CN113646045A - 用于运动障碍的治疗药物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了可用于帕金森病中左旋多巴诱导的运动障碍的治疗药物。具体地，本发明提供了用于治疗、改善、阻滞或预防与帕金森病的左旋多巴疗法有关的运动并发症、特别是左旋多巴诱导的运动障碍(PD‑LID)的组合物和方法，其包含坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中胃肠外地施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
Description
技术领域
本发明涉及通过胃肠外施用（例如，透皮施用）治疗帕金森病中左旋多巴诱导的运动障碍的制剂，其包含可作为活性成分用作药物的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
背景技术
帕金森病是一种以锥体束外功能异常为主要症状的进行性神经变性疾病。在病理学上，观察到多巴胺能神经元的丧失和α-突触核蛋白在黑质致密部中的沉积。在临床上，表现出各种运动症状，诸如运动不能、震颤、强直和姿势反射的丧失。
帕金森病疗法从根本上是旨在补充大脑内多巴胺的药物疗法。包含左旋多巴(L-dopa，它是一种多巴胺前体)的药物被用作帕金森病初始治疗的一线药物。但是，运动并发症诸如帕金森病左旋多巴诱导的运动障碍(在下文中，也被称作“PD-LID”)在几乎所有接受左旋多巴疗法的患者中都表现出病理学状况的进展。
在初始左旋多巴疗法后5年内发生PD-LID的频率为30-50%。频率随着病理学状况的进展而增加，并在初始治疗后10年内达到50-100%。峰值剂量运动障碍被称为PD-LID的示例性症状，其是当血液左旋多巴浓度高时表现在面部、舌、颈部、四肢、躯干等处的不随意运动。
专利文献1 [日本早期公开的(Laid-Open)公开号11-228414]公开了透皮吸收的坦度螺酮药剂。
引文列表
专利文献
PTL 1：日本早期公开的公开号11-228414。
发明概述
问题的解决方案
作为勤勉研究的结果，发明人已经发现，与口服施用相比，通过胃肠外地施用(例如，透皮施用、真皮内施用、皮下施用、肌肉内施用等)坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，可以提供用于治疗、改善、阻滞(抑制进展，suppression of progression)或预防的有用技术，其具有高度改善帕金森病左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)等的效果。本发明提供了用于改善PD-LID的透皮施用的药物组合物，其包含坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，和通过胃肠外施用包括坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药来治疗、改善、阻滞和预防帕金森病的运动并发症的方法。
具体地，本发明包括以下。
(项目1)
用于治疗、改善、阻滞或预防与帕金森病的左旋多巴疗法有关的运动并发症的组合物，其包含坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中胃肠外地施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
(项目2)
上述项目中的任一项的组合物，其中所述胃肠外施用选自透皮施用、真皮内施用、皮下施用、肌肉内施用和它们的组合。
(项目3)
上述项目中的任一项的组合物，其中所述胃肠外施用具有持续性或持续地施用。
(项目4)
上述项目中的任一项的组合物，其中所述胃肠外施用包含透皮施用。
(项目5)
上述项目中的任一项的组合物，其中所述运动并发症包含左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)。
(项目6)
用于治疗、改善或预防与帕金森病的左旋多巴疗法有关的运动并发症的组合物，其包含坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中在没有导致反弹症状的情况下改善左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)，且其中透皮施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
(项目7)
上述项目中的任一项的组合物，其中左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)包含峰值剂量运动障碍、双相性运动障碍和它们的组合。
(项目8)
上述项目中的任一项的组合物，其中治疗、改善、阻滞或预防运动并发症包括改善、阻滞或预防左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)症状，减少左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)表现的时段，或它们的组合。
(项目9)
用于完成改善、阻滞或预防左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)症状、减少左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)表现的时段或它们的组合的组合物，其包含坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中胃肠外地施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
(项目10)
上述项目中的任一项的组合物，其中左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)症状的改善是临床显著改善或更大。
(项目11)
上述项目中的任一项的组合物，其中左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)症状的改善是足以达到临床效应的水平。
(项目12)
上述项目中的任一项的组合物，其中所述组合物是透皮施用的制剂。
(项目13)
上述项目中的任一项的组合物，其中所述组合物是粘附制剂。
(项目14)
上述项目中的任一项的组合物，其中透皮施用的制剂是带子/贴剂。
(项目15)
上述项目中的任一项的组合物，其中坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药的药物剂量是每天0.1-100 mg坦度螺酮的游离形式。
(项目16)
上述项目中的任一项的组合物，其中坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药的药物穿透量是每天0.1-20 mg坦度螺酮的游离形式。
(项目17)
上述项目中的任一项的组合物，其中所述组合物是透皮施用的制剂，且每个剂量的总应用面积是1-100 cm2。
(项目18)
上述项目中的任一项的组合物，其中施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，使得人血液(血浆)坦度螺酮浓度每天在0.05-20 ng/mL保持12小时或更久。
(项目19)
上述项目中的任一项的组合物，其中施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，使得在施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药以后，人血液(血浆)坦度螺酮浓度在0.05-20 ng/mL保持8-16小时。
(项目20)
上述项目中的任一项的组合物，其中坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药是左旋多巴的辅助剂。
(项目21)
上述项目中的任一项的组合物，其与左旋多巴一起用作固定剂量组合或伴随地用作单独制剂。
(项目22)
用于没有伴随的PD-LID或通过使PD-LID最小化而治疗或预防帕金森病的药物，所述药物包含坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药与(1)左旋多巴或(2)左旋多巴和左旋多巴的代谢酶抑制剂的组合，其中胃肠外地施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
(项目23)
用于没有伴随的PD-LID或通过使PD-LID最小化而治疗或预防帕金森病的药物，所述药物包含坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中与(1)左旋多巴或(2)左旋多巴和左旋多巴的代谢酶抑制剂联合施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中胃肠外地施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
(项目24)
用于没有伴随的PD-LID或通过使PD-LID最小化而治疗或预防帕金森病的药物，所述药物包含(1)左旋多巴或(2)左旋多巴和左旋多巴的代谢酶抑制剂，其中与坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药联合施用(1)左旋多巴或(2)左旋多巴和左旋多巴的代谢酶抑制剂，其中胃肠外地施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
(项目25)
用于改善具有运动障碍的帕金森病患者对左旋多巴疗法的应答质量恶化的组合物，其包含坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中胃肠外地施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
(项目26)
上述项目中的任一项的药物或组合物，其中坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药是坦度螺酮的游离形式。
(项目1A)
一种用于治疗、改善或预防与帕金森病的左旋多巴疗法有关的运动并发症的方法，所述方法包括给对象胃肠外地施用有效量的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
(项目2A)
上述项目中的任一项的方法，其中所述胃肠外施用选自透皮施用、真皮内施用、皮下施用、肌肉内施用和它们的组合。
(项目3A)
上述项目中的任一项的方法，其中所述胃肠外施用具有持续性或持续地施用。
(项目4A)
上述项目中的任一项的方法，其中所述胃肠外施用包含透皮施用。
(项目5A)
上述项目中的任一项的方法，其中所述运动并发症包含左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)。
(项目6A)
治疗、改善或预防与帕金森病的左旋多巴疗法有关的运动并发症的方法，所述方法包括给对象透皮施用有效量的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，使得在没有反弹症状的情况下改善左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)。
(项目7A)
上述项目中的任一项的方法，其中左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)包含峰值剂量运动障碍、双相性运动障碍和它们的组合。
(项目8A)
上述项目中的任一项的方法，其中治疗、改善、阻滞或预防运动并发症包括改善、阻滞或预防左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)症状，减少左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)表现的时段，或它们的组合。
(项目9A)
一种用于完成改善、阻滞或预防左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)症状、减少左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)表现的时段或它们的组合的方法，所述方法包括给对象胃肠外地施用有效量的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
(项目10A)
上述项目中的任一项的方法，其中左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)症状的改善是临床显著改善或更大。
(项目11A)
上述项目中的任一项的方法，其中左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)症状的改善是足以达到临床效应的水平。
(项目12A)
上述项目中的任一项的方法，其中将坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药提供为透皮施用的制剂。
(项目13A)
上述项目中的任一项的方法，其中将坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药提供为粘附制剂。
(项目14A)
上述项目中的任一项的方法，其中所述透皮施用的制剂是带子/贴剂。
(项目15A)
上述项目中的任一项的方法，其中坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药的药物剂量是每天0.1-100 mg坦度螺酮的游离形式。
(项目16A)
上述项目中的任一项的方法，其中坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药的药物穿透量是每天0.1-20 mg坦度螺酮的游离形式。
(项目17A)
上述项目中的任一项的方法，其中用透皮施用的制剂完成施用，且每个剂量的总应用面积是1-100 cm2。
(项目18A)
上述项目中的任一项的方法，其中施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，使得人血液(血浆)坦度螺酮浓度每天在0.05-20 ng/mL保持12小时或更久。
(项目19A)
上述项目中的任一项的方法，其中施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，使得在施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药以后，人血液(血浆)坦度螺酮浓度在0.05-20 ng/mL保持8-16小时。
(项目20A)
上述项目中的任一项的方法，其中坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药是左旋多巴的辅助剂。
(项目21A)
上述项目中的任一项的方法，其中坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药与左旋多巴一起用作固定剂量组合或伴随地用作单独制剂。
(项目22A)
一种用于在对象中没有伴随的PD-LID或通过使PD-LID最小化而治疗或预防帕金森病的方法，所述方法包括给所述对象施用有效量的有效量的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药与(1)有效量的左旋多巴或(2)左旋多巴和左旋多巴的代谢酶抑制剂的组合，其中胃肠外地施用所述有效量的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
(项目23A)
上述项目中的任一项的方法，其中同时地或在不同时间施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药和(1)或(2)。
(项目24A)
用于改善具有运动障碍的帕金森病患者对左旋多巴疗法的应答质量恶化的组合物，其包含坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中胃肠外地施用有效量的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
(项目25A)
上述项目中的任一项的方法，其中坦度螺酮或其药学上可接受的盐是坦度螺酮的游离形式。
(项目1B)
坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药在药物制备中的用途，所述药物用于治疗、改善或预防与帕金森病的左旋多巴疗法有关的运动并发症，其中胃肠外地施用所述药物。
(项目2B)
上述项目中的任一项的用途，其中所述胃肠外施用选自透皮施用、真皮内施用、皮下施用、肌肉内施用和它们的组合。
(项目3B)
上述项目中的任一项的用途，其中所述胃肠外施用具有持续性或持续地施用。
(项目4B)
上述项目中的任一项的用途，其中所述胃肠外施用包含透皮施用。
(项目5B)
上述项目中的任一项的用途，其中所述运动并发症包含左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)。
(项目6B)
用于治疗、改善或预防与帕金森病的左旋多巴疗法有关的运动并发症的包含坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药的药物的制备用途，其中在没有导致反弹症状的情况下改善左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)，且其中透皮施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
(项目7B)
上述项目中的任一项的用途，其中左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)包含峰值剂量运动障碍、双相性运动障碍和它们的组合。
(项目8B)
上述项目中的任一项的用途，其中治疗、改善、阻滞或预防运动并发症包括改善、阻滞或预防左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)症状，减少左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)表现的时段，或它们的组合。
(项目9B)
用于完成改善、阻滞或预防左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)症状、减少左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)表现的时段或它们的组合的包含坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药的药物的制备用途，其中胃肠外地施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
(项目10B)
上述项目中的任一项的用途，其中左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)症状的改善是临床显著改善或更大。
(项目11B)
上述项目中的任一项的用途，其中左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)症状的改善是足以达到临床效应的水平。
(项目12B)
上述项目中的任一项的用途，其中所述药物是透皮施用的制剂。
(项目13B)
上述项目中的任一项的用途，其中所述药物是粘附制剂。
(项目14B)
上述项目中的任一项的用途，其中所述透皮施用的制剂是带子/贴剂。
(项目15B)
上述项目中的任一项的用途，其中坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药的药物剂量是每天0.1-100 mg坦度螺酮的游离形式。
(项目16B)
上述项目中的任一项的用途，其中坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药的药物穿透量是每天0.1-20 mg坦度螺酮的游离形式。
(项目17B)
上述项目中的任一项的用途，其中所述药物是透皮施用的制剂，且每个剂量的总应用面积是1-100 cm2。
(项目18B)
上述项目中的任一项的用途，其中施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，使得人血液(血浆)坦度螺酮浓度每天在0.05-20 ng/mL保持12小时或更久。
(项目19B)
上述项目中的任一项的用途，其中施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，使得在施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药以后，人血液(血浆)坦度螺酮浓度在0.05-20 ng/mL保持8-16小时。
(项目20B)
上述项目中的任一项的用途，其中坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药是左旋多巴的辅助剂。
(项目21B)
上述项目中的任一项的用途，其中所述药物与左旋多巴一起用作固定剂量组合或伴随地用作单独制剂。
(项目22B)
用于没有伴随的PD-LID或通过使PD-LID最小化而治疗或预防帕金森病的药物的制备用途，其中所述药物包含坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药与(1)左旋多巴或(2)左旋多巴和左旋多巴的代谢酶抑制剂的组合，其中胃肠外地施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
(项目23B)
用于没有伴随的PD-LID或通过使PD-LID最小化而治疗或预防帕金森病的药物的制备用途，其中所述药物包含坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中与(1)左旋多巴或(2)左旋多巴和左旋多巴的代谢酶抑制剂联合施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中胃肠外地施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
(项目24B)
用于没有伴随的PD-LID或通过使PD-LID最小化而治疗或预防帕金森病的药物的制备用途，其中所述药物包含(1)左旋多巴或(2)左旋多巴和左旋多巴的代谢酶抑制剂，其中与坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药联合施用(1)左旋多巴或(2)左旋多巴和左旋多巴的代谢酶抑制剂，且其中胃肠外地施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
(项目25B)
用于改善具有运动障碍的帕金森病患者对左旋多巴疗法的应答质量恶化的包含坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药的药物的制备用途，其中胃肠外地施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
(项目26B)
上述项目中的任一项的用途，其中坦度螺酮或其药学上可接受的盐是坦度螺酮的游离形式。
(项目1C)
用于治疗、改善或预防与帕金森病的左旋多巴疗法有关的运动并发症的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中胃肠外地施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
(项目2C)
上述项目中的任一项的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中所述胃肠外施用选自透皮施用、真皮内施用、皮下施用、肌肉内施用和它们的组合。
(项目3C)
上述项目中的任一项的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中所述胃肠外施用具有持续性或持续地施用。
(项目4C)
上述项目中的任一项的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中所述胃肠外施用包含透皮施用。
(项目5C)
上述项目中的任一项的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中所述运动并发症包含左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)。
(项目6C)
用于治疗、改善或预防与帕金森病的左旋多巴疗法有关的运动并发症的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中在没有导致反弹症状的情况下改善左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)，且其中透皮施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
(项目7C)
上述项目中的任一项的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)包含峰值剂量运动障碍、双相性运动障碍和它们的组合。
(项目8C)
上述项目中的任一项的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中治疗、改善、阻滞或预防运动并发症包括改善、阻滞或预防左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)症状，减少左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)表现的时段，或它们的组合。
(项目9C)
用于完成改善、阻滞或预防左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)症状、减少左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)表现的时段或它们的组合的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中胃肠外地施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
(项目10C)
上述项目中的任一项的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)症状的改善是临床显著改善或更大。
(项目11C)
上述项目中的任一项的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)症状的改善是足以达到临床效应的水平。
(项目12C)
上述项目中的任一项的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其为透皮施用的制剂。
(项目13C)
上述项目中的任一项的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其为粘附制剂。
(项目14C)
上述项目中的任一项的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中所述透皮施用的制剂是带子/贴剂。
(项目15C)
上述项目中的任一项的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药的药物剂量是每天0.1-100 mg坦度螺酮的游离形式。
(项目16C)
上述项目中的任一项的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药的药物穿透量是每天0.1-20 mg坦度螺酮的游离形式。
(项目17C)
上述项目中的任一项的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药是透皮施用的制剂，且每个剂量的总应用面积是1-100 cm2。
(项目18C)
上述项目中的任一项的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，使得人血液(血浆)坦度螺酮浓度每天在0.05-20 ng/mL保持12小时或更久。
(项目19C)
上述项目中的任一项的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，使得在施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药以后，人血液(血浆)坦度螺酮浓度在0.05-20 ng/mL保持8-16小时。
(项目20C)
上述项目中的任一项的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药是左旋多巴的辅助剂。
(项目21C)
上述项目中的任一项的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药, 其与左旋多巴一起用作固定剂量组合或伴随地用作单独制剂。
(项目22C)
用于没有伴随的PD-LID或通过使PD-LID最小化而治疗或预防帕金森病的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药与(1)左旋多巴或(2)左旋多巴和左旋多巴的代谢酶抑制剂的组合，其中胃肠外地施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
(项目23C)
用于没有伴随的PD-LID或通过使PD-LID最小化而治疗或预防帕金森病的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中与(1)左旋多巴或(2)左旋多巴和左旋多巴的代谢酶抑制剂联合施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中胃肠外地施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
(项目24C)
用于没有伴随的PD-LID或通过使PD-LID最小化而治疗或预防帕金森病的(1)左旋多巴或(2)左旋多巴和左旋多巴的代谢酶抑制剂的组合，其中与坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药联合施用(1)左旋多巴或(2)左旋多巴和左旋多巴的代谢酶抑制剂的组合，且其中胃肠外地施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
(项目25C)
用于改善具有运动障碍的帕金森病患者对左旋多巴疗法的应答质量恶化的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中胃肠外地施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
(项目26C)
上述项目中的任一项的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其为游离形式。
在一个具体实施方案中，将本发明提供为粘附制剂(也被称作透皮贴剂/带子药剂)。当应用本发明的带子药剂时，可以更优选地预防或改善与帕金森病的左旋多巴疗法有关的运动障碍症状。当应用本发明的带子药剂以更优选地预防或改善与帕金森病的左旋多巴疗法有关的运动障碍症状时，可以在实际临床场合中施用帕金森病的疗法，其中与使用本发明的带子药剂的疗法之前相比，左旋多巴的单剂量和/或每日剂量增加，而没有运动障碍的恶化。
当前疗法尝试以小和频繁剂量的左旋多巴治疗帕金森病患者以预防运动障碍的表现(Pakinsonbyo Shinryo Gaidorain 2018 bajon [帕金森病诊断和治疗指南2018版](第三版, 关于帕金森病诊断的问答, 第III章, 运动症状的疗法))。
通过施用本发明提供的坦度螺酮的胃肠外施用的制剂，可以抑制运动障碍的表现并且可以将含有左旋多巴的制剂调节至最佳剂量。换而言之，即使增加左旋多巴的单剂量以减少剂量数目或为具有运动障碍表现或处于运动障碍表现的风险中的帕金森病患者增加左旋多巴的每日剂量，也可以在不加重运动障碍症状的情况下实现帕金森病症状的更优选治疗。
本发明的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药和治疗方法能够实现治疗或预防以减轻左旋多巴诱导的运动并发症或左旋多巴诱导的运动障碍，其涉及在日本神经病学学会（Japanese Society of Neurology）出版的Pakinsonbyo Shinryo Gaidorain 2018bajon [帕金森病诊断和治疗指南2018版]或美国或欧洲的对应指南中规定的左旋多巴疗法的正常日剂量。
进一步，通过施用本发明提供的坦度螺酮的胃肠外施用的制剂，可以相对于口服施用提供改善左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)等的更优选作用。
发明人已经首次发现，预期具有改善运动障碍的效果的坦度螺酮的口服施用反而导致运动障碍的暂时恶化。换而言之，发明人已经发现，坦度螺酮的口服施用作为改善运动障碍的治疗药物不是优选的，因为口服施用涉及运动障碍的“反弹症状”。本文中使用的“反弹症状”是在[0164]中描述的症状。由于坦度螺酮的口服施用会导致“反弹症状”，因此增加含左旋多巴的制剂的剂量不是优选的。
发明人已经发现，本发明的坦度螺酮胃肠外组合物可以改善运动障碍而没有“反弹症状”。运动障碍评分可以通过在[0166]中描述的方法测量为“AIM评分”（AIM是“异常不随意运动”的缩写）。
因此，本发明可以作为下述具体实施方案来实施。
(1)预防或治疗帕金森病的方法、改善运动障碍的方法、或预防或治疗具有改善的运动障碍的帕金森病的方法，所述方法包括：
(A)胃肠外地施用坦度螺酮；和
(B)施用与常规剂量相比增加剂量的左旋多巴。
(2)预防或治疗帕金森病的方法、改善运动障碍的方法、或预防或治疗具有改善的运动障碍的帕金森病的方法，所述方法包括：
(A)胃肠外地施用坦度螺酮；和
(B)增加左旋多巴的剂量至超过常规单次剂量以调节日剂量的数目。
(3)在具有运动障碍表现或处于运动障碍表现的风险中的患者中预防或治疗帕金森病的方法、改善运动障碍的方法、或预防或治疗具有改善的运动障碍的帕金森病的方法，所述方法包括：
(A)胃肠外地施用坦度螺酮；和
(B)以维持或增加剂量施用左旋多巴。
(4)在具有运动障碍表现或处于运动障碍表现的风险中的患者中预防或治疗帕金森病的方法、改善运动障碍的方法、或预防或治疗具有改善的运动障碍的帕金森病的方法，所述方法包括：
(A)将坦度螺酮的胃肠外施用添加至常规左旋多巴疗法；和
(B)增加左旋多巴剂量至运动障碍没有恶化的程度和伴随地使用坦度螺酮的胃肠外施用。
(5)预防或治疗帕金森病的方法、改善运动障碍的方法、或预防或治疗具有改善的运动障碍的帕金森病的方法，所述方法包括：
(A)将坦度螺酮的血浆浓度维持至0.05-20 ng/mL；和
(B)施用左旋多巴。
(6)在具有运动障碍表现或处于运动障碍表现的风险中的患者中预防或治疗帕金森病的方法、改善运动障碍的方法、或预防或治疗具有改善的运动障碍的帕金森病的方法，所述方法包括：
(A)将坦度螺酮的血浆浓度维持至0.05-20 ng/mL；和
(B)施用左旋多巴。
本发明的基础如下。
*由于左旋多巴具有短的半衰期且作用不持久，通常每天施用左旋多巴多次。同时，当本发明的坦度螺酮作为带子药剂施用时，即每天施用一片时，坦度螺酮的血液浓度会维持24小时。由于该原因，对于透皮施用的制剂，无论在什么时间施用左旋多巴，都在暴露于坦度螺酮的同时施用左旋多巴。另一方面，如果每天3次在相同时间施用（口服施用）Sediel片剂和左旋多巴，那么将在降低坦度螺酮的血液浓度的同时施用左旋多巴。换而言之，特征在于不同于口服药剂。进一步，优选的是，在施用左旋多巴后维持坦度螺酮的血液浓度。
在一个具体实施方案中，本发明可以用于各种应用(适应症)。例如，适应症诸如改善运动障碍(抗-运动障碍药物) <PD-LID改善药物>，治疗用左旋多巴疗法治疗的帕金森病患者的运动障碍(不随意运动)，有或没有增加脑中多巴胺作用的其它药物，可以附加使用警告或标签（包装说明书）。
本发明旨在使得上述特征中的一个或多个不仅可以作为明确公开的组合提供，而且可以作为其它组合提供。本领域技术人员根据需要通过阅读和理解以下详细描述会认识到本发明的附加实施方案和优点。
如本文中使用的，运动并发症和运动障碍表示与帕金森病的左旋多巴疗法有关的症状，并排除源自其它疾病的症状和与使用除左旋多巴之外的化合物的疗法相关的症状，除非另外特别指出。
发明的有利效果
本发明的药物组合物具有作为帕金森病中左旋多巴诱导的运动并发症(例如，左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)等)的治疗药物、改善药物、阻滞药物或预防药物的期待。具体地，本发明的药物组合物具有作为没有反弹症状的PD-LID的治疗药物、改善药物、阻滞药物或预防药物的期待。
附图简述
[图1]图1是显示当将坦度螺酮带子药剂应用于正常大鼠时血浆浓度变化的简图。具体地，以平均值±标准差的方式显示通过将坦度螺酮带子药剂应用于正常大鼠(9 cm2:31±2 cm2/kg)而得到的血浆坦度螺酮浓度的变化。x轴指示从应用算起的时间，且y轴指示血浆坦度螺酮浓度。
[图2]图2是显示当在施用条件1下将坦度螺酮带子药剂应用于PD-LID大鼠模型时评价运动障碍样症状的结果的简图。具体地，将坦度螺酮带子药剂透皮施用至PD-LID大鼠模型，并在4小时后施用左旋多巴以评价运动障碍样症状。以平均值±标准误差的方式指示结果。** 指示p < 0.01，这意味着，与安慰剂带子药剂应用组相比存在显著差异(Wilcoxon秩和检验)。在图中，图A显示了在左旋多巴施用后AIM评分随时间的变化。图B显示了180分钟内的总AIM评分。图C显示了100-180分钟内的总AIM评分。
[图3]图3是显示当在施用条件2下将坦度螺酮带子药剂应用于PD-LID大鼠模型时评价运动障碍样症状的结果的简图。具体地，将坦度螺酮带子药剂透皮施用至PD-LID大鼠模型，在带子药剂施用部位进行角质层剥离，并在4小时后施用左旋多巴以评价运动障碍样症状。以平均值±标准误差的方式指示结果。** 指示p < 0.01，这意味着，与安慰剂带子药剂应用组相比存在显著差异(Wilcoxon秩和检验)。在图中，图A显示了在左旋多巴施用后AIM评分随时间的变化。图B显示了180分钟内的总AIM评分。图C显示了100-180分钟内的总AIM评分。
[图4]图4是显示对PD-LID大鼠模型连续皮下输注坦度螺酮后评价运动障碍症状的结果的简图。具体地，将坦度螺酮皮下地和持续地施用给PD-LID大鼠模型，并在4小时后施用左旋多巴以评价运动障碍样症状。以平均值±标准误差的方式指示结果。* 指示p <0.05，这意味着，与溶剂施用组相比存在显著差异(Steel检验)。在图中，图A显示了在左旋多巴施用后AIM评分随时间的变化。图B显示了180分钟内的总AIM评分。图C显示了100-180分钟内的总AIM评分。
[图5]图5是显示将柠檬酸坦度螺酮连续皮下输注给PD-LID大鼠模型后运动障碍样症状的长期评价结果的简图。具体地，将柠檬酸坦度螺酮皮下地和持续地施用给PD-LID大鼠模型，并在开始施用当天和在施用的第13天评价运动障碍样症状。以平均值±标准误差的方式指示180分钟内的总AIM评分。** 指示p < 0.01，这意味着，与溶剂施用组相比存在显著差异(Wilcoxon秩和检验)。在图中，图A显示了在植入泵的第0天的结果。图B显示了在植入泵的第13天的结果。
[图6]图6是显示柠檬酸坦度螺酮的连续皮下输注对在脑的一侧用6-羟基多巴胺治疗的大鼠的运动障碍发展的影响的简图。具体地，重复施用左旋多巴，并给在脑的一侧用6-羟基多巴胺治疗的大鼠皮下地和持续地施用柠檬酸坦度螺酮，以评价对左旋多巴重复施用诱导的运动障碍样症状表现的影响。以平均值±标准误差的方式指示结果。* 指示p <0.05，且** 指示p < 0.01，这意味着，与溶剂施用组相比存在显著差异(Steel检验)。在图中，图A显示了左旋多巴重复施用随时间的结果，且图B显示了在柠檬酸坦度螺酮施用结束后一天(第16天)的结果。
[图7]图7是显示当将柠檬酸坦度螺酮口服施用给PD-LID大鼠模型时评价运动障碍样症状的结果的简图。具体地，将柠檬酸坦度螺酮(10 mg/kg、30 mg/kg作为柠檬酸盐浓度)口服施用给PD-LID大鼠模型，并在5分钟后施用左旋多巴以评价运动障碍样症状。以平均值±标准误差的方式指示结果。* 指示p < 0.05，这意味着，与溶剂施用组相比存在显著差异(Steel检验)。在图中，图A显示了在左旋多巴施用后AIM评分随时间的变化。图B显示了180分钟内的总AIM评分。图C显示了100-180分钟内的总AIM评分。
[图8]图8显示了当将柠檬酸坦度螺酮口服施用给PD-LID大鼠模型时评价运动障碍样症状的结果。具体地，将柠檬酸坦度螺酮(30 mg/kg、100 mg/kg作为柠檬酸盐浓度)口服施用给PD-LID大鼠模型，并在5分钟后施用左旋多巴以评价运动障碍样症状。以平均值±标准误差的方式指示结果。在图中，图A显示了在左旋多巴施用后AIM评分随时间的变化。图B显示了180分钟内的总AIM评分。图C显示了100-180分钟内的总AIM评分。
[图9]图9是显示坦度螺酮游离形式、柠檬酸坦度螺酮(水合物)和柠檬酸坦度螺酮(无水物)的X-射线粉末衍射图样的简图。
[图10]图10显示了当将1-PP二盐酸盐皮下地施用给PD-LID大鼠模型时评价运动障碍样症状的结果。具体地，将1-PP二盐酸盐(10 mg/kg、30 mg/kg)皮下地施用给PD-LID大鼠模型，并在5分钟后施用左旋多巴以评价运动障碍样症状。以平均值±标准误差的方式指示结果。在图中，图A显示了在左旋多巴施用后AIM评分随时间的变化。图B显示了180分钟内的总AIM评分。图C显示了100-180分钟内的总AIM评分。
实施方案的描述
下文在示出其最佳模式的同时解释本发明。在整个说明书中，除非另外特别指出，否则单数表达应被理解为涵盖其复数形式的概念。因此，除非另外特别指出，否则单数冠词（例如，英语中的“a”、“an”、“the”等）也应理解为涵盖其复数形式的概念。进一步，本文中使用的术语应理解为以本领域常用的含义使用，除非另外特别指出。因此，除非另外定义，否则在本文中使用的所有术语和科学技术术语具有与本发明所属领域的技术人员的一般理解相同的含义。在矛盾的情况下，以本说明书（包括定义）为准。
(定义，等)
在下文中酌情描述在本文中特别使用的术语的定义和/或基本技术。
本文中使用的“坦度螺酮”[化学名称: (1R,2S,3R,4S)-N-[4-{4-(嘧啶-2-基)哌嗪(piperadin)-1-基}丁基]-2,3-二环[2.2.1]庚烷二甲酰亚胺]具有以下结构。
[化学式1]
将包含坦度螺酮的柠檬酸盐作为活性成分的Sediel片剂作为5-羟色胺能抗焦虑药物用于治疗（例如，Sediel包装说明书或标签，2016年4月第14版修订，SumitomoDainippon Pharma Co., Ltd.；参见日本早期公开的公开号58-126865）。坦度螺酮对慢性精神分裂症的记忆具有有益作用。具体地，已知的是，通过在使用典型抗精神病药诸如氟哌啶醇继续维持疗法的同时施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐，可以改善认知功能障碍(参见日本早期公开的公开号2002-20291)。
作为用于本发明的药物组合物中的活性成分，坦度螺酮（游离形式）是优选的，但也可以以相同方式使用坦度螺酮的药学上可接受的盐或坦度螺酮的前药。坦度螺酮的药学上可接受的盐和前药包括无机酸的盐诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和磷酸盐以及有机酸的盐诸如乙酸盐、丁酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐和富马酸盐。
坦度螺酮的前药表示具有与坦度螺酮不同的结构、但在施用后可通过代谢转化为坦度螺酮或基于它的活性成分以发挥效力的任何组分。
坦度螺酮的前药表示在体内在生理条件下由于与酶等反应而转化为坦度螺酮的化合物，即作为酶促氧化、还原、水解等的结果而变成坦度螺酮的化合物。坦度螺酮的前药也可以是在生理条件下变成坦度螺酮的化合物，诸如在“Iyakuhin no Kaihatsu”[药物开发], Hirokawa-Shoten Ltd., 1990, 第7卷, Molecular Design, 第163至198页中描述的那些。
本发明的坦度螺酮或其盐或前药(在下文中，也被称作坦度螺酮)具有优秀的血清素5-HT1A受体活化作用。
本发明的坦度螺酮具有低毒性且是安全的。
具有“柠檬酸坦度螺酮”的活性成分的药物在临床上作为口服药剂被应用作为用于(1)神经机能病中的抑郁或惊恐和(2)身体症状，以及心身疾病中的抑郁、焦虑、多动或睡眠障碍的治疗剂。坦度螺酮对血清素1A受体(在下文中，也被称作“5-HT1A受体”)具有高选择性，但在关于多种神经递质受体的体外受体结合评价中对多巴胺2受体(也被称作“D2受体”)具有低亲和力。由于该原因，坦度螺酮被理解为激活5-HT1A受体并选择性地作用于血清素神经以对神经机能病等发挥作用。
本文中使用的“左旋多巴”（如广义定义的）包括狭义定义的左旋多巴(L-3,4-二羟基苯丙氨酸(IUPAC命名法是(S)-2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸)；也称为L-dopa)以及实现与L-3,4-二羟基苯丙氨酸相同效力的任何其它药物。这样的其它药物的例子包括、但不限于L-3,4-二羟基苯丙氨酸的酯及其盐。L-3,4-二羟基苯丙氨酸的酯的例子包括：左旋多巴乙酯(LDEE；(2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸乙酯)、左旋多巴丙酯；左旋多巴丙酯((2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸丙酯)、左旋多巴甲酯((2S)-2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸甲酯)等。L-3,4-二羟基苯丙氨酸的酯可以是，例如，盐，包括水合盐。左旋多巴酯的盐可以包括、但不限于辛酸盐、肉豆蔻酸盐、琥珀酸盐、琥珀酸盐二水合物、富马酸盐、富马酸盐二水合物、甲磺酸盐、酒石酸盐和盐酸盐之一。L-3,4-二羟基苯丙氨酸的酯的琥珀酸盐无水物或琥珀酸盐的例子包括左旋多巴乙酯琥珀酸盐(LDEE-S)和左旋多巴乙酯琥珀酸盐无水物(LDEE-S-二水合物或LDEE-S(d))>。
本文中使用的“左旋多巴的代谢酶抑制剂”表示具有抑制广义定义的左旋多巴的代谢以增强其作用的作用的任何药物。其例子包括阻止左旋多巴在肠、肝或血管中转变为多巴胺的多巴脱羧酶抑制剂(DCI) (其例子包括卡比多巴、α-甲基多巴、苄丝肼(Ro4-4602)、α-二氟甲基-DOPA (DFMD)、其盐等)、类似地阻止左旋多巴在进入脑之前分解的儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂(COMT-I)(其例子包括恩他卡朋)、阻止多巴胺在脑中分解的单胺氧化酶抑制剂(MAO-I) (其例子包括司来吉兰)等。
(疾病/障碍)
本文中使用的“运动并发症”表示在患有晚期帕金森病的患者中发现的作为待治疗问题的任何运动症状。其例子包括运动障碍(左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID))，其为与左旋多巴疗法相关的不随意运动等。运动并发症被理解为基于左旋多巴的过度作用，但其机制不一定被阐明。
本文中使用的“左旋多巴诱导的运动障碍<不随意运动> (PD-LID)”表示由左旋多巴剂量过量诱导的手、腿或身体无意挥动的不随意运动。已知的是，如果从疾病的初始阶段开始连续施用大量左旋多巴超过必要的剂量，就很容易出现运动障碍，且一旦出现就非常难以控制，即使随后将左旋多巴的剂量增加或降低到不同水平。峰值剂量运动障碍被称为PD-LID的示例性症状。当血液左旋多巴浓度较高时，症状表现在面部、舌、颈、四肢、躯干等。
不随意运动(运动障碍)表示身体的一部分不自主地运动或不停止，咬嘴唇，说话困难，无法保持静止，或难以按预期移动手或腿，并且是一种运动障碍，其中在四肢和/或嘴巴或面部和/或身体轴中观察到不随意运动。在接受左旋多巴治疗的PD患者中观察到的运动障碍被称为左旋多巴诱导的运动障碍(LID)，其发生在超过一半的在过去5至10年中已经接受左旋多巴治疗的PD患者中。患有LID的患者的百分比(%)随着时间的推移而增加（关于综述，参见，例如，Encarnacion和Hauser, (2008), "Levodopa-induced dyskinesias inParkinson's disease: etiology, impact on quality of life, and treatments.",Eur Neurol, 60(2), 第57-66页)。
峰值剂量运动障碍是由过量的抗帕金森病药物引起的不随意运动。双相性运动障碍是以两个阶段表现的运动障碍，即在抗帕金森病药物的作用的开始和接近结束时。
本文中使用的“药学上可接受的盐”包括与无机和/或有机酸和碱形成的酸和/或碱盐。其例子包括酸加成盐和碱加成盐。酸加成盐的例子包括无机酸盐诸如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐和磷酸盐，和有机酸盐诸如柠檬酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐。碱加成盐的例子包括无机碱盐诸如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、钡盐和铝盐，和有机碱盐诸如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇[三(羟基甲基)甲基胺]、叔丁基胺、环己胺、二环己胺和N-N-二苄基乙胺。此外，“药学上可接受的盐”的例子包括碱性或酸性氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸和谷氨酸的氨基酸盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19中详细描述了药学上可接受的盐。
本发明的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药或药物可以根据需要包含载体。本文中使用的术语“载体”表示药学上可接受的物质、组合物或赋形剂诸如液体或固体填充剂、稀释剂、添加剂、溶剂、碱试剂或皮肤透过促进剂，其与靶药物化合物从身体的器官/组织或其部分向身体的另一个器官/组织或其部分的运输或运送有关，或能够实现所述运输或运送。“药学上可接受的”表示与制剂中的其它原料相容并且对对象无害。
在本发明中可治疗的疾病包括在帕金森病中的任何左旋多巴诱导的运动并发症。
在一个具体实施方案中，在本发明中可治疗的患者包括患有左旋多巴诱导的运动并发症或具有表现左旋多巴诱导的运动并发症的可能性的帕金森病患者。左旋多巴诱导的运动并发症包括左旋多巴诱导的运动障碍。
使用患者日记或临床评价量表诸如统一运动障碍评级量表(UDysRS)、临床运动障碍评级量表(CDRS)或异常不随意运动量表(AIMS)，可以在临床上证实在本发明中对帕金森病中左旋多巴诱导的运动障碍的改善效果。通过在非临床模型PD-LID大鼠模型中运动障碍样异常不随意运动行为评价，也可以证实改善运动障碍的效果。通过使用该方案，可以测量左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)症状的改善、阻滞或预防以及左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)表现时段的减少。
通过运动障碍的临床评价量表诸如UDysRS、CDRS或AIMS相对于用坦度螺酮治疗前是否显著恶化，本发明可以确认PD-LID症状是否恶化。这也可以通过是否从患者日记中观察到运动障碍相关症状的明显恶化来证实。用临床记录诸如患者日记，在本文中可以确认左旋多巴诱导的运动障碍症状是否伴有疼痛。
在本发明中，左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)的“反弹症状”表示其中运动障碍评分反而被用于改善运动障碍的治疗药物暂时加重的现象。“反弹症状”是这样的现象：在使用运动障碍改善药物的治疗期间在左旋多巴的抗帕金森病作用的峰值期(例如，1小时)以后，与没有使用运动障碍改善药物的疗法的情况相比，运动障碍更恶化。预期在施用左旋多巴后1至6小时出现症状。
在本发明中，在没有反弹症状的情况下左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)的改善是指，与左旋多巴施用后没有使用运动障碍改善药物治疗的情况相比，运动障碍的总评分得到改善，而没有运动障碍的恶化，甚至不是暂时的。“没有运动障碍的恶化”表示，具有运动障碍的状况（在非临床PD-LID大鼠模型的AIM评价系统中为2或更大的AIM评分），且与没有使用运动障碍改善药物治疗的情况相比，运动障碍评分没有显著下降。
在非临床PD-LID大鼠模型的AIM评价系统中用在左旋多巴施用后120-140分钟观察到的明显运动障碍样症状(2或更大的AIM评分)、在100-180分钟内的总AIM评分等作为指标，可以评价左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)的反弹症状。通过在左旋多巴施用后180分钟内的总AIM评分，可以评价运动障碍的改善。在PD-LID大鼠模型的该AIM评价系统中，2或更大的AIM评分被诊断为运动障碍，且越大的数字意味着越严重的运动障碍。小于2的AIM评分被诊断为无运动障碍。
发明人已经发现，坦度螺酮的口服施用会导致反弹症状，所以它不适合用于治疗PD-LID。同时，发明人已经发现，在本发明中坦度螺酮的胃肠外施用会在没有反弹症状的情况下改善左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)。治疗模式优选地是坦度螺酮的持续胃肠外施用或持续释放制剂的胃肠外施用，且更优选坦度螺酮的透皮施用。
本文中使用的“辅助剂”表示除具有主要作用的药物之外的药物。如果左旋多巴是主要药剂，坦度螺酮等是本发明中的辅助剂。
本文中主要药剂左旋多巴的日剂量为在Pakinsonbyo Shinryo Gaidorain 2018bajon [帕金森病诊断和治疗指南2018版]或美国或欧洲的对应指南中规定的左旋多巴疗法的正常剂量。一般而言，左旋多巴的正常每日剂量是50-1200 mg/天，且优选100 mg至600mg/天，与外周多巴脱羧酶抑制剂(DCI)伴随使用或作为外周多巴脱羧酶抑制剂(DCI)的联合药剂。例如，经FDA批准的SINEMET(注册商标) (卡比多巴-左旋多巴联合片剂) (新药申请(NDA) #017555)作为1:4比例联合片剂(25 mg卡比多巴- 100 mg左旋多巴)和1:10比例联合片剂(10 mg卡比多巴- 100 mg左旋多巴或25 mg卡比多巴- 250 mg左旋多巴)提供。施用SINEMET(注册商标)的每日维持剂量，使得卡比多巴为70 mg至100 mg。以至多200 mg卡比多巴的最大每日剂量施用SINEMET(注册商标)。
本文中的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药或治疗方法可以使治疗能够在运动并发症的左旋多巴治疗或预防中减少与正常剂量的施用有关的运动并发症。
通过施用本发明的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，可以适当调整左旋多巴剂量。可以在例如日本神经病学学会出版的Pakinsonbyo Shinryo Gaidorain 2018bajon [帕金森病诊断和治疗指南2018版]或美国或欧洲的对应指南中规定的单次剂量和日剂量的范围内增加剂量。
本文中使用的“具有持续性”可以由本领域技术人员通过利用本领域已知的发现同时考虑本文的描述来确定。具体地，具有持续性可以定义为在延长的时间段内维持血液药物浓度并表现出延长生物半衰期的效果。具有持续性的组合物的例子包括在[0180]中描述的各种透皮施用的制剂、在[0221]中描述的各种持续释放注射剂、在[0222]中描述的各种植入剂等。本文中使用的“持续施用”表示本发明的活性成分从体外到体内的持续施用，其可以通过透皮吸收、注射、输注等实现，同时选择在[0177]中描述的胃肠外施用途径。
本文中使用的“临床显著时段”可以由本领域技术人员通过利用本领域已知的发现同时考虑本文的描述来确定。具体地，如果表现出本发明所针对的运动并发症的显著影响诸如预防、治疗或减轻，则该时间段可以定义为临床显著时段。对于本文所用的“临床显著改善”，如果表现出本发明所针对的运动并发症的显著影响诸如预防、治疗或减轻，则该状态可以类似地定义为临床显著改善。本领域技术人员可以适当地选择用于测量这样的时段或改善的方案。例如，可以考虑本文描述的任何方法。但是，方法不限于此。例如，也可以使用日本神经病学学会出版的Pakinsonbyo Shinryo Gaidorain 2018 bajon [帕金森病诊断和治疗指南2018版]。可替换地，据报道，运动障碍临床评价指数(MDS UDysRS PartIII)是2.32点(Parkinsonism Relat Disord 21: 1349, 2015))。通过考虑(1)与安慰剂的对比、(2)每位患者在治疗之前和之后等，可以适当地确定方法。
本文中使用的“达到临床效应的足够时段”和“达到临床效应的足够水平”也可以由本领域技术人员通过利用本领域已知的发现同时考虑本文的描述来确定。具体地，如果可以测量可达到本发明所针对的运动并发症的临床效应诸如预防、治疗或减轻的时段或水平，则可以将该时段或水平评价为达到临床效应的足够时段。本领域技术人员可以适当地选择测量这样的时段或水平的方案。例如，可以考虑本文描述的任何方法。但是，方法不限于此。例如，也可以使用日本神经病学学会出版的Pakinsonbyo Shinryo Gaidorain 2018bajon [帕金森病诊断和治疗指南2018版]或美国或欧洲的对应指南。
本文中使用的“没有”“帕金森病患者中的左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)症状的恶化”是指，已经发生的运动障碍症状没有恶化到临床显著的程度或没有显著恶化，运动障碍表现时段没有延长，症状没有显著恶化，甚至不是暂时的，如在运动障碍的反弹症状中，或者运动障碍不是新发生的。例如，通过使用UPDRS、UDysRS、CDRS、AIMS等或临床记录诸如患者日记进行测量，可以确认运动障碍症状。
本文中使用的“帕金森病患者对左旋多巴疗法的应答质量恶化”表示患者对左旋多巴疗法的应答性的任何降低。可以从运动障碍症状等测量这样的应答质量恶化。“帕金森病患者对左旋多巴疗法的应答质量恶化”的“改善”表示每位患者在左旋多巴疗法中运动障碍症状的程度的改善。通过使用UPDRS、UDysRS、CDRS、AIMS等或临床记录诸如患者日记进行测量，可以确认改善。
本文中使用的“胃肠外施用”表示用于非口服施用的任何途径的剂型。优选地，采用以对帕金森病中左旋多巴诱导的运动并发症有效的模式和水平施用坦度螺酮的任何模式。胃肠外施用方式的例子包括通过透皮吸收或透粘膜吸收、以及注射、输注及其组合施用。例如，通过透皮吸收或透粘膜吸收的施用如下发挥作用：使透皮施用的制剂诸如糊剂、粘附制剂或喷雾剂接触皮肤或粘膜，使得制剂中的药物穿过皮肤或粘膜迁移进体内。通过注射或输注施用的例子包括静脉内、真皮内、皮下、肌肉内和肠内施用（肠输注），其也可以作为推注和/或持续输注施用。注射或输注可以使用在油性或水性介质中的悬浮液、液体试剂、乳剂或植入剂，其包含另一种制剂物质诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。肠内施用（肠输注）可以通过经皮内窥镜胃造口术使用管子或便携式输液泵向近端小肠提供持续的药物递送。在一个优选的实施方案中，可以以持续施用的形式进行胃肠外施用。这样的持续施用可以用透皮贴剂/带子等、注射、输注等来实现。
在本发明中，优选地通过可以长时间段维持血液药物浓度的方法施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，且更优选地通过可以抑制代谢物产生的方法施用。施用方法的例子包括透皮施用和注射诸如皮下、真皮内和肌肉内施用。注射诸如皮下、真皮内和肌肉内施用优选地是维持血液浓度的施用方法。具体地，透皮施用是最优选的，因为它是具有低侵入度且不需要医院就诊的施用方法。
在本发明中，从对左旋多巴作用时间(ON-时间)不具有不良作用、对帕金森病患者症状不具有不良作用(可以通过UPDRS等评价)、在重复施用中不具有发明作用的减弱、通过使左旋多巴制剂增加至最佳剂量而不恶化运动并发症减少每天左旋多巴制剂的剂量数目的能力等的观点看，与使用本文发明以外的活性成分或本文发明以外的治疗方法和组合物的疗法相比，通过胃肠外施用包括坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药来治疗、改善、阻滞或预防与帕金森病的左旋多巴疗法有关的运动并发症是优选的。
“透皮施用的制剂”表示糊剂、粘附制剂或喷雾剂（气雾剂）。粘附制剂的具体例子包括带子药剂（透皮贴剂）、泥罨剂、硬膏剂等，且糊剂的例子包括软膏剂、乳膏剂、洗剂、搽剂、液体剂、凝胶剂等。透皮施用的制剂优选地是粘附制剂，且更优选地是带子药剂(透皮贴剂)。由于“带子药剂”在本发明中与“贴剂”同义，它们在本文中也称为“带子/贴剂”。
通过已知方法使用药学上可接受的添加剂制备透皮施用的制剂。在一个实施方案中，在本发明中使用的透皮施用的制剂具有提供在支持物上的粘附层，并且该粘附层可以通过包含热塑性弹性体等来制备。“热塑性弹性体”是当加热时软化并表现出流动性并且当冷却时表现出恢复橡胶样弹性的热塑性的弹性体。其例子包括各种热塑性弹性体诸如基于氨基甲酸乙酯、丙烯酸、苯乙烯和烯烃的弹性体。
对于本发明的透皮施用的制剂，粘附层可以包含非挥发性的烃油。作为非挥发性的烃油，具有约20至40个碳的链状饱和烃或具有约20至40个碳的链状不饱和烃是优选的。其例子包括液状石蜡、角鲨烯、角鲨烷、姥鲛烷等。具体地，从可获得性的观点看，液状石蜡是更优选的。液状石蜡是具有20个或更多个碳的无色、无味液体烷烃的混合物。在本发明中，可以优选地使用符合在日本药典、美国药典等中规定的规范的液状石蜡。具有高粘度的非挥发性烃油是优选的。从粘着性的观点看，具有高粘度的液状石蜡的应用是特别优选的。
根据需要，粘附层还可以包含增粘剂。增粘剂通常是在粘附制剂领域中常用于赋予皮肤粘着性的树脂。其例子包括基于松香的树脂、多萜树脂、香豆酮-茚树脂、基于石油的树脂、萜烯-酚树脂、脂环族饱和烃树脂等。可以从其中选择并使用其中的一种或多种。
如果设想透皮施用，这也可以通过在皮肤上应用软膏剂来实现。
除带子/贴剂外，本文公开的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药的胃肠外施用（例如，透皮施用）的剂型可以包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂和液体溶液。
除了本文公开的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药以外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可以包含添加剂诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、皂粘土、硅酸、滑石或氧化锌或其混合物。
除了本文公开的药物组合物之外，粉剂和喷雾剂还可以包含添加剂诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙或聚酰胺粉末或其混合物。喷雾剂还可以包含常见的高压气体诸如氯氟烃或挥发性的未被取代的烃诸如丁烷或丙烷。
除了软膏剂之外，粉末、溶液等也被理解为在本文公开内容的范围内，只要其适合胃肠外施用。
适合胃肠外施用的组合物可以包含至少一种类型的药学上可接受的无菌的等渗的水性或非水性溶液、分散体、悬浮液、乳剂、植入剂或无菌粉末，所述无菌粉末可以在即将使用前重构为无菌注射溶液或分散体。
本文公开的组合物可以制备为用于直肠或阴道施用的栓剂。通过将一种或多种根据本文公开内容的化合物与一种或多种合适的非刺激性添加剂或载体（包括可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡、水杨酸盐等）混合，可以制备所述组合物。所述组合物在室温为固体，但在体温为液体。因此，所述组合物在直肠或阴道腔体中熔化以释放本文公开内容的化合物。适用于阴道施用的药物组合物可以包括子宫托、卫生栓、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂，其包含已知适用于现有技术的载体。
本文中使用的“药物剂量”是在组合物中所含的药物的量。本文中使用的“药物穿透量”是进入体内的药物摄入量。如果组合物是透皮施用的制剂，“药物穿透量”是已经从透皮施用的制剂吸收到皮肤中的药物的量，并且是通过以下方程式计算的值。“残留药物的量”是在施用后已剥离的透皮施用的制剂中剩余的药物的量。该量可以通过在实施例(参考制备实施例) ([0232～0242]等)中描述的方法来量化。
药物穿透量(mg/天) = 药物剂量(mg/天) - 残留药物量(mg/天)
在本发明中，药物剂量、药物穿透量、残留药物量和血液(血浆)坦度螺酮浓度是以坦度螺酮游离形式换算的量，除非另外特别指出。
在本发明中，根据化合物的类型、患者的症状/年龄/体重/肾或肝功能等，可以适当地调整坦度螺酮或其盐的剂量或穿透量。例如，每日药物剂量是0.1-100 mg，且优选0.2-50 mg等。其上限的例子包括100 mg、80 mg、50 mg、30 mg、15 mg等。下限的例子包括0.1mg、0.2 mg、1 mg、2 mg、3 mg等。优选范围的例子包括这些上限和下限的任意组合。每日药物穿透量可以为0.1-20 mg，优选0.2-10 mg。其上限的例子包括20 mg、10 mg、8 mg、7 mg、5mg、3 mg等。下限的例子包括0.1 mg、0.2 mg、1 mg、1.5 mg等。优选范围的例子包括这些上限和下限的任意组合。根据组合物的性质可以适当调整施用频率。如果组合物是透皮施用的制剂，则频率是例如每12小时1次至每7天1次。也可以选择其间的任何频率，诸如每2天1次、每3天1次、每4天1次等。如果组合物是注射制剂，则频率是例如每天1次至每三个月1次。可以选择其间的任何频率，诸如每周1次、每2周1次、每4周1次、每3个月1次等。也可以根据症状调整施用时间(使用泵式自动注射器持续施用24小时)，或仅在患者清醒时施用。可以将所述药剂与包含左旋多巴的制剂混合并持续施用。
在本发明中，优选地施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，使得在希望左旋多巴具有活性的时段，人血液(血浆)坦度螺酮浓度是0.05-20 ng/mL，作为以游离形式换算的量。具体地，所述时段是每天12小时或更久，优选16小时或更久。
人血液(血浆)坦度螺酮浓度的例子包括0.05-20 ng/mL等，作为以游离形式换算的量。其上限的例子包括20 ng/mL、15 ng/mL、10 ng/mL、8 ng/mL、5 ng/mL等。下限的例子包括0.05 ng/mL、0.1 ng/mL、0.2 ng/mL、0.5 ng/mL、1 ng/mL等。优选范围的例子包括这些上限和下限的任意组合。前述人血液(血浆)坦度螺酮浓度可以用单次施用或通过重复施用作为维持浓度达到。
在本发明中，人血液(血浆)坦度螺酮浓度的最大值(Cmax)的例子包括0.1-20 ng/mL等，作为以游离形式换算的量。其上限的例子包括20 ng/mL、15 ng/mL、10 ng/mL、8 ng/mL、5 ng/mL等。下限的例子包括0.1 ng/mL、0.2 ng/mL、0.5 ng/mL、1 ng/mL等。优选范围的例子包括这些上限和下限的任意组合。
在本发明中，在人血液(血浆)坦度螺酮浓度-时间曲线下的面积(AUC)的例子包括3-700 ng*h/mL等，作为以游离形式换算的量。其上限的例子包括700 ng*h/mL、600 ng*h/mL、400 ng*h/mL、300 ng*h/mL、200 ng*h/mL等。下限的例子包括3 ng*h/mL、5 ng*h/mL、10ng*h/mL、30 ng*h/mL等。优选范围的例子包括这些上限和下限的任意组合。
在本发明中，包含坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药的组合物是这样的组合物：其特征在于被施用，使得在施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药以后，人血液(血浆)坦度螺酮浓度在0.05-20 ng/mL保持8-16小时。
在本发明中，如果包含坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药的组合物是透皮施用的制剂，在适当时通常可以调整其制剂应用面积，但是每剂的总应用面积优选地是1-100cm2。其上限的例子包括100 cm2、50 cm2、40 cm2、30 cm2、20 cm2等。下限的例子包括1 cm2、2cm2、4 cm2、9 cm2等。优选范围的例子包括这些上限和下限的任意组合，其使得能够达到优选的治疗效果。
本发明的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药在单剂量以后8小时内、优选6小时内和更优选4小时内超过人血液(血浆)坦度螺酮浓度的下限值，且在单剂量以后人血液(血浆)坦度螺酮浓度维持在上限和下限之间的范围内至多16小时、优选至多18小时和更优选至多20小时。
在本发明中，提供坦度螺酮透皮施用的制剂用于通过与含有左旋多巴的制剂伴随使用来治疗帕金森病。可以预期，通过从应用坦度螺酮透皮施用的制剂算起6小时以后、优选8小时以后和更优选12小时以后施用含有左旋多巴的制剂，本发明中的坦度螺酮透皮施用的制剂具有优选作用。进一步，通过每隔预定时间量更换制剂来重复施用坦度螺酮透皮施用的制剂，达到稳定的治疗效果，而不依赖于施用含有左旋多巴的制剂的时机。
在下文中描述本发明的透皮施用的制剂的制备方法，但本发明不限于此。
可以通过公知的方法制备本发明的透皮施用的制剂。例如，根据下述制备实施例1，可以制备本发明的带子药剂。
(制备实施例1)
描述了带子药剂(透皮贴剂)的常用制备方法。
可以通过常用方法制备本发明的带子药剂。例如，根据在“Keihi Tekiyo SeizaiKaihatsu Manyuaru”[透皮应用的制剂的开发手册]（Mitsuo Matsumoto监督(1985)）中描述的涉及硬膏剂制备的部分，可以制备带子药剂。例如，通过在“Development of PortableEquipment for Manufacturing Transdermal Patches (MEMBRANE), 32(2), 116-119(2007))”中描述的装置、方法等，也可以制备带子药剂。
具体地，在本发明的带子药剂的制备中，可以应用胶带的普通制备方法来形成粘附层。其典型例子是溶剂涂布法，但也可以使用热熔涂布法、电子束固化乳液涂布法等。
为了使用溶剂涂布法形成粘附层，将坦度螺酮、含有粘合剂的混合物、穿透促进剂、固化剂和其它制剂组分与有机溶剂混合以制备粘附层混合物，并将该混合物应用于支持物或释放衬里的一侧并干燥，然后除去有机溶剂，并在干燥前或干燥后粘贴释放衬里或支持物。带子药剂的粘附层的厚度没有特别限制，但优选约10 μm至约400 μm，更优选约20μm至约200 μm，更优选约50 μm至约180 μm，和特别优选约70 μm至约150 μm。
(制备实施例2)
其它胃肠外施用的制剂的制备
可以通过公知的方法制备软膏剂。通常可以如下制备油和脂肪软膏剂：将烃等的油和脂肪基质诸如油和脂肪、蜡或石蜡加热并熔化，加入活性成分，混合以溶解或分散活性成分，并混合和捏合直到整个混合物均匀。通常可以如下制备水溶性的软膏剂：加热和熔化水溶性基质诸如聚乙二醇，加入活性成分，并混合和捏合直到整个混合物均匀。
通过将坦度螺酮与高级醇诸如鲸蜡醇或硬脂醇、高级脂肪酸诸如肉豆蔻酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸或亚油酸或其酯、蜡诸如纯化的羊毛脂或鲸蜡、表面活性剂诸如脱水山梨糖醇脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯、以及烃诸如亲水矿脂、液状石蜡、或液体石腊和聚乙烯的复合软膏基质（plastibase）一起掺合，可以制备软膏剂。这样的软膏制剂的组成是，例如，0.5-10重量%的坦度螺酮、0.1-5%的高级醇、1-15重量%的高级脂肪酸或其酯、1-10重量%的表面活性剂、4-10重量%的蜡和50-80重量%的烃。可以得到软膏剂，例如，通过包含以下步骤的制备方法：加入坦度螺酮和前述添加剂组分并趁热混合各成分，和维持50-100℃的温度，且一旦所有成分变成透明的溶解溶液，用匀浆器混合器均匀混合各成分，然后趁冷搅拌和使混合物冷却。
可以通过公知的方法制备用于皮下、真皮内或肌肉内施用的注射剂或制剂。这样的注射剂通常可以通过以下方法制备。
(i)将活性成分直接填充，或将添加了添加剂的活性成分溶解、悬浮或乳化在注射用水、其它水性或非水性溶液等中，并均质化，并将溶液填充进注射容器中，密封和灭菌。
(ii)将活性成分直接填充，或将添加了添加剂的活性成分溶解、悬浮或乳化在注射用水、其它水性或非水性溶液等中并均质化，并将溶液无菌过滤或无菌制备并均质化，并然后填充进注射容器中并密封。
也可以将注射剂制成冻干的注射剂或粉末注射剂，以防止溶液中活性成分的降解或失活。
冻干的注射剂通常可以如下制备：将活性成分直接填充，或将活性成分和添加剂诸如赋形剂（其溶解在注射用水中并无菌过滤）填充到注射剂容器中，并然后冻干，或在专门的容器中冻干所述成分，并然后直接用其填充容器。
粉末注射剂通常可以如下制备：给注射剂容器填充通过用无菌过滤器过滤然后结晶得到的粉末，或添加了灭菌过的添加剂的粉末。
例如，通过将坦度螺酮与表面活性剂一起溶解在水、有机溶剂、或水与有机溶剂的混合物中，制备活性成分溶液。所得溶液可以用灭菌过滤器过滤和灭菌以制备无菌活性成分溶液。在这点上，用于溶解的溶剂(水、有机溶剂、或水与有机溶剂的混合物)优选为有机溶剂或有机溶剂与水的混合物，且更优选为有机溶剂与水的混合物。灭菌过滤器对于过滤和灭菌、以及源自原材料的外来物或在制备过程中混入的外源外来物的除去是有效的。
表面活性剂的例子包括聚山梨酯80、聚山梨酯20、聚氧乙烯氢化蓖麻油50、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、泊洛沙姆188、聚氧乙烯蓖麻油、苯扎氯铵、月桂基硫酸钠等，且还可以使用它们中的2种或更多种。表面活性剂优选地是聚山梨酯80。优选地在约0.005%(w/v)至约10%(w/v)使用表面活性剂。
作为水，使用净化水、与净化水相同或更高等级的水或注射用水。有机溶剂的例子包括醇溶剂（例如，甲醇、乙醇等）、非质子溶剂（例如，丙酮、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺等）等，或者可以使用两种或更多种溶剂。有机溶剂优选为1-丙醇、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、二甲亚砜或N,N-二甲基乙酰胺。
可以在将注射针连接到填充有制剂的预装注射器之后肌肉内地或皮下地注射本发明的注射剂。也可以如下施用注射剂：将制剂从填充有制剂的容器诸如小瓶中经由注射针抽吸进注射器中，并然后肌肉内地或皮下地排出制剂。此外，制剂可以是通过将制剂填充到容器诸如小瓶中并冻干所述制剂而获得的冻干制剂，或者通过填充干燥的粉末晶体而制备的粉末填充制剂，所述干燥的粉末晶体通过分离并然后在容器诸如小瓶中干燥制剂中的活性成分晶体而获得。在将悬浮液通过注射针从容器抽吸进注射器中以后可以肌肉内地或皮下地注射冻干制剂和粉末填充制剂，所述悬浮液通过在使用时将制剂用悬浮溶液悬浮在容器中而制备。在将装满制剂的容器置于无针注射器（通过利用由并入注射装置中的气体、引发剂、弹簧等产生的压强，无需注射针就能够施用，并具有将填充在容器中的药物溶液排出的机构的注射器）上以后，也可以肌肉内地或皮下地注射本发明的注射剂。
制备持续注射泵的实施例
通过使用商购可得的皮下持续注射泵，可以持续施用本发明的注射剂。皮下持续注射泵是通过注射管向患者持续地皮下注射药物的设备，其具有药物储存单元和用于持续注射药物的泵。这样的设备通常具有内置的时钟和程序，其可以改变每个特定时间段的注射量。药物储存单元是一个密闭容器，其装有调整到药物效力所需的药物浓度的药物溶液，其包括用于连接至泵的药物入口和出口。泵是可以持续地精确地以微量注射药物溶液的泵，其是可以注射约0.1 mL/天至10 mL/小时的微量液体的设备。药物储存单元装有并储存无菌保证的坦度螺酮溶液。
持续注射剂是为了在长时间段内释放活性成分而皮下地、真皮内地、肌肉内地等应用的注射剂。持续注射剂可以通过公知的方法制备，通常通过将活性成分溶解或悬浮在植物油等中，或者通过使用可生物降解的大分子化合物制备微球的悬浮液。
植入剂是固体或凝胶状注射剂，其使用用于植入皮下、肌肉中等的器械或通过外科手术进行应用以在长时间段内释放活性成分。植入剂可以通过公知的方法制备。通常可以通过使用可生物降解的大分子化合物制备丸剂、微球或凝胶状制剂来获得植入剂。
(联合药物)
本发明的透皮施用的制剂可以与除左旋多巴以外的现有帕金森病治疗剂伴随使用。这样的现有帕金森病治疗药物的例子包括、但不限于多巴胺激动剂(例如，溴隐亭、培高利特、他利克索、卡麦角林、普拉克索、罗匹尼罗、罗替高汀等)、单胺氧化酶B (MAOB)抑制剂(例如，司来吉兰、雷沙吉兰和沙非胺)、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂(例如，恩他卡朋)、金刚烷胺、阿扑吗啡、伊曲茶碱、抗胆碱能药物(例如，比哌立登、苯海索、普罗吩胺和马扎替可)、硫必利、屈昔多巴、卡比多巴、唑尼沙胺等。
用参考实施例、实施例和试验实施例更详细地具体描述本发明，但本发明不限于此。在以下参考实施例、实施例等中使用的化合物名称不一定遵循IUPAC命名法。
实施例
在下文中描述实施例。
虽然在实施例中描述的产品用作特定试剂，但所述产品可以用来自其它生产商(Sigma-Aldrich、Wako Pure Chemical、Nacalai Tesque、R&D Systems、USCN LifeScience INC等)的等效产品替换。
(制备实施例)
参考制备实施例1：坦度螺酮的制备
坦度螺酮((1R,2S,3R,4S)-N-[4-[4-(嘧啶-2-基)哌嗪(piperadin)-1-基]丁基]-2,3-二环[2.2.1]庚烷二甲酰亚胺)具有下述化学式。其制备方法描述在日本早期公开的公开号58-126865。其说明书通过引用并入本文。
[化学式2]
(参考制备实施例：坦度螺酮带子药剂的制备)
(坦度螺酮带子药剂的制备)
混合丙烯酸粘附剂(MAS683, CosMED Pharmaceutical Co. Ltd., 35.6重量%的固体, 12.5068 g)、乙酸乙酯(1.5 mL)和聚氧乙烯月桂基醚(0.2530 g)。制备坦度螺酮(0.32512 g)的乙酸乙酯(5.5 mL)溶液，并加入粘附剂的混合物中并彻底搅拌。将得到的混合物在支持物上展开并在室温干燥1天。然后用其涂布释放衬里以制备坦度螺酮带子药剂。
(安慰剂带子药剂的制备)
将丙烯酸粘附剂(MAS683, CosMED Pharmaceutical Co. Ltd., 35.6重量%的固体, 18.6962 g)、乙酸乙酯(5.5 mL)和聚氧乙烯月桂基醚(0.3520 g)混合和彻底搅拌。将得到的混合物在支持物上展开并在室温干燥1天。然后用其涂布释放衬里以制备安慰剂带子药剂。
将来自3M Health Care Ltd.的50.8 μm聚对苯二甲酸乙二醇酯和/或乙烯醋酸乙烯酯共聚物层压膜(Scotchpak #9732)用作支持物。将来自Fujimori Kogyo Co., Ltd.的Bynasheet 64S-018B用作释放衬里。
[表1]
表. 坦度螺酮带子药剂中的药物含量
| 厚度(μm) | 坦度螺酮含量(mg/cm<sup>2</sup>) | |
| 制剂1 | 99 | 0.6 |
| 制剂2 | 94 | 0.6 |
| 制剂3 | 114 | 0.7 |
| 制剂4 | 105 | 0.7 |
| 制剂5 | 150 | 1.0 |
带子药剂中的药物(药物剂量)和残留药物的量的测量
尽管下面描述了药物剂量和残留药物量的测量条件的一个例子，但是可以替代性地使用另一种已验证能够测量坦度螺酮的药物剂量或残留药物量的测量方法。
<测量条件的实施例>
标准溶液的制备
制备坦度螺酮溶液(约4、20或100 μg/mL)。
制剂溶液的制备
(1)将带子药剂置于容器中。加入10 mL丙酮，并将其用超声波照射30分钟。
(2)将1 mL甲醇加入(1)的1 mL萃取物并混合。
(3)将溶液用过滤器(Millipore: Millex-FH (0.45 μm, PTFE))过滤。
高效液相色谱法(HPLC)条件
柱：YMC-Pack ODS-AM 250 x 4.6 mm (粒度: 5 μm)
柱温箱：40℃
检测器: 紫外吸收分光光度计(测量波长: 240 nm)
流速: 0.9 mL/min
注射量: 10 μL
流动相: 10 mM磷酸盐缓冲液(pH 6.8)/乙腈混合物(35:65)。
(血浆浓度的评价)
1. 试验方法
1.1. 预处理操作方法
将50 μL大鼠血浆样品分级分离进聚丙烯微管中。加入50 μL甲醇(50 μL标准溶液用于校正曲线样品)和200 μL内部标准品溶液(苯扎贝特甲醇溶液：200 nmol/L，200 μL甲醇用于空白样品)，并用混合器搅拌约10秒。将其离心(4℃、4500 rpm、10 min)，然后将上清液使用过滤器(FastRemover MF 0.2 μm)进行真空过滤。将70 μL的10 mmol/L乙酸铵水溶液加入70 μL所得滤液，并用混合器搅拌约10秒以制备测量样品。
通过液相色谱法-质谱法测量坦度螺酮浓度。
1.2. 测量条件
柱：XSELECT CSH C18, 3.5 μm, 100 x 3.0 mm I.D。
柱温度: 50℃
流动相A: 10 mmol/L乙酸铵水溶液
流动相B: 甲醇
流速: 0.6 mL/min
梯度条件：
[表2]
| 时间(min) | 0 | 0.10 | 5.00 | 6.00 | 6.01 | 9.00 |
| 流动相B (%) | 15 | 15 | 95 | 95 | 15 | 15 |
电离方法：电喷射电离
检测方法：多重反应监测，阳离子检测模式
监测离子: 384.2/122.1 (坦度螺酮Q1/Q3, m/z), 362.02/138.9 (苯扎贝特Q1/Q3, m/z)
(实施例1：当对正常大鼠应用坦度螺酮带子药剂时血浆浓度变化的评价)
(试验方法)
使用Wistar雄性大鼠(14-周龄, Japan SLC, Inc.)。在带子药剂评价日期前将大鼠的腹部区域剃毛，并在评价日期将制剂1的带子药剂应用于腹部区域（大小为9 cm2）。在通过应用施用后2、4、6和24小时，随时间收集血液以分析血浆坦度螺酮浓度。用平均值±标准差指示结果。
(结果)
通过应用坦度螺酮带子药剂(9 cm2: 31±2 cm2/kg)，观察到图1所示的血浆坦度螺酮浓度的变化。证实了带子药剂会平滑并维持坦度螺酮的血液浓度。
(实施例2：坦度螺酮带子药剂的运动障碍改善效果的评价)
使用将6-羟基多巴胺(在下文中，也被称作“6-OHDA”)局部施用至脑的一侧的大鼠纹状体多巴胺能去神经模型被称为PD-LID的典型实验模型（在一侧用6-OHDA处理的大鼠（6-OHDA损伤的大鼠））。运动障碍样异常不随意运动(AIM)在重复施用左旋多巴的所述模型中表现出来(Lundblad等人, European Journal of Neuroscience, 2002, 15: 120-132,Winkler等人, Neurobiology of Disease, 2002, 10: 165-186)。
(试验方法)
将Wistar雄性大鼠(12-周龄, Japan SLC, Inc.)用于制备动物模型。腹膜内地施用盐酸地昔帕明(25 mg/kg; Wako Pure Chemical)。在施用30分钟后，使用实验动物全身麻醉设备对大鼠进行异氟烷吸入麻醉。在异氟烷麻醉下，将大鼠固定在脑立体定位器械上。用外科手术解剖刀切开头部皮肤以暴露头盖骨。确定用作原点的前囟点的坐标（AP：0，ML：0，DV：0），并测量右侧内侧前脑束的坐标（从前囟点算起，AP：-4.4 mm，ML：1.5 mm，DV：7.8mm）。在测量的坐标处插入用于施用的注射管以后，局部注射诱导多巴胺能去神经的6-OHDA(9 μg/4 μL; Sigma-Aldrich)。外科手术2周后，皮下地施用盐酸阿扑吗啡半水合物(0.5mg/kg; Wako Pure Chemical)，并观察向6-OHDA注射部位相反侧的旋转运动。使用每分钟7次或更多次旋转的大鼠作为在一侧用6-OHDA处理的大鼠。
为了制备PD-LID模型，将溶解在盐水中的左旋多巴甲酯盐酸盐(6 mg/kg; Sigma-Aldrich)和苄丝肼盐酸盐(15 mg/kg; Sigma- Aldrich)的混合物(在下文中，也被称作“含有左旋多巴的溶液”)每天1次腹膜内地施用给6-OHDA损伤的大鼠。将含有左旋多巴的溶液重复施用3周或更久以观察和评价行为。从腹膜内施用含有左旋多巴的溶液起20分钟后，直到施用后3小时，每20分钟在透明的丙烯酸笼中观察和评价行为1分钟。行为观察分类为肢体AIM（障碍对侧前肢的不随意弯曲或伸展，手的开/合，手腕的上下运动，舞蹈病样震颤，张力失常样僵硬）、轴AIM（向障碍对侧的上半身/颈部扭曲，失去平衡和摔倒，或保持不稳定的姿势）、口舌AIM（下巴颤抖或猛烈地向前伸出舌头）和机车行为（向破坏另一侧的旋转行为），并赋予0到4的评分（0：没有，1：少于30秒的表现，2:30秒或更多的表现，3：持续，但因声音等刺激而停止，和4：持续表现，不会因声音等刺激而停止）。在3小时内肢体AIM、轴AIM和口舌AIM的评分的总和用作总AIM评分。具有小于10的总AIM评分的个体被排除在试验之外，因为没有表现出运动障碍样症状。在药物评价日期之前观察和评价行为。通过使用3小时AIM评分、机车行为评分和大鼠体重作为指标（其用于药物评价），将大鼠分配至每个施用组。
(透皮施用(条件1))
当评价带子药剂时，在评价日期之前剃掉大鼠腹部区域上的毛。在评价日期将制剂2的带子药剂以60 cm2/kg (37 mg/kg)应用于大鼠的腹部区域。应用4小时后，腹膜内地施用含有左旋多巴的溶液以观察和评价行为。在试验期间有50%或更多的带子药剂脱落的个体被排除在分析之外。在完成行为的观察和评价以后，收集血浆以分析血浆坦度螺酮浓度。
(透皮施用(条件2))
当在角质层剥离条件(坦度螺酮高暴露条件)下评价带子药剂时，在评价日期使用transpore外科手术带子(3M)在大鼠腹部区域进行10次剥离，并且然后以60 cm2/kg (45mg/kg)应用制剂3的带子药剂。应用4小时后，腹膜内地施用含有左旋多巴的溶液以观察和评价行为。在试验期间有50%或更多的带子药剂脱落的个体被排除在分析之外。在完成行为的观察和评价以后，收集血浆以分析血浆坦度螺酮浓度。
在评价运动障碍样症状时，将在每个评价点的肢体AIM、轴AIM和口舌AIM的总和用作AIM评分。使用总AIM评分（其为3小时AIM评分的总和）和在100-180分钟内的总AIM评分作为参数，通过Wilcoxon秩和检验进行对试验结果的统计分析。** 指示p < 0.01，这意味着，与安慰剂带子药剂应用组相比，存在显著差异。在附图中的结果以平均值±标准误差的方式指示。
(结果)
当通过透皮施用(条件1)应用坦度螺酮带子药剂(制剂2: 37 mg/kg的药物剂量)使坦度螺酮透皮吸收时，总AIM评分为12.6。与应用不含坦度螺酮的安慰剂带子药剂相比，总AIM评分降低了17.7，因此在运动障碍样症状方面观察到显著改善(图2-A和B)。进一步，在左旋多巴施用后120-140分钟，关于安慰剂带子药剂应用组或坦度螺酮带子药剂应用组未观察到明显的运动障碍样症状(2或更大的平均AIM评分)。在两组之间未发现在100-180分钟内的总AIM评分的显著差异（图2-C）。在完成行为的观察和评价后测得的血浆坦度螺酮浓度的平均值为71.8 ng/mL。
当通过透皮施用(条件2)在角质层剥离条件下通过应用坦度螺酮带子药剂(制剂3: 45 mg/kg的药物剂量)来透皮吸收高暴露坦度螺酮时，总AIM评分为5.8。与应用不含坦度螺酮的安慰剂带子药剂相比，总AIM评分降低了27.1，因此在运动障碍样症状方面观察到显著改善。在施用条件2下观察到比在施用条件1下更高的改善效果(图3-A和B)。进一步，在角质层剥离条件下在左旋多巴施用后120-140分钟，关于安慰剂带子药剂应用组或坦度螺酮带子药剂应用组未观察到明显的运动障碍样症状(2或更大的平均AIM评分)。在两组之间未发现100-180分钟内的总AIM评分的显著差异（图3-C）。在完成行为的观察和评价后测得的血浆坦度螺酮浓度的平均值为269 ng/mL。在施用条件2下血浆坦度螺酮浓度的平均值为在施用条件1下的3倍或更高。
考虑到上述结果，坦度螺酮透皮施用的制剂改善了PD-LID症状，而没有反弹症状。
进一步，发现在非临床模型中以相同的剂量发挥坦度螺酮的对PD-LID的影响和抗焦虑作用。使用大鼠Vogel冲突试验模型评价抗焦虑作用，并在6-OHDA损伤的大鼠中评价对PD-LID的影响。因此，在与作为抗焦虑药物商购可得的柠檬酸坦度螺酮片剂(Sediel片剂)相同的血液浓度发挥在本发明中的治疗效果。
(实施例3：在连续皮下输注坦度螺酮后运动障碍改善作用的评价)
通过对PD-LID大鼠模型连续皮下输注坦度螺酮来评价坦度螺酮对运动障碍样症状的效力。
(试验方法)
与在实施例2中一样，将含有左旋多巴的溶液重复施用于6-OHDA损伤的大鼠3周或更久以观察和评价行为。在药物评价日期之前观察和评价行为。使用3小时AIM评分、机车行为评分和大鼠体重作为指标（其用于药物评价），将大鼠分配至每个施用组。但是，具有小于10的总AIM评分的个体被排除在试验之外，因为缺乏运动障碍样症状的表现。具有偏离平均体重10%或更多的体重的个体也被排除在试验之外，以使每个个体的剂量变化最小化。
将坦度螺酮(游离形式)溶解在1 M盐酸(Nacalai Tesque)中并用盐水稀释和调至0.05、0.25或1.25 mg/kg/小时。将制备的溶液在注入ALZET(注册商标)渗透泵MODEL 2ML1(9.68 μL/小时; DURECT)后使用。
给每组（n = 6）大鼠皮下植入注射了坦度螺酮或溶剂的渗透泵。4小时后，施用含有左旋多巴的溶液以观察和评价行为。在行为的观察和评价以后，从坦度螺酮施用组中的大鼠收集血液以分析血浆坦度螺酮浓度。
附图中的结果以平均值±标准误差的方式指示。使用3小时内的总AIM评分和100-180分钟内的总AIM评分作为参数，通过Steel检验与溶剂施用组相比，对试验结果进行统计分析。* 指示p < 0.05，这意味着，存在显著差异。
(结果)
坦度螺酮的连续皮下输注剂量依赖性地改善运动障碍样症状，且在1.25 mg/kg/小时观察到显著改善(图4-A和B)。在左旋多巴施用后120-140分钟，在溶剂施用组和坦度螺酮施用组中未发现明显的运动障碍样症状(2或更大的平均AIM评分)。此外，坦度螺酮的连续皮下输注剂量依赖性地降低总AIM评分，且在1.25 mg/kg/小时观察到在100-180分钟内的总AIM评分的显著改善(图4-C)。在完成行为的观察和评价后测得的血浆坦度螺酮浓度的平均值在0.05 mg/kg/小时为23.5 ng/mL，在0.25 mg/kg/小时为119 ng/mL，和在1.25 mg/kg/小时为541 ng/mL。
考虑到结果，坦度螺酮的连续皮下输注剂量依赖性地改善运动障碍样症状。施用在任何剂量没有导致反弹症状。
(实施例4：坦度螺酮的连续皮下输注的长期运动障碍改善作用的评价)
通过在2周中给PD-LID大鼠模型连续皮下输注坦度螺酮，评价了坦度螺酮对运动障碍样症状的效力的持续性。
(试验方法)
以与实施例2相同的方式，对6-OHDA损伤的大鼠重复施用含有左旋多巴的溶液3周或更久以观察和评价行为。具有小于15的总AIM评分的个体被排除在试验之外，因为没有表现出运动障碍样症状。在药物评价日期之前观察和评价行为。通过使用3小时AIM评分、机车行为评分和大鼠体重作为指标（其用于药物评价），将大鼠分配至每个施用组。
将柠檬酸坦度螺酮溶解在1 M盐酸(Nacalai Tesque)中并用盐水稀释和调至60mg/mL的浓度(柠檬酸盐浓度)。将制备的溶液在注入ALZET(注册商标)渗透泵MODEL 2ML2(4.53 μL/小时; DURECT)后使用，用于以稳定速率释放药物溶液2周。
在每组（n = 8）大鼠皮下植入注射了柠檬酸坦度螺酮或溶剂的渗透泵。4小时后，施用含有左旋多巴的溶液以观察和评价行为（植入泵的第0天）。此后继续每天1次重复施用含有左旋多巴的溶液。在植入泵的第13天也观察和评价了行为。每次观察和评价行为后，从坦度螺酮施用组中的一半大鼠(n = 4)收集血液以分析血浆坦度螺酮浓度。
附图中的结果以在3小时内的总AIM评分的平均值±标准误差的方式指示。使用总AIM评分作为参数使用Wilcoxon秩和检验对试验结果进行统计分析。** 指示p < 0.01，这意味着，与溶剂施用组相比存在显著差异。
(结果)
在从柠檬酸坦度螺酮的连续皮下输注(60 mg/mL：作为柠檬酸坦度螺酮平均0.78mg/kg/小时)植入泵的第0天，与溶剂组相比观察到运动障碍样症状的显著改善（图5-A)。在完成行为的观察和评价后测量的血浆坦度螺酮浓度的平均值（以游离形式换算的值）为281ng/mL。在植入泵的第13天还观察到相对于溶剂组的运动障碍样症状的显著改善（图5-B）。在完成行为的观察和评价后测量的血浆坦度螺酮浓度的平均值（以游离形式换算的值）为143 ng/mL。
考虑到结果，即使在连续皮下输注坦度螺酮13天后，改善PD-LID症状的效果仍然持续。
(实施例5：坦度螺酮的连续皮下输注对运动障碍表现的预防/抑制的作用的评价)
当向6-OHDA损伤的大鼠重复施用左旋多巴时，表现出运动障碍样异常不随意运动。在这点上，通过在开始重复施用左旋多巴后立即皮下持续施用坦度螺酮来评价坦度螺酮对预防运动障碍样症状的表现的作用。
(试验方法)
将柠檬酸坦度螺酮溶解在1 M盐酸(Nacalai Tesque)中并用盐水稀释和调至60mg/mL或30 mg/mL的浓度。将制备的溶液在注入ALZET(注册商标)渗透泵MODEL 2ML2 (4.53μL/小时; DURECT)后使用。
使用盐酸阿扑吗啡半水合物诱导的旋转次数和体重作为指标，将6-OHDA损伤的大鼠分配到每个施用组。在开始重复施用具有与实施例2相同的组成的含有左旋多巴的溶液后一天，将注射有柠檬酸坦度螺酮或溶剂的渗透泵植入大鼠的皮下。在开始重复施用左旋多巴后第3、5、9和15天，使用与实施例2相同的方法观察和评价行为。在第15天观察和评价行为后取出皮下植入的渗透泵。在第二天（重复施用左旋多巴的第16天）也观察和评价行为。
附图中的结果以在3小时内的总AIM评分的平均值±标准误差的方式指示。以重复的左旋多巴施用的第16天的总AIM评分作为参数，使用Steel检验与溶剂施用组对比，对试验结果进行统计分析。* 指示p < 0.05和** 指示p < 0.01，这意味着，与溶剂施用组相比存在显著差异。
(结果)
与溶剂组相比，柠檬酸坦度螺酮的连续皮下输注(30 mg/mL：0.41 mg/kg/小时或60 mg/mL的平均值：0.83 mg/kg/小时的平均值)抑制了与左旋多巴的重复施用相关的总AIM评分的增加（图6-A）。在柠檬酸坦度螺酮施用完成后一天，与溶剂组相比，施用了柠檬酸坦度螺酮的组的总AIM评分显著降低（图6-B）。
考虑到结果，坦度螺酮的连续皮下输注预防了PD-LID的发作，并且其作用也持续到坦度螺酮的最终剂量后一天。
(对比实施例1：坦度螺酮的口服施用对运动障碍症状的评价)
(试验方法)
使用与实施例2相同的方法观察和评价行为。将柠檬酸坦度螺酮悬浮于0.5%甲基纤维素溶液中，并口服施用给大鼠。5分钟后，腹膜内地施用含有左旋多巴的溶液，并观察和评价行为。附图中的结果以平均值±标准误差的方式指示。使用3小时内的总AIM评分和在100-180分钟内的总AIM评分作为参数，通过Steel检验与溶剂施用组对比，对试验结果进行统计分析。* 指示p < 0.05，这意味着，存在显著差异。
(结果)
(1)运动障碍样症状
在柠檬酸坦度螺酮(10、30或100 mg/kg作为柠檬酸盐浓度)口服施用组中，与溶剂施用组相比，未观察到总AIM评分的显著变化(图7和8-A和B)。结果提示，用坦度螺酮口服施用制剂不可改善PD-LID。
在左旋多巴施用后120-140分钟，溶剂施用组中的运动障碍样症状消退，但在柠檬酸坦度螺酮口服施用组(30或100 mg/kg)中观察到明显的运动障碍样症状(2或更大的平均AIM评分)。此外，当使用100-180分钟内的总AIM评分作为指标对比溶剂施用组和柠檬酸坦度螺酮口服施用组时，与溶剂施用组相比在柠檬酸坦度螺酮口服施用组(30或100 mg/kg)中观察到总AIM评分的显著增加(图7和8-C)。结果表明，在坦度螺酮的口服施用制剂中，可能出现运动障碍样症状的延迟表现和恶化的现象(运动障碍的反弹症状)。
考虑到以上内容，在坦度螺酮口服施用组中在PD-LID大鼠模型中未观察到运动障碍症状的改善(表3-(i))。在高剂量口服施用组中观察到运动障碍的反弹症状(表3-(ii))。考虑到结果，坦度螺酮的口服施用具有不充分的改善运动障碍的效果，并且具有表现反弹症状的风险。因此，与左旋多巴制剂的联合治疗可能是不合适的。
[表3]
透皮和口服施用的运动障碍样症状评分的对比
将剂量描述为以坦度螺酮游离形式换算的数值。在3小时内的总AIM评分的差异(#1)用作运动障碍症状的改善程度的指标，且在100-180分钟内的总AIM评分的差异(#2)用作运动障碍的反弹症状的指标。
(#1)在3小时内的总AIM评分的差异= (安慰剂带子药剂或溶剂施用组的总AIM评分) - (坦度螺酮施用组的总AIM评分)
(#2)在100-180分钟内的总AIM评分的差异= (安慰剂带子药剂或溶剂施用组在100-180分钟内的总AIM评分) - (坦度螺酮施用组在100-180分钟内的总AIM评分)
**：存在显著差异(p < 0.01)，*：存在显著差异(p < 0.05)。
如在表3中所示，在口服施用时没有发现左旋多巴诱导的运动障碍症状的改善的显著差异，但在透皮施用时发现其显著改善。
还新发现口服施用具有运动障碍的反弹症状，因此发现通过口服施用坦度螺酮的疗法是不希望的。同时，对于透皮施用没有观察到运动障碍的反弹症状。
考虑到以上内容，坦度螺酮口服施用对左旋多巴诱导的运动障碍症状的治疗效果是有限的，从而提示，坦度螺酮透皮施用是优选的。
(对比实施例2：坦度螺酮代谢物对运动障碍症状的评价)
评价了坦度螺酮代谢物1-(2-嘧啶基)哌嗪(在下文中，也被称作“1-PP”)对运动障碍样症状的作用。
(试验方法)
使用与实施例2中相同的方法观察和评价行为。将1-PP二盐酸盐(Tokyo ChemicalIndustry)溶解在盐水中并皮下地施用给大鼠。5分钟后，腹膜内地施用含有左旋多巴的溶液以观察和评价行为。附图中的结果以平均值±标准误差的方式指示。通过使用3小时内的总AIM评分和在100-180分钟内的总AIM评分作为参数，通过Steel检验与溶剂施用组相比对试验结果进行统计分析。
(结果)
相对于溶剂施用组，在1-PP二盐酸盐(10或30 mg/kg)皮下施用组中未发现总AIM评分的显著变化(图10-A和B)。
在左旋多巴施用后120-140分钟，在1-PP二盐酸盐皮下施用组(10或30 mg/kg)中观察到明显的运动障碍样症状(2或更大的平均AIM评分)。当通过使用100-180分钟内的总AIM评分作为指标对比溶剂施用组和1-PP二盐酸盐施用组时，相对于溶剂施用组，在1-PP二盐酸盐施用组中观察到总AIM评分的增加趋势，但不显著（图10-C）。结果提示坦度螺酮代谢物1-PP诱导运动障碍的反弹症状的可能性。
结果提示在产生坦度螺酮代谢物1-PP的施用条件下运动障碍的反弹症状的可能性。换而言之，对于坦度螺酮，可以抑制1-PP的产生的施用方法对运动障碍的反弹症状具有更少的影响，且是优选的。
(实施例6：临床方案的论证)
通过作为可以评价PD-LID的具有合适设计的临床研究的根据以下参考文献1(金刚烷胺P3)中描述的方法的临床研究，可以证实本发明的化合物或本发明的联合药物的改善PD-LID的效果(参考文件1: JAMA Neurology 2017; 74 (8) 941-949；参考文件2:Movement Disorders 2015; 30 (19) 1343-1350)。
更具体地，可以如下证实改善PD-LID的效果：例如，在20岁龄或更年长的被诊断为患有帕金森病的患者中施用本发明的坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药或本发明的联合药物达特定的施用时段(其例子包括、但不限于8-12周)，并基于施用时段之前和之后的患者日记或评分（诸如UPDRS、UDysRS、CDRS或AIMS）对比运动障碍表现的时段，等。
在上述试验中可以适当改变条件诸如目标患者、施用时段、药剂剂量和评价方法。
(注)
如上所公开的，通过使用其优选实施方案来举例说明本发明。但是，应当理解，本发明的范围应当仅基于权利要求来解释。本申请要求美国专利申请号16/395,531的优先权，其整个内容通过引用并入本文。还理解，本文引用的任何专利、任何专利申请和任何其它参考文献应当以与本文具体描述的内容相同的方式通过引用并入本文。
工业适用性
胃肠外地施用的坦度螺酮制剂可用作改善PD-LID的治疗药物。
Claims (26)
1.用于治疗、改善、阻滞或预防与帕金森病的左旋多巴疗法有关的运动并发症的组合物，其包含坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中胃肠外地施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述胃肠外施用选自透皮施用、真皮内施用、皮下施用、肌肉内施用和它们的组合。
3.权利要求1或2所述的组合物，其中所述胃肠外施用具有持续性或持续地施用。
4.权利要求1-3中的任一项所述的组合物，其中所述胃肠外施用包含透皮施用。
5.权利要求1-4中的任一项所述的组合物，其中所述运动并发症包含左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)。
6.用于治疗、改善或预防与帕金森病的左旋多巴疗法有关的运动并发症的组合物，其包含坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中在没有导致反弹症状的情况下改善左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)，且其中透皮施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
7.权利要求6所述的组合物，其中左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)包含峰值剂量运动障碍、双相性运动障碍和它们的组合。
8.权利要求6或7所述的组合物，其中治疗、改善、阻滞或预防运动并发症包括改善、阻滞或预防左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)症状，减少左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)表现的时段，或它们的组合。
9.用于完成改善、阻滞或预防左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)症状、减少左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)表现的时段或它们的组合的组合物，其包含坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中胃肠外地施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
10.权利要求9所述的组合物，其中左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)症状的改善是临床显著改善或更大。
11.权利要求9或10所述的组合物，其中左旋多巴诱导的运动障碍(PD-LID)症状的改善是足以达到临床效应的水平。
12.权利要求9-11中的任一项所述的组合物，其中所述组合物是透皮施用的制剂。
13.权利要求9-12中的任一项所述的组合物，其中所述组合物是粘附制剂。
14.权利要求9-13中的任一项所述的组合物，其中透皮施用的制剂是带子/贴剂。
15. 权利要求9-14中的任一项所述的组合物，其中坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药的药物剂量是每天0.1-100 mg坦度螺酮的游离形式。
16. 权利要求9-15中的任一项所述的组合物，其中坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药的药物穿透量是每天0.1-20 mg坦度螺酮的游离形式。
17. 权利要求9-16中的任一项所述的组合物，其中所述组合物是透皮施用的制剂，且每个剂量的总应用面积是1-100 cm2。
18. 权利要求9-17中的任一项所述的组合物，其中施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，使得人血液(血浆)坦度螺酮浓度每天在0.05-20 ng/mL保持12小时或更久。
19. 权利要求9-18中的任一项所述的组合物，其中施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，使得在施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药以后，人血液(血浆)坦度螺酮浓度在0.05-20 ng/mL保持8-16小时。
20.权利要求9-19中的任一项所述的组合物，其中坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药是左旋多巴的辅助剂。
21.权利要求9-20中的任一项所述的组合物，其与左旋多巴一起用作固定剂量组合或伴随地用作单独制剂。
22.用于没有伴随的PD-LID或通过使PD-LID最小化而治疗或预防帕金森病的药物，所述药物包含坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药与(1)左旋多巴或(2)左旋多巴和左旋多巴的代谢酶抑制剂的组合，其中胃肠外地施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
23.用于没有伴随的PD-LID或通过使PD-LID最小化而治疗或预防帕金森病的药物，所述药物包含坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中与(1)左旋多巴或(2)左旋多巴和左旋多巴的代谢酶抑制剂联合施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中胃肠外地施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
24.用于没有伴随的PD-LID或通过使PD-LID最小化而治疗或预防帕金森病的药物，所述药物包含(1)左旋多巴或(2)左旋多巴和左旋多巴的代谢酶抑制剂，其中与坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药联合施用(1)左旋多巴或(2)左旋多巴和左旋多巴的代谢酶抑制剂，其中胃肠外地施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
25.用于改善具有运动障碍的帕金森病患者对左旋多巴疗法的应答质量恶化的组合物，其包含坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药，其中胃肠外地施用坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药。
26.权利要求1-25中的任一项所述的药物或组合物，其中坦度螺酮或其药学上可接受的盐或前药是坦度螺酮的游离形式。
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