CN113694215B - 磁性纳米滴液的组合物，磁性造影剂及其制备方法 - Google Patents

磁性纳米滴液的组合物，磁性造影剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种磁性纳米滴液的组合物，磁性造影剂及其制备方法。所述磁性纳米滴液的组合物包括相互独立存放的表面活性剂和改性的磁性纳米颗粒；改性磁性纳米颗粒的核心为磁性金属氧化物，磁性金属氧化物的表面至少部分包裹有二氧化硅涂层，二氧化硅涂层表面修饰氟硅烷；表面活性剂由HLB值均>8的表面活性剂A和表面活性剂B组成，所述表面活性剂A包裹改性的磁性纳米颗粒；所述表面活性剂B呈游离态；所述表面活性剂A为羧基化的磷脂；所述表面活性剂B为非离子型表面活性剂。使用本发明改性的磁性纳米颗粒获得的磁性超声造影剂，具有较高的磁性，能够更好地满足外部刺激靶向递送的要求，从而实现药物的局部高浓度靶向递送。

Description

磁性纳米滴液的组合物，磁性造影剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及磁性纳米滴液的组合物，含有该磁性纳米滴液的组合物的磁性超声造影剂，磁性超声造影剂的制备方法及其制备得到的磁性超声造影剂。
背景技术
目前，在靶向递送药物领域，pH敏感、微环境敏感药物载体已经层出不穷。虽然这些基于特定目标的被动靶向策略已经取得了长足的进步，但其靶向性仍然很差，这是由于基于pH等微环境敏感的靶标并不仅仅在病灶位置出现。这种“脱靶”结果往往会带来不可控的全身毒副作用。因此，研究一种可以通过外部刺激进行可控递送的纳米载体对于疾病治疗特别是癌症治疗将具有划时代的意义。
纳米液滴是一种以磷脂、蛋白质、高分子等作为主要膜材包裹液体的液滴。近年来，超声纳米液滴由于其良好粒径分布，使其穿透肿瘤组织血管的内皮细胞间隙成为可能，结合超声靶向释放(UTMD)技术使得组织内递送药物成为现实。然而，在实际临床应用中，磁性纳米液滴往往存在负载效率低，磁性不足的缺点，无法较好地满足外部刺激靶向递送的要求，很难实现药物的局部高浓度靶向递送。
因此，研究一种负载效率高，具有较高磁性的纳米液滴具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中磁性纳米液滴存在的负载效率低，磁性不足等缺点，提供一种磁性纳米滴液的组合物，磁性超声造影剂，磁性超声造影剂的制备方法及其制备得到的磁性超声造影剂。本发明的磁性纳米滴液的组合物中含有改性的磁性纳米颗粒，使用所述组合物制备获得的磁性超声造影剂，具有较高的磁性，能够更好地满足外部刺激靶向递送的要求，从而实现药物的局部高浓度靶向递送。
本发明的发明人发现磁性纳米颗粒先经二氧化硅修饰在纳米颗粒表面形成二氧化硅涂层，二氧化硅涂层表面再经氟硅烷修饰，使得改性后的磁性纳米颗粒与氟相液体和特定的表面活性剂组装获得的磁性纳米滴液组合物，能够负载更多的磁性纳米颗粒，明显提高了磁性纳米液滴(或造影剂)的磁性。
本发明的发明人还发现，在一种特别优选的实施方式中，通过特定地选用二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇和1,2-二硬酯酸-sn-甘油磷脂酰胆碱的组合，以及泊洛沙姆三种表面活性剂的相互配合，能够在改变磁性纳米液滴的表面张力的同时填补纳米液滴表面的孔洞，从而进一步提高含有磁性纳米液滴的超声造影剂的稳定性。
为了实现上述目的，本发明第一方面提供了一种磁性纳米滴液的组合物，包括相互独立存放的表面活性剂和磁性纳米颗粒；其中，所述改性的磁性纳米颗粒的核心为磁性金属氧化物，所述磁性金属氧化物的表面至少部分包裹有二氧化硅涂层，二氧化硅涂层表面修饰氟硅烷；所述表面活性剂由HLB值均>8的表面活性剂A和表面活性剂B组成，所述表面活性剂A包裹改性的磁性纳米颗粒；所述表面活性剂B呈游离态；其中，所述表面活性剂A为羧基化的磷脂；所述表面活性剂B为非离子型表面活性剂。
本发明中，“至少部分”是指磁性纳米颗粒的表面部分或全部包裹二氧化硅涂层，通常情况下磁性纳米颗粒表面是完全包裹二氧化硅涂层。
本发明中，改性的磁性纳米颗粒的微观结构优选为磁性纳米颗粒表面完全包裹二氧化硅涂层，二氧化硅涂层表面修饰氟硅烷膜层。其中，二氧化硅涂层的厚度优选为2-5nm，氟硅烷膜层的厚度优选为1-2nm。
本发明中，相对于100重量份的磁性纳米颗粒，二氧化硅涂层的含量为50-500重量份，氟硅烷的含量为50-400重量份。
为了进一步提升改性的磁性纳米颗粒的表面修饰效果，相对于100重量份的磁性纳米颗粒，二氧化硅涂层的含量为60-300重量份，氟硅烷的含量为150-380重量份；更优选相对于100重量份的磁性纳米颗粒，二氧化硅涂层的含量为70-90重量份，氟硅烷的含量为330-350重量份。
优选地，所述氟硅烷是指具有以下分子式：(CH3-(CH2)aO)3Si-(CH2)b-(CF2)c-CF3的一类物质；氟硅烷的结构式(I)表示如下：
其中，a为≥0的正整数，b为≥2的正整数，c为的3-20的正整数。
在本发明一种具体实施方式中，a的取值可以为但不限于0-30的正整数，优选0-10的正整数，更优选0，1，2，3。
在本发明一种具体实施方式中，b的取值可以为但不限于2-20的正整数，优选2-10的正整数，更优选2，3，4，5。
在本发明一种具体实施方式中，c的取值可以为但不限于3-20的正整数，优选3-15的正整数，更优选4，5，6，7，8，9，10。
在本发明一种具体实施方式中，所述氟硅烷具有以下分子式：(CH3-(CH2)aO)3Si-(CH2)b-(CF2)c-CF3，其中，a为0，1，2，3；b为2，3，4，5，c为5，6，7，8。
在本发明一种优选实施方式中，所述氟硅烷为十七氟癸基三甲氧基硅烷(CAS：83048-65-1)。
在本发明中，所述磁性纳米颗粒可以选用本领域用于磁性超声造影剂常用的磁性纳米颗粒。为了进一步提升磁性纳米颗粒的改性效果，优选地，所述磁性金属氧化物选自Fe3O4、Fe2O3、CoFe2O4、NiFe2O4和MnFe2O4中的一种或多种。
在本发明一种优选实施方式中，所述磁性金属氧化物为Fe3O4。Fe3O4纳米颗粒可以采用商购手段获得，也可以采用共沉淀法制备获得。
根据本发明一种具体实施方式，Fe3O4纳米颗粒的制备方法包括以下步骤：将FeCl2和FeCl3按照1：1的摩尔质量配得混合溶液；将上述混合溶液在50-90℃下恒温氮气回流；逐滴滴加碱液至pH＝6-8，见黑色粘稠状物质生成；固液分离，获得固相的Fe3O4纳米颗粒。
在本发明中，所述磁性纳米颗粒的粒径为5nm-20nm，优选为7nm-15nm。
在本发明中，术语“粒径”指的是单个颗粒的几何学球形直径而并非平均值，当为范围时，指同一物料中的该种颗粒的粒径均落在该范围内；同时本发明允许一定的误差，即当占总数量不到5％的颗粒粒径不在要求的范围内时也视为满足要求。本发明中磁性纳米颗粒的粒径通过透射电镜测量。
本发明还提供了制备所述的磁性纳米颗粒的方法，该方法包括以下步骤：
(1)在第一碱性环境下，将硅酸酯的醇水体系和磁性纳米颗粒进行第一接触；
(2)在第二碱性环境下，将步骤(1)所得的纳米颗粒与氟硅烷液体进行第二接触。
其中，在步骤(1)中，所述第一接触的条件包括：温度为30-70℃，优选为40-60℃；时间为3-10h，优选为5-8h。
优选地，相对于100重量份的磁性纳米颗粒，硅酸酯的有效用量以二氧化硅计为50-100重量份。所述“以二氧化硅计”指的是将硅酸酯的重量折算成所得的二氧化硅涂层的重量，例如，某硅酸酯的分子式中有两个硅原子，通过反应得到两个SiO2分子，则当使用1mol该硅酸酯时，折算为以二氧化硅计的重量为2mol二氧化硅所对应的重量，即120g。
在本发明中，术语“有效用量”指的是忽略制备过程中原料的损失，最终能够形成产品(例如二氧化硅涂层)的用量，本领域技术人员能够根据有效用量的需求，对实际添加的原料投加量进行选择和设定。例如，原料投加量范围可以为有效用量的200％-500％之间。
本发明中，“醇水体系”指的是低碳醇与水的混合液体体系，其中低碳醇为C2-C6的醇类，优选醇水体系为乙醇与水的混合液体，更优选乙醇与水的体积比为1：(0.2-0.3)。
本发明中，硅酸酯与醇水体系的体积配比1：(400-700)。为了进一步提升二氧化硅涂层的包裹效果，优选硅酸酯与醇水体系的体积配比1：(450-550)。
本发明中，第一碱性环境的pH范围为11-12。提供第一碱性环境的第一碱性溶液选自氨水、氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液和碳酸氢钠溶液中的至少一种，优选氨水，优选氨水的浓度为25％-28％。
为了进一步加速硅酸酯的水解和缩合反应，促进二氧化硅涂层包裹磁性纳米颗粒，优选硅酸酯与氨水的体积比为1：(10-40)，更优选1为：(15-25)。
其中，在步骤(2)中，所述第二接触的条件包括：温度为10-40℃，优选20-30℃；时间为5-20h，优选时间为8-15h。
优选地，相对于100重量份的磁性纳米颗粒，氟硅烷液体的有效用量以氟硅烷膜层计为50-400重量份，优选60-300重量份，更优选330-350重量份。
本发明中，第二碱性环境的pH范围为11-12。提供第二碱性环境的第二碱性溶液选自氨水、氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液和碳酸氢钠溶液中的至少一种，优选氨水，优选氨水的浓度为25％-28％。
为了进一步提升氟硅烷的修饰效果，优选氟硅烷液体与氨水的体积配比1：(5-15)，更优选1：(8-10)。
需要说明的是，在上述步骤(1)和(2)之间还包括将第一接触后的纳米颗粒分离的步骤，以便于单独的纳米颗粒用于步骤(2)中的第二接触。
在本发明中，与硅酸酯相配比的物料(例如醇水体系，碱性溶液)的用量在计算时可以优选以硅酸酯的实际投加量为基准进行计算。
在本发明一种具体实施方式中，制备磁性纳米颗粒的方法包括以下步骤：
(I)将磁性纳米颗粒均匀分散至去离子水和无水乙醇混合溶液中，室温搅拌混合均匀；
(II)向步骤(I)的溶液中加入碱和硅酸乙酯，30-70℃搅拌反应3-10h，磁吸分离去上清，得到表面修饰SiO2的磁性纳米颗粒；
(III)将步骤(II)获得的磁性纳米颗粒分散至无水乙醇中；
(IV)向步骤(III)的溶液中加入氟硅烷液体和碱，10-40℃反应5-20h，获得黑色有机相悬置于无水乙醇溶液上层；
(V)将步骤(IV)的溶液固液分离，将固相进行干燥得到氟硅烷修饰的改性的磁性纳米颗粒。
本发明还提供了上述的方法制备得到的改性的磁性纳米颗粒。采用上述的方法制备得到的改性的磁性纳米颗粒，包含有第一方面所述的改性的磁性纳米颗粒的所有相同的优点，在此不作赘述。
优选地，相对于100重量份的磁性纳米颗粒，表面活性剂用量为50-500重量份；更优选地，表面活性剂用量为100-300重量份，最优选表面活性剂用量为150-250重量份。
优选地，所述表面活性剂的HLB值>10。在本发明中，所述HLB值通过反相气相色谱法测定，参照江朝学等，用反相气相色谱法测定非离子型乳化剂的亲水亲油平衡值，合成橡胶工业，1991,14(6):399-401。
本发明的上述表面活性A剂、表面活性B剂和改性的磁性纳米颗粒的配比即能够实现较好的效果，为了进一步提高稳定性。优选地，以所述表面活性剂的总重量为基准，所述表面活性剂A的含量为88-98重量％，所述表面活性剂B的含量为2-12重量％。优选地，以所述表面活性剂的总重量为基准，所述表面活性剂A的含量为90-96重量％，所述表面活性剂B的含量为4-10重量％。更优选地，以所述表面活性剂的总重量为基准，所述表面活性剂A的含量为94-96重量％，所述表面活性剂B的含量为4-6重量％。
优选地，所述表面活性剂A选自二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG2000)、1,2-二硬酯酸-sn-甘油磷脂酰胆碱(DSPC)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺和二棕榈酰磷脂酰胆碱中的一种或多种。
在本发明一种优选实施方式中，所述表面活性剂A为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇和1,2-二硬酯酸-sn-甘油磷脂酰胆碱的组合，更优选二者的重量比为1:(0.8-1.2)。
优选地，所述表面活性B剂选自泊洛沙姆、聚(异丁烯-马来酸酐)和聚(马来酸酐-alt-1-十八碳烯)中的一种或多种。
在本发明一种优选实施方式中，为了与本发明的磁性纳米液滴的组合物中的其他成分发挥更好的协同作用，所述表面活性剂A可以为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇和1,2-二硬酯酸-sn-甘油磷脂酰胆碱的组合，所述表面活性B剂为泊洛沙姆。表面活性剂A的含量为94-96重量％，所述表面活性剂B的含量为4-6重量％。
进一步，所述组合物还包括氟相液体，相对于100重量份的磁性纳米颗粒，所述氟相液体的用量为5-50重量份；优选氟相液体的含量为10-30重量份。
优选地，所述氟相液体为可相变液态的有机氟，优选碳链长度大于4的全氟化碳。
更优选地，所述全氟化碳选自全氟丁烷、全氟戊烷和全氟己烷中的一种或多种，最优选全氟己烷。
进一步，所述组合物还包括基液，相对于100重量份的磁性纳米颗粒，基液的含量为1000-5000重量份；优选相对于100重量份的磁性纳米颗粒，基液的含量为2000-3000重量份；更优选相对于100重量份的磁性纳米颗粒，基液的含量为2500-2550重量份。
所述基液为连续相，磁性纳米液滴为分散在其中的分散相。本发明中，基液为水相液体。在本发明中，术语“水相液体”指的是具有亲水性的液体或溶液，例如水、盐的水溶液(例如生理盐水)、亲水性有机液体(例如乙醇、甲醇、异丙醇)以及它们中一种或多种的混合。
进一步，所述磁性纳米液滴组合物还包括药物，相对于100重量份的所述表面活性剂和磁性纳米颗粒的重量之和，所述药物的含量为1-20重量份。
可以理解的是，虽然本发明的磁性超声造影剂能够作为药物递送剂，但是基于生产、运输等的需要，根据一种具体实施方式，本发明的超声磁性造影剂组合物中可以不包括药物。
在本发明中，对于药物的种类不作具体限定，可以根据需要选择超声造影剂领域中常用的药物。例如所述药物包括但不限于阿霉素、博来霉素、盐酸依立替康、奥沙利铂、紫杉醇等。
本发明的磁性纳米滴液的组合物中还可以含有其他本领域的常规助剂，只要不会对其他组分的性能产生不利影响，本领域技术人员均可以进行选择，这些其他助剂的含量可以参照本领域的常规含量。
本发明第二方面提供了一种磁性超声造影剂，包括基液和分散在基液中的磁性纳米液滴，所述磁性纳米液滴中含有第一方面所述的磁性纳米液滴的组合物。
本发明中，所述磁性超声造影剂由连续相和分散相组成，其中，连续相指的基液，分散相是指分散在基液中的磁性纳米液滴。所述连续相(基液)可以为本领域常规的用来制备超声造影剂的连续相，例如磷酸盐(PBS)缓冲溶液。所述分散相(磁性纳米液滴)中含有本发明第一方面所述的磁性纳米液滴的组合物。
本发明中，所述磁性超声造影剂中含有大量的磁性纳米液滴，其中，磁性纳米液滴至少包含磁性纳米液滴的组合物中下述组分：改性的磁性纳米颗粒、氟相液体、表面活性剂。
优选地，所述磁性纳米液滴的粒径为0.1μm-1μm，更优选为0.1μm-0.5μm。
本发明第三方面提供了一种制备本发明第二方面所述的磁性超声造影剂的方法，该方法包括以下步骤：
(a)将表面活性剂A和表面活性剂B进行第三接触；
(b)将药物与步骤(a)所得物料混合；
(c)将步骤(b)所得物料，与氟相液体和磁性纳米颗粒进行第四接触，进行超声空化。
在本发明第三方面的方法中，所用到的原料的具体选择和配比均按照本发明第一方面所述的磁性纳米滴液的组合物中的限定进行，在此不再赘述。
进一步，在步骤(a)中，所述第三接触为表面活性剂A和表面活性剂B溶解在溶剂中，并混合均匀。为了使所述表面活性剂A和表面活性剂B混合更加充分，从而使得磁性纳米液滴的核壳结构更加稳定；优选地，所述第三接触的条件包括：温度为60-100℃，优选为80-90℃；时间为5-50min；优选为10-30min。
进一步，在步骤(b)中，所述混合在5-30℃的温度下进行，优选10-20℃。例如，可以将步骤(a)所得物料先降温至10-20℃范围再与所述药物进行所述混合。
进一步，在步骤(c)中，所述超声空化的条件包括：超声功率为5-20kW，时间为1-50min；优选8-12kW，时间为5-30min。
在本发明一种优选地实施方式中，制备所述的磁性超声造影剂的方法包括以下步骤：
(i)将表面活性剂A、表面活性剂B溶解在80-100℃的无水乙醇中，混合10-30min至均匀；
(ii)将步骤(i)获得的溶液蒸发，将蒸发产物溶解于甘油溶液中；
(iii)在10-20℃的温度下，将药物溶解于步骤(ii)获得的溶液；
(iv)将氟相液体和磁性纳米颗粒匀速滴加步骤(iii)获得的溶液中，进行超声空化处理，超声功率为5-20kW，时间为1-50min。
本发明中，所述步骤(ii)中将表面活性剂重新溶解于甘油中，可以使最终制备的磁性纳米液滴具有更加稳定的核壳结构。
本发明第四方面提供了根据本发明第三方面所述的制备磁性超声造影剂的方法制备得到的磁性超声造影剂。
采用本发明第四方面所述的方法制备得到的磁性超声造影剂，具有与第二方面所述的磁性超声剂的所有相同的优点，在此不作赘述。
本发明采用上述技术方案具有以下有益效果：
(1)本发明提供的含有改性的磁性纳米颗粒的磁性超声造影剂，能够负载更多的磁性纳米颗粒，明显提高了磁性纳米液滴(或造影剂)的磁性，能够更好地满足外部刺激靶向递送的要求，从而实现药物的局部高浓度靶向递送。
(2)本发明提供的磁性超声造影剂，改性的磁性纳米颗粒均匀地封装在磁性纳米液滴的液核(氟相液体)中，可以避免造影剂在体循环中磁性纳米颗粒外露，从而大大降低了机体对磁性纳米液滴的免疫捕获，提高了靶向递送效率。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
附图说明
图1所示为制备例A1所得的磁性纳米颗粒A1的电镜结果图。
图2所示为实施例B1所得的磁性超声造影剂B1的电镜结果图。
图3所示为测试例4中阿霉素的吸光度标准曲线。
图4所示为测试例5所得阿霉素液相色谱-质谱联用标准曲线。
具体实施方式
除非另有定义，本发明中所使用的所有科学和技术术语具有与本发明涉及技术领域的技术人员通常理解的相同的含义。
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
制备例裸的四氧化三铁纳米颗粒
将FeCl2和FeCl3按照1：1的摩尔质量配得混合溶液A，将上述混合溶液A转移至四颈烧瓶中，70℃下恒温氮气回流；逐滴滴加氨水至pH＝7，见黑色粘稠状物质生成；离心处理(5000转，10分钟)，磁吸分离并去除上清液，获得裸的四氧化三铁纳米颗粒，记作纳米颗粒。
制备例A组改性的磁性纳米颗粒
制备例A1
一种改性的磁性纳米颗粒，其制备方法包括以下步骤：
(1)将5mg纳米颗粒B均匀分散至醇水体系(无水乙醇和去离子水混合溶液，二者的体积比为1:0.25)中，室温搅拌混合均匀；
(2)向步骤(1)的溶液中加入氨水和原硅酸乙酯(投加量使得有效用量以二氧化硅计为4mg)，50℃搅拌反应6.5h，磁吸分离去上清，得到表面修饰SiO2涂层的磁性纳米颗粒，记作磁性纳米颗粒C；
原硅酸乙酯与醇水体系的体积比为1：500；原硅酸乙酯与氨水的体积比为1:20；
(3)将步骤(2)获得的磁性纳米颗粒C分散至无水乙醇中；
(4)向步骤(3)的溶液加入十七氟癸基三甲氧基硅烷(投加量使得有效用量以氟硅烷膜层计为17mg)和氨水，室温反应10h，获得黑色有机相悬置于无水乙醇溶液上层；
氟硅烷液体与氨水的体积配比1：9；
(5)将步骤(4)的溶液离心处理(5000转，10分钟)，磁性分离去上清，真空干燥24h，得到改性的磁性纳米颗粒，记作A1。
制备例A2
一种改性的磁性纳米颗粒，其制备方法包括以下步骤：
(1)将5mg纳米颗粒B均匀分散至醇水体系(无水乙醇和去离子水混合溶液，二者的体积比为1:0.2)中，室温搅拌混合均匀；
(2)向步骤(1)的溶液中加入氨水和原硅酸乙酯(投加量使得有效用量以二氧化硅计为3.5mg)，55℃搅拌反应6h，磁吸分离去上清，得到表面修饰SiO2的磁性纳米颗粒，记作磁性纳米颗粒C；
原硅酸乙酯与醇水体系的体积比为1：450；原硅酸乙酯与氨水的体积比为1:15；
(3)将步骤(2)获得的磁性纳米颗粒C分散至无水乙醇中；
(4)向步骤(3)的溶液加入十七氟癸基三甲氧基硅烷(投加量使得有效用量以氟硅烷膜层计为16.5mg)和氨水，室温反应12h，获得黑色有机相悬置于无水乙醇溶液上层；
氟硅烷液体与氨水的体积配比1：8；
(5)将步骤(4)的溶液离心处理(5000转，10分钟)，磁性分离去上清，真空干燥24h，得到改性的磁性纳米颗粒，记作A2。
制备例A3
一种改性的磁性纳米颗粒，其制备方法包括以下步骤：
(1)将5mg纳米颗粒B均匀分散至醇水体系(无水乙醇和去离子水混合溶液，二者的体积比为1:0.3)中，室温搅拌混合均匀；
(2)向步骤(1)的溶液中加入氨水和原硅酸乙酯(投加量使得有效用量以二氧化硅计为4.5mg)，45℃搅拌反应8h，磁吸分离去上清，得到表面修饰SiO2的磁性纳米颗粒，记作磁性纳米颗粒C；
原硅酸乙酯与醇水体系的体积比为1：550；原硅酸乙酯与氨水的体积比为1:25；
(3)将步骤(2)获得的磁性纳米颗粒C分散至无水乙醇中；
(4)向步骤(3)的溶液加入1.1ml十七氟癸基三甲氧基硅烷(投加量使得有效用量以氟硅烷膜层计为17.5mg)和氨水，室温反应10h，获得黑色有机相悬置于无水乙醇溶液上层；
氟硅烷液体与氨水的体积配比1：10；
(5)将步骤(4)的溶液离心处理(5000转，10分钟)，磁性分离去上清，真空干燥24h，得到改性的磁性纳米颗粒，记作A3。
制备例A4
一种改性的磁性纳米颗粒，参照制备例A1的方法进行，所不同的是，改变硅酸酯的用量，投加量使得有效用量以二氧化硅计为15mg，得到改性的磁性纳米颗粒，记作A4。
制备例A5
一种改性的磁性纳米颗粒，参照制备例A1的方法进行，所不同的是，改变硅酸酯的用量，投加量使得有效用量以二氧化硅计为3mg，得到改性的磁性纳米颗粒，记作A5。
制备例A6
一种改性的磁性纳米颗粒，参照制备例A1的方法进行，所不同的是，改变十七氟癸基三甲氧基硅烷的用量，投加量使得有效用量以氟硅烷膜层计为19mg，得到改性的磁性纳米颗粒，记作A6。
制备例A7
一种改性的磁性纳米颗粒，参照制备例A1的方法进行，所不同的是，改变十七氟癸基三甲氧基硅烷的用量，投加量使得有效用量以氟硅烷膜层计为7.5mg，得到改性的磁性纳米颗粒，记作A7。
对比例DA1
一种改性的磁性纳米颗粒，参照制备例A1的方法进行，所不同的是，不进行步骤(2)的包裹二氧化硅涂层的实验过程，得到改性的磁性纳米颗粒，记作DA1。
对比例DA2
一种改性的磁性纳米颗粒，参照制备例A1的方法进行，所不同的是，不进行步骤(5)的氟硅烷修饰的实验过程，得到改性的磁性纳米颗粒，记作DA2。
对比例DA3
一种四氧化三铁纳米颗粒，参照制备例A1的方法中的步骤(1)获得，记作DA3。
测试例1改性磁性纳米颗粒的形态学表征
(1)将上述制备例A1-A7和对比例DA1-DA3制备的改性的磁性纳米颗粒溶解于无水乙醇中；
(2)取1mg/mL的溶于无水乙醇的纳米颗粒A1-A7和DA1-DA3，至50mL离心管中，将上述原液稀释1000倍，并逐滴滴加至铜网表面，常温真空干燥24h至溶剂全部挥发。
(3)将上述载有纳米颗粒的铜网转移至透射电镜(TEM)，设置加速电压为200kV，观察纳米颗粒的微观结构，纳米颗粒A1-A7和DA1-DA3的粒径结果见表1。
其中，磁性纳米颗粒A1的电镜结果图如图1所示。
测试例2改性磁性纳米颗粒的磁性表征
分别将20mg纳米颗粒A1-A7和DA1-DA3真空干燥成粉，并悉数放置于振动样品磁强计的样品仓中，开始测量。测量参数为：极头直径：5cm，室温测量灵敏度：5×10-7emu，矩测量范围：5×10-7emu到103emu，最大磁场：2.17T@16.2mm极头间距。最终测试结果见表1。
表1
从表1可以看出，本发明的改性的磁性纳米颗粒粒径合适，均一性较好，具有较高的饱和磁化强度。
实施例B组磁性超声造影剂
实施例B1
一种磁性超声造影剂，其制备方法包括以下步骤：
(1)将10mg的表面活性剂A和0.5mg的表面活性剂B溶解在10ml，80℃的无水乙醇中搅拌溶解20min，得到溶液B；
其中，表面活性剂A为DSPE-PEG2000和DSPC(二者的重量比为1:1)的组合，表面活性剂B为泊洛沙姆，表面活性剂A和表面活性剂B的HLB值均>10；
(2)将溶液B转移至旋转蒸发仪，50℃旋转蒸发5分钟，将蒸发产物溶解于10ml的90％甘油溶液中，得到溶液C；
(3)将2mg盐酸阿霉素在15℃环境下完全溶解于溶液C中；
(4)将1ml全氟己烷液体和5mg纳米颗粒A1匀速滴加至溶液C中，利用超声空化器将上述混合物进行超声处理，超声功率为10kW，时间为20min，得到内部包覆改性的磁性纳米颗粒的磁性超声造影剂，记为B1。
取适量的B1并逐滴滴加至铜网表面，常温真空干燥24h至溶剂全部挥发。将上述载有磁性纳米液滴的铜网转移至透射电镜(TEM)，设置加速电压为200kV，观察B1的微观结构，结果如图2所示。从图2中可以看出该磁性造影剂密布有粒径为0.3μm-1μm左右的纳米液滴，纳米液滴的粒径分布窄，能够满足超声造影剂的造影需求。
实施例B2
一种磁性超声造影剂，其制备方法包括以下步骤：
(1)将11mg的表面活性剂A和1.5mg的表面活性剂B溶解在10ml，90℃的无水乙醇中搅拌溶解10min，得到溶液B；
其中，表面活性剂A为DSPE-PEG2000和DSPC(二者的重量比为1:0.8)的组合，表面活性剂B为泊洛沙姆，表面活性剂A和表面活性剂B的HLB值均>10；
(2)将溶液B转移至旋转蒸发仪，50℃旋转蒸发5分钟，将蒸发产物溶解于10ml的80％甘油溶液中，得到溶液C；
(3)将2mg盐酸阿霉素在18℃环境下完全溶解于溶液C中；
(4)将1.5ml全氟己烷液体和5mg纳米颗粒A1匀速滴加至溶液C中，利用超声空化器将上述混合物进行超声处理，超声功率为8kW，时间为25min，得到内部包覆改性的磁性纳米颗粒的磁性超声造影剂，记为B2。
实施例B3
一种磁性超声造影剂，其制备方法包括以下步骤：
(1)将8.64mg的表面活性剂A和0.36mg的表面活性剂B溶解在10ml，85℃的无水乙醇中搅拌溶解15min，得到溶液B；
其中，表面活性剂A为DSPE-PEG2000和DSPC(二者的重量比为1:1.2)的组合，表面活性剂B为泊洛沙姆，表面活性剂A和表面活性剂B的HLB值均>10；
(2)将溶液B转移至旋转蒸发仪，50℃旋转蒸发5分钟，将蒸发产物溶解于10ml的90％甘油溶液中，得到溶液C；
(3)将2mg盐酸阿霉素在18℃环境下完全溶解于溶液C中；
(4)将0.75ml全氟己烷液体和5mg纳米颗粒A1匀速滴加至溶液C中，利用超声空化器将上述混合物进行超声处理，超声功率为12kW，时间为8min，得到内部包覆改性的磁性纳米颗粒的磁性超声造影剂，记为B3。
实施例B4-B7
一种磁性超声造影剂，参照实施例B1的方法进行，所不同的是，更换磁性纳米颗粒，实施例B4-B7中分别以等量的纳米颗粒A4-A7替代纳米颗粒A1，得到磁性超声造影剂，记作B4，B5，B6，B7。
实施例B8
一种磁性超声造影剂，参照实施例B1的方法进行，所不同的是，等量的DSPE-PEG2000替代DSPC，得到磁性超声造影剂，记作B8。
实施例B9
一种磁性超声造影剂，参照实施例B1的方法进行，所不同的是，表面活性剂的总用量不变，表面活性剂A的含量为80重量％，所述表面活性剂B的含量为20重量％，得到磁性超声造影剂，记作B9。
实施例B10
一种磁性超声造影剂，参照实施例B1的方法进行，所不同的是，不包括表面活性剂B，表面活性剂的总用量不变，表面活性剂A中DSPE-PEG2000和DSPC的比例不变，得到磁性超声造影剂，记作B10。
对比例DB1-DB3
一种磁性超声造影剂，参照实施例B1的方法进行，所不同的是，对比例DB1-DB3中分别用等量的纳米颗粒DA1-DA3替代纳米颗粒A1，得到磁性超声造影剂，分别记作DB1、DB2、DB3。
测试例3磁性超声造影剂的磁性表征
分别取实施例B1-B10和对比例DB1-DB3提供的5mg磁性超声造影剂于振动样品磁强计的液体样品仓中，开始测量。测量参数为：极头直径：5cm，室温测量灵敏度：5×10-7emu，矩测量范围：5×10-7emu到103emu，最大磁场：2.17T@16.2mm极头间距；最终测试结果见表2。
测试例4磁性超声造影剂的载药量表征
(1)分别将实施例B1-B10和对比例DB1-DB3提供的5mg磁性超声造影剂稀释至2mL溶液(PBS)，取200μL待测的磁性超声造影剂溶液置于离心管中，然后加入800μL的乙腈溶液，吹打10次，静止2min，使纳米液滴完全溶解，具体表现为溶液从最开始的浑浊状态变得澄清透明，表明药物已完全释放在溶液中。
(2)向步骤(1)的溶液中再加入600μL PBS溶液，使得溶液中PBS和乙腈的体积比为1：1，观察液体总体积，离心4000转5min。取出上层溶液100μL溶液置于96孔板中，利用分光光度计对96孔板中的溶液进行485nm波长的吸光度(Od)测量。
(3)通过匹配485nm波长阿霉素的吸光度标准曲线(见图3)，定量分析各个样本的阿霉素浓度，并定量计算阿霉素的载药率。
载药率(drug-loading capacity)＝(全部药物-剩余药物)/(全部药物-剩余药物+膜材)×100％。
磁性超声造影剂的阿霉素负载效率见表2。
表2
纳米颗粒 饱和磁化强度(emu/g) 药物负载效率(％)
B1 7 25
B2 6.8 24
B3 6.7 25
B4 6.5 21
B5 6.3 20
B6 6.7 18
B7 6.5 19
B8 6.6 20
B9 6.7 19
B10 6.5 15
DB1 0.15 20
DB2 0.12 19
DB3 0.18 19
从表2可以看出，本发明的磁性超声造影剂的饱和磁化强度高，药物负载效率高，从而使得磁性超声造影剂能够很好地满足体内循环靶向递送的要求。
测试例5磁性超声造影剂在体内递送验证
(1)将人源乳腺癌细胞MCF-7稀释至1*106个/mL，取300μL上述细胞溶液注射至BALB/c裸鼠右腿内测位，无菌环境饲养10天至皮下肿瘤长成。
(2)将5mg/mL磁性超声造影剂B1稀释4.5倍，取100μL上述溶液经裸鼠尾缘静脉注射至小鼠体内，磁吸富集30分钟。
(3)将与磁性超声造影剂相同药物浓度的阿霉素原液经裸鼠尾缘静脉注射至小鼠体内，磁吸富集30分钟。
(4)将0.5MHz，占空比50％的超声探头施加到肿瘤表面，对载有药物的磁性超声造影剂进行定点爆破，持续5分钟，阿霉素得以释放。
(5)治疗结束后，立即将裸鼠脱颈处死，解剖后立即将肿瘤组织液氮冷冻。
(6)称取上述样本计重，每个样本加入0.3mL甲醇，漩涡震荡1min，研磨5min，涡旋5min。13000rpm高速离心10min，取上清进样分析。
(7)精密称取阿霉素标准品，用DMSO和甲醇配制成2.00mg/mL的储备液。用纯甲醇将储备液稀释为200ng/mL浓度的标准品溶液，并进行高效液相色谱测量。
(8)化合物的色谱图采集和积分由软件Xcilabur 3.0(Thermo)进行处理，以加权系数进行线性回归，获得标准曲线，结果如图4所示。
最终的结果显示，载有阿霉素的磁性超声造影剂递送的阿霉素平均浓度为16.91ng/g，相较于直接注射阿霉素药物的治疗策略(8.7ng/g)，该磁性超声造影剂介导递送阿霉素方法效率提高了约50％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (15)

1.一种磁性纳米滴液的组合物，其特征在于，包括表面活性剂和改性的磁性纳米颗粒；
其中，所述改性的磁性纳米颗粒的核心为磁性金属氧化物，所述磁性金属氧化物的表面至少部分包裹有二氧化硅涂层，二氧化硅涂层表面修饰氟硅烷；二氧化硅涂层的厚度为2-5nm，氟硅烷膜层的厚度为1-2nm；
所述表面活性剂由HLB值均>8的表面活性剂A和表面活性剂B组成，所述表面活性剂A包裹改性的磁性纳米颗粒；所述表面活性剂B呈游离态；
其中，所述表面活性剂A为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇和1,2-二硬酯酸-sn-甘油磷脂酰胆碱的组合，二者的重量比为1:(0.8-1.2)；所述表面活性剂B为非离子型表面活性剂，所述表面活性B剂选自HLB值大于8的泊洛沙姆；
以所述表面活性剂的总重量为基准，所述表面活性剂A的含量为88-98重量％，所述表面活性剂B的含量为2-12重量％；
相对于100重量份的磁性纳米颗粒，二氧化硅涂层的含量为50-500重量份，氟硅烷的含量为50-400重量份；
所述组合物还包括氟相液体，相对于100重量份的磁性纳米颗粒，所述氟相液体的含量为5-50重量份。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，相对于100重量份的磁性纳米颗粒，二氧化硅涂层的含量为60-300重量份，氟硅烷的含量为150-380重量份。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述氟硅烷具有以下分子式：(CH3-(CH2)aO)3Si-(CH2)b-(CF2)c-CF3；其中，a为＞0的正整数，b为≥2的正整数，c为3-20的正整数。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述氟相液体为可相变液态的有机氟。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述氟相液体为碳链长度大于4的全氟化碳。
6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包括基液，相对于100重量份的磁性纳米颗粒，所述基液的的含量为1000-5000重量份。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述基液为水相液体。
8.根据权利要求1-7任意一项所述的组合物，其特征在于，相对于100重量份的磁性纳米颗粒，表面活性剂含量为50-500重量份。
9.根据权利要求1-7任意一项所述的组合物，其特征在于，所述磁性纳米液滴组合物还包括药物，相对于100重量份的所述表面活性剂和磁性纳米颗粒的重量之和，所述药物的含量为1-20重量份。
10.一种磁性超声造影剂，其特征在于，包括基液和分散在基液中的磁性纳米液滴，所述磁性纳米液滴中含有权利要求1-9中任意一项所述的磁性纳米液滴的组合物。
11.一种制备权利要求10所述的磁性超声造影剂的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(a)将表面活性剂A和表面活性剂B进行接触；
(b)将药物与步骤(a)所得物料混合；
(c)将步骤(b)所得物料，与氟相液体和磁性纳米颗粒进行接触，进行超声空化。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，在步骤(a)中，所述接触的条件包括：温度为60-100℃，时间为5-50min。
13.根据权利要求11所述的方法，其中，在步骤(b)中，所述混合在5-30℃的温度下进行。
14.根据权利要求11所述的方法，其中，在步骤(c)中，所述超声空化的条件包括：超声功率为5-20kW，时间为1-50min。
15.根据权利要求11-14任意一项所述的方法制备得到的磁性超声造影剂。
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