CN113663122B - 一种抗炎、抗菌、抗肿瘤的多功能水凝胶材料及其制备方法和应用 - Google Patents
一种抗炎、抗菌、抗肿瘤的多功能水凝胶材料及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种抗炎、抗菌、抗肿瘤的多功能水凝胶材料及其制备方法和应用，属于生物医药材料技术领域。制备方法包括以下步骤：向海藻酸钠溶液中依次均匀分散阿霉素溶液、抗坏血酸溶液及亚硒酸钠溶液，获得混合溶液，混合溶液经乳酸钙室温表面交联后，即得所述多功能水凝胶材料。本发明通过纳米硒层和阿霉素实现共递送，不仅能提升水凝胶的力学性能，又赋予水凝胶材料多重功能，在肿瘤切除术后的长效抗肿瘤和促进术后创面愈合方面有重要应用。
Description
技术领域
本发明属于生物医药材料技术领域，具体涉及一种抗炎、抗菌、抗肿瘤的多功能水凝胶材料及其制备方法和应用。
背景技术
当肿瘤发生到一定阶段，保守治疗收效甚微，需要手术切除肿瘤有效遏制肿瘤的发展，但在手术切出后仍需进行一段时间的化疗巩固治疗效果。有报道称，细菌感染和炎症会诱发肿瘤，因此，在肿瘤切除术后保持创面的无菌环境也尤为重要。然而，目前常用的抗菌策略是将具有抗菌、抗炎功能的成分引入载体中，但大都存在分布不不均、毒副作用强等缺陷。此外，兼具抗菌、抗炎、抗肿瘤多功能的水凝胶材料尚未见相关报道。
发明内容
本发明的目的在于针对上述现有技术存在的不足，本发明提供了一种抗炎、抗菌、抗肿瘤的多功能水凝胶材料及其制备方法和应用，该水凝胶材料通过纳米硒层和阿霉素实现共递送，不仅能提升水凝胶的力学性能，又赋予水凝胶材料多重功能，在肿瘤切除术后的长效抗肿瘤和促进术后创面愈合方面有重要应用。
本发明第一个目的是提供一种抗炎、抗菌、抗肿瘤的多功能水凝胶材料制备方法，其包括以下步骤：
向海藻酸钠溶液中依次均匀分散阿霉素溶液、抗坏血酸溶液及亚硒酸钠溶液，获得混合溶液，随后将所述混合溶液与乳酸钙溶液进行室温表面交联，即得所述多功能水凝胶材料。
优选的，室温交联过程中，先将所述乳酸钙溶液均匀浸润于基底上，再将所述混合溶液摊铺于所述基底上，所述混合溶液与所述基底上的乳酸钙溶液进行室温表面交联，即得片状的所述多功能水凝胶材料。
更优选的，所述乳酸钙溶液浓度为5～15wt％。
优选的，所述海藻酸钠溶液是将海藻酸钠于38～42℃均匀分散于水中而制得，其浓度为8～12mg/mL。
优选的，所述阿霉素溶液为0.05～20μg/mL。
优选的，所述亚硒酸钠溶液浓度为10～1000μg/mL。
优选的，所述交联反应0.02～24h。
本发明第二个目的是提供一种抗炎、抗菌、抗肿瘤的多功能水凝胶材料。
本发明第三个目的是提供一种多功能水凝胶材料在制备长效抑瘤贴和术后创面愈合贴中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供的一种具有抗炎、抗菌、抑瘤活性的多功能水凝胶材料。该水凝胶材料中既含有抗菌、抗炎作用的纳米硒层又包含抗癌药物阿霉素，其中纳米硒层可避免因炎症、细菌诱发的肿瘤转移、复发，阿霉素在术后创面处的原位扩散能在第一时间阻断癌细胞的增殖。该水凝胶材料的结构优势表现为(1)纳米硒层避免了硒纳米粒子(Se NPs)直接包载所致的分布不均和力学性能不佳，(2)阿霉素颗粒的分布为外力提供了耗散位点。纳米硒层和阿霉素的协同作用赋予水凝胶材料多重功能，与仅含纳米硒层或阿霉素的水凝胶材料相比性能更加优异，应用范围、前景更加广阔，尤其是在肿瘤切除术后的长效抗肿瘤和促进术后创面愈合方面有重要应用。
附图说明
图1为实施例4提供的具有抗炎、抗菌、抑瘤活性的多功能水凝胶材料红外光谱图。
图2为实施例4提供的具有抗炎、抗菌、抑瘤活性的多功能水凝胶材料扫描电子显微镜图。
图3为实施例4提供的具有抗炎、抗菌、抑瘤活性的多功能水凝胶材料(A)中钙(B)、硒(C)元素分布图。
图4为实施例4提供的具有抗炎、抗菌、抑瘤活性的多功能水凝胶材料在pH 5.0磷酸盐缓冲溶液中溶胀率曲线图。
图5为实施例4及对比例1～3提供的水凝胶材料的断裂力和硬度柱状图。
图6为实施例4和对比例2提供的水凝胶中的阿霉素在肿瘤创面处释放曲线图。
图7为实施例4提供的乳酸钙-海藻酸钠/阿霉素@纳米硒水凝胶对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌在600nm处的吸光度变化趋势图。
其中，图(A)为实施例4提供的乳酸钙-海藻酸钠/阿霉素@纳米硒水凝胶对金黄色葡萄球菌在600nm处的吸光度变化趋势图。
图(B)为实施例4提供的乳酸钙-海藻酸钠/阿霉素@纳米硒水凝胶对大肠杆菌在600nm处的吸光度变化趋势图。
图8为基于实施例4制备出不同纳米硒浓度和不同阿霉素浓度的乳酸钙-海藻酸钠/阿霉素@纳米硒水凝胶对洗细胞活性影响曲线。
图9为实施例4及对比例1～3提供的水凝胶材料对肿瘤切除后的创面处理7天和14天后的TNF-α含量柱状图。
图10为实施例4及对比例1～3提供的水凝胶材料对肿瘤切除后的创面处理7天和14天后的IL-6含量柱状图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，本发明包括但不限于以下所述实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要说明的是，下述各实施例中采用试剂和材料，如无特殊说明，均为市售；所述实验方法中如无特殊说明，均为常规方法。
本发明提供的一种抗炎、抗菌、抗肿瘤的多功能水凝胶材料，其中纳米硒层是亚硒酸钠由抗坏血酸原位还原至海藻酸钠基质表面，阿霉素是以海藻酸钠为基质进行包载，最后以乳酸钙作为交联剂对含有纳米硒层和阿霉素的海藻酸钠进行表面化学交联后获得具有三维网状结构的多功能水凝胶材料。
本发明通过纳米硒层和阿霉素实现共递送，不仅能提升水凝胶的力学性能，又赋予水凝胶材料多重功能，在肿瘤切除术后的长效抗肿瘤和促进术后创面愈合方面有重要应用。
下述通过提供的抗炎、抗菌、抗肿瘤的多功能水凝胶材料的制备方法，对其进行说明。
实施例1
一种具有抗炎、抗菌、抑瘤活性的多功能水凝胶材料制备方法，包括以下步骤：将0.5mL、0.4μg mL-1的阿霉素溶液伴随搅拌逐滴加入3mL、1wt％的海藻酸钠溶液中，混合均匀。取0.4mL、2.53mM的抗坏血酸溶液加入上述溶液并搅拌，最后逐滴加入0.1mL、2.53mM亚硒酸钠溶液，最终获得纳米硒浓度为5μgmL-1、阿霉素浓度为0.05μg mL-1的海藻酸钠混合溶液。将该混合液置于用10wt％乳酸钙溶液浸泡过的培养皿(D＝35mm)中室温表面交联1h后，获得多重功能的乳酸钙-海藻酸钠/阿霉素@纳米硒水凝胶，即为具有抗炎、抗菌、抑瘤活性的多功能水凝胶材料。
实施例2
一种具有抗炎、抗菌、抑瘤活性的多功能水凝胶材料制备方法，包括以下步骤：将0.5mL、0.4μg mL-1的阿霉素溶液伴随搅拌逐滴加入3mL、1wt％的海藻酸钠溶液中，混合均匀。取0.4mL、506.56mM的抗坏血酸溶液加入上述溶液并搅拌，最后逐滴加入0.1mL、506.56mM亚硒酸钠溶液，最终获得纳米硒浓度为1000μg mL-1、阿霉素浓度为0.05μg mL-1的海藻酸钠混合溶液。将该混合液置于用10wt％乳酸钙溶液浸泡过的培养皿(D＝35mm)中室温表面交联1h后获得具有多重功能的乳酸钙-海藻酸钠/阿霉素@纳米硒水凝胶，即为具有抗炎、抗菌、抑瘤活性的多功能水凝胶材料。
实施例3
一种具有抗炎、抗菌、抑瘤活性的多功能水凝胶材料制备方法，包括以下步骤：将0.5mL、128μg mL-1的阿霉素溶液伴随搅拌逐滴加入3mL、1wt％的海藻酸钠溶液中，混合均匀。取0.4mL、2.53mM的抗坏血酸溶液加入上述溶液并搅拌，最后逐滴加入0.1mL、2.53mM亚硒酸钠溶液，最终获得纳米硒浓度为5μg mL-1、阿霉素浓度为16μgmL-1的海藻酸钠混合溶液。将该混合液置于用10wt％乳酸钙溶液浸泡过的培养皿(D＝35mm)中室温表面交联1h后获得具有多重功能的乳酸钙-海藻酸钠/阿霉素@纳米硒水凝胶，即为具有抗炎、抗菌、抑瘤活性的多功能水凝胶材料。
实施例4
一种具有抗炎、抗菌、抑瘤活性的多功能水凝胶材料制备方法，包括以下步骤：将0.5mL、128μg mL-1的阿霉素溶液伴随搅拌逐滴加入3mL、1wt％的海藻酸钠溶液中，混合均匀。取0.4mL、506.56mM的抗坏血酸溶液加入上述溶液并搅拌，最后逐滴加入0.1mL、506.56mM亚硒酸钠溶液，最终获得纳米硒浓度为1000μg mL-1、阿霉素浓度为16μg mL-1的海藻酸钠混合溶液。将该混合液置于用10wt％乳酸钙溶液浸泡过的培养皿(D＝35mm)中室温表面交联1h后获得具有多重功能的乳酸钙-海藻酸钠/阿霉素@纳米硒水凝胶，即为具有抗炎、抗菌、抑瘤活性的多功能水凝胶材料。
实施例5
与实施例4相同，不同之处在于，用5wt％乳酸钙溶液浸泡培养皿。
实施例6
与实施例4相同，不同之处在于，用15wt％乳酸钙溶液浸泡培养皿。
对比例1
将3.5mL、1wt％的海藻酸钠溶液置于用10wt％乳酸钙溶液浸泡过的培养皿(D＝35mm)中室温表面交联1h后获得乳酸钙-海藻酸钠水凝胶材料。
对比例2
将0.5mL、128μg mL-1的阿霉素溶液伴随搅拌逐滴加入3mL、1wt％的海藻酸钠溶液中，混合均匀。将该溶液液置于用10wt％乳酸钙溶液浸泡过的培养皿(D＝35mm)中室温表面交联1h后获得乳酸钙-海藻酸钠/阿霉素水凝胶材料。对比例3
将0.4mL、506.56mM的抗坏血酸溶液加入3mL、1wt％的海藻酸钠溶液中溶液并搅拌，最后逐滴加入0.1mL、506.56mM亚硒酸钠溶液。将该溶液置于用10wt％乳酸钙溶液浸泡过的培养皿(D＝35mm)中室温表面交联1h后获得乳酸钙-海藻酸钠@纳米硒水凝胶材料。
为了说明本发明提供的具有抗炎、抗菌、抑瘤活性的多功能水凝胶材料的各项性能，则对实施例4提供的具有抗炎、抗菌、抑瘤活性的多功能水凝胶材料进行测试，见图1～8所示。
图1为实施例4提供的具有抗炎、抗菌、抑瘤活性的多功能水凝胶材料红外光谱图，图1中891cm-1及940cm-1处的吸收峰是由海藻酸钠骨架中的配糖键所致；C-O-C键的特征吸收峰出现在1000-1300cm-1；3586cm-1处为-OH的伸缩振动；1413-1311cm-1处为-CH的弯曲振动，2927cm-1为其伸缩振动；3072cm-1处的特征峰是由阿霉素苯环上-C＝H的特征吸收峰所致。此外，1389cm-1处出现纳米硒的特征振动，1789cm-1出现了-C＝O的特征吸收峰。综上，红外光谱证实实施例4的乳酸钙-海藻酸钠/阿霉素@纳米硒水凝胶已成功制备。
图2为实施例4提供的具有抗炎、抗菌、抑瘤活性的多功能水凝胶材料扫描电子显微镜图；图2可观察到三维网状结构，且在其表面存在一层破败的遮盖层为纳米硒层，在纳米硒层表面可见球状的阿霉素颗粒，证明实施例4的乳酸钙-海藻酸钠/阿霉素@纳米硒水凝胶已成功制备。
图3为实施例4提供的具有抗炎、抗菌、抑瘤活性的多功能水凝胶材料(A)中钙(B)、硒(C)元素分布图。图3(A)所示的视野内中Ca、Se元素均存在，其具体分布如图3中(B)、(C)所示。据表1可知，Ca、Se存在于乳酸钙-海藻酸钠/阿霉素@纳米硒水凝胶中，含量分别为3.70％，0.03％。
表1实施例4提供的乳酸钙-海藻酸钠/阿霉素@纳米硒水凝胶中的元素含量
图4为实施例4提供的具有抗炎、抗菌、抑瘤活性的多功能水凝胶材料在pH 5.0酸盐缓冲溶液中溶胀率曲线图。由图4可知，当乳酸钙-海藻酸钠/阿霉素@纳米硒水凝胶处于pH 5.0磷酸盐缓冲溶液时，随着水分不断涌入凝胶，疏水纳米硒层可确保水分长期赋存至凝胶内部，因此乳酸钙-海藻酸钠/阿霉素@纳米硒水凝胶在第78h时溶胀率可达12.15％，具有优异的持水能力。
图5为实施例4及对比例1～3提供的水凝胶材料的断裂力和硬度柱状图。其中，图5(A)为实施例4及对比例1～3提供的水凝胶材料的断裂力柱状图，图5(B)为实施例4及对比例1～3提供的水凝胶材料的硬度柱状图，
由图5可知，对比例1提供的乳酸钙-海藻酸钠水凝胶的硬度最大，为11792.47g，而对比例2提供的乳酸钙-海藻酸钠/阿霉素水凝胶断裂力最大为364.57g，说明抗拉、抗压性能最佳，但不宜用于肿瘤切除后的创面。与之相比，实施例4提供的乳酸钙-海藻酸钠/阿霉素@纳米硒水凝胶中含有柔性极佳的纳米硒层，硬度和断裂力分别为173.81、99.44g，既能缓冲、耗散外界施加的压力和拉伸，又不失柔软度，因此，乳酸钙-海藻酸钠/阿霉素@纳米硒水凝胶在肿瘤切除术后的长效治疗中具有突出优势。
图6为实施例4和对比例2提供的水凝胶中的阿霉素在肿瘤创面处释放曲线图，
具体测试方法：
取制备好的实施例4和对比例2提供的水凝胶样品分别装封在透析袋(截留分子量＝3500Da)中，置于含20mL、pH 5.0磷酸盐缓冲溶液的烧杯中，释放在37℃进行，期间定期取出4mL透析液并补充等体积同pH值的磷酸盐缓冲溶液。通过紫外可见分光光度计测定透析液在480nm处的吸光度，计算水凝胶的阿霉素累计释放量。采用紫外可见分光光度计测定0.01-10mg L-1阿霉素的二甲亚砜溶液在480nm处的吸光度，拟合得到如下阿霉素溶液标准曲线：
式中C和A分别表示阿霉素的二甲亚砜标准溶液在480nm处浓度和紫外吸光度。
水凝胶中阿霉素累积释放量按照如下公式计算：
阿霉素累积释放量(％)＝Mt/M0×100
式中Mt、M0分别代表在第t小时释放出的阿霉素质量和释放开始时水凝胶中阿霉素总量。
由图6可知，实施例4提供的乳酸钙-海藻酸钠/阿霉素@纳米硒水凝胶在pH 5.0PBS中80h后释放量高达90％，与阿霉素分布在三维网状结构内部的乳酸钙-海藻酸钠/阿霉素水凝胶相比有更高的阿霉素至介质中，说明该水凝胶中的阿霉素能在肿瘤创面处的快速释放，从而实现肿瘤切除后的长效抑瘤。
图7为实施例4提供的乳酸钙-海藻酸钠/阿霉素@纳米硒水凝胶对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌在600nm处的吸光度变化趋势图；其中，图7(A)为实施例4提供的乳酸钙-海藻酸钠/阿霉素@纳米硒水凝胶对金黄色葡萄球菌在600nm处的吸光度变化趋势图。图7(B)为实施例4提供的乳酸钙-海藻酸钠/阿霉素@纳米硒水凝胶对大肠杆菌在600nm处的吸光度变化趋势图。
在无菌条件下，将实施例4制备的乳酸钙-海藻酸钠/阿霉素@纳米硒水凝胶置于24孔板中，分别加入1mL大肠杆菌、金黄色葡萄球菌菌悬液，静置孵育。在第24h分别取各孔的菌悬液100μL于96孔板中，用酶标仪测其在600nm处的吸光度值(OD样品)，见图7所示。
将大肠杆菌、金黄色葡萄球菌菌悬液孵育24h后取菌悬液100μL加入96孔板中作为对照组，用酶标仪测定对照样在600nm处的吸光度值(OD对照)。
由图7可知，在24h时，乳酸钙-海藻酸钠/阿霉素@纳米硒水凝胶对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的最小抑菌浓度均为5μg mL-1，且对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌起到抑制作用的纳米硒浓度均为5～1000μgmL-1，说明实施例4制备的乳酸钙-海藻酸钠/阿霉素@纳米硒水凝胶对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌具有显著的抑制作用。
图8为基于实施例4制备出不同纳米硒浓度(25、80、130、380、600、1000μg mL-1)、阿霉素浓度(0.2、1、2、6、10、16μg mL-1)的乳酸钙-海藻酸钠/阿霉素@纳米硒水凝胶对洗细胞毒性影响曲线。
将对数生长期的RAW264.7细胞以5×10-4孔-1的密度接种至96孔板上，再向每孔中加入200μL DMEM培养基中培养12h，将细胞与含有不同纳米硒(1～1000μg mL-1)、阿霉素(0.1-16μg mL-1)浓度的乳酸钙-海藻酸钠/阿霉素@纳米硒水凝胶培养24h，对照组细胞不加任何水凝胶样品进行以上实验。培养后用缓冲溶液洗涤细胞，加入20μL、5mg mL-1噻唑蓝，在37℃培养箱中孵育4h，并向每孔加入100μL二甲亚砜，轻微震荡后用酶标仪读取490nm处的吸光度，根据如下公式计算细胞毒性：
细胞毒性(％)＝(吸光度样品/吸光度对照)×100％，见图8所示。
如图8所示，当乳酸钙-海藻酸钠/阿霉素@纳米硒水凝胶中含有低浓度纳米硒、阿霉素时，当纳米硒浓度小于390μgmL-1、阿霉素浓度低于6μg mL-1时，细胞存活率高于80％，其毒性可以忽略不计，生物相容性良好。随着水凝胶中纳米硒、阿霉素含量的逐渐增高，毒性进一步增加。当细胞存活率为50％时，水凝胶中阿霉素、纳米硒含量分别为12.41μg mL-1、776.72μg mL-1。
为了进一步说明本发明提供的抗炎、抗菌、抗肿瘤的多功能水凝胶材料的对创面愈合性能，则对其相关性能测试，见图9和图10。
在肿瘤切除后的创面经过实施例4提供的乳酸钙-海藻酸钠/阿霉素@纳米硒水凝胶、乳酸钙-海藻酸钠水凝胶、乳酸钙-海藻酸钠@纳米硒水凝胶和乳酸钙-海藻酸钠阿霉素水凝胶材料的处理7、14天后，采用ELISA试剂盒检测皮肤创面处促炎因子TNF-α和IL-6的含量，用于评估创面再生组织的炎症水平。
图9为实施例4及对比例1～3提供的水凝胶材料对肿瘤切除后的创面处理7、14天后的TNF-α含量柱状图；
图10为实施例4及对比例1～3提供的水凝胶材料对肿瘤切除后的创面处理7、14天后的IL-6含量柱状图；
由图9和图10可知，经过实施例4提供的乳酸钙-海藻酸钠/阿霉素@纳米硒水凝胶的处理，创面处再生组织中TNF-α和IL-6两种促炎因子表达最少，说明实施例4提供的水凝胶能有效地避免创面感染和炎症的发生，证实了该水凝胶材料巨大的抗炎潜力。
综上，本发明提供的一种具有抗炎、抗菌、抑瘤活性的多功能水凝胶材料。该水凝胶材料中既含有抗菌、抗炎作用的纳米硒层又包含抗癌药物阿霉素，其结构优势表现为(1)纳米硒层避免了硒纳米粒子(Se NPs)直接包载所致的分布不均和力学性能不佳，(2)阿霉素颗粒的分布为外力提供了耗散位点。纳米硒层和阿霉素的共存不仅能提升水凝胶的力学性能，又赋予水凝胶材料多重功能，在肿瘤切除术后的长效抗肿瘤和促进术后创面愈合方面有重要应用。
尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (9)
1.一种抗炎、抗菌、抗肿瘤的多功能水凝胶材料制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
向海藻酸钠溶液中依次均匀分散阿霉素溶液、抗坏血酸溶液及亚硒酸钠溶液，获得混合溶液，随后将所述混合溶液与乳酸钙溶液进行室温表面交联，即得所述多功能水凝胶材料，所述多功能水凝胶材料含有纳米硒层，所述纳米硒层是亚硒酸钠由抗坏血酸原位还原至海藻酸钠基质表面。
2.根据权利要求1所述的多功能水凝胶材料制备方法，其特征在于，室温表面交联过程中，先将所述乳酸钙溶液均匀浸润于基底上，再将所述混合溶液摊铺于所述基底上，所述混合溶液与所述基底上的乳酸钙溶液进行室温表面交联，即得片状的所述多功能水凝胶材料。
3.根据权利要求2所述的抗炎、抗菌、抗肿瘤的多功能水凝胶材料制备方法，其特征在于，所述乳酸钙溶液浓度为5~15 wt%。
4.根据权利要求1所述的抗炎、抗菌、抗肿瘤的多功能水凝胶材料制备方法，其特征在于，所述海藻酸钠溶液是将海藻酸钠于38~42℃均匀分散于水中而制得，其浓度为8~12 mg/mL。
5.根据权利要求1所述的抗炎、抗菌、抗肿瘤的多功能水凝胶材料制备方法，其特征在于，所述阿霉素溶液为0.05~20μg/ mL。
6.根据权利要求1所述的抗炎、抗菌、抗肿瘤的多功能水凝胶材料制备方法，其特征在于，所述亚硒酸钠溶液浓度为10~1000μg /mL。
7.根据权利要求1所述的抗炎、抗菌、抗肿瘤的多功能水凝胶材料制备方法，其特征在于，所述交联反应时长为0.02~24h。
8.一种权利要求1~7任一项所述的制备方法制得的多功能水凝胶材料。
9.一种权利要求8所述的多功能水凝胶材料在制备长效抑瘤贴和术后创面愈合贴中的应用。
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| CN113663122A (zh) | 2021-11-19 |
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