CN113648287B - 细胞装载装置及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了细胞装载装置及其制备方法。本申请的第一方面，提供细胞装载装置，该细胞装载装置包括：封装框架；第一半透膜，第一半透膜位于封装框架的一侧，第一半透膜上具有远离封装框架的若干中空凸点部；第二半透膜，第二半透膜相对设置于封装框架的另一侧，第一半透膜、第二半透膜和封装框架封装形成容纳腔体，容纳腔体用于装载细胞。根据本申请实施例的细胞装载装置，至少具有如下有益效果：通过在细胞装载装置上的半透膜上设置若干个中空凸点部，从而使得容纳腔体的体积扩大，并且同时能够有效提高容纳腔体的面积体积比，从而充分传质，尽可能提高移植细胞在细胞装载装置植入后的存活情况和细胞活力，延长细胞装载装置的使用寿命。

Description

细胞装载装置及其制备方法

技术领域

本申请涉及生物医学工程技术领域，尤其是涉及细胞装载装置及其制备方法。

背景技术

Ⅰ型糖尿病是一种自体免疫疾病，由于胰岛β细胞被破坏，导致胰岛素分泌绝对缺乏，患者需要终身注射外源性胰岛素以控制血糖。Ⅰ型糖尿病患者约占糖尿病患病总人数比例在10％。据世界卫生组织的报告，2017年全球约有4.25亿人被诊断患有糖尿病，预计到2045年将达到6.29亿。严峻的糖尿病形势需要高效高质量的治疗手段来提高生命质量，现有治疗手段包括外源胰岛素给药、异体裸胰岛移植、宏封装胰岛移植、微囊化胰岛移植等。其中，胰岛封装最有望克服裸胰岛移植的限制。

胰岛封装通过3D打印、微加工技术制备出中空纤维、平面和圆柱形等精细的几何结构用于同时封装大量胰岛细胞，使移植物监测更直接，且能在发生不良事件时通过移除设备确保细胞的全部回收。然而，对于宏观封装构造来说，较小的面积体积比，常常难以实现简易植入和充分传质，易发生细胞聚集和由于邻近效应造成的营养、供氧不足导致胰岛死亡。研究显示，为了获得有效的移植剂量，需要的移植剂量大约8000IEQ/KG，因此，胰岛封装需要尽可能的获得较高的体积以容纳足够的细胞，并尽可能提高表面积实现充分传质。

发明内容

本申请旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本申请提出一种具有更大体积和更高面积体积比的细胞装载装置及其制备方法

本申请的第一方面，提供细胞装载装置，该细胞装载装置包括：

封装框架；

第一半透膜，第一半透膜位于封装框架的一侧，第一半透膜上具有远离封装框架的若干中空凸点部；

第二半透膜，第二半透膜相对设置于封装框架的另一侧，第一半透膜、第二半透膜和封装框架封装形成容纳腔体，容纳腔体用于装载细胞。

根据本申请实施例的细胞装载装置，至少具有如下有益效果：

通过在细胞装载装置上的半透膜上设置若干个中空凸点部，从而使得容纳腔体的体积扩大，并且同时能够有效提高容纳腔体的面积体积比，从而能够充分传质，尽可能提高移植细胞在细胞装载装置植入后的存活情况和细胞活力，延长细胞装载装置的使用寿命。

在本申请的一些实施方式中，中空凸点部的直径为0～1mm，中空凸点部的高度为0～5mm，相邻中空凸点部之间的间距为0～1mm。

在本申请的一些实施方式中，第一半透膜上还具有位于若干中空凸点部之间的中空凹陷部。通过中空凹陷部与中空凸点部的组合设置，进一步提高了半透膜表面的复杂程度，并最终使得容纳腔体的体积及其面积体积比有了更为明显的提升。

在本申请的一些实施方式中，中空凸点部和中空凹陷部在第一半透膜上间隔分布。通过中空凸点部和中空凹陷部的间隔分布，形成多梯度多层次的腔室结构，容纳腔体获得更高的面积体积比，传质效果更好，使用效果和持效性有了明显提升。

在本申请的一些实施方式中，中空凹陷部的直径为0.2～2mm，中空凹陷部的高度为0～5mm。

在本申请的一些实施方式中，中空凸点部的高度与第一半透膜和第二半透膜的间距之比为2以下。相同情况下，中空凸点部越高，对容纳腔体的体积和面积体积比的影响程度较大，但过高的中空凸点部可能会影响其稳定性。

在本申请的一些实施方式中，中空凹陷部的高度与中空凸点部的高度之比为0.5～5。

在本申请的一些实施方式中，容纳腔体的表面积与体积的比为40cm^-1以上。

在本申请的一些实施方式中，第一半透膜或第二半透膜中的任一种为波浪形，第一半透膜和第二半透膜在波浪形的波谷处相接触，从而使容纳腔体分隔为若干个腔室。

在本申请的一些实施方式中，若干个腔室之间相互独立。

在本申请的一些实施方式中，封装框架内具有灌注管道，灌注管道用于向容纳腔体内注入移植细胞。

在本申请的一些实施方式中，封装框架上设有灌注口，灌注口与灌注管道相连通，移植细胞通过灌注口通入灌注管道。

本申请的第二方面，提供一种细胞装载装置的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

提供第一半透膜，使第一半透膜形成若干中空凸点部；

提供第二半透膜和封装框架，将第二半透膜与第一半透膜通过封装框架封装形成容纳腔体。

在本申请的一些实施方式中，第一半透膜形成中空凸点部的方式为：

提供模具，将第一半透膜与模具复合，在设定压力和设定温度下利用模具使第一半透膜形成中空凸点部。利用温度和/或压力并配合模具使得第一半透膜能够快速成型，形成中空凸点部。

在本申请的一些实施方式中，第一半透膜形成中空凸点部的方式为：

提供模具，模具包括第一阳模和第一阴模，第一阳模具有第一凹陷部，第一阴模具有与第一凹陷部相配合的第一凸点部，将第一半透膜夹持在第一阳模和第一阴模之间，在设定压力和设定温度下利用第一凹陷部和第一凸起部的相互配合使第一半透膜形成中空凸点部。通过第一阴模和第一阳模的组合设计，使得第一半透膜的成型更加方便快捷，简化了半透膜的成型工艺，降低了半透膜的成型难度。

在本申请的一些实施方式中，第一阳模还具有第二凸点部，第一阴模还具有与第二凸点部相配合的第二凹陷部，当第一半透膜夹持在第一阳模和第一阴模之间时，在设定压力和设定温度下第二凸点部和第二凹陷部的相互配合使第一半透膜形成中空凹陷部。

在本申请的一些实施方式中，第一半透膜形成中空凸起部/中空凹陷部的过程中，还可以通过调节半透膜和模具之间的气压，使半透膜上的凸起和凹陷保持其固有形态，而不会因各种原因导致其凸起和凹陷的结构发生明显改变。其中，调节气压的方式可以是正压调节或负压调节。

在本申请的一些实施方式中，第二半透膜与第一半透膜复合的方法如下：移除第一阴模，在第一半透膜上覆盖封装框架，并在封装框架上覆盖第二半透膜，将第二半透膜和第一半透膜分别与封装框架固定从而复合。

在本申请的一些实施方式中，第一半透膜形成中空凸点部的方式为：

提供模具，模具包括覆盖阴模和成型阴模，成型阴模上设有抽吸孔，覆盖阴模上设有注入孔；

将第一半透膜覆于成型阴模上，通过负压抽吸使第一半透膜沿抽吸孔形成中空凸点部；

在第一半透膜上配置覆盖阴模，使覆盖阴模和成型阴模相互配合形成空心腔，第一半透膜位于空心腔内；

由注入孔向空心腔内注入耐高温颗粒物，热处理使中空凸点部固化。

在该方式中，采用耐高温颗粒物保持半透膜在热处理时膜不会发生收缩并进而回复成平膜，改进了成型方式，避免了阴阳膜压合形成凸点时对膜所造成的损坏，保证了整个装置的完整密封性。此外，通过模具与耐高温颗粒物相配合，使得半透膜在热处理后能保持所形成的凸起结构。

在本申请的一些实施方式中，耐高温颗粒物选自无机盐、金属微球、玻璃微球、陶瓷微球中的至少一种。

在本申请的一些实施方式中，耐高温颗粒物为无机盐，优选为氯化钠颗粒物。

在本申请的一些实施方式中，耐高温颗粒物的直径为0～0.1mm。

在本申请的一些实施方式中，耐高温颗粒物的直径为0.01mm。

在本申请的一些实施方式中，热处理的温度条件为260-350℃，优选为330℃处理2小时。热压处理后再自然冷却到室温。

在本申请的一些实施方式中，热压处理形成中空凸点部后，还包括去除耐高温颗粒物，其处理方式为采用水溶液在一定温度条件下溶解无机盐，温度条件的范围优选为20～80℃。另外还可以通过诸如超声清洗的方式加速清洗过程的进行。

在本申请的一些实施方式中，还包括将第一半透膜或第二半透膜配置为波浪形以使容纳腔体被分割为若干个腔室，方法如下：

提供腔室模具，腔室模具上设有若干间隔设置的突起部；

提供第一半透膜或第二半透膜，并覆盖在腔室模具上；

提供压力使第一半透膜或第二半透膜贴合于突起部呈波浪形。

在本申请的一些实施方式中，突起部为条状，从而形成通道状的腔室。

本申请的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本申请的实践了解到。

附图说明

图1是本申请的一个实施例中细胞装载装置的爆炸图。

图2是本申请的一个实施例中细胞装载装置的局部侧视图。

图3是本申请的一个实施例中细胞装载装置在制备过程中其中一个步骤时各个模具位置的示意图。

图4是图3中阴模的示意图。

图5是本申请的一个实施例中细胞装载装置在制备过程中另一个步骤时各个模具位置的示意图。

图6是图5中焊接阳极模具的示意图。

图7是本申请的一个实施例中细胞装载装置的局部截面示意图。

图8a是本申请的一个实施例中成型阴模的示意图。

图8b是本申请的一个实施例中覆盖阴模的示意图。

图9是本申请的一个实施例中细胞装载装置的腔室模具的示意图。

图10是本申请的一个实施例中细胞装载装置的第一半透膜与腔室模具的结合示意图。

图11是本申请的一个实施例中细胞装载装置的封装框架的结构示意图。

附图标记：第一半透膜110、中空凸点部111、中空凹陷部112、第二半透膜120、波峰120a、波谷120b、封装框架130、中空部分131、灌注口132、容纳腔体200、底板310、主定位柱311、次定位柱312、主定位孔313、次定位孔314、第一阳模320、第一凹陷部321、第二凸点部322、第一阴模330、第一凸点部411、第二凹陷部412、隔热垫片510、焊接阳极模具520、焊接阵列611、腔室710、成型阴模810、抽吸孔811、覆盖阴模820、注入孔821、内陷822、腔室模具900、空隙901、突起部910。

具体实施方式

以下将结合实施例对本申请的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本申请的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本申请的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本申请的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本申请保护的范围。

下面详细描述本申请的实施例，描述的实施例是示例性的，仅用于解释本申请，而不能理解为对本申请的限制。

在本申请的描述中，若干的含义是一个以上，多个的含义是两个以上，大于、小于、超过等理解为不包括本数，以上、以下、以内等理解为包括本数。如果有描述到第一、第二只是用于区分技术特征为目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量或者隐含指明所指示的技术特征的先后关系。

本申请的描述中，除非另有明确的限定，设置、安装、连接等词语应做广义理解，所属技术领域技术人员可以结合技术方案的具体内容合理确定上述词语在本申请中的具体含义。

本申请的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示意性实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本申请的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。

参考图1，是本申请的一个实施例的细胞装载装置的爆炸图，该细胞装载装置包括第一半透膜110、第二半透膜120和封装框架130，第一半透膜110位于封装框架130的一侧，在第一半透膜110上具有远离封装框架130的若干中空凸点部111。第二半透膜120相对设置于封装框架130的另一侧。图2是本申请的一个实施例的细胞装载装置的局部的侧视图，结合图1和图2，中空凸点部111是由第一半透膜110的局部向上突出而形成，第一半透膜110和第二半透膜120之间通过封装框架130间隔开，封装框架130的内部为上下贯通的中空部分131，通过在其两侧的第一半透膜110和第二半透膜120从而将该上下贯通的中空部分131封闭形成容纳腔体200，容纳腔体200用于装载细胞。

在本申请的一些具体实施方式中，中空凸点部111的高度H1为0～2mm，其非限制性实例包括0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.8mm、1.0mm、1.2mm、1.5mm、2mm。在本申请的一些具体实施方式中，容纳腔体200的高度(第一半透膜110和第二半透膜120的间距)H2为0～2mm，其非限制性实例包括0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.8mm、1.0mm、1.2mm、1.5mm、2mm。在本申请的一些具体实施方式中，H1与H2的比值在2以下，其非限制性实例包括0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0。相同情况下，中空凸点部111越高，对容纳腔体200的体积和面积体积比的影响程度较大，但过高的中空凸点部111可能会影响其稳定性。因此，H1与H2的比值在2以下，优选在1以下。

在本申请的一些具体实施方式中，中空凸点部111的形状为柱体(如圆柱形、立方柱形)或其它规则或不规则形状，优选为圆柱形或立方柱形，此时，中空凸点部111的直径(或其外切圆的直径)d1为0.2～2mm，其非限制性实例包括0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.8mm、1.0mm、1.2mm、1.5mm、2mm。

在本申请的一些具体实施方式中，第一半透膜110上还具有位于若干个中空凸点部111之间的中空凹陷部112。通过中空凹陷部112和中空凸点部111的组合设置，进一步提高了第一半透膜110表面的复杂程度，并最终使得容纳腔体200的体积及其面积体积比有了更为明显的提升。在其中一些优选的方案中，中空凸点部111和中空凹陷部112在第一半透膜110上间隔分布，形成多梯度多层次的腔室结构，容纳腔体200获得了更高的面积体积比，传质效果更好，使用效果和持效性有了更为明显的提升。中空凹陷部112的形状为柱体(如圆柱形、立方柱形)或其它规则或不规则形状。中空凹陷部112的高度H3为0～2mm，其非限制性实例包括0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.8mm、1.0mm、1.2mm、1.5mm、1.8mm。中空凹陷部112的高度H3与中空凸点部111的高度H1之比为0.5～5，其非限制性实例包括0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0。

在其中一些具体实施方式中，中空凹陷部112一直向下凹直到第一半透膜110与第二半透膜120在该位置相接触融合(H3/H2≈1)，从而将容纳腔体200进行进一步分割，使得容纳腔体200的体积和面积体积比的提高程度更为明显。在其中一些具体实施方式中，容纳腔体200的表面积与体积的比为40cm^-1以上。

在其中一些具体实施方式中，第一半透膜110和第二半透膜120中的任一种为波浪形，第一半透膜110和第二半透膜120在波浪形的波谷处相接触，从而使容纳腔体200被分隔为若干个腔室。在其中一些具体的实施方式中，若干个腔室之间相互独立。参考图7，第二半透膜120为波浪形，该波浪形的第二半透膜120包括波峰120a和波谷120b，第一半透膜110和第二半透膜120的波谷120b相接触，从而使容纳腔体分割形成腔室710。

在其中一些具体实施方式中，第一半透膜110和第二半透膜120所采用的材料可以是聚偏氟乙烯(PVDF)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚己内酯(PCL)、聚乙烯-聚醚砜树脂(PE/PES)、聚丙烯(PP)、聚苯乙烯(PS)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLLA)等天然或合成高分子，或金属高分子复合材料等。在其中一些具体实施方式中，第一半透膜110和第二半透膜120的厚度可以是10～200μm，第一半透膜110和第二半透膜120所固有的孔隙的直径为0.1～3000nm。为满足特定的体内使用需求，第一半透膜110和第二半透膜120还可以通过改性方式以获得更高的抗蛋白粘附、防纤维化等效果。

在其中一些具体实施方式中，封装框架130与第一半透膜110和第二半透膜120可以通过热焊接、粘结进行封接，从而有效防止细胞装载装置的屈曲。封装框架的材料为聚醚醚酮(PEEK)、聚偏氟乙烯(PVDF)、聚四氟乙烯(PTFE)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚己内酯(PCL)、聚乙烯-聚醚砜树脂(PE/PES)、聚丙烯(PP)、聚苯乙烯(PS)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLLA)等天然或合成高分子，或钛、钛合金、钽、钽合金、钴铬钼合金、高氮不锈钢等具有良好相容性的金属材料，或金属高分子复合材料。封装框架130的形状具体可以是圆形、椭圆形、正方形、长方形、六边形等规则或不规则图形。

本申请实施例还提供该细胞装载装置的制备方法，该制备方法包括以下步骤：提供第一半透膜，使第一半透膜形成中空凸点部；提供第二半透膜和封装框架，将第二半透膜与第一半透膜通过封装框架封装形成容纳腔体。通过在细胞装载装置上设置一定数量的中空凸点部，从而使得容纳腔体的体积扩大，并且同时能够有效提高容纳腔体的面积体积比，进而能够充分传质，尽可能提高细胞植入后的存活情况和细胞活力，延长细胞装载装置的使用寿命。

在本申请的一些具体实施方式中，第一半透膜形成所述突起的方式为：提供模具，将第一半透膜与模具复合，在设定压力和设定温度下利用模具使第一半透膜形成突起。利用温度和/或压力并配合模具使得第一半透膜能够快速成型，形成中空凸点部。

参考图3，为本申请的一些实施例中的模具系统的示意图，该模具系统包括底板310、第一阳模320和第一阴模330。底板310上设有定位件，用于对第一阳模320、第一阴模330进行引导定位。在其中一些具体的实施方式中，定位件包括主定位柱311和次定位柱312，而第一阳模320、第一阴模330上设有对应的主定位孔313和次定位孔314。通过主定位孔313和主定位柱311以及次定位孔314和次定位柱312的配合可以使第一阳模320和第一阴模330准确引导到底板310上配合。

图4是图3中的第一阴模翻转180度后的示意图，参考图4并结合图3与图1，在其中一些具体实施方式中，第一阳模320上设有第一凹陷部321，而第一阴模330上具有与第一凹陷部321相配合的第一凸点部411。当第一半透膜110夹持在第一阳模320和第一阴模330之间时，在设定压力和设定温度下利用第一凹陷部321和第一凸点部411的相互配合使第一半透膜110形成中空凸点部111。通过第一阴模330和第一阳模320的组合设计，使得第一半透膜110的成型更加方便快捷，简化了第一半透膜110的成型工艺，降低了第一半透膜110的成型难度。

参考图1～4，在其中一些具体实施方式中，第一阳模320上还具有第二凸点部322，第一阴模330还具有与第二凸点部322相配合的第二凹陷部412，在将第一半透膜110夹持在第一阳模320和第一阴模330之间时，在设定压力和设定温度(例如通过高温)下第二凸点部322和第二凹陷部412的相互配合使第一半透膜110形成中空凹陷部112。通过这种方式，使得第一半透膜110在温度和压力的作用下塑造出一定的形状，而在热处理程序后，可以通过急速降温等方式使得第一半透膜110的形状固定，从而使其具有中空凹陷部112与中空凸点部111的间隔组合设置，形成多梯度多层次的腔室结构，进一步提高了第一半透膜110表面的复杂程度，并最终使得容纳腔体200的体积及其面积体积比有了更为明显的提升。在其中一些实施方式中，可以将第一阳模320、第一阴模330连同第一半透膜110用脱模剂浸润并通过超声等方式使得第一半透膜110与模具分离。

在其中一些具体实施方式中，分离时首先将第一阴模330与成型后的第一半透膜110分离而使第一半透膜110与第一阳模320仍然维持贴合状态，而在此过程中，可以通过压力调节装置例如负压抽吸装置利用空气对第一半透膜110施加压力使其维持贴合状态。

参考图5，是封装框架和第二半透膜的组装结构的爆炸图，在其中一些实施方式中，在将第一半透膜110和第一阳模320维持贴合后，依次层叠封装框架130和第二半透膜120，其中，可以通过封装框架130和第二半透膜120上设有的主定位孔313和次定位孔314与底板310上的主定位柱311和次定位柱312配合从而定位依次层叠。在此过程中，可以将第二半透膜120与封装框架130固定，固定的方式可以采用焊接等本领域熟知的方式进行。在固定过程中，为了保持第一半透膜110的成型状态不发生改变，可以采用前述调节压力的方式使得第一半透膜110和第一阳模320仍然保持贴合。

参考图5，在其中一些实施方式中，第一半透膜110上的中空凹陷部112深入到第二半透膜120上与其发生局部融合时，需要将局部融合的中空凹陷部112位置的第一半透膜110与第二半透膜120进行固定。在采用焊接方式进行固定时，可以另外使用焊接阳极模具520对其进行焊接。参考图6，为图5中焊接阳极模具520翻转180度后的示意图，焊接阳极模具520上设有与第一阳模320上的第二凸点部322相对应的焊接阵列611，通过焊接阵列611与第一阳模320的第二凸点部322的配合，对第一半透膜110上与第二半透膜120发生局部融合的中空凹陷部112进行焊接。在其中一些具体实施方式中，为了避免焊接时焊接热场使第一半透膜110以及第二半透膜120发生收缩，在焊接阳极模具520和第二半透膜120之间放入隔热垫片510进行隔热处理。隔热垫片510以及焊接阳极模具520也都可以通过设有的主定位孔313和次定位孔314与底板310上的主定位柱311和次定位柱312配合从而完成引导和定位。

参考图3～图5，在其中一些具体实施方式中，完成第一半透膜110与第二半透膜120的固定后，移除隔热垫片510、焊接阳极模具520等，重新将第一阴模330的背面(不设置第一凸点部411和第二凹陷部412的一面)在底板310与第二半透膜120相接触，并将第二半透膜120、封装框架130以及第一半透膜110翻转到第一阴模330上，再将第一半透膜110固定(如焊接、粘结)到封装框架130上，完成细胞容纳装置的构建。进一步，在完成构建时，将第一半透膜110和第二半透膜120裁剪到与封装框架130相同的形状。

参考图8a，为成型阴模810的示意图，成型阴模810上设有抽吸孔811。参考图8b，为覆盖阴模820的示意图，覆盖阴模820上设有注入孔821，注入孔821位于覆盖阴模820的内陷822中。在其中一些具体实施方式中，抽吸孔811和注入孔821为通孔。当覆盖阴模820翻转并通过主定位孔313、次定位孔314固定到成型阴模810上后，两者相互配合使内陷822形成空心腔。在其中一些具体实施方式中，第一半透膜110形成中空凸点部111的方式为：提供成型阴模810和覆盖阴模820；第一半透膜110覆于成型阴模810上，通过负压抽吸装置从抽吸孔811进行负压抽吸，使第一半透膜110沿抽吸孔811形成中空凸点部111；随后在第一半透膜110上配置覆盖阴模820，使覆盖阴模820和成型阴模810相互配合形成空心腔，第一半透膜110位于空心腔内；由注入孔821向空心腔内注入耐高温颗粒物，热处理使中空凸点部111固化。在该方式中，采用耐高温颗粒物保持第一半透膜110在热处理时不会发生收缩并进而回复成平膜，改进了成型方式，避免了使用阴阳膜压合形成凸点时对半透膜所造成的损坏，保证了整个装置的完整密封性。此外，通过成型阴模810和覆盖阴模820与耐高温颗粒物相配合，使得半透膜在热处理后能保持所形成的凸起结构。同时，可以理解的是，由于细胞装载装置的高度较低，为了进一步调节细胞装载装置的面积体积比，也可以在第一半透膜、封装框架以及第二半透膜封装成型后，采用该方式使第一半透膜形成中空凸点部。在这种情况下，负压抽吸会使第二半透膜上与中空凸点部的对应位置产生相应的一定程度的凹陷。在本申请的一些实施方式中，耐高温颗粒物选自无机盐、金属微球、玻璃微球、陶瓷微球中的至少一种，而耐高温颗粒物为无机盐，优选为氯化钠颗粒物，耐高温颗粒物的直径为0～0.1mm，优选为0.01mm。热处理的温度条件为260-350℃，优选为330℃处理2小时，同时，在热压处理后可以自然冷却到室温。

在其中一些具体实施方式中，热压处理形成中空凸点部后，还包括去除耐高温颗粒物，其处理方式为采用水溶液在一定温度条件下溶解无机盐，温度条件的范围优选为20～80℃。另外还可以通过诸如超声清洗的方式加速清洗过程的进行。

在其中一些具体实施方式中，上述的底板310、第一阳模320、第一阴模330、焊接阳极模具520、成型阴模810和覆盖阴模820等可以选择金属材料(如模具钢、铝及铝合金、铜及铜合金等金属材料)、陶瓷、高分子材料等经精密机械加工制作而成。

在其中一些具体实施方式中，细胞装载装置的制备方法还包括将第一半透膜或第二半透膜配置为波浪形以使容纳腔体被分割为若干个腔室，方法如下，参考图9，以第二半透膜120为例，提供腔室模具900，腔室模具900上设有若干突起部910，这些突起部910在腔室模具900上间隔设置。将第二半透膜120覆盖在腔室模具900上，使得第二半透膜120和腔室模具900之间形成空隙901，随后提供压力使第二半透膜120沿突起部910贴合在腔室模具900上呈波浪形。提供压力使第二半透膜120沿突起部910贴合的方式具体可以是向空隙901提供负压，使得第二半透膜120在负压作用下不断向突起部910靠近，最终沿突起部910与腔室模具900贴合从而呈波浪形。可以理解的是，也可以采用相同或类似的方法使第一半透膜形成波浪形。该细胞装载装置利用第一半透膜与波浪形的第二半透膜复合形成能够容纳细胞的腔室，相比于微孔阵列加工所采用的烧结方式，本方案可以采用更加简洁方便的方式获得，从而不但避免了烧结环节的复杂性，也避免了烧结过程中压力与温度对孔径的不利影响。另外，本方案所制备得到的波浪形的腔室结构设计可以使其面积体积比增加15％以上。在其中一些具体实施方式中，为了固定第二半透膜120的形状，还可以在成型后通过急速降温等方式使得第二半透膜120发生固化。

参考图11，是本申请的一些实施例中的封装框架的示意图，结合图9和图10，该封装框架130比突起部910在腔室模具900上的正投影面积略大，从而能够将沿突起部910与腔室模具900贴合的第二半透膜120的呈波浪形的部分覆盖在内。该封装框架130根据突起部910在腔室模具900上的正投影形状相对应，具体可以是不限于长方形框、椭圆形框、圆形框等。

参考图7，是最终得到的细胞装载装置的第一半透膜和第二半透膜的局部截面示意图，是图10所示位置在最终成型后旋转180°后的结果。结合图9～11，具体的形成方式如下：在形成的波浪形的第二半透膜120外侧盖上封装框架130，随后将第一半透膜110贴合到封装框架130上。通过贴合使得第一半透膜110覆盖在第二半透膜120上，形成若干个腔室710。在其中一些具体实施方式中，盖上封装框架130时，第一半透膜110仍位于腔室模具900上，因而直接将封装框架130盖在腔室模具900上，而第一半透膜110的波浪形部分均位于封装框架130内。在其中一些具体实施方式中，第二半透膜120可以通过贴附在另外的模具上的方式，将腔室模具900和另外的模具相互对接从而使得第二半透膜120贴合到封装框架130上。在其中一些具体实施方式中，第二半透膜120的波谷120b和第一半透膜110相接触，从而使得整个容纳腔体分割形成互不连通的若干个独立的腔室710。通过独立的腔室710的设计，避免因腔室710的局部损坏而引起整个内腔全部功能性失效，从而使细胞装载装置获得更持久的使用寿命。在其中一些具体实施方式中，将第二半透膜120贴合到封装框架130后可以通过焊接、胶水等方式进行固定，可以是在第一半透膜110和第二半透膜120完成脱模后进行。在其中一些具体实施方式中，突起部910为条状，最终形成的腔室710为通道形状。

在其中一些具体实施方式中，该封装框架130内具有灌注管道(图中未示出)，可以通过灌注管道向腔室710内灌注细胞。利用封装框架130直接灌注的方式让细胞进入到腔室710，从而使细胞装载装置的制备过程更加简单。灌注管道的直径可以是0.3mm～2mm，例如可以是0.3mm、0.5mm、1mm、1.2mm、1.5mm、2mm。在其中一些具体实施方式中，该封装框架的一端还设有灌注口132，细胞由灌注口132通入灌注管道，在灌注完成后，该灌注口132可以通过化学或物理方式进行密封，从而确保不同的腔室710之间因形成腔室710的第一半透膜110和第二半透膜120的选择性渗透作用外而完全密封，使得各个腔室710之间各自独立，从而在工作过程中不会因个别腔室的局部问题而造成整个细胞装载装置的失效。在其中一些具体实施方式中，腔室710的高度h为0.2mm～2mm，例如可以是0.2mm、0.5mm、1mm、1.2mm、1.5mm、2mm。腔室的长度l(图中未示出，接近于封装框架130的内部长度L)为10mm～500mm，例如可以是10mm、20mm、50mm、100mm、200mm、500mm。腔室的宽度w(图中未示出，接近于封装框架130的内部宽度W)为10mm～300mm，例如可以是10mm、20mm、50mm、100mm、200mm、300mm。

最终通过上述方法，使得细胞装载装置具有若干个中空的腔室，这些腔室结构的设置使得细胞装载装置具有更大的面积体积比，能够使得装载在其中的细胞分泌的生物活性物质(例如胰岛素)能够更有效地由半透膜向外传输，避免内部的细胞聚集和因营养不足等造成的细胞死亡等问题。而且成型方式简单，使得细胞装载装置的制备工艺更简便，不但避免了烧结环节的复杂性，同时避免了烧结过程中压力与温度对孔径的不利影响。与同类型产品的产品相比，表面积增加了5～10％。

以下以具体实施例说明本发明的内容。

实施例1～6

上述实施例提供一种细胞装载装置，该细胞装载装置的制备过程如下：

(1)提供包括第一阳模和第一阴模在内的模具以及第一半透膜和第二半透膜，第一阳模内具有第一凹陷部，第一阴模内具有与第一凹陷部相配合的第一凸点部；第一阳模还具有第二凸点部，第一阴模还具有与第二凸点部相配合的第二凹陷部。

(1)将第一半透膜覆盖在第一阴模上形成一个整体，并将该整体通过底板的定位件固定，覆盖上第一阳模，随后翻转，使得第一半透膜翻转到第一阳模上，使得第一阳模、第一阴模和第一半透膜夹持为一个整体，在底板上形成第一阳模在下、第一阴模在上的结构。

(2)送入加热装置进行热场加热，达到200℃后通过负压抽吸装置将夹持在第一阳膜和第一阴模中的第一半透膜形成中空凸点部和中空凹陷部，随后急速降温使膜第一半透膜的中空凸点部和中空凹陷部结构固定。

(3)将模具连同第一半透膜用脱模剂浸润，使用超声波使第一半透膜与第一阴模分离，并利用负压抽吸装置维持第一半透膜和第一阳膜的贴合状态。

(4)干燥后，在第一半透膜上依次放上封装框架和第二半透膜，再使用焊接工具将第一半透膜的中空凹陷部与第二半透膜焊接固定。

(5)再次覆盖上第一阴模，第一阴模以背面与第二半透膜接触，将第二半透膜、封装框架以及第一半透膜翻转到第一阴模上，再将第一半透膜焊接到封装框架上，除去封装框架外第一半透膜和第二半透膜的多余部分，完成细胞装载装置的构建。

该制备方法中具体使用的模具系统参考图3～图6。

设置对比例1和2以及实施例1～6的参数如表1。

表1.实施例和对比例的参数

计算测量细胞装载装置的容纳腔体的面积和体积，结果如表1所示。

表1.实施例和对比例的面积和体积计算测量结果

其中，实施例1～3的面积提升和体积提升为相较于对比例1的面积提升和体积提升，实施例4～6的面积提升和体积提升为相较于对比例2的面积提升和体积提升。从表中可以看出，通过设置突起，可以使容纳腔体的体积获得较大提升，同时面积体积比也有非常明显的提升，从而能够充分传质，尽可能提高胰岛等细胞在植入后的存活和工作，延长细胞装载装置的使用寿命。

实施例7

本实施例提供一种细胞装载装置，该细胞装载装置的制备方法如下：

(1)提供封装框架、第一半透膜、第二半透膜以及模具系统。

(2)将封装框架切出一个或者多个灌注口，并连接上灌注管，将第一半透膜和第二半透膜分别平铺在封装框架的上下两个平面上，然后通过热压成型机以及烫金机将第一半透膜、第二半透膜与封装框架进行热粘结使其形成一个完整的装载装置的结构，并通过烫金机配合成型模具构建焊接点，以形成具有完整腔体的细胞装载装置。

(3)将已经成形的细胞装载装置放置在底座、成型阴模等构建的一体化抽吸装置上，负压泵连接底座上的抽气管由成型阴模的抽吸孔进行负压抽吸，并在细胞装载装置上通过加热装置提供热场加热，使半透膜在热场和压力的作用下变形形成中空凸点部。

(4)去除蝶形螺母后，在成型阴模上再添加覆盖阴模，覆盖阴模与成型阴模之间形成半封闭的空心腔；通过覆盖阴模上的注入孔灌注耐高温颗粒物。随后将以上各部件形成的整体装置放置在高温烧结炉中进行热处理，以消除半透膜的内应力。经过适当的烧结程序后，将以上装置取出，移除覆盖阴模，再洗去耐高温颗粒物，即可得到表面具有表面凸点结构的仿生结构的细胞装置。

在该实施例中，采用耐高温颗粒物保持半透膜的状态，使其在烧结时不会收缩回复成平模，改进了成型方式，避免了常规采用阴模和阳模压合形成中空凸点部时压合操作对半透膜的损坏，保证了整个装置的完整密封性。此外，通过覆盖阴模和成型阴模与耐高温颗粒物相配合，使半透膜在330℃左右热处理后仍然能保持形成中空凸起部的结构，使其在温度50～100℃范围内仍保持凸点状态。同时，通过这种方式可以进一步优化结构，使其表面积与体积之比可以有效提升，例如提高10％～30％，从而最终能够容纳更多的细胞并使得营养物质能更自由地交换以确保细胞的存活。

上面结合实施例对本申请作了详细说明，但是本申请不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本申请宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本申请的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims (11)

1.细胞装载装置，其特征在于，包括：

封装框架；

第一半透膜，所述第一半透膜位于所述封装框架的一侧，所述第一半透膜上具有远离所述封装框架的若干中空凸点部，所述第一半透膜上还具有位于若干所述中空凸点部之间的中空凹陷部；

第二半透膜，所述第二半透膜相对设置于所述封装框架的另一侧，所述第一半透膜、所述第二半透膜和所述封装框架封装形成容纳腔体，所述容纳腔体用于装载移植细胞；

其中，所述中空凸点部的高度与第一半透膜和第二半透膜的间距之比为2以下。

2.根据权利要求1所述的细胞装载装置，其特征在于，所述中空凸点部的直径为0~1mm，所述中空凸点部的高度为0.1~5mm，相邻所述中空凸点部之间的间距为0~1mm。

3.根据权利要求1所述的细胞装载装置，其特征在于，所述中空凸点部和所述中空凹陷部在所述第一半透膜上间隔分布。

4.根据权利要求1所述的细胞装载装置，其特征在于，所述中空凹陷部的直径为0.2~2mm，所述中空凹陷部的高度为0.1~5mm。

5.根据权利要求1所述的细胞装载装置，其特征在于，所述容纳腔体的表面积与体积的比为40cm^-1以上。

6.根据权利要求1至5任一项所述的细胞装载装置，其特征在于，所述第一半透膜或所述第二半透膜为波浪形，所述第一半透膜和所述第二半透膜在所述波浪形的波谷处相接触，从而使所述容纳腔体分隔为若干个腔室。

7.根据权利要求6所述的细胞装载装置，其特征在于，若干个所述腔室之间相互独立。

8.权利要求1至7任一项所述的细胞装载装置的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

提供第一半透膜、第二半透膜和封装框架；

使所述第一半透膜形成若干中空凸点部；

将所述第二半透膜与所述第一半透膜通过所述封装框架封装，得到细胞装载装置；

其中，所述第一半透膜形成所述中空凸点部的方式为：

提供模具，所述模具包括覆盖阴模和成型阴模，所述成型阴模上设有抽吸孔，所述覆盖阴模上设有注入孔；

将所述第一半透膜覆于所述成型阴模上，通过负压抽吸使所述第一半透膜沿所述抽吸孔形成中空凸点部；

在所述第一半透膜上配置所述覆盖阴模，使所述覆盖阴模和所述成型阴模相互配合形成空心腔，所述第一半透膜位于所述空心腔内；

由所述注入孔向所述空心腔内注入耐高温颗粒物，热处理使所述中空凸点部固化。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述耐高温颗粒物选自无机盐、金属微球、玻璃微球、陶瓷微球中的至少一种。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述耐高温颗粒物的直径为0~0.1mm。

11.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，还包括将所述第一半透膜或所述第二半透膜配置为波浪形以使所述容纳腔体被分割为若干个腔室，方法如下：

提供腔室模具，所述腔室模具上设有若干间隔设置的突起部；

提供所述第一半透膜或所述第二半透膜，并覆盖在所述腔室模具上；

提供压力使所述第一半透膜或所述第二半透膜贴合于所述突起部呈波浪形。

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