CN112979995B - 一种含银水凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含银水凝胶的制备方法,其包括:将乙二醇壳聚糖溶于溶剂中,制得乙二醇壳聚糖溶液;将硝酸银溶于水中,然后加入葡聚糖,形成稳定的胶体溶液后,滴入柠檬酸三钠溶液,制得纳米银胶体溶液;将氧化葡聚糖溶于水中,制得氧化葡聚糖溶液;将乙二醇壳聚糖溶液与纳米银胶体溶液混合均匀,然后加入氧化葡聚糖溶液进行席夫碱反应,冷冻干燥,制得所述含银水凝胶。本发明的水凝胶具有均匀的多孔网状结构,并表现出优良的机械性能和抗菌性,缓慢释放银离子,还可负载去铁敏等药物,并保证药物缓慢高效释放,促进血管再生,缩短伤口愈合周期,对难愈性创面具有较佳的治疗效果。
Description
技术领域
本发明属于生物医学工程材料技术领域,具体涉及一种含银水凝胶及其制备方法与应用。
背景技术
临床上慢性难愈性创面是指由各种原因造成的经过1个月以上正规治疗仍未愈合也无愈合倾向的创面。这种创面无法按照正常有序的机制进行自我修复,而是成为一种病理性炎症反应状态,在解剖和功能上均无法达到完整性。慢性难愈性创面主要包括糖尿病溃疡、创伤、压迫性溃疡(褥疮)、动静脉性溃疡、放射性溃疡、恶性肿瘤、感染性溃疡等。
慢性难愈性创面较高的致残率与病死率不仅给患者及其家属带来躯体和精神上的痛苦,还造成了巨大的经济压力。慢性难愈性创面的传统治疗方法包括创面清洁换药、抗生素局部或全身应用、各种物理疗法、创面允许时进行植皮或皮瓣移植等,但效果均不理想。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的不足之处,本发明的第一目的在于提供一种含银水凝胶及其制备方法,本发明的第二目的在于提供所述含银水凝胶在治疗难愈性创面敷料中的应用。
为达到其目的,本发明所采用的技术方案为:
一种含银水凝胶的制备方法,其包括如下步骤:
(1)将乙二醇壳聚糖溶于溶剂中,制得乙二醇壳聚糖溶液;
(2)将硝酸银溶于水中,然后加入葡聚糖,形成稳定的胶体溶液后,滴入柠檬酸三钠溶液,制得纳米银胶体溶液;
(3)将氧化葡聚糖溶于水中,制得氧化葡聚糖溶液;
(4)将步骤(1)得到的乙二醇壳聚糖溶液与步骤(2)得到的纳米银胶体溶液混合均匀,然后加入步骤(3)得到的氧化葡聚糖溶液进行席夫碱反应,冷冻干燥,制得所述含银水凝胶。
乙二醇壳聚糖(GCS)作为壳聚糖的衍生物,具有比壳聚糖更强的溶解性和交联性。葡聚糖经高碘酸盐氧化制得的氧化葡聚糖(ODEX)具有醛基结构,可作为交联剂。另外,本发明将GCS和ODEX共混又可使氨基与醛基发生希夫碱反应形成化学交联。由此,在上述多方面的交联作用下,可获得不易破损及力学性能优异的水凝胶,且该水凝胶能提供较佳的透气、透湿、阻隔细菌侵入以及控制和吸收渗出液等特性,使伤口处于良好的细胞生长愈合环境中。此外,该水凝胶能紧密贴附于伤口处,且在更换敷料时不会沾黏伤口,不会造成二次伤害。
纳米银(AgNPs)的原子排列表现介于固体和分子之间的“介态”,表现出量子效应、小尺寸效应和极大的比表面积,具有优异的抗菌活性,能有效地杀灭细菌、真菌、支原体等致病微生物,并且病原菌很难产生耐药性。本发明将AgNPs负载于水凝胶中,利用水凝胶逐渐释放抗菌银离子,可减少创面炎症,加快创面愈合。
优选地,所述乙二醇壳聚糖溶液与所述氧化葡聚糖溶液的体积比为1:1。
优选地,所述乙二醇壳聚糖溶液的质量分数为3%~6%。
优选地,所述氧化葡聚糖溶液的质量分数为10%~20%。
优选地,所述氧化葡聚糖溶液的质量分数为15%。
优选地,所述纳米银胶体溶液与所述乙二醇壳聚糖溶液的体积比为1:1~1:10。
优选地,所述纳米银胶体溶液中,纳米银的含量为30~70μg/mL。该浓度下,水凝胶具有较好的抗菌性,且生物相容性好,无明显细胞毒性。
上述条件下,本发明制备的水凝胶具有较好的力学性能和吸水性,不易破碎,对创口具有较好的保护性,能够吸收创口的渗出液,维持创口清洁,对创面的贴附性好,降解稳定性好,可用于药物缓释系统。而且,本发明人经试验研究发现,GCS与ODEX的化学交联效果与氨基和醛基的数量有关。而由于GCS上的氨基数量较多,因此,当GCS与ODEX的体积比为1:1时,质量分数为3%~6%的GCS溶液即可与质量分数为10%~20%的ODEX溶液反应较充分,形成较好的化学交联。当ODEX溶液的质量分数为15%时,所制备的水凝胶的韧性最好,最不易破碎,且吸水性优异。
优选地,所述氧化葡聚糖的制备方法为:将高碘酸盐溶液加入葡聚糖溶液中,室温及避光条件下搅拌反应,反应结束后加入过量乙二醇进行反应,去除未反应的高碘酸盐,然后将反应体系进行透析,最后冷冻干燥,制得所述氧化葡聚糖。以该方法制备的氧化葡聚糖具有醛基结构,可作为交联剂,还可与GCS的氨基发生希夫碱反应而形成化学交联。
本发明还提供了一种含银水凝胶,其由上述的含银水凝胶的制备方法制得。
本发明还提供了所述含银水凝胶在创面敷料中的应用。
本发明还提供了所述含银水凝胶在治疗难愈性创面的创面敷料中的应用。
本发明制备的含银水凝胶具有均匀的多孔网状结构,透气和吸水性好,能缓释抗菌银离子,对难愈性创面具有较好的治疗作用,可降低细菌感染的风险。
本发明还提供了一种治疗难愈性创面的创面敷料,其包括所述的含银水凝胶。
优选地,所述创面敷料还包括负载于所述含银水凝胶中的药物。优选地,所述药物包括去铁敏。去铁敏(DFO)是一种血管生成药物,将其负载于水凝胶中,可增强创面血管生成活性,加快创面愈合。
优选地,所述去铁敏的负载量为1~10mg/mL。
优选地,所述去铁敏的负载方法为:在制备所述含银水凝胶时,将所述去铁敏与所述氧化葡聚糖溶液一同加入体系中混合。
与现有技术相比,本发明的有益效果为:本发明将乙二醇壳聚糖(GCS)与纳米银(AgNPs)复合后,再与多醛基的氧化葡聚糖(ODEX)发生席夫碱反应,所得到的水凝胶具有均匀的多孔网状结构,并表现出优良的机械性能和抗菌性,缓慢释放银离子,还可负载去铁敏(DFO)等药物,并保证药物缓慢高效释放,促进血管再生,缩短伤口愈合周期,对难愈性创面具有较佳的治疗效果。
附图说明
图1为实施例2制备的水凝胶的溶胀率;
图2为实施例2制备的水凝胶的拉伸强度;
图3为实施例2制备的水凝胶的断裂伸长率;
图4为实施例2~4制备的水凝胶的体外降解曲线;
图5为实施例2~4制备的水凝胶的细胞存活率;
图6为实施例4制备的GCS/ODEX-AgNPs-DFO水凝胶的体外释放情况。
具体实施方式
下面将结合实施例及附图对本发明的技术方案作进一步描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。实施例中所使用的方法如无特别指明,均为本领域的常规方法。
实施例1
氧化葡聚糖(ODEX)的制备,包括如下步骤:
(1)将1.0g葡聚糖(DEX)加入40mL去离子水中,使其完全溶解,得到葡聚糖溶液;
(2)将0.54g高碘酸钠加入10mL去离子水中,使其完全溶解,得到高碘酸钠溶液;
(3)将步骤(2)得到的高碘酸钠溶液缓慢加入步骤(1)得到的葡聚糖溶液中,于25℃黑暗条件下磁力搅拌反应5~7h,反应结束后,加入过量乙二醇,磁力搅拌15~20h,以除去未反应的高碘酸钠;
(4)将步骤(3)的反应体系放入截留分子量为3500D的透析袋中,在去离子水中进行透析,6h换一次水,透析3天后冷冻干燥,得到ODEX。
实施例2
水凝胶的制备,包括如下步骤:
(1)将乙二醇壳聚糖溶于PBS缓冲液中,制得质量分数为4.5%的乙二醇壳聚糖溶液;
(2)将实施例1制备的氧化葡聚糖溶于水中,制得质量分数分别为10%、15%和20%的氧化葡聚糖溶液;
(3)按1:1的体积比将步骤(1)得到的乙二醇壳聚糖溶液分别与步骤(2)得到的各浓度的氧化葡聚糖溶液混合均匀,静置3min,冷冻干燥,得到水凝胶;其中,用质量分数为10%的ODEX溶液得到的水凝胶记为“GCS/ODEX(10%)”,用质量分数为15%的ODEX溶液得到的水凝胶记为“GCS/ODEX(15%)”,用质量分数为20%的ODEX溶液得到的水凝胶记为“GCS/ODEX(20%)”。
实施例3
含银水凝胶(记为GCS/ODEX-AgNPs)的制备,包括如下步骤:
(1)将乙二醇壳聚糖溶于PBS缓冲液中,制得质量分数为4.5%的乙二醇壳聚糖溶液;
(2)磁力搅拌下,将5.5mg硝酸银溶于100mL去离子水中,然后加入0.5g葡聚糖,形成稳定的胶体溶液后,逐滴加入10mL质量分数为3%的柠檬酸三钠溶液,制得浓度为50μg/mL的浅黄色纳米银胶体溶液;
(3)将实施例1制备的氧化葡聚糖溶于水中,制得质量分数为20%的氧化葡聚糖溶液;
(4)将步骤(1)得到的乙二醇壳聚糖溶液与步骤(2)得到的纳米银胶体溶液混合均匀,然后加入步骤(3)得到的氧化葡聚糖溶液搅拌均匀,静置3min,冷冻干燥,制得GCS/ODEX-AgNPs水凝胶。
实施例4
载药含银水凝胶(记为GCS/ODEX-AgNPs-DFO)的制备,包括如下步骤:
(1)将乙二醇壳聚糖溶于PBS缓冲液中,制得质量分数为4.5%的乙二醇壳聚糖溶液;
(2)磁力搅拌下,将--硝酸银溶于100mL去离子水中,然后加入0.5g葡聚糖,形成稳定的胶体溶液后,逐滴加入10mL质量分数为3%的柠檬酸三钠溶液,制得浓度为50μg/mL的浅黄色纳米银胶体溶液;
(3)将实施例1制备的氧化葡聚糖溶于水中,制得质量分数为20%的氧化葡聚糖溶液;
(4)将步骤(1)得到的乙二醇壳聚糖溶液与步骤(2)得到的纳米银胶体溶液混合均匀,然后加入步骤(3)得到的氧化葡聚糖溶液和DFO(DFO的添加量为5mg/mL)搅拌均匀,静置3min,冷冻干燥,制得
GCS/ODEX-AgNPs-DFO水凝胶。
试验例
(1)溶胀率
用天平称量水凝胶的重量,记为Mo,将水凝胶置于PBS(10mmol/L,pH=7.4)溶液中,30min后快速用滤纸吸去表面的水分,称重记录样品质量为Mw。每个样品平行做三次实验,求其平均值,样品吸水率按照下式计算:
其中,Mo为干水凝胶的重量(g);Mw为吸水后水凝胶的重量(g);X为水凝胶的吸水率(%)。
将实施例2制备的水凝胶分别按照上述方法进行溶胀率测试,结果如图1所示。
从图1可看出:GCS/ODEX(10%)水凝胶的溶胀率为56.4±2.41%,GCS/ODEX(15%)水凝胶的溶胀率为75.9±9.30%,GCS/ODEX(20%)水凝胶的溶胀率为77.4±0.56%。说明这三种水凝胶均具有良好的吸水性,能够吸收伤口渗出液从而保持伤口周围环境的清洁,避免感染。其中,GCS/ODEX(15%)和GCS/ODEX(20%)的吸水性更优,且两者之间无显著差异。
(2)力学性能测试
将实施例2制备的水凝胶分别横放置于凝胶测力仪上,测量凝胶的拉伸强度和断裂伸长率,结果如图2和图3所示。
从图2和图3可看出:GCS/ODEX(10%)水凝胶的拉伸强度为0.68±0.04MPa,断裂伸长率为6.3±1.63%;GCS/ODEX(15%)水凝胶的拉伸强度为0.97±0.08MPa,断裂伸长率为12.5±1.30%;GCS/ODEX(20%)水凝胶的拉伸强度为0.77±0.04MPa,断裂伸长率为8.0±1.57%。说明,这三种水凝胶均具有较好机械性能的水凝胶,可以抵御伤口由外界碰撞等对伤口的伤害。其中,GCS/ODEX(15%)的拉伸强度和断裂伸长率最高,说明其韧性最好,更适合作为敷料应用于创面治疗。
(3)体外降解
采用溶菌酶降解法评价水凝胶降解情况所有的脚手架都称重,水凝胶初始重量记为Wi。随后,将水凝胶浸入含有溶菌酶(10000U mL-1)的PBS中,37℃保存。然后从含有溶菌酶的PBS中取出水凝胶,在第7、14、21和28天用去离子水清洗三次,冻干称重记为Wt,降解率按下式计算:
降解率(%)=(Wi-Wt)/Wi×100%
将实施例2制备的GCS/ODEX(20%)水凝胶、实施例3制备的GCS/ODEX-AgNPs水凝胶和实施例4制备的GCS/ODEX-AgNPs-DFO水凝胶分别按照上述方法进行体外降解测试,结果如图4所示。
从图4可看出:GCS/ODEX(20%)水凝胶可随时间逐渐降解,在第28天仍有42%未降解;GCS/ODEX-AgNPs水凝胶也可随时间逐渐降解,在第28天仍有48%未降解;GCS/ODEX-AgNPs-DFO水凝胶也可随时间逐渐降解,在第28天仍有58%未降解。说明,上述三种水凝胶均具有降解稳定性,能够延长水凝胶的使用周期,减少水凝胶的更换次数。
(4)细胞存活率测试
无菌后的水凝胶用无菌PBS冲洗3次,在含有5%CO2的潮湿环境中,水凝胶在DMEM浸湿12小时,温度为37℃,然后置于密度为4000个/孔的96孔细胞培养板中,在含10%胎牛血清的DMEM中37℃培养箱中培养。培养72h后,在使用CCK8试剂进行检测并用酶标仪读数,重复三次,取均值。
将实施例2制备的GCS/ODEX(20%)水凝胶、实施例3制备的GCS/ODEX-AgNPs水凝胶和实施例4制备的GCS/ODEX-AgNPs-DFO水凝胶分别按照上述方法进行细胞存活率测试,结果如图5所示。
从图5可看出:与对照组相比,GCS/ODEX(20%)水凝胶、GCS/ODEX-AgNPs水凝胶和GCS/ODEX-AgNPs-DFO水凝胶均不存在细胞毒性,能够保证细胞的正常生长和繁殖。
(5)体外释放
称取样品水凝胶2g,放入加有100mL模拟体液的锥形瓶中,在预定的时间点上取样5mL,将其放入15mL离心管中,每次取样后向原锥形瓶中补充5mL模拟体液,操作完成后将锥形瓶保存在37℃恒温箱中。利用原子吸收光谱仪测定银含量,紫外分光光度计测定DFO含量。
将实施例4制备的GCS/ODEX-AgNPs-DFO水凝胶按照上述方法进行体外释放测试,结果如图6所示,图6中,A图为GCS/ODEX-AgNPs-DFO水凝胶在体外模拟条件下DFO的释放情况,B图为GCS/ODEX-AgNPs-DFO水凝胶在体外模拟条件下AgNPs的释放情况。
从图6可看出:GCS/ODEX-AgNPs-DFO可缓慢释放其中负载的DFO和AgNPs。
(6)抑菌圈实验
将水凝胶(直径8mm)的圆型试样,在超净工作台紫外照射30min灭菌。在固体LB培养基上滴取100μL上述菌悬液,用涂布棒均匀涂布贴上待测样品,正置15min后将培养皿放置于37℃生化培养箱中倒置培养。培养24h后取出观察培养基上的细菌生长情况并记录抑菌圈直径(D)。
将实施例2制备的GCS/ODEX(20%)水凝胶、实施例3制备的GCS/ODEX-AgNPs水凝胶和实施例4制备的GCS/ODEX-AgNPs-DFO水凝胶分别按照上述方法进行抑菌圈实验测试,结果如下表所示。
从上表可看出:GCS/ODEX(20%)水凝胶表现出一定的抑菌性能,其对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的抑菌圈直径分别为2.3±0.2mm、2.8±0.4mm和3.0±0.5mm。GCS/ODEX-AgNPs水凝胶表现出较强的抑菌性能,其对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的抑菌圈直径分别为33.4±2.03mm、35.24±1.31mm和39.1±0.71,该数据反映出AgNPs赋予水凝胶优良的抗菌性能。GCS/ODEX-AgNPs-DFO水凝胶表现出的抑菌性能与GCS/ODEX-AgNPs相当,其对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的抑菌圈直径分别为35.4±1.06mm、34.24±0.45mm和40.1±0.63,该数据表明DFO的引入对AgNPs所表现出的抗菌性能的影响较小。
最后所应当说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制,尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明,本领域技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (2)
1.一种治疗难愈性创面的创面敷料,其特征在于,包括含银水凝胶、以及负载于所述含银水凝胶中的药物,所述药物包括去铁敏;
所述含银水凝胶的制备方法包括如下步骤:
(1)将乙二醇壳聚糖溶于水中,制得乙二醇壳聚糖溶液;
(2)将硝酸银溶于水中,然后加入葡聚糖,形成稳定的胶体溶液后,滴入柠檬酸三钠溶液,制得纳米银胶体溶液;
(3)将氧化葡聚糖溶于水中,制得氧化葡聚糖溶液;
(4)将步骤(1)得到的乙二醇壳聚糖溶液与步骤(2)得到的纳米银胶体溶液混合均匀,然后加入步骤(3)得到的氧化葡聚糖溶液进行席夫碱反应,冷冻干燥,制得所述含银水凝胶;
所述乙二醇壳聚糖溶液与所述氧化葡聚糖溶液的体积比为1:1,所述乙二醇壳聚糖溶液的质量分数为3%~6%,所述氧化葡聚糖溶液的质量分数为15%,所述纳米银胶体溶液与所述乙二醇壳聚糖溶液的体积比为1:1~1:10;所述纳米银胶体溶液中,纳米银的含量为30~70μg/mL;
所述去铁敏的负载量为1~10mg/mL,所述去铁敏为在制备含银水凝胶的过程中,与氧化葡聚糖溶液一同添加。
2.如权利要求1所述的治疗难愈性创面的创面敷料,其特征在于,所述氧化葡聚糖的制备方法为:将高碘酸盐溶液加入葡聚糖溶液中,室温及避光条件下搅拌反应,反应结束后加入过量乙二醇进行反应,去除未反应的高碘酸盐,然后将反应体系进行透析,最后冷冻干燥,制得所述氧化葡聚糖。
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