CN113645973A - 用于治疗叶酸缺乏和早孕反应的方法和产品 - Google Patents

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Abstract

本发明的实施方案涉及治疗叶酸缺乏和早孕反应的制剂和方法。该剂型具有有效量的叶酸和有效量的姜醇成分，以抑制恶心和/或胃部不适并促进血细胞生成。

Description

用于治疗叶酸缺乏和早孕反应的方法和产品
关于联邦资助的声明
在没有联邦赞助或资助的情况下构思本发明的实施方案并付诸实践。
相关申请
本申请对2018年12月8日提交的美国临时专利申请第62/777,099号要求优先权。
发明领域
本发明的实施方案涉及治疗早孕反应的呈制剂形式的制造品和方法。
发明背景
早孕反应是其中怀孕女性尤其在妊娠第一个三月期中经历恶心的状况。过去已使用多种药物来治疗母体和胎儿在孕期的缺乏。这些包括叶酸。这些药物也与恶心和胃不适（upset stomach）相关。
对不引起胃部不适（gastric distress）和恶心的改善的制剂存在着需求。
发明概述
本发明的实施方案涉及治疗早孕反应和叶酸缺乏的制剂和方法。本发明的一种实施方案涉及治疗叶酸缺乏和早孕反应的剂型。该剂型具有有效量的叶酸和用以抑制恶心和/或胃部不适的有效量的姜醇成分（gingerol composition）。叶酸选自天然形式和合成形式的维生素B-9（复合维生素B中的一种）。姜醇成分选自作为单独成分（singlecomposition）的包括6-姜醇、8-姜醇、10-姜醇、12-姜醇、6-姜烯酚、8-姜烯酚和10-姜烯酚的姜醇化合物、及其混合物。
本发明的一种剂型进一步包含油基，其中叶酸作为固体悬浮体分散在此类油基中，并且所述姜醇成分溶解在该油基中。可将具有叶酸和姜醇成分的油基以液体形式或保持在软胶囊(gel cap)中进行口服。
本发明的其它实施方案表征为片剂和胶囊制剂。通过不受限制地举例，一种剂型表征为姜醇成分，其用来润湿叶酸的粉末以形成姜醇润湿的叶酸粉末。将姜醇润湿的叶酸粉末压制成片剂或装入胶囊中。
另一种实施方案表征为其中所述叶酸和姜醇溶解或悬浮在溶液中的剂型。将该溶液以液体形式口服。
可以合成姜醇成分，或者姜醇成分是来自含有天然来源的姜化合物的提取物。不受限制地例如，优选的姜化合物包括发现于来自姜(Zingibier officinale)的提取物中的姜醇和姜烯酚。优选的姜醇成分以有效促进血细胞生成的量存在。
对于各剂型，叶酸以400-800毫克(mcg)的叶酸存在。
本发明的另外实施方案涉及治疗叶酸缺乏和早孕反应的方法，其包括以下步骤：施用包含有效量的叶酸和用以抑制恶心和/或胃部不适的有效量的姜醇成分的剂型。姜醇成分选自作为单独成分的包括6-姜醇、8-姜醇、10-姜醇、12-姜醇、6-姜烯酚、8-姜烯酚和10-姜烯酚的姜醇化合物、及其混合物。叶酸选自天然形式和合成形式的维生素B-9（复合维生素B中的一种）。
剂型可采取许多不同形式，包括油基中的乳液、分散体或溶液，用于以口服液体形式或保持在软胶囊中施用。剂型可包含胶囊剂和片剂。
对于成人而言，剂型优选具有400-800 mcg的叶酸。
优选的姜醇成分以有效促进血细胞生成的量存在。因此，姜醇成分应对叶酸(引起)的恶心和胃部不适，并协同促进了血细胞生成以治疗早孕反应。
对于本领域技术人员而言，一经查看附图并阅读后面的详述，本发明的这些和其它的特征和优点将是显而易见的。
附图简述
图1描绘了体现本发明特征的剂型；
图2描绘了体现本发明特征的横截面形式的剂型；
图3描绘了体现本发明特征的剂型；和
图4描绘了用于制备姜醇成分的装置。
发明详述
现在将就发明人的目前实施本发明的最佳方式而言在治疗叶酸缺乏和早孕反应的制剂和方法方面详细描述本发明的实施方案。该最佳方式可随着新的考虑变得已知或可获得而经时变化。还对本发明的实施方案施以改变和修改，以致本发明教导和描述不应被认为是限制性的。
本发明的一种实施方案涉及用于治疗叶酸缺乏和早孕反应的剂型。体现本发明特征的剂型由数字61a、61b和61c指代，其描绘在图1、2和3中。图1描绘了片剂61a剂型。图2描绘了横截面形式的软胶囊61b剂型。并且，图3描绘了溶液61c剂型。未例示的其它剂型通过不受限制地举例，为胶囊剂、重构用散剂、锭剂等等。
各剂型(片剂61a、软胶囊剂61b和溶液61c)具有有效量的叶酸和用以抑制恶心和/或胃部不适的有效量的姜醇成分。叶酸选自天然形式和合成形式的维生素B-9（复合维生素B中的一种）。制备叶酸的方法是已知的，并且组合物可获自众多来源。对于成人而言，剂型优选具有400-800毫克叶酸。
姜醇成分选自作为单独成分的包括6-姜醇、8-姜醇、10-姜醇、12-姜醇、6-姜烯酚、8-姜烯酚和10-姜烯酚的姜醇化合物、及其混合物。一种优选的提取物具有6-姜醇、8-姜醇、10-姜醇和6-姜烯酚，其中6-姜烯酚和6-姜醇限定一定比率，且6-姜烯酚与6-姜醇的比率为0.04至0.40。虽然申请人不希望受任何理论束缚，但是据信，该6-姜烯酚与6-姜醇的比率改善了该提取物治疗恶心的效力。
本发明的另外方面涉及姜根茎（ginger rhizome）的提取物，其中姜根茎具有起始质量，并且该提取物具有与以下6-姜醇、8-姜醇、10-姜醇和6-姜烯酚中的一种或更多种相关的质量。6-姜醇、8-姜醇、10-姜醇和6-姜烯酚总质量与起始质量的比率为20 - 40%。
本发明的另外方面涉及具有15-25% 6-姜醇、1-5% 8-姜醇、1-5% 10-姜醇和1-5%6-姜烯酚的提取物。
各剂型(例如片剂61a、软胶囊剂61b和溶液61c)具有一定剂量的姜醇成分，并且在一方面，该剂量在20-40 mg的姜根茎提取物范围内。该量的提取物优选具有4.00-14 mg的组合的姜醇和姜烯酚。
可将有效量的叶酸和有效量的姜醇成分分成两种或更多种剂型，以应对对于更大量的叶酸的特殊需求。不受限制地例如，对于叶酸具有更大需求的人可服用两种剂型，例如片剂61a、软胶囊剂61b和溶液61c。姜醇成分的量优选是应对与叶酸疗法相关的常规恶心和胃部不适的量。姜醇成分还可按用以促进血细胞生成的有效量存在。
现在转向图1和剂型61a，如所描绘的，该剂型包括圆形的片剂。但是，本领域技术人员将意识到可将片剂成形为许多形状。片剂61a具有用以治疗叶酸缺乏的有效量的叶酸。有效量的一个实例是500 mcg叶酸。该量（叶酸）用具有4.00-14 mg姜醇成分的有效量的提取物润湿。姜醇成分还可用于保护叶酸免于氧化。可将叶酸与用于片剂的常规和通常的赋形剂、稀释剂、粘合剂以及润滑剂(例如滑石、乳糖、淀粉、硬脂酸等等)组合， 以促进姜醇成分的吸收并提供可被压制成片剂的可压缩的大块制剂（bulk formulation）块。还可按本领域已知的方式将该大块制剂包装入胶囊(未显示)。
现在转向图2和剂型61b，如所描绘的，该剂型包括具有卵形形状的软胶囊剂。但是，本领域技术人员将意识到也可软胶囊剂成形为其它形状。软胶囊剂包含外部凝胶表面65和内部液体67。外部表面65是本领域已知的并且不需要在此进一步描述。内部液体包含用以治疗叶酸缺乏的有效量的叶酸的悬浮液。有效量的一个实例是500 mcg叶酸。该量（叶酸）悬浮在保持在油基中的具有4.00-14 mg姜醇成分的有效量的提取物中。姜醇成分和油基还可用于保护叶酸免于氧化。
一种实施方案表征为具有抗氧化剂的油，即，抗氧化剂溶解或悬浮在油中。一种抗氧化剂是生育酚。优选的制剂具有含有一种或更多种乳化剂的油。乳化剂促进生物利用度并将制剂的其它组分维持在油基中。优选的乳化剂选自以下试剂中的一种或更多种：卵磷脂、以及短链甘油三酯、中链甘油三酯和长链甘油三酯。优选的油是橄榄油。
用于使油装载有悬浮的叶酸和溶解的姜醇成分的工艺和方法是本领域已知的。
接下来转向图3和剂型61c，以剖面形式描绘了以数字71指代的溶液。将该溶液保持在用可移动的盖75密封的单独的施用杯73中。本领域技术人员将意识到可以将溶液71容纳在用于分散和施用的其它容器中，通过（不）受限制地举例，该容器包括滴管、具有或不具有施用杯的大瓶子、小袋等等。该溶液包含基液，例如水，其中有效量的姜醇成分与叶酸颗粒作为悬浮体保持在乳液中。指示使用者将内容物充分摇晃或混合。
通过口服各剂型(例如片剂11a、软胶囊剂11b和溶液11c)以提供叶酸来使用该剂型治疗早孕反应和叶酸缺乏。通常每天摄取叶酸一到三次。姜醇化合物预防恶心和胃部不适，并促进血细胞生成。用油基和/或姜醇成分润湿叶酸延迟了吸收，导致胃部不适较少，并预防叶酸组合物氧化。
一种优选的姜醇成分由姜根茎的干燥粉末状生物质形成。将该干燥的生物质在超临界、近临界或临界条件下放置在具有二氧化碳的容器中，以形成饱和生物质粉末。将二氧化碳与该生物质分离以形成含有姜醇和姜烯酚的组合物的二氧化碳流体提取物。
优选地，将二氧化碳保持在20-50℃的温度和1000至4000 psi的压力下。优选地，二氧化碳具有改性剂，就该这方面意义而言，改性剂以溶解成分的性质被携带在二氧化碳中。优选的改性剂是醇，例如乙醇。
本发明的各方面采用称为超临界、临界或近临界流体的材料。材料在等于其临界温度和临界压力的条件下变成临界流体。材料在等于或超过其临界温度和临界压力二者的条件下变成超临界流体。临界温度和临界压力的参数是所有足够稳定的纯净化合物和混合物的固有的热力学性质。例如，二氧化碳在等于或超过31.1℃的其临界温度和72.9 atm(1,070 psig)的其临界压力的条件下变成超临界流体。在超临界流体区域中，通常气态物质(例如二氧化碳)变成致密相流体，其已被观察到展现大大增强的溶剂化力。在3,000psig (204 atm)的压力和40℃的温度下，二氧化碳具有大约0.845 g/cc的密度并且其行为非常像非极性有机溶剂，具有零德拜的偶极矩。
超临界流体展现了宽范围的溶剂化力，因为其密度强烈地取决于温度和压力。数十度的温度变化或数十个大气压的压力变化可以使超临界流体中的化合物溶解度改变一个数量级或更多。该特征允许微调溶剂化力和分馏混合溶质。非极性超临界流体溶剂的选择性还可通过添加称为改性剂(也称作夹带剂或共溶剂)的化合物来增强。这些共溶剂通常是有点极性的有机溶剂，例如丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷或乙酸乙酯。改变共溶剂的比例允许宽范围地改变溶剂力。
超临界、近临界和临界流体可以展现液体样密度，而仍然保留高扩散率和低粘度的气体样性质。后者增加了传质速率，显著减少了加工时间。另外，超临界流体的超低表面张力允许容易渗透入微孔材料中，增加了提取效率和总体产率。
处于毗邻其超临界状态的条件下的材料将具有与该物质在超临界状态下的性质相似的性质。这些所谓的“近临界”流体也可用于实践本发明。出于本发明的目的，近临界流体被定义为以下流体：其(a)处于介于其临界温度(Tc)和75%的其临界温度之间的温度下，并且处于至少75%的其临界压力的压力下，或(b)处于介于其临界压力(Pc)和75%的其临界压力之间的压力下，并且处于至少75%的其临界温度的温度下。在该定义中，压力和温度以绝对标度(例如K和psia)定义。为了简化术语，具有或不具有极性共溶剂的在超临界、近临界或确切处于其临界点的条件下利用的材料将共同被称作“SCCNC”流体或称作“SFS”。
SCCNC流体可用于分馏提取和制造高度纯化的姜醇和姜烯酚。
本发明的实施方案涉及使用超临界流体来分离和制造姜醇的方法，该姜醇用作治疗恶心和呕吐的治疗剂。
将关于图4来描述本发明方法和装置，图4以图示形式描绘了姜分馏装置，通常由数字11指代该装置。
可以在干燥和新鲜的姜粉上进行极性引导的SCCNC分馏。可以在自动化提取器或其手动版本上进行SCCNC CXF分馏。如图4中所显示，这是一个双泵系统，采用用于纯净临界流体(例如CO2)的注射泵25和用于改性剂(例如乙醇)的注射泵31。
在将姜粉装入套筒保持器13上的套筒中之后，可以开始分馏程序。例如，可使该系统达到3,000 psig和40°C，并用纯的CO2提取10分钟。该馏分将被收集在玻璃小瓶（在图4中编号为19）中的乙醇中。然后将提取参数设置为：超临界CO2处于3,000 psig下，提取温度为40°C，用乙醇作为共溶剂以5 vol %、10 vol %、20 vol %、30 vol %和40 vol %进行分步提取，各步骤为10 min。各生物质样品将产生6种馏分，并且将所述馏分收集在单独的玻璃小瓶中的乙醇中。各馏分将在SpeedVac中在真空下干燥，并通过HPLC对姜醇、姜油酮和姜烯酚含量进行分析。提供姜醇和姜烯酚的最高组合含量以及6-姜醇与 6-姜烯酚的比率介于0.04至0.4之间的条件对于制造较大的量而言是有利的。
实施例：
实施例1：姜根茎的分馏
生物质：姜（Zingiber officinale）生物质（新鲜的和干燥的）获自巴西信誉良好的供应商。通过夜间货运将该材料加冰运送到我们位于马萨诸塞州沃伯恩（Woburn，MA）的设施。收到时，登记生物质样品；将干燥的生物质储存在干燥、低湿度条件下，并且将新鲜的生物质储存在4℃下。将样品磨成细粉，并用不同的溶剂(乙醇、二氯甲烷、氯仿和己烷)提取，以通过HPLC分析技术来确定材料的姜醇含量。地下生物质样品用于栽培品种鉴定，并发送给外部承包商进行重金属、除草剂和杀虫剂分析。保留了小的凭证样品。
姜粉：将干燥的姜根切成块，并在37℃的对流烘箱中干燥24小时以去除水分。然后将生物质在板锤式粉碎机中磨成细粉。这种细粉的样品也通过常规技术来提取，以重新建立干燥的且磨碎的姜（Zingiber officinale）生物质的姜醇和姜烯酚含量。将生物质粉末标记并储存在-20℃下。
还将新鲜的姜根切成块，并在VirTis棚板式冷冻干燥机中干燥24小时时段，以去除所有的水分和湿气。然后将该生物质在板锤式粉碎机中磨成细粉。这种细粉的样品也通过常规技术来提取，以重新建立干燥的且磨碎的姜（Zingiber officinale）生物质的姜醇和姜烯酚含量。将生物质粉末标记并储存在-20℃下。
姜提取物：对干燥和新鲜的姜粉进行极性引导的SCCNC分馏。如图4中所显示的，这是一个双泵系统，采用用于纯净的临界流体(例如CO2)的注射泵25和用于改性剂(例如乙醇)的注射泵31。
数据表明获得以下百分比的姜醇和姜烯酚。6-姜烯酚和6-姜醇限定一定比率，且该6-姜烯酚与6-姜醇的比率为0.04至0.40。虽然申请人不希望受任何理论束缚，但是据信该6-姜烯酚与6-姜醇的比率改善了提取物治疗恶心的效力。
姜根茎具有起始质量，并且提取物具有与以下6-姜醇、8-姜醇、10-姜醇和6-姜烯酚中的一种或更多种相关的质量。6-姜醇、8-姜醇、10-姜醇和6-姜烯酚总质量与起始质量的比率为20 -40%。
提取物表征为具有15-25% 6-姜醇、1-5% 8-姜醇、1-5% 10-姜醇和1-5% 6-姜烯酚。提取的姜醇和姜烯酚限定了在约10-15%至约25-35%范围内的总生物质百分比。
实施例2：姜醇化合物和叶酸的片剂制剂
本实施例将提供叶酸和姜醇化合物的片剂制剂。
各片剂含有：
叶酸500 mcg
姜醇提取物4.0-14 mg
橄榄油(其量用以溶解姜醇提取物)
Sterotex (其量用以粘合叶酸)大约2.00 mg
将姜醇提取物与橄榄油组合以产生溶液，与叶酸粉末和Sterotex缓慢组合并混合，以形成可压缩的固体物质，并将该可压缩的固体物质压制成片剂形式。
实施例3：姜醇化合物和叶酸的软胶囊制剂
各软胶囊含有：
叶酸 500 mcg
姜醇提取物4.0-14 mg
橄榄油(其量用以溶解姜醇提取物)
生育酚(作为防腐剂)
卵磷脂
中链甘油三酯
将姜醇提取物、所需的生育酚、卵磷脂和中链甘油三酯溶解在橄榄油中，以形成姜醇-橄榄油产物。将细粉形式的叶酸分散在姜醇-橄榄油产物中，以形成叶酸悬浮液。将该叶酸悬浮液装入本领域已知的软胶囊中。
实施例4 姜醇化合物和叶酸的溶液
各液体剂量(5毫升)的溶液含有：
叶酸 500 mcg
姜醇提取物4.0-14 mg
橄榄油(其量用以溶解姜醇提取物)
生育酚(作为防腐剂)
卵磷脂
中链甘油三酯
将姜醇提取物、所需的生育酚、卵磷脂和中链甘油三酯溶解在橄榄油中，以形成姜醇-橄榄油产物。将细粉形式的叶酸分散在姜醇-橄榄油产物中，以形成叶酸悬浮液。将叶酸悬浮液放置在合适的液体分散容器中，按指示充分摇晃。
实施例5：姜醇化合物和叶酸的胶囊制剂
本实施例将提供叶酸和姜醇化合物的胶囊制剂。
叶酸 500 mcg
姜醇提取物4.0-14 mg
橄榄油(其量用以溶解姜醇提取物)
Sterotex (其量用以粘合叶酸)大约2.00 mg
将姜醇提取物与橄榄油组合以产生溶液，与叶酸粉末和Sterotex缓慢组合并混合，以形成粉末物质，并以本领域已知的方式将该粉末物质装入适当大小的胶囊中。
在涉及剂型的以上实施例中的每一个中，叶酸全部或部分可容易地用等量的400-800毫克叶酸替代。
出于特殊需要，对剂型施以许多改变和修改。其它剂型可能优选液体，以按较低剂量的叶酸通过滴管等等进行施用。可将含有姜醇成分的油基或没有油基的姜醇成分乳化，并且将乳液被保持在含水介质中。
尤其对于意欲作为液体施用的剂型而言，使用矫味剂来改善患者接受度是有用的。
因此，已详细描述了本发明，其中具有姜醇成分的剂型应对叶酸(引起)的恶心和胃部不适，并协同促进了血细胞生成以治疗早孕反应。该描述涉及当前预期的最佳模式，并且发明人关于此类最佳模式的意见可以随时间改变，且可对本发明的实施方案施以变化和修改。因此，该描述不应被认为是限制性的，并且本发明应包括所附权利要求书的主题及其等价物。
意欲以说明性而非限制性的意义来解释包含在前述描述中的事项。

Claims (20)

1.用于治疗叶酸缺乏和早孕反应的剂型，其包含有效量的叶酸和用以抑制恶心和/或胃部不适的有效量的姜醇成分，所述叶酸选自天然形式和合成形式的维生素B-9、及其混合物，所述维生素B-9是复合维生素B中的一种，所述姜醇成分选自作为单独成分的包括6-姜醇、8-姜醇、10-姜醇、12-姜醇、6-姜烯酚、8-姜烯酚和10-姜烯酚的姜醇化合物、及其混合物。
2.权利要求1所述的剂型，其进一步包含油基，其中所述叶酸作为固体悬浮体分散在所述油基中，并且所述姜醇成分溶解在所述油基中。
3.权利要求2所述的剂型，其中将所述油基保持在软胶囊中。
4.权利要求1所述的剂型，其中所述姜醇成分是来自含有天然来源的姜化合物的提取物。
5.权利要求1所述的剂型，其中所述姜醇成分用于润湿所述叶酸的粉末，以形成姜醇润湿的叶酸粉末。
6.权利要求5所述的剂型，其中将所述姜醇润湿的叶酸粉末压制成片剂。
7.权利要求5所述的剂型，其中将所述姜醇润湿的叶酸粉末装入胶囊中。
8.权利要求1所述的剂型，其中将所述叶酸和姜醇溶解或悬浮在溶液中。
9. 权利要求1所述的剂型，其中所述叶酸以400-800 mcg的叶酸存在。
10.权利要求1所述的剂型，其中所述姜醇成分以有效促进血细胞生成的量存在。
11.治疗早孕反应的方法，其包括施用包含有效量的叶酸和用以抑制恶心和/或胃部不适的有效量的姜醇成分的剂型，所述叶酸选自天然形式和合成形式的维生素B-9、及其混合物，所述维生素B-9是复合维生素B中的一种，所述姜醇成分选自作为单独成分的包括6-姜醇、8-姜醇、10-姜醇、12-姜醇、6-姜烯酚、8-姜烯酚和10-姜烯酚的姜醇化合物、及其混合物。
12.权利要求11所述的方法，其中所述剂型具有油基，其中所述叶酸作为固体悬浮体分散在所述油基中，并且所述姜醇成分溶解在所述油基中。
13.权利要求12所述的方法，其中将所述油基保持在软胶囊中。
14.权利要求11所述的方法，其中所述姜醇成分是来自含有天然来源的姜化合物的提取物。
15.权利要求11所述的方法，其中所述姜醇成分用于润湿所述叶酸的粉末，以形成姜醇润湿的叶酸粉末。
16.权利要求15所述的方法，其中将所述姜醇润湿的叶酸压制成片剂。
17.权利要求15所述的方法，其中将所述姜醇润湿的叶酸装入胶囊中。
18.权利要求11所述的方法，其中将所述叶酸和姜醇溶解或悬浮在溶液中。
19. 权利要求11所述的方法，其中所述叶酸以400-800 mcg的叶酸存在。
20.权利要求11所述的方法，其中所述姜醇成分以有效促进血细胞生成的量存在。
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