CN113679744B - 寨卡病毒或其与用于免疫检查点治疗的药物在治疗胶质母细胞瘤中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及肿瘤治疗领域，公开了寨卡病毒株在治疗胶质母细胞瘤中的应用，优选地，所述寨卡病毒株为ZIKV‑FSS13025(GenBank Accession No.KU955593)和/或ZIKV‑GZ01(GenBank accession No.KU820898)。本发明通过利用上述寨卡病毒，并联合免疫检查点治疗的药物PD‑L1，显著提高了胶质母细胞瘤的治疗效果。并且在小鼠模型中已经证实，采用本发明提供的方法进行治疗的小鼠的生存时间和生存率得到了显著提高。
Description
技术领域
本发明涉及肿瘤治疗领域，具体涉及寨卡病毒或其与用于免疫检查点治疗的药物在治疗胶质母细胞瘤中的用途。
背景技术
胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的致死性原发性脑肿瘤，即使积极采取手术和放化疗等治疗手段，中位生存期平均也仅为14-16个月。虽然免疫检查点疗法目前在多种癌症中获得了有希望的治疗效果，但GBM中免疫疗法的效果有限。这种抗药性可能由于多种原因而发生，包括GBM中靶向突变很少，严重的局部和全身免疫抑制，免疫浸润细胞稀少以及GBM的异常肿瘤内异质性等。肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)在抗肿瘤免疫中起着核心作用，其中CD8+ T细胞则负责识别和杀死肿瘤细胞。然而，在GBM中观察到了严重的T细胞功能异常和耗竭，表明单独的免疫检查点治疗，例如抗程序死亡蛋白(PD-1)或抗细胞程序性死亡-配体1(PD-L1)抗体不太可能起作用。因此，在GBM免疫治疗中迫切需要逆转肿瘤微环境的免疫抑制和诱导抗肿瘤T细胞应答的策略。
寨卡病毒(zika virus，ZIKV)属于黄病毒科黄病毒属，主要包括非洲株和亚洲株两种类型。ZIKV流行病在2015年引起中美洲和南美洲新生儿小头畸形和其他先天性异常，成为全球卫生紧急事件。尽管ZIKV优先感染神经祖细胞，导致细胞死亡并影响胎儿的大脑发育，但对成年大脑的影响较小。目前虽然有研究采用ZIKV进行溶瘤病毒抗癌法的研究，但是尚未有研究证实ZIKV在GBM的治疗中具有积极作用。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的免疫检查点治疗对于胶质母细胞瘤疗效不理想的问题，提供一种寨卡病毒或其与用于免疫检查点治疗的药物在治疗胶质母细胞瘤中的用途。
为了实现上述目的，本发明一方面提供寨卡病毒株在制备用于治疗胶质母细胞瘤的药物中的应用，优选地，所述寨卡病毒株为ZIKV-FSS13025和/或ZIKV-GZ01。
本发明第二方面提供寨卡病毒株和用于免疫检查点治疗的药物在制备用于治疗胶质母细胞瘤的药物中的应用，优选地，所述寨卡病毒株为ZIKV-FSS13025和/或ZIKV-GZ01。
本发明第三方面提供一种用于治疗胶质母细胞瘤的药物组合物，该药物组合物含有寨卡病毒株和药学上可接受的辅料，优选地，所述寨卡病毒株为ZIKV-FSS13025和/或ZIKV-GZ01。
本发明第四方面提供一种治疗胶质母细胞瘤的方法，该方法包括：将有效剂量的寨卡病毒株或有效剂量的上述的药物组合物给药至患有胶质母细胞瘤的受试者，优选地，所述寨卡病毒株为ZIKV-FSS13025和/或ZIKV-GZ01。
本发明第五方面提供一种寨卡病毒株在体外诱导程序死亡蛋白和/或细胞程序性死亡-配体1表达的方法，该方法包括将所述寨卡病毒株与胶质母细胞瘤细胞在体外进行接触，以诱导程序死亡蛋白和/或细胞程序性死亡-配体1的表达。
通过上述技术方案，可以显著提高胶质母细胞瘤的治疗效果，使得受试者的生存时间和生存率得到提高。并且本发明提供的技术方案在小鼠模型中已经证实，接受上述寨卡病毒株或者接受上述寨卡病毒株和免疫检查点联合治疗的小鼠的生存时间和生存率显著高于对照组和仅接受免疫检查点治疗的小鼠。
附图说明
图1是测试例3中在动物模型上对小鼠脑胶质瘤的治疗结果(活体成像)。
图2是测试例3中在动物模型上对小鼠脑胶质瘤的治疗结果(活体成像荧光定量)。
图3是实施例1中实验组1-3和对照组小鼠Kaplan-Meier存活图。
图4是实施例5中实验组1-3和对照组小鼠Kaplan-Meier存活图
图5是测试例2中小鼠T细胞浸润的情况对比。
图6测试例2中小鼠T细胞分泌IFN-γ的情况对比。
具体实施方式
以下将对本发明的具体实施方式进行解释和说明。应当能够理解的是，以下具体实施方式仅用于解释和说明本发明，而不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明一方面提供了寨卡病毒株在制备用于治疗胶质母细胞瘤的药物中的应用，优选地，所述寨卡病毒株为ZIKV-FSS13025和/或ZIKV-GZ01。
本发明的发明人在研究的过程中发现ZIKV-FSS13025(GenBank AccessionNo.KU955593)和ZIKV-GZ01(GenBank Accession No.KU820898)能够在体外诱导小鼠和人的胶质瘤细胞中细胞程序性死亡-配体1(PD-L1)的表达并促进炎症反应。该毒株用于溶瘤病毒抗癌法治疗胶质母细胞瘤(GBM)时，可以诱导强烈的促炎反应，增加CD4+和CD8+ T细胞的肿瘤内浸润和激活，并抑制具有免疫功能的小鼠GBM模型中的肿瘤生长。此外，采用ZIKV-FSS13025和ZIKV-GZ01进行寨卡病毒治疗可通过激活肿瘤细胞中的I型干扰素信号通路，大大提高GBM细胞中的PD-L1的表达，从而提高GBM对PD-L1免疫检查点治疗的敏感性，进而进一步的提高受试小鼠的生存率和生存时间。
根据本发明，任意对胶质母细胞瘤细胞具有嗜性的寨卡病毒均可适用于本发明提供的方法，也即所述寨卡病毒对胶质母细胞瘤的感染更优先于正常脑细胞(参见Zhu Z,Gorman M J,Mckenzie L D,et al.Zika virus has oncolytic activity againstglioblastoma stem cells.Journal of Experimental Medicine,2017.)。例如，如前所述，所述寨卡病毒株优选可以是ZIKV-FSS13025(GenBank Accession No.KU955593)和ZIKV-GZ01(GenBank Accession No.KU820898)中的至少一种。
本发明第二方面提供寨卡病毒株和用于免疫检查点治疗的药物在制备用于治疗胶质母细胞瘤的药物中的应用，优选地，所述寨卡病毒株为ZIKV-FSS13025和/或ZIKV-GZ01。
根据本发明的优选实施方式，其中，相对于每104PFU的寨卡病毒，所述用于免疫检查点治疗的药物的用量为0.1-0.3mg。
根据本发明的优选实施方式，其中，所述用于免疫检查点治疗的药物包括抗程序死亡蛋白(PD-1)抗体和/或抗细胞程序性死亡-配体1(PD-L1)抗体。
优选地，相对于每104PFU的寨卡病毒，所述PD-1抗体的用量为0.1-0.3mg。
优选地，相对于每104PFU的寨卡病毒，所述PD-L1抗体的用量为0.1-0.3mg。
优选地，当所述用于免疫检查点治疗的药物包括PD-1抗体和PD-L1抗体时，相对于每104PFU的寨卡病毒，所述PD-1抗体和PD-L1抗体的总用量为0.1-0.3mg。
本发明第三方面提供一种用于治疗胶质母细胞瘤的药物组合物，该药物组合物含有寨卡病毒株和药学上可接受的辅料，优选地，所述寨卡病毒株为FSS13025(GenBankAccession No.KU955593)和/或ZIKV-GZ01(GenBank Accession No.KU820898)。
根据本发明的优选实施方式，其中，相对于每104PFU的寨卡病毒，所述药学上可接受的辅料的含量为2-20μl。
根据本发明的优选实施方式，其中，所述辅料可以包括稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、乳化剂、pH缓冲剂和防腐剂中的至少一种。
优选地，所述辅料可以包括可用于注射类药物的缓冲液，例如磷酸缓冲盐溶液(PBS)、生理盐水和无血清培养基中的至少一种。
更优选地，所述辅料包括PBS、生理盐水和无血清培养基中的至少一种。
根据本发明的优选实施方式，其中，所述药物组合物中进一步含有利于治疗所述胶质母细胞瘤的辅助药物。
优选地，所述药物组合物中，所述寨卡病毒和所述辅助药物是分开包装和保存的。
根据本发明的优选实施方式，其中，所述辅助药物包括用于免疫检查点治疗的药物。
优选地，相对于每104PFU的寨卡病毒，所述辅助药物(用于免疫检查点治疗的药物)的总用量为0.1-0.3mg。
根据本发明的优选实施方式，其中，所述用于免疫检查点治疗的药物包括抗程序死亡蛋白抗体(PD-1)抗体和/或抗细胞程序性死亡-配体1(PD-L1)抗体。
根据本发明的优选实施方式，其中，相对于每104PFU的寨卡病毒，所述PD-1抗体的用量为0.1-0.3mg。
根据本发明的优选实施方式，其中，相对于每104PFU的寨卡病毒，所述PD-L1抗体的用量为0.1-0.3mg。
根据本发明的优选实施方式，其中，当所述用于免疫检查点治疗的药物包括PD-1抗体和PD-L1抗体时，相对于每104PFU的寨卡病毒，所述PD-1抗体和所述PD-L1抗体的总用量为0.1-0.3mg。
根据本发明最优选的实施方式，其中，所述药物组合物包括寨卡病毒和用于免疫检查点治疗的药物，其中，所述寨卡病毒株为ZIKV-FSS13025和/或ZIKV-GZ01；所述用于免疫检查点治疗的药物为PD-1抗体和/或PD-L1抗体。
在使用时，相对于每个胶质母细胞瘤细胞，所述寨卡病毒株的用量为0.2-1PFU。
其中，所述PD-1抗体和所述PD-L1抗体的总用量为5-15mg/kg。
或者，所述PD-1抗体的用量为5-15mg/kg。
或者，所述PD-L1抗体的用量为5-15mg/kg。
本发明第四方面提供一种治疗胶质母细胞瘤的方法，该方法包括：将有效剂量的寨卡病毒株或有效剂量的上述的药物组合物给药至患有胶质母细胞瘤的受试者，优选地，所述寨卡病毒株为FSS13025(GenBank Accession No.KU955593)和/或ZIKV-GZ01(GenBankAccession No.KU820898)。
根据本发明的优选实施方式，所述受试者为胶质母细胞瘤细胞、胶质母细胞瘤模式生物和患有胶质母细胞瘤的人中的至少一种。
优选地，所述模式生物为啮齿类动物。
更优选地，所述模式生物为免疫健全小鼠。
本发明的发明人在研究的过程中发现，当成年人感染寨卡病毒时，寨卡病毒会优先感染胶质母细胞瘤细胞，而不对正常的脑细胞造成影响。然而，由于婴幼儿和孕妇因为寨卡病毒感染可能造成脑损伤和婴儿小头症，因此结合寨卡病毒的临床症状和感染人群特性，当本发明提供的方法中受试者为人时，所述受试者为患有胶质母细胞瘤的成年人。
根据本发明的优选实施方式，其中，所述方法中的给药方式包括将所述药物组合物中的寨卡病毒株和辅助药物同时与胶质母细胞瘤接触。或者，先将所述寨卡病毒株与胶质母细胞瘤接触一段时间后，而后再将辅助药物与胶质母细胞瘤进行接触。
优选地，所述方法中的给药方式为先将所述寨卡病毒株与胶质母细胞瘤接触一段时间后，而后再将辅助药物与胶质母细胞瘤进行接触。
更优选地，所述一段时间为5-10天。
根据本发明的优选实施方式，其中，所述寨卡病毒株的接触方式包括颅内注射。
根据本发明的优选实施方式，其中，所述辅助药物的接触方式包括静脉注射、皮下注射和腹腔注射中的至少一种。
优选地，当受试者为模式生物时，所述辅助药物的接触方式包括静脉注射和/或腹腔注射，优选腹腔注射。
优选地，当受试者为人时，所述辅助药物的接触方式包括静脉注射和/或皮下注射，优选静脉注射。
本发明第五方面提供一种寨卡病毒株在体外诱导程序死亡蛋白和/或细胞程序性死亡-配体1表达的方法，该方法包括将所述寨卡病毒株与胶质母细胞瘤细胞在体外进行接触，以诱导程序死亡蛋白和/或细胞程序性死亡-配体1的表达。
根据本发明的优选实施方式，其中，所述寨卡病毒株为ZIKV-FSS13025(GenBankAccession No.KU955593)和/或ZIKV-GZ01(GenBank AccessionNo.KU820898)。
根据本发明的优选实施方式，其中，所述胶质母细胞瘤细胞包括：小鼠胶质母细胞瘤细胞系、人胶质瘤干细胞系和新鲜分离的人胶质母细胞瘤细胞中的至少一种。任意现有胶质母细胞瘤细胞均可适用于本发明提供的方法。
优选地，所述胶质母细胞瘤细胞可以包括小鼠细胞系GL261(构建方法参见Zhu Z,Gorman M J,Mckenzie L D,et al.Zika virus has oncolytic activity againstglioblastoma stem cells.Journal of Experimental Medicine,2017.)、CT-2A(西湖大学谢琦实验室构建并保存)、人胶质瘤干细胞系456GSC(构建方法参见Man J,Yu X,HuangH,et al.Hypoxic Induction of Vasorin Regulates Notch1 Turnover to MaintainGlioma Stem-like Cells.Cell Stem Cell,2017.)和新鲜分离的胶质母细胞瘤细胞中的至少一种。
根据本发明的优选实施方式，其中，相对于每个胶质母细胞瘤细胞，所述寨卡病毒的用量为0.2-1PFU。
根据本发明的优选实施方式，其中，所述接触的条件包括：温度35-40℃，湿度45-65％，4-6％CO2。
以下将通过具体实施例对本发明进行详细描述。应当能够理解的是，以下实施例仅用于进一步地解释和说明本发明，而不用于限制本发明。
以下实施例中，通过Perkin Elmer公司的IVIS型号的活体成像仪器进行肿瘤生长生物发光定量测量。C57小鼠购自维通利华公司。Anti-PD-L1抗体购自BioXcell公司，牌号为Clone:10F.9G2,CAT#:BE0101。培养基等常规试剂盒耗材均自正规商购渠道购买。
以下实施例中，鼠胶质瘤细胞系GL261和GL261-LUC参照Zhu Z,Gorman M J,Mckenzie L D,et al.Zika virus has oncolytic activity against glioblastomastem cells.Journal of Experimental Medicine,2017.中记载的方法进行构建。人胶质瘤干细胞系456GSC参照Man J,Yu X,Huang H,et al.Hypoxic Induction of VasorinRegulates Notch1 Turnover to Maintain Glioma Stem-like Cells.Cell Stem Cell,2017.中记载的方法进行构建。ZIKV-FSS13025和ZIKV-GZ01参照Shan,C.,Xie,X.,Muruato,A.E.,Rossi,S.L.,Roundy,C.M.,Azar,S.R.,Yang,Y.,Tesh,R.B.,Bourne,N.,Barrett,A.D.,et al.An Infectious cDNA Clone of Zika Virus to Study Viral Virulence,Mosquito Transmission,and Antiviral Inhibitors.Cell Host Microbe,2016.中记载的方法分离获得。人胶质瘤细胞GBM#7、GBM#21和GBM#27为从胶质母细胞瘤患者肿瘤组织中新鲜分离获得的细胞，该研究已获得相关人员知情同意。
实施例1
本实施例用于说明采用免疫健全小鼠模型，利用ZIKV-FSS13025进行胶质母细胞瘤治疗以及利用ZIKV-FSS13025和anti-PD-L1抗体进行胶质母细胞瘤联合治疗的效果。
实验组：
1、FSS治疗组：取4-6周龄的雌性C57小鼠15只，麻醉后采用颅内注射的方式给每只小鼠注入GL261-LUC细胞和ZIKV-FSS13025的无血清培养基预混液20μl(含5×104细胞和1×104PFU FSS13025)。
2、FSS+PD-L1治疗组：取4-6周龄的雌性C57小鼠15只，麻醉后采用颅内注射的方式给每只小鼠注入GL261-LUC细胞和ZIKV-FSS13025的无血清培养基预混液20μl(含5×104细胞和1×104PFU FSS13025)。在注射后第7、14、21天腹腔注射anti-PD-L1抗体(给药量为10mg/kg)。
3、PD-L1治疗组：取4-6周龄的雌性C57小鼠15只，麻醉后采用颅内注射的方式给每只小鼠注入GL261-LUC细胞20μl(无血清培养基，含5×104细胞)。在注射后第7、14、21天腹腔注射anti-PD-L1抗体(给药量为10mg/kg)。
对照组：
取4-6周龄的雌性C57小鼠15只，麻醉后采用颅内注射的方式给每只小鼠注入GL261-LUC细胞20μl(含5×104细胞)。
采用上述方法进行处理的小鼠的生存曲线详见图3。
实施例2
本实施例用于说明采用免疫健全小鼠模型，利用ZIKV-FSS13025进行胶质母细胞瘤治疗以及利用ZIKV-FSS13025和anti-PD-L1抗体进行胶质母细胞瘤联合治疗的效果。
实验组：
1、FSS治疗组：取4-6周龄的雌性C57小鼠15只，麻醉后采用颅内注射的方式给每只小鼠注入GL261-LUC细胞20μl(无血清培养基，含5×104细胞)。在注射后第7天采用同样的方式给每只小鼠注入20μl ZIKV-FSS13025(无血清培养基，含1×104PFU FSS13025)。
2、FSS+PD-L1治疗组：取4-6周龄的雌性C57小鼠15只，麻醉后采用颅内注射的方式给每只小鼠注入GL261-LUC细胞20μl(无血清培养基，含5×104细胞)。在注射后第7天采用同样的方式给每只小鼠注入20μl ZIKV-FSS13025(无血清培养基，含1×104PFUFSS13025)。并在注射后第7、14、21天腹腔注射anti-PD-L1(10mg/kg)。
3、PD-L1治疗组：取4-6周龄的雌性C57小鼠15只，麻醉后采用颅内注射的方式给每只小鼠注入GL261-LUC 20μl(无血清培养基，含5×104细胞)。在注射后第7、14、21天腹腔注射anti-PD-L1(10mg/kg)。
对照组：
取4-6周龄的雌性C57小鼠15只，麻醉后采用颅内注射的方式给每只小鼠注入GL261-LUC细胞20μl(无血清培养基，含5×104细胞)。
其结果显示出与实施例1中类似的小鼠Kaplan-Meier存活曲线。
实施例3
本实施例用于说明利用ZIKV-FSS13025体外诱导鼠胶质瘤细胞GL261中PD-L1的表达。
实验组：在37℃，5％CO2的条件下，用6孔板培养鼠胶质瘤细胞GL261，当细胞密度达到80％时，每孔用1mL的含ZIKV-FSS13025的完全培养基(含1×106PFU FSS13025)处理所述细胞。
对照组：在37℃，5％CO2的条件下，用6孔板培养鼠胶质瘤细胞GL261，当细胞密度达到80％时，每孔用1mL的完全培养基处理所述细胞。
处理完毕后，将实验组和对照组的所述细胞在37℃，5％CO2的条件下继续培养，以诱导GL261表达PD-L1。
通过流式细胞术的方法分别检测实验组和对照组中PD-L1的表达量。所述流式细胞术的条件包括：使用的检测抗体为PD-L1(APC,clone10F.9G2,BioLegend,#124311)，在FACSVerse(BD Biosciences)流式细胞仪上收集数据，结果用FlowJo软件进行分析。
结果详见表1。
表1体外诱导鼠胶质瘤细胞PD-L1表达量
实施例4
本实施例用于说明利用ZIKV-FSS13025体外诱导人胶质瘤干细胞系456GSC和新鲜分离的人胶质母细胞瘤细胞(GBM#7、GBM#21和GBM#27)中PD-L1的表达。
实验组：在37℃，5％CO2的条件下，用6孔板培养人胶质瘤干细胞456GSC和新鲜分离的人胶质母细胞瘤细胞(GBM#7、GBM#21和GBM#27)，当细胞密度达到80％时，每孔用1mL的含ZIKV-FSS13025的完全培养基(含1×106PFU FSS13025)处理所述细胞。
对照组：在37℃，5％CO2的条件下，用6孔板培养人胶质瘤干细胞456GSC和新鲜分离的人胶质母细胞瘤细胞(GBM#7、GBM#21和GBM#27)，当细胞密度达到80％时，每孔用1mL的完全培养基处理所述细胞。
处理完毕后，将实验组和对照组的所述细胞在37℃，5％CO2的条件下诱导继续培养，以诱导456GSC、GBM#7、GBM#21和GBM#27表达PD-L1。
通过Q-PCR的方法分别检测实验组和对照组中PD-L1的表达量。所述Q-PCR的条件包括：检测试剂为SYBR Green Master Mix(Applied Biosystems)，在Applied Biosystems仪器上进行检测，内参为GAPDH或Actin。
结果详见表2。
表2体外诱导人胶质瘤细胞PD-L1表达量
| 时间 | 实验组表达量(relative expression) | 对照组表达量(relative expression) |
| 0天 | 1 | 1 |
| 2天 | 2.3 | 1 |
实施例5
按照实施例1的方法，不同的是，用等量的ZIKV-GZ01替代ZIKV-FSS13025。
采用上述方法进行处理的小鼠的生存曲线详见图4。
测试例1
从实施例1和实施例5中每组随机抽取三只小鼠，对其体重变化进行连续观察。结果详见表3。
表3小鼠体重变化(g)
测试例2
采用流式细胞术的方法，对实施例1中的小鼠T细胞浸润和激活T细胞分泌IFN-γ的情况进行检测。所述流式细胞术的条件包括：使用以下流式抗体对细胞进行标记：CD45(PerCP-Cy5.5,clone 30-F11,BD,#557235),CD3(PE/Cyanine7,clone 145-2C11 or 17A2,BioLegend,#100320/#100220),CD4(FITC,clone RM4-5,BioLegend,#100510),CD8(APC,clone 53-6.7,BioLegend,100712).IFN-γ(PE,clone XMG1.2,BioLegend,#505808)，Zombie UV3 fixable viability Kit(BioLegend)。在FACSVerse(BD Biosciences)流式细胞仪上收集数据，结果用FlowJo软件进行分析。
结果详见图5和图6。
测试例3
在第7、14、21、28天时，对实施例1中的小鼠进行活体成像拍摄，根据生物发光追踪原位异种移植物，其脑部肿瘤细胞分布情况如图1所示。其脑部肿瘤细胞生物发光定量统计如图2所示。
根据图1的结果可以明显看出，采用ZIKV-FSS13025和anti-PD-L1抗体进行胶质母细胞瘤联合治疗的小鼠，其肿瘤发展情况和治疗情况显然最好。注射后第7天其影像显示小鼠脑内肿瘤的发展十分缓慢，说明ZIKV-FSS13025和anti-PD-L1抗体联合使用对于小鼠胶质母细胞瘤具有显著的抑制作用，并且大多数小鼠在注射后111天仍然存活，且脑内基本观察不到有肿瘤分布。虽然效果略差于采用ZIKV-FSS13025和anti-PD-L1抗体进行胶质母细胞瘤联合治疗的小鼠，单独采用ZIKV-FSS13025进行治疗的小鼠脑内肿瘤的发展显然也受到抑制，并且相比之下，其肿瘤发展情况明显要优于对照组和仅采用anti-PD-L1抗体治疗的小鼠。
通过图2中的定量统计更是可以看出，在采用ZIKV-FSS13025和anti-PD-L1抗体进行胶质母细胞瘤联合治疗14天时，小鼠脑内癌细胞的发光量基本降低至0。
根据图3可以看出，采用ZIKV-FSS13025和anti-PD-L1抗体进行胶质母细胞瘤联合治疗的小鼠生存率约为55％，且小鼠最长生存时间超过100天。中位生存时间超过100天。而单独采用ZIKV-FSS13025进行治疗的小鼠生存率则在25％左右，且小鼠最长生存时间超过100天，中位生存时间约为30天。对比仅采用anti-PD-L1抗体治疗的小鼠和对照组，说明本发明提供的方法能够大幅提高小鼠胶质母细胞瘤的生存率和生存时间。
根据图4可以看出，采用ZIKV-GZ01和anti-PD-L1抗体进行胶质母细胞瘤联合治疗的小鼠生存率约为20％，最长生存时间超过60天，中位生存时间约为35天。而单独采用ZIKV-GZ01治疗的小鼠则最长生存时间在55天左右，中位生存时间约为30天。对比仅采用anti-PD-L1抗体治疗的小鼠和对照组，说明ZIKV-GZ01能够提高小鼠胶质母细胞瘤的生存率和生存时间。
通过图5和图6可以看出，采用ZIKV-FSS13025和anti-PD-L1抗体进行胶质母细胞瘤联合治疗的小鼠T细胞浸润和激活情况明显是四组处理的小鼠中最好的，而且，相比对照组和单独采用anti-PD-L1抗体处理的小鼠，采用ZIKV-FSS13025和anti-PD-L1抗体进行胶质母细胞瘤联合治疗的小鼠的CD4和CD8细胞水平有了显著提升。并且，采用ZIKV-FSS13025和anti-PD-L1抗体进行胶质母细胞瘤联合治疗的小鼠的IFN-γ分泌量相较对照组而言，也有了显著提升。这说明，采用ZIKV-FSS13025和anti-PD-L1抗体进行胶质母细胞瘤联合治疗的方法，能够克服胶质母细胞瘤对免疫检查点封锁的抗性，从而大大提升了对于小鼠胶质母细胞瘤的治疗效果。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种寨卡病毒株在体外诱导细胞程序性死亡-配体1表达的方法，其特征在于，该方法包括将所述寨卡病毒株与胶质母细胞瘤细胞在体外进行接触，以诱导细胞程序性死亡-配体1的表达；
其中，所述寨卡病毒株为ZIKV-FSS13025。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述胶质母细胞瘤细胞包括：小鼠胶质母细胞瘤细胞系、人胶质瘤干细胞系和新鲜分离的胶质母细胞瘤细胞中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，相对于每个胶质母细胞瘤细胞，所述寨卡病毒的用量为0.2-1PFU。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述接触的条件包括：温度35-40℃，湿度45-65%，4-6% CO2。
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| GR01 | Patent grant | ||
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