CN113694011A - 一种直肠给药以局部作用治疗便秘的药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于治疗便秘药物领域,公开了一种直肠给药以局部作用治疗便秘的药物及其制备方法。药物成分包括果糖,利用果糖为主要成分制备治疗便秘的药物对人体不会产生如口服泻药的诸多不良作用与反应。也由于果糖对黏膜等组织几乎无刺激性,亦不能形成如开塞露可造成人体依赖性与结肠痉挛性便秘等副作用;药物成分温和,可作治疗便秘的常规药物经常使用;药物形成定时使用可使机体形成一定时间与一定程度的条件反射——再不继续用药即形成定时排便的习惯,由此避免了便秘的发生。
Description
技术领域
本发明属于治疗便秘药物领域,具体涉及一种主要原料为果糖的直肠给药以局部作用治疗便秘的药物及其制备方法。
背景技术
(一)便秘相关问题
便秘是指粪便干结、排便困难以及排便有不尽感或次数显著减少等症状。
便秘病因多种,发病机制复杂。
便秘在人群中多发,尤其老年人多有发生。
除少有偶发,便秘多呈连续反复发作,经久不愈,甚至延续数年。
便秘是多种疾病具有的症状,可造成人体多方面损伤以至引发与导致多种疾病,并常是一些病人促成死亡的直接或间接因素。
(二)治疗便秘现有药物与其缺点
1.口服药物
主要有硫酸镁等多种无机盐、蓖麻油与液状石蜡等润滑剂、番泻叶与其提取物等刺激性泻药和少有应用的鲁比前列酮与利那洛肽等增加消化液分泌药物。口服泻药以作用方式可分为容积性、刺激性、润滑性、渗透性及膨胀性泻药等。
经口服等胃肠道途径投给的泻药起到的只能是一时性作用,便秘大多是慢性,故此类药物需经常服用,由此可直接或间接地造成人体多方面显见与潜在的损伤。
2.直肠给药以局部作用的药物
主要有液体灌注剂与栓剂两类。
液体灌注剂最常见的为开塞露。开塞路主要有含丙三醇和甘露醇与硫酸镁为活性组分的组合物制成的两种,还有活性组分为含山梨醇的制剂。开塞露的疗效机理均分别是利用高浓度丙三醇或甘露醇与硫酸镁等具有的渗透作用以吸收直肠表面组织水分,进而软化接触到的粪便与刺激肛管与直肠的排便感受器而兴奋位于直肠外侧盆底肌肉上的便意传感器引起人产生便欲。粪便由此经也同时被丙三醇或山梨醇等润滑的直肠末下端与肛管较容易排出。
首先,因开塞露对肛管与直肠末下端感受器可产生较强刺激,人们用后多有不适感而不愿接受。长时间反复使用易促成直肠与肛管没有较强刺激即没有便欲的习惯。
“使用开塞露能使直肠感觉功能减退(方亚萍等,2016)”,开塞露经常性刺激直肠壁,易引起结肠反射性痉挛进而形成乃至加重便秘是公知的。所以,不能较长时间反复应用。
其次,成人肛管长3cm~4cm,平时紧闭为一纵裂,直肠腔有呈螺旋状的横襞阻碍,使通过肛门插入的开塞露经瓶颈长度不足4cm注入的药液在大多情况下只能存在于齿线以上的直肠末端。这就要使肛管感觉神经很快受到其刺激致人产生便意,导致直肠黏膜细胞和直肠性便秘时存在于其壶腹部多半为干结的宿粪不容易受到作用。较明显的如不少见的被称为超级便秘的直肠膨出性便秘使用开塞露治疗,肛管附近的粪便经开塞露的润滑作用可能被排出来,但是,药物基本达不到直肠中瓣以上与膨出的直肠部分。加之直肠与肛门解剖位置是有一定角度的,使开塞露在大多数情况下对直肠膨大部便秘效果不佳。
栓剂较少,如甘油栓与比沙可啶栓。
前述两种栓剂治疗便秘的主要机理分别是所含活性组分——甘油或比沙可啶直接刺激直肠感觉神经末梢,引起肠道与肛管反射性蠕动增强而促使排便。由于这两种组分对直肠与肛门黏膜组织刺激性均较强,如市售比沙可啶栓药品说明书上标示有“给药有时有刺激性、引起直肠炎或过度腹泻”,造成经常使用这两种栓剂也很容易使人形成依赖性,也因此造成人对这类药物用量愈来愈大,最后造成在治疗量内使用效果不明显甚至无效。
如上所述液体灌注剂的缺陷,这两种栓剂对直肠上部里宿粪的作用和治疗直肠膨出性便秘的效果亦可能不确实。
还有如用液状石蜡、植物油、高渗硫酸镁液与肥皂水等使用医用灌肠器具注入直肠及乙状结肠以冲洗积粪的做法,需医疗专业人员操作,并多是在清洗直肠和/或结肠以达到有关医疗目的时一次或几次使用,一般不用于慢性便秘的常规治疗。
3.外科手术
医生有对经久不愈的顽固性便秘——尤其直肠膨出性便秘做全结肠切除、回肠直肠吻合与耻骨直肠肌部分切除术等手术的。这类手术要使病人承受很大痛苦,也造成人体多方面甚至较严重伤害,风险大并费用高。且据报道,“随着例数的增高和随访时间的延长,发现手术无效率与复发率均比较高”(张雪芳等,2009),为此,临床医生多告诫可能需要手术的患者也尽量选择药物治疗。
(三)果糖相关问题
1.果糖相关理化性质、特性及其参数:
①果糖是一种自水果与谷物提炼出的全天然单糖。
②果糖的分子式为C6H12O6,熔点103~105℃,不易结晶,易溶于水、乙醇与乙醚,在20℃水中的溶解度为3,750g/L,是蔗糖的1.9倍,葡萄糖的3.7倍,并在其溶液中不易结晶。
③果糖是最甜的单糖,人食用后在体内代谢速度比葡萄糖及蔗糖等食用糖都要慢,并且吸收不依赖胰岛素。所以,食用果糖对人的胰脏正常功能负面作用继而形成的机体组织升糖指数远远低于蔗糖等传统食用糖,不易形成脂肪堆积而发胖。以此,果糖被称为“健康糖”。
2.果糖在制备药物中的已有用途:
①果糖注射液:脱水静脉注射液,多用于烧伤、创伤、术后感染等胰岛素抵抗状态下或不宜用葡萄糖但需补充水分或能源患者的补液治疗,也可作为其它注射剂的稀释剂。
②甘油果糖注射液:静脉输入用于降低颅内压。
③果糖Vc片:是以果糖、维生素C为主要成分的营养产品,供口服。
迄今为止,尚未见有果糖被应用于经直肠给药以其局部作用治疗便秘的药物制备中的做法与提法的报道等。
发明内容
为了克服现有技术的不足,本发明提供一种直肠给药以局部作用治疗便秘的药物及其制备方法,该药物对人体不会产生如口服泻药的诸多不良作用与反应;主要成分果糖对黏膜等组织几乎无刺激性,不会产生现有直肠给药以局部作用治疗便秘药物可造成人体依赖性或结肠痉挛性便秘等副作用。
本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的:一种直肠给药以局部作用治疗便秘的药物,成分包括果糖。
所述直肠给药以局部作用治疗便秘药物的制备方法为:将果糖混合于蒸馏水,加热至100℃使果糖充分溶解,溶液候温后分装于容器中。
另一种直肠给药以局部作用治疗便秘的药物成分包括果糖、赋形剂、防粘剂、分散剂。
所述直肠给药以局部作用治疗便秘药物的制备方法为:将果糖加热至100℃融化为糖浆,候温至70℃,加入赋形剂,充分搅拌直至赋形剂完全溶解,然后加入防粘剂与分散剂,用力搅拌至两种辅料混匀;混合后的混合物倒入模具孔内待冷却,待凝固完全后取出即为直肠给药以局部作用治疗便秘的药物成品。
所述直肠给药以局部作用治疗便秘的药物供成年人一人次使用的果糖含量不低于1.5g,所述直肠给药以局部作用治疗便秘的药物供未成年人一人次使用的果糖含量不低于0.5g。
进一步的,所述直肠给药以局部作用治疗便秘的药物成分还包括药物基质的成型剂、保质剂和治疗肛肠疾病的单质或复合物。
进一步的,所述直肠给药以局部作用治疗便秘的药物为液体制剂、栓剂与泡沫气雾剂及任何可经直肠给药进而发生局部作用的剂型。
果糖对机体黏膜等组织具有很强的渗透性及吸湿性,使用含有它的制剂经直肠给药,其分子可很快地穿透所接触的黏膜组织细胞,大体可形成如同现有技术中开塞露促进直肠黏膜组织渗出水分那样以软化粪便与润滑粪道等作用。且由于果糖对机体组织的渗透性能远比如现有技术中各种开塞露所含活性组分强,使被渗入直肠腔的较多水分同时逐渐进入可接触的粪便以软化与分散粪便,并经直肠乃至乙状结肠的逆蠕动达到乙状结肠末端而对其黏膜组织产生同样作用。当直肠腔道由此逐渐增多的水分与粪便蓄积使直肠与肛管的压力达到排便阈值后,人便产生了便意,粪便经也被组织黏膜渗出水分润滑的肛管容易排出。
本发明与现有技术相比的有益效果是:1.药物对人体不会产生如口服泻药的诸多不良作用与反应。也由于果糖对黏膜等组织几乎无刺激性,亦不能形成如开塞露可造成人体依赖性与结肠痉挛性便秘等副作用;2.药物成分温和,可作治疗便秘的常规药物经常使用;3.药物形成定时使用可使机体形成一定时间与一定程度的条件反射——再不继续用药即形成定时排便的习惯,由此避免了便秘的发生。
具体实施方式
下面通过具体实施例详述本发明,但不限制本发明的保护范围。如无特殊说明,本发明所采用的实验方法均为常规方法,所用实验器材、材料、试剂等均可从商业途径获得。
本发明所涉及药物对人类与动物均可使用。使用于动物的本发明所涉及用途、药物制备与其使用方法和药效机理、效果与人肉眼可见副作用等均与人用相同或大体相似。其中制备每个动物个体剂量与体积大小等规格的制剂,视动物种属、个体体型与体重等决定有关参数。根据我们与黑龙江省大庆市肇州畜牧兽医研究所就本发明核心技术进行的实施于动物临床应用,其结果所得各项参数等基本同于使用于具体实施方式中实施于人类的实施例。因此,本发明未另予提供对动物进行的具体实施方式情况,相关专业人员可根据公知的动物医学等专业理论为动物实施本发明。
实施例1
一种直肠给药以局部作用治疗便秘的药物及其制备方法,药物具体成分为果糖水溶液。
检验使用果糖制备的液体灌注剂有效性及与开塞露进行比较实验。
1.使用药物
(1)实验组
本发明协同参试的大连大学医院(下同)配制的果糖水溶液制剂。其制备处方是:
每100ml果糖水溶液制剂含果糖(化学试剂,分析纯)30g。
制备方法与过程:果糖混合于蒸馏水,加热至100℃使果糖充分溶解,溶液候温后分装于容器中,每份体积为20ml,其实含果糖6.0g。
此制剂以下称“果糖水溶液”。
(2)对照组
开塞露,河北省保定市金钟制药有限公司生产的含丙三醇制剂,装量20ml。
2.实验方法
(1)参试者临床相关情况
参试医院自2016年3月至2018年4月收治的便秘患者127例。所有人均为便秘发作期而需经常用药,其便秘发生原因均未查。
(2)参试者分组
将127例参试人员随机分为实验组与对照组。
实验组64人,其中:男35人,女29人,年龄分别在40岁~82岁。
对照组63人,其中:男29人,女34人,年龄分别为36~85岁。
3.实验方法与过程
实验组:各参试者每天早上起床后经肛门注入一瓶上述果糖水溶液。
对照组:各参试者每天早上起床后经肛门注入一瓶上述开塞露。
两组参试者均如上连续用药10天,嘱其随时自行记录排出大便难易程度与相关感觉等。
4.结果
两组有关结果对照如表1所示:
表1实验组(果糖水溶液)和对照组(开塞露)的结果对照表
注:表中“不舒适感觉例”指:药物与直肠受明显刺激与肛门部有下坠感例。
实验结果显示,实验组与对照组有效率分别为100%与87.3%,经统计学处理,P<0.01,差别有显著性意义。实验组排便很容易,使用时间很短,很少人(3/64)的直肠及肛门处有明显不舒适感觉。
两种药物注入后,实验组参试人员排便平均所用时间较对照组显著缩短。实验组、对照组机制及优越性是:
对照组:开塞露被送入直肠,所含丙三醇很快对主要是肛管感受器产生了较强刺激而迅速地引起人的排便反应产生,由此造成直肠所蓄积粪便不能较确实地被软化与分散,这就要使排便仍一定程度的费力或排除不尽。
实验组:果糖水溶液进入直肠,对肛管与直肠基本不产生刺激作用,药液可在直肠腔内有较长时间的作用。由此吸收出较多的直肠黏膜组织水分,使粪便得以一定程度软化与分散。果糖制剂可能实现的相对较长时间作用,促成直肠得以蓄积的水分与粪便总体压力使直肠与肛管感受器达到排便阈值,人产生排便欲,粪便经也被直肠被药物作用渗出的较多水分润滑的直肠与肛管很容易排出。
实施例2
一种直肠给药以局部作用治疗便秘的药物及其制备方法,药物具体成分为果糖、甘油明胶、蔗糖脂肪酸酯、羟甲基淀粉钠。
检验使用果糖制备的果糖栓剂与沙克啶栓的有效性比较实验及副作用比较实验。
1.使用药物
(1)实验组
制备果糖栓剂成品100枚,总重量为350g,组分分别共计为:果糖(分析纯)297.5g,甘油明胶35g(作为赋形剂),蔗糖脂肪酸酯7g(作为防粘剂),羟甲基淀粉钠10.5g(作为分散剂)。
具体制备方法为:
制备栓剂模具:用模型石膏粉制成鱼雷型栓剂模具,每枚栓的长度为3.0cm,最粗处直径为1.2cm。由此模具制成的每枚栓的重量为3.5克,每枚实含果糖2.975克。
具体制备步骤:297.5g果糖放入小型铜质锅,慢火逐渐烧至100℃融化成糖浆,候温至70℃,加入35g甘油明胶,充分搅拌至其完全溶解,加入7g蔗糖脂肪酸酯与10.5g羟甲基淀粉钠,用力搅拌至两种辅料肉眼可见最大限度的混匀。将模具孔内壁少许而均匀地涂以石蜡油,把上述混合液分别各满量倾倒入各孔内,再待稍冷却,用医用手术刀等刃较薄而锋利的刀片刮去高于模具孔上表面的糖液,一般在室温环境放置1个小时后,视栓料凝固完全,从模具取出即为成品(以下将此制剂称为“果糖栓”),用锡箔纸严密包裹备用。
制备栓剂时熬制果糖的时间在15分钟~20分钟之间,整个过程的所用温度亦不能超过其熔点103~105℃,以免造成果糖焦化致其药理作用失去或减弱。
(2)对照组
比沙可啶栓:由意大利Istituto DeAngeliS.r.l.生产、上海勃林格殷格翰药业有限公司分包装,每枚含比沙可啶10mg。
2.实验方法与过程
(1)参试者临床相关情况
上述参试医院自2018年3月至2020年12月收治的便秘患者98例,均系正在发作期需经常用药治疗的较顽固性便秘患者,其便秘原因亦未查。
(2)参试者分组:
将98例参试人员随机分为实验组与对照组。
实验组48人,其中:男25人,女23人,年龄为39岁~82岁;
对照组50人,其中:男30人,女20人,年龄为40~86岁。
3.实验方法
(1)实验组
各参试者使用直肠推片给药器(浙江玉环县芦浦金云塑料厂生产)经肛门内注入直肠壶腹部一枚果糖栓。送药深度为自肛周外缘至果糖栓剂尖部8cm~10cm,嘱其不能超过10cm,以免伤及直肠横襞。
(2)对照组
各参试者经肛门内注入直肠壶腹部一枚比沙可啶栓,注入方法、深度与注意事项等同于实验组注入果糖栓。
两组参试者均连续如上用药10天,随时自行记录排大便难易程度与有关感觉等。
4.结果
两组有关结果对照如表2所示:
表2实验组(果糖组合物)和对照组(比沙可啶栓)的结果对照表
注:表中“不舒适感觉例”指:药物与直肠受明显刺激与肛门部有下坠感的人。
结果显示,实验组较对照组有效率具有一定差距(100%:82%),排便容易程度与不适感觉差别显著,两组的疗效机制与优缺点也如实施例1中的果糖水溶液与对照药物的对比中所述。
果糖对人体无害及对组织基本无刺激性,在实施本发明所涉及药物制备的每一人次使用单位制剂中的含量可根据需要具体设计,在制剂单位体积允许情况下的最大用量不予限制。依据试制本发明所涉及药物的制备与临床试用过程中观察分析,供一人次使用的每单位制剂的果糖含量应不低于1.5克;为非成年人制备的含量可酌减,但不应低于0.5克。成人使用的栓剂每枚(一人次用量)以成品总重量可为2.5g~3.5g、长度为3cm~3.5cm,栓的最粗部分直径为1cm~1.2cm较合适。儿童则根据年龄设计不同规格与不同重量的单位制剂,这些相关专业人员可根据有关情况确定。
以上所述实施方式仅为本发明的优选实施例,而并非本发明可行实施的全部实施例。对于本领域一般技术人员而言,在不背离本发明原理和精神的前提下对其所作出的任何显而易见的改动,都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。
Claims (8)
1.一种直肠给药以局部作用治疗便秘的药物,其特征在于,成分包括果糖。
2.一种直肠给药以局部作用治疗便秘的药物,其特征在于,成分包括糖、赋形剂、防粘剂、分散剂。
3.根据权利要求1所述的直肠给药以局部作用治疗便秘的药物,其特征在于,所述直肠给药以局部作用治疗便秘药物的制备方法为:将果糖混合于蒸馏水,加热至100℃使果糖充分溶解,溶液候温后分装于容器中。
4.根据权利要求2所述的直肠给药以局部作用治疗便秘的药物,其特征在于,所述直肠给药以局部作用治疗便秘药物的制备方法为:将果糖加热至100℃融化为糖浆,候温至70℃,加入赋形剂,充分搅拌直至赋形剂完全溶解,然后加入防粘剂与分散剂,用力搅拌至两种辅料混匀;混合后的混合物倒入模具孔内待冷却,待凝固完全后取出即为直肠给药以局部作用治疗便秘的药物成品。
5.根据权利要求1或2所述的直肠给药以局部作用治疗便秘的药物,其特征在于,所述直肠给药以局部作用治疗便秘的药物成分还包括药物基质的成型剂、保质剂和治疗肛肠疾病的单质或复合物。
6.根据权利要求1或2所述的直肠给药以局部作用治疗便秘的药物,其特征在于,所述直肠给药以局部作用治疗便秘的药物为液体制剂、栓剂与泡沫气雾剂及任何可经直肠给药进而发生局部作用的剂型。
7.根据权利要求1所述的直肠给药以局部作用治疗便秘的药物,其特征在于,所述直肠给药以局部作用治疗便秘的药物每份体积为20ml,每份含果糖6.0g。
8.根据权利要求2所述的直肠给药以局部作用治疗便秘的药物,其特征在于,所述直肠给药以局部作用治疗便秘的药物供成年人一人次使用的果糖含量不低于1.5g,所述直肠给药以局部作用治疗便秘的药物供未成年人一人次使用的果糖含量不低于0.5g。
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