CN113631925A - 电流测量设备、分子实体感测设备、测量电流的方法、感测分子实体的方法 - Google Patents
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Abstract
提供了用于测量电流的方法和设备。在一种布置中，第一电荷放大器对待测电流进行积分。处理电路使用第一低通滤波器模块和第二低通滤波器模块对来自所述第一电荷放大器的输出进行滤波。第二电荷放大器对源自来自所述第一电荷放大器的经滤波输出的电流进行积分。所述设备被配置成在多个感测帧中的每个感测帧开始时对所述第一电荷放大器进行复位。所述处理电路在每个感测帧内获得来自所述第一电荷放大器的所述输出的至少第一样本。对所述第一样本的采样从一个感测帧到下一个感测帧在通过所述第一低通滤波器模块进行的采样与通过所述第二低通滤波器模块进行的采样之间交替。
Description
本发明涉及以高灵敏度测量小电流，具体地但不仅在感测分子实体的上下文中，例如通过分子实体与纳米孔传感器之间的相互作用。
已知使用包括插入在两亲性膜中的膜蛋白的纳米孔传感器来感测分子实体。分子实体与膜蛋白之间的相互作用可以引起跨两亲性膜出现的电信号的特性调节。例如，流动穿过作为蛋白质孔的膜蛋白质的离子电流可以通过相互作用进行调节。通过监测跨两亲性膜出现的电信号，可以检测特性调节并且由此感测分子实体。基于此原理已经提出了多种技术，一个实例在WO-2008/102120中进行了公开。
使用纳米孔传感器感测分子实体提供了一种识别单个分子和分子实体的方法。存在广泛的可能应用，如对DNA或其它核酸进行测序；感测用于安全和防御的化学或生物分子；检测用于诊断的生物标志物；针对药物开发进行离子通道筛选；以及无标记地分析生物分子之间的相互作用。
对于DNA测序，检测到的电流通常在20pA到100pA的范围内，并且在开放孔的情况下，电流在50pA到500pA的范围内。此类电流的电子检测具有挑战性。可以采用多通道装置与传感器阵列的结合。所述装置可以使用专用集成电路(ASIC)来实施。
其它应用中也需要灵敏的电流测量。例如，已知检测在直接和间接转换材料中由X射线量子产生的电荷的医疗X射线检测器。此类检测器通常也使用ASIC，并且最小电荷检测水平可以是大约10000个电子，其中约1000个电子为RMS噪声。X射线检测器可以通过在电容上积聚电荷来操作。例如，电荷可以在几毫秒的时间段内积聚。积聚的电荷可以在几微秒内读出到电荷放大器中。在此类型的配置中，电流水平因此处于纳安区域。采用数千个感测通道的X射线检测器是已知的。
已知纳米孔测序应用中得到的电荷水平与已知X射线检测器中得到的那些相似。还需要类似的噪声水平，通常相当于10kHz采样时约2pA RMS的电流噪声。
图1示出了示例电流测量设备，所述示例电流测量设备被配置成测量流过纳米孔的电流。可以提供在适当时调整的对应布置以用于医疗X射线检测器或其它电荷或电流测量装置。
示例设备包括起到对流过由电阻器101表示的纳米孔的电荷进行积分的作用的电荷积分放大器102(其也可以被称为电荷放大器)。50pA电流将在100微秒内产生约50mV的电压，其中组件值在图中示出。100微秒之后，利用积分电容(图1中的100fF电容)上的开关(未示出)使电路复位。图2示意性地示出了在积分过程期间电压输出如何随时间上升。
固有噪声性能可以大致如下分析。图3示出了图1的设备中的主要噪声源。电阻器RPORE(具有电阻RPORE)表示纳米孔的电阻。电阻器中的噪声由VNPORE表示。RPORE通常将在3GOhm到20GOhm的范围内或更高并且将产生与
成比例的白噪声VNPORE，其中kB是玻尔兹曼常数(Boltzmann's constant)，并且T是温度。放大器噪声源被示出为VNAMP，并且对于CMOS集成放大器，在1Hz下，其通常将为约
下至超过100kHz下的白噪声基底(white noise floor)
重要的组成部分是两亲性膜(其可以是双脂质层)的电容，其被标记为CBL。CBL相对较大，例如典型地为大约30pF。最后，标记电极电阻RELE和相关联的噪声VNELE。RELE的值可以典型地为大约4kOhm。
尽管纳米孔电阻RPORE非常高，但是其通过电容CBL严重过滤，并且除了在非常低的频率下外，其对整体RMS噪声的贡献可以忽略不计。放大器噪声VNAMP和电极电阻噪声VNELE是主要贡献，因为其按放大电容CBL与积分电容器的电容CFB之比放大。典型地，此比率为约300。这些条件下的RMS电流噪声为约5pA RMS，这相对较高。RMS电流噪声可以通过应用已知滤波技术来降低。例如，通过对图3的布置应用相关双采样(CDS)和低通(LP)滤波，可能的是将噪声水平降低到约1.4pA，这对于许多应用来说可接受，包含检测纳米孔中的生物分子。相关双采样具有高通滤波器的作用，因此在电路的采样率(或积分周期)下组合为带通滤波器。
已知的电路系统，尤其是感测电路或用于实施以上讨论的降噪技术的那些可能不合期望地增加电力消耗并且需要另外的散热。这可能限制实际应用，特别是在需要大型电路系统阵列以提供高通量的情况下和/或期望在小型和/或电池供电的装置中实施的情况下尤其如此。
本发明的一个目的是至少部分地解决以上讨论的问题中的一个或多个问题。
根据一方面，提供了一种电流测量设备，所述电流测量设备包括：第一电荷放大器，所述第一电荷放大器被配置成对待测电流进行积分；处理电路，所述处理电路被配置成使用第一低通滤波器模块和第二低通滤波器模块对来自所述第一电荷放大器的输出进行滤波；以及第二电荷放大器，所述第二电荷放大器被配置成对源自来自所述第一电荷放大器的经滤波输出的电流进行积分，其中：所述设备被配置成在多个感测帧中的每个感测帧开始时对所述第一电荷放大器进行复位；所述处理电路被配置成在每个感测帧内获得来自所述第一电荷放大器的所述输出的至少第一样本；并且对所述第一样本的所述采样从一个感测帧到下一个感测帧在通过所述第一低通滤波器模块进行的采样与通过所述第二低通滤波器模块进行的采样之间交替。
采样从一个感测帧到所述下一个感测帧的交替避免了对缓冲器的需要，从而允许利用较少放大器来实施所述电路系统。这有助于省电和/或限制热耗散，而不会损害噪声抑制性能。
在一个实施例中，所述第一低通滤波器模块包括第一RC滤波器，并且所述第二低通滤波器模块包括第二RC滤波器。在未通过所述第一低通滤波器模块执行对第一样本的采样的每个感测帧内，将来自前一个感测帧的第一样本以电荷的形式储存在所述第一RC滤波器的电容组件上；并且在未通过所述第二低通滤波器模块执行对所述第一样本的采样的每个感测帧内，将来自前一个感测帧的第一样本以电荷的形式储存在所述第二RC滤波器的电容组件上。所述第一RC滤波器的所述电容组件包括第一多个电容器，并且在通过所述第一低通滤波器模块执行对所述第一样本的采样的每个感测帧内，通过仅从所述第一多个电容器的所选子集对电荷进行采样来对表示关于所述待测电流的信息的电荷施加所选衰减；并且所述第二RC滤波器的所述电容组件包括第二多个电容器，并且在通过所述第二低通滤波器模块执行对所述第一样本的采样的每个感测帧内，通过仅从所述第二多个电容器的所选子集对电荷进行采样来对表示关于所述待测电流的信息的电荷施加所选衰减。
因此，提供了允许在不需要放大器或不引入另外的噪声源的情况下施加选择性衰减的电路系统。这会促进省电和/或限制热耗散。
在一个实施例中，在每个感测帧内获得来自所述第一电荷放大器的输出的第一样本和第二样本，并且所述处理电路被配置成使用所述第一样本和所述第二样本执行相关双采样。所述处理电路进一步包括至少一个另外的低通滤波器模块；并且所述设备被配置成通过所述至少一个另外的低通滤波器模块对所述第二样本进行采样。
在一个实施例中，所述至少一个另外的低通滤波器模块由一个另外的低通滤波器模块组成；并且所述设备被配置成使得仅通过所述另外的低通滤波器模块执行对所述第二样本的采样持续所有感测帧。
使用仅单个另外的低通滤波器模块实施相关双采样减少了相对于提供多个单独另外的低通滤波器模块的布置的硅面积要求。
在一个实施例中，在所述第一低通滤波器模块、所述第二低通滤波器模块和所述另外的低通滤波器模块中的每个低通滤波器模块获得样本的每个感测帧内，对相应低通滤波器模块进行复位。通过绕过每个低通滤波器模块的RC滤波器的电阻组件来执行对所述低通滤波器模块的复位。每个低通滤波器模块的复位的定时为使得在对第一样本和第二样本中的每个样本进行采样的低通滤波器模块的所述复位之后的相等时间获得所述样本。
此方法意味着所述第一样本是在所述低通滤波器模块达到稳定期间的与所述第二样本完全相同的点处获得的，这意味着稳定的任何影响对于两个样本是相同的，并且在获得样本之间的差异作为相关双采样程序的一部分时抵消。
在一个实施例中，所述至少一个另外的低通滤波器模块包括第三低通滤波器模块和第四低通滤波器模块，并且所述设备被配置成使得对所述第二样本的采样从一个感测帧到下一个感测帧在通过所述第三低通滤波器模块进行的采样与通过所述第四低通滤波器模块进行的采样之间交替。
此方法允许使用相对简单的电路定时来实施相关双采样。
在一个实施例中，所述第一电荷放大器被配置成使得跨第一电容元件和第二电容元件同时执行对电流的积分，并且通过允许储存在所述第二电容元件上的电荷流到所述第一电容元件中并且至少部分地抵消储存在所述第一电容元件上的电荷来执行对所述第一电荷放大器的所述复位。
此电荷平衡软复位方法促进了低频噪声降低，如可能通过噪声折叠产生的噪声。所述方法还允许在最少中断或无中断的情况下执行对输入信号的积分，从而允许电路对发生在复位时间段期间的另外将不会得到的事件做出反应。另外，所述方法可以消除对相关双采样的需要，由此为电荷放大器提供更多时间来稳定(例如整个感测帧)，这意味着可以减少放大器带宽和偏置电流，由此降低电力消耗。
根据一方面，提供了一种电流测量设备，所述电流测量设备包括：第一电荷放大器，所述第一电荷放大器被配置成对待测电流进行积分；处理电路，所述处理电路被配置成对来自所述第一电荷放大器的输出进行滤波；以及第二电荷放大器，所述第二电荷放大器被配置成对源自来自所述第一电荷放大器的经滤波输出的电流进行积分，其中：所述第一电荷放大器被配置成使得跨第一电容元件和第二电容元件同时执行对所述电流的所述积分，并且通过允许储存在所述第二电容元件上的电荷流到所述第一电容元件上并且至少部分地抵消储存在所述第一电容元件上的电荷来执行对所述第一电荷放大器的所述复位。
根据一方面，提供了一种电流测量设备，所述电流测量设备包括：第一电荷放大器，所述第一电荷放大器被配置成对待测电流进行积分；处理电路，所述处理电路被配置成对来自所述第一电荷放大器的输出进行滤波；以及第二电荷放大器，所述第二电荷放大器被配置成对源自来自所述第一电荷放大器的经滤波输出的电流进行积分，其中：所述处理电路被配置成使得关于所述待测电流的信息以表示所述待测电流的电荷的量的形式通过所述处理电路从所述第一电荷放大器传播到所述第二电荷放大器。
根据一方面，提供了一种测量电流的方法，所述方法包括：使用第一电荷放大器对待测电流进行积分；使用第一低通滤波器模块和第二低通滤波器模块对来自所述第一电荷放大器的输出进行滤波；以及使用第二电荷放大器对源自来自所述第一电荷放大器的经滤波输出的电流进行积分，其中：在多个感测帧中的每个感测帧开始时对所述第一电荷放大器进行复位；在每个感测帧内获得来自所述第一电荷放大器的所述输出的至少第一样本；并且对所述第一样本的所述采样从一个感测帧到下一个感测帧在通过所述第一低通滤波器模块进行的采样与通过所述第二低通滤波器模块进行的采样之间交替。
根据一方面，提供了一种测量电流的方法，所述方法包括：使用第一电荷放大器对待测电流进行积分；对来自所述第一电荷放大器的输出进行滤波；以及使用第二电荷放大器对源自来自所述第一电荷放大器的经滤波输出的电流进行积分，其中：跨第一电容元件和第二电容元件同时执行由所述第一电荷放大器进行的对所述电流的所述积分，并且通过允许储存在所述第二电容元件上的电荷流到所述第一电容元件上并且至少部分地抵消储存在所述第一电容元件上的电荷来执行对所述第一电荷放大器的所述复位。
根据一方面，提供了一种测量电流的方法，所述方法包括：使用第一电荷放大器对待测电流进行积分；使用处理电路对来自所述第一电荷放大器的输出进行滤波；以及使用第二电荷放大器对源自来自所述第一电荷放大器的经滤波输出的电流进行积分，其中：所述处理电路被配置成使得关于所述待测电流的信息以表示所述待测电流的电荷的量的形式通过所述处理电路从所述第一电荷放大器传播到所述第二电荷放大器。
图1到3已经在上面进行了描述。现在将仅通过实例、参考其余附图来描述本发明的实施例，在附图中对应的附图标记指示对应部件，并且其中：
图4描绘了使用图1的电路测量电流的示例现有技术信号处理链；
图5描绘了示例电流测量设备；
图6描绘了无放大器的低通滤波器的实例；
图7描绘了用于操作图5的无放大器的低通滤波器的定时图；
图8描绘了图5的被适配成执行相关双采样的电流测量设备的一部分；
图9描绘了用于操作图8的电流测量设备的定时图；
图10描绘了图8的电流测量设备的变体，所述变体需要更少的不同低通滤波器模块；
图11描绘了用于操作图10的电流测量设备的定时图；
图12-15是示意图，其描绘了残余相关双采样噪声的起源以及如何通过在复位操作之后的相等时间提取第一样本和第二样本来避免所述起源；
图16描绘了在第二电荷放大器之后提供SAR ADC以提供数字输出信号的布置；
图17描绘了图16的布置的示例基于多斜率ADC的替代方案；
图18描绘了用于实现从矩阵阵列中的多个通道中读出的示例架构；
图19描绘了处于适合于检测来自传感器的小电流的配置中的电荷放大器；
图20描绘了用于操作图19的电路的定时图；
图21描绘了图19中描绘的类型的电荷放大器与传感器的组合；
图22描绘了实施电荷平衡软复位的示例布置；
图23描绘了图22的布置的变体，在所述变体中使用缓冲放大器减少了运算放大器的负载；
图24描绘了用于选择性地实施硬复位模式和电荷平衡软复位模式的测试电路；
图25是将使用图24的测试电路获得的两种复位模式的噪声进行比较的曲线图；
图26是说明使用电荷平衡软复位模式如何降低切换噪声的示意图；
图27描绘了对应于图8的电流测量设备的被适配成用于电荷平衡软复位模式的电流测量设备的一部分；
图28描绘了用于操作图27的电流测量设备的定时图；
图29描绘了图27的布置的变体，在所述变体中使用了仅单独一对电阻器元件而不是两对电阻器元件来实施两个低通滤波器模块；
图30描绘了图27和29的布置的变体，在所述变体中未使用单独电阻器元件来实施两个低通滤波器模块；
图31描绘了分子感测设备；并且
图32描绘了图31的分子感测设备的示例传感器装置。
图4描绘了使用图1的电路测量电流的示例现有技术信号处理链。信号处理链被配置成测量单元阵列中的电流。每个单元可以被称为像素。所述像素可以按列和行布置。降噪是使用相关双采样(CDS)和低通(LP)滤波器实施的。在点150处将待测电流输入到电荷放大器102。将来自电荷放大器102的输出输入到RC滤波器103(充当LP滤波器)。在电荷放大器102与具有第二级增益105的CDS放大器之间提供RC滤波器缓冲器104。将来自具有第二级增益105的CDS放大器的输出输入到像素采样和保持缓冲器106。像素采样和保持缓冲器106在可以读出像素之前临时储存一定量的表示测量的电流的电荷。提供行多路复用系统107以用于执行行多路复用。将来自行多路复用系统107的输出输入到列采样和保持缓冲器108。提供列多路复用系统109用于执行列多路复用。将来自列多路复用系统109的输出输入到模数转换器(ADC)数据缓冲器110。将来自ADC数据缓冲器110的输出输入到逐次逼近寄存器(SAR)ADC 111(包括数模转换器(DAC)112和比较器113)。
图4的布置包括用于各种配置的六个放大器和一个比较器(SAR ADC 111内)。本公开的实施例通过提供允许用更少放大器来实施电流测量设备200的布置来降低电力消耗。
图5描绘了示例电流测量设备200。电流测量设备200包括被配置成对待测电流(点250处的输入)进行积分的第一电荷放大器201。提供处理电路，所述处理电路对来自第一电荷放大器201的输出进行滤波。第二电荷放大器202对源自来自第一电荷放大器201的经滤波输出的电流进行积分。
电流测量设备200通过用无放大器的低通滤波器204代替RC滤波器103和RC滤波器缓冲器104来减少相对于图4的布置所需的放大器的数量，所述无放大器的低通滤波器在不需要任何放大器的情况下提供相同的噪声抑制性能。因此降低了电力消耗。
在一种类别的实施例中，避免使用放大器的策略扩展到第一电荷放大器201与第二电荷放大器202之间的整个信号路径。在此类实施例中，处理电路被配置成使得关于所述待测电流的信息以表示所述待测电流的电荷的量的形式(任选地仅以电荷的量的形式)通过处理电路从第一电荷放大器201一直传播到第二电荷放大器202。这可以通过将处理电路(即，在第一电荷放大器201与第二电荷放大器202之间承载电荷的电路系统)配置成使得其仅由无源组件和外部可控开关组成来实现。下面的实施例描述了用于有效地并且在最小的硅面积要求的情况下实施此策略的各种技术。
参考图6和7描述了无放大器的低通滤波器204的示例操作。如图6所示，无放大器的低通滤波器204包括第一低通滤波器模块206和第二低通滤波器模块207。术语“第一”和“第二”在此用作用于在两个低通滤波器模块之间进行区分的标签。术语“模块”用于指代提供每个低通滤波器模块所需的功能的元件，并且与如“单元”或“装置”等其它等效术语可互换使用。第一低通滤波器模块206包括第一RC滤波器，并且第二低通滤波器模块207包括第二RC滤波器。进行电流的单个不同测量(这可能涉及提取积分电流的一个样本或多个样本)的时间段在本文中被称为感测帧。通过在不同感测帧内交替使用第一低通滤波器模块206和第二低通滤波器模块207，可能避免对RC滤波器缓冲器104的需要，如图4的布置中使用的滤波器缓冲器。
图7描绘了示例定时图，其展示了图5和6中描绘的无放大器的低通滤波器204的示例操作。图7中的横向轴线表示时间。纵向轴线示出了五个信号211-215(如下所述)随时间的变化。在图7的定时图中，示出了四个感测帧。四个感测帧包括两个第一感测帧221和两个第二感测帧222。第一感测帧221与第二感测帧222交替。
复位信号211施加在标记为211的开关处。当复位信号211为高时，第一电荷放大器201复位。因此在感测帧221、222中的每个感测帧的开始时对第一电荷放大器201进行复位。
翻转信号212施加在图6所示的线上。当翻转信号212为高时，第一低通滤波器模块206的电容组件连接到第一电荷放大器201的输出。当翻转信号212为低时，第二低通滤波器模块207的电容组件连接到第一电荷放大器201的输出。第一低通滤波器模块206的电容组件因此在每个第一感测帧221期间连接到第一电荷放大器201的输出，并且第二低通滤波器模块207的电容组件在每个第二感测帧222期间连接到第一电荷放大器201的输出。
信号213表示第一电荷放大器201的输出213。在每个感测帧221、222期间，输出213随着电荷从紧接着复位信号211变低之后的点积分到复位信号211接下来在感测帧221、222结束时变高时的点持续斜升。处理电路在第一电荷放大器201的下游从第一电荷放大器201获得输出213的至少一个样本，以便获得点250处的电流输入的度量。
信号214表示可用于来自第一低通滤波器模块206的输出的信号电平。信号214在每个第一感测帧221内斜升(当第一低通滤波器模块206连接到第一电荷放大器201的输出213时)并且在每个第二感测帧222内保持平坦，而第一低通滤波器模块206的电容组件保持在先前第一感测帧221期间采样的电荷。第一低通滤波器模块206因此在每个第二感测帧222期间处于储存模式。由第一低通滤波器模块206在每个第一感测帧221内采样的电荷可以在接下来的第二感测帧222期间的任何时间时被读出。
信号215表示可用于来自第二低通滤波器模块207的输出的信号电平。信号215在每个第二感测帧222内斜升(当第二低通滤波器模块207连接到第一电荷放大器201的输出213时)并且在每个第一感测帧221内保持平坦，而第二低通滤波器模块207的电容组件保持在先前第二感测帧222期间采样的电荷。第二低通滤波器模块207因此在每个第一感测帧221期间处于储存模式。由第二低通滤波器模块207在每个第二感测帧222内采样的电荷可以在接下来的第一感测帧221期间的任何时间时被读出。
通过根据图7的定时图使用图6的电路，可以在每个感测帧221、222内在不需要RC滤波器缓冲器(和相关联的放大器)的情况下，由于在通过第一低通滤波器模块206进行的采样与通过第二低通滤波器模块207进行的采样之间交替进行采样获得第一电荷放大器201的输出213的第一样本。实施处理电路所需的放大器的总数量减少了，并且电力消耗和/或热耗散也减少了。
图5的电流测量设备200通过使用具有相对于彼此并联电连接在一起代替图6所示的第一低通滤波器模块206和第二低通滤波器模块207的单个电容器中的每个电容器的多个电容器的电容组件实施第二级增益(对应于提供在具有图4的第二级增益105的CDS放大器内的功能)来进一步减少对放大器的需要。
因此，提供了一个实施例，其中在未通过第一低通滤波器模块206执行采样的每个感测帧(例如图7的实例中的第二感测帧222)内，将来自前一个的感测帧(例如，图7的实例中的第一感测帧221)的样本以电荷的形式储存在包括第一低通滤波器模块206的第一RC滤波器中的第一多个电容器2061的电容组件上。
类似地，在未通过第二低通滤波器模块207执行采样的每个感测帧(例如，图7的实例中的第一第二感测帧221)内，将来自前一个感测帧(例如，图7的实例中的第二感测帧222)的样本以电荷的形式储存在包括第二低通滤波器模块207的第二RC滤波器中的第二多个电容器2071的电容组件上。
在每个第二感测帧222内，通过仅从所述第一多个电容器2061的所选子集对电荷进行采样来对表示关于待测电流的信息的电荷施加所选衰减(即负增益)。类似地，在每个第一感测帧221内，通过仅从所述第二多个电容器2071的所选子集读出电荷来对表示关于待测电流的信息的电荷施加所选衰减(即负增益)。
在图5的实例中，所述第一多个电容器2061包括四个电容器。在其它实施例中，所述第一多个电容器2061包括不同数量的电容器。在一个实施例中，在每个第一感测帧221内，所述第一多个电容器2061中的所有电容器都连接到电路中(第一低通滤波器模块206中示出的所有开关都闭合)，使得第一低通滤波器模块206以RC滤波器模式最优地操作(即以实现最大滤波)。在每个第二感测帧222内，第一低通滤波器模块206中的所选开关断开，以便将仅所述第一多个电容器2061的电容器的子集连接到电路中。因此使仅储存在所述第一多个电容器上的总电荷的一部分可用于读出，由此施加期望的衰减。在每个第二感测帧内的读出时间，由与门2062激活的开关(当信号212为低，并且读出信号Srr为高时)允许读出储存在所述第一多个电容器2061上的电荷。
所述第二多个电容器2071被配置成以类似方式操作。在实例中，所述第二多个电容器2071包括四个电容器，但是如果期望，可以提供不同数量。在每个第二感测帧222内，所述第二多个电容器2071中的所有电容器都连接到电路中(第二低通滤波器模块207中示出的所有开关都闭合)，使得第二低通滤波器模块207以RC滤波器模式最优地操作(即以实现最大滤波)。在每个第一感测帧221内，第二低通滤波器模块207中的所选开关断开，以便将仅所述第二多个电容器2071的电容器的子集连接到电路中。因此使仅储存在所述第二多个电容器上的总电荷的一部分可用于读出，由此施加期望的衰减。在每个第一感测帧221内的读出时间时，由与门2072激活的开关(当212和Srr两者都为高时)允许读出储存在电容器上的电荷。
示例定时图示出在图5的左下方。定时被示出针对存在多行像素以允许从阵列中读出的情况。然后对第0行、第1行、…第n行提供多个读出信号Srr-r0、Srr-r1、…Srr-rn。Srr信号被布置成在不同时间时从行中的每个行中读出。
图8和10描绘了图5的用于实施相关双采样的电路的替代调整。两种布置是一种类别的实施例的实例，其中在每个感测帧221、222内获得第一电荷放大器201的输出213的第一样本和第二样本，并且所述处理电路被配置成使用所述第一样本和所述第二样本执行相关双采样。
图8的布置的示例定时图示出在图9中。图10的布置的示例定时图示出在图11中。信号211-213对应于以上参考图7描述的信号211-213。提供另外的信号216和217以实施相关双采样。信号216确定在信号从高下降到低的点处，在每个感测帧221、222内何时获得相关双采样的第一样本。信号217指示在信号从高下降到低的点处，在每个感测帧221、222内何时获得相关双采样的第二样本。
为了执行相关双采样，处理电路包括相对于图5的布置的至少一个另外的低通滤波器模块。在其中图8和10是实例的一种类别的实施例中，对第一样本的采样从一个感测帧221到下一个感测帧222在通过第一低通滤波器模块206进行的采样与通过第二低通滤波器模块207进行的采样之间交替。在图8和9的实例中，第一样本在每个第一感测帧221内通过第一低通滤波器模块206进行采样并且在接下来的第二感测帧222内从第一低通滤波器模块206(当处于储存模式时)读出。第一样本在每个第二感测帧222内通过第二低通滤波器模块207进行采样并且在接下来的第一感测帧221内从第二低通滤波器模块207(当处于储存模式时)读出。图8和10分别描绘了在此场景中对第二样本进行采样的两种可能。在两种情况下，对第二样本的采样通过至少一个另外的低通滤波器模块执行。
在图8的布置中，至少一个另外的低通滤波器模块包括第三低通滤波器模块208和第四低通滤波器模块209。在此布置中，对第二样本的采样从一个感测帧221到下一个感测帧222在通过第三低通滤波器模块208进行的采样与通过第四低通滤波器模块209进行的采样之间交替。在图8和9的实例中，第二样本在每个第一感测帧221内通过第三低通滤波器模块208进行采样并且在接下来的第二感测帧222内从第三低通滤波器模块208(当处于储存模式时)读出。第二样本在每个第二感测帧222内通过第四低通滤波器模块209进行采样并且在接下来的第一感测帧221内从第四低通滤波器模块209(当处于储存模式时)读出。
在所示的实例中，第三低通滤波器模块208包括第三RC滤波器，并且第四低通滤波器模块209包括第四RC滤波器。第三RC滤波器和第四RC滤波器中的每个滤波器可以以上述分别针对第一RC滤波器和第二RC滤波器描述的方式中的任何方式进行配置。在所示的实施例中，第三RC滤波器的电容组件包括第三多个电容器2081。在一个实施例中，第四RC滤波器的电容组件包括第四多个电容器2091。在所示的实例中，多个电容器2081和2091中的每一个都包括四个电容器。在其它实施例中，第三多个电容器2081和第四多个电容器2091中的一个或两个中的每一个可以包括不同数量的电容器。第三多个电容器2081和第四多个电容器2091可以以与第一多个电容器2061和第二多个电容器2071相同的方式操作。即，当相应第三或第四RC滤波器以滤波器形式操作时，所有电容器都可以连接到电路以优化滤波。当读取相应第三或第四RC滤波器时，可以将仅电容器的子集连接到电路中，以便使仅储存在多个电容器上的总电荷的一部分可用于读出，由此应用期望的衰减。
在一个实施例中，通过将具有如图8中的虚线方框所例示的具有相反极性的来自储存对应于第一样本的电荷的低通滤波器模块(例如图8中的第一多个电容器2061或第二多个电容器2071)的输出与来自储存对应于第二样本的电荷的低通滤波器模块(例如图8中的第三多个电容器2081或第四组电容器2091)的输出组合来实施每个感测帧221、222内第一样本与第二样本之间的差异。因此，相对于第三低通滤波器模块208和第四低通滤波器模块209到输出线231和232的连接，第一低通滤波器模块206和第二低通滤波器模块207以逆向配置连接到引向第二电荷放大器202的输出线231和232。
图10描绘了实施例的实例，其中针对所有感测帧通过至少一个另外的低通滤波器模块中的同一单个低通滤波器来执行对第二样本的采样。在所示的实例中，存在仅一个另外的低通滤波器模块208。对于所有感测帧，仅通过单个另外的低通滤波器模块执行对第二样本的采样。通过对要在第一低通滤波器模块206、第二低通滤波器模块207和另外的低通滤波器模块208中的每个低通滤波器获得样本的每个感测帧221、222内复位的所讨论的低通滤波器模块进行布置来实现在不需要两个另外的低通滤波器模块(如图8和9的实施例中)的情况下获得第二样本(例如，第一低通滤波器模块206至少在其中第一低通滤波器模块206获得第一样本的感测帧221内复位，第二低通滤波器模块207至少在第二低通滤波器模块207获得第一样本的感测帧222内复位，并且另外的低通滤波器模块208在用于获得第二样本的每个感测帧221和222内复位)。通过绕过每个低通滤波器模块的RC滤波器的电阻组件来执行对所述低通滤波器模块的复位。此外，通过对每个低通滤波器模块的复位的定时进行布置使得在对第一样本和第二样本中的每个样本进行采样的低通滤波器模块的复位之后的相等时间获得所述样本来实现低噪声。
图11示出了示例定时图。信号211-213对应于以上参考图7描述的信号211-213。提供另外的信号216和217以实施相关双采样。提供进一步另外的信号218和219以通过断开与图10中标记为R1和R2的电阻器并联的开关来对低通滤波器模块206、207和208进行复位。此实例中的每个低通滤波器模块206、207和208因此通过绕过每个低通滤波器模块中的RC滤波器的电阻组件来进行复位。信号211-213和216-219使得在每个第一感测帧221内通过第一低通滤波器模块206获得第一样本并且在每个第二感测帧222内通过第二低通滤波器模块207获得第一样本。在每个感测帧(即，每个第一感测帧221和每个第二感测帧222)内通过另外的低通滤波器模块208获得第二样本。此功能通过在对第一样本和第二样本中的每个样本进行采样的低通滤波器模块的复位之后的相等时间获得所述样本来启用，其在所示的实例中通过在信号218或219中具有与信号216和217中的脉冲中的每个脉冲的开始一致并且长度比信号216和217中的脉冲中的每个脉冲短的脉冲实现。因此，在控制何时获得第一样本的信号216中的每个脉冲开始时，信号218使所有低通滤波器模块复位(即绕过电阻组件，使得电容组件直接连接到第一电荷放大器201)。对每个低通滤波器模块的复位使所述多个电容器在对应时间点处快速充电到由第一电荷放大器201的输出处的电荷定义的电压。在低通滤波器模块每次复位之后，允许低通滤波器模块在提取第一样本或第二样本之前达到稳定。
实施相关双采样的两个信号216和217与实施复位的两个信号218和219重叠。信号216和218一起操作，并且信号217和219一起操作。第一样本和第二样本是在信号216和217中的脉冲的下降沿上获得的。为了实现理想的噪声性能，218与216中的脉冲的下降沿之间的时间差应和219与217中的脉冲的下降沿之间的时间差相同(满足上述任选要求的实例：在对第一样本和第二样本进行采样的低通滤波器模块的复位之后的相同时间获得所述样本)。
上面参考图10和11描述的类型的电路中的噪声具有两个分量：切换分量和连续分量。当对第一电荷放大器201的复位被释放(即变低)时，第一电荷放大器201的宽带噪声被折叠到由采样频率定义的基带中。这导致改变每个场的第一电荷放大器201随机偏移。这是噪声的切换分量。除了噪声的切换分量之外，来自例如第一电荷放大器的噪声的连续分量也有贡献。
相关双采样旨在减少噪声的切换分量，即低频分量。通过低通滤波器模块实施的RC滤波减少了噪声的连续分量。然而，来自每个低通滤波器模块的输出需要时间来稳定到第一电荷放大器201的斜坡输出。因此，当执行相关双采样时，可能会在获得第一样本之前引入较长延迟。然而，这是不期望的，因为这会导致测量的信号减少，从而有效地增加了噪声。替代方法是在低通滤波器模块稳定之前获得第一样本，但这可能产生噪声的残余切换分量。
这些影响如图12-15中展示。图12-15中的每一个中的横向轴线表示时间。图12中的纵向轴线表示对于三个示例实现(每个表示由上面提到的连续分量301和切换分量302构成的随机噪声的不同实现)的第一电荷放大器201(示出对应于对待测电流的积分的斜坡)的输出213。噪声的切换分量导致斜坡(由三个平滑的背景曲线描绘)竖直移位(在第一电荷放大器201退出复位并开始对电荷进行积分之后)。噪声的连续分量被示出为叠加在每条平滑背景曲线顶部的快速波动信号。对输出应用低通滤波器(例如，上述低通滤波器模块中的一个或多个)导致如图13中示意性地示出的经滤波输出214。滤波使噪声的连续分量301平滑，但对噪声的切换分量302没有影响。图中示出了相关双采样点216和217(点216指示对第一样本进行采样的时间，并且点217指示对第二样本进行采样的时间)。相关双采样应该完全去除噪声的切换分量302。然而，如图14所指示的(其示出了存在仅噪声的切换分量302的经滤波输出214(为了清楚起见，噪声的连续分量301已被人为设置为零))，第一样本在滤波器稳定到连续(直线部分)斜坡之前进行采样。这导致如图14中的虚线曲线所指示的残余相关双采样噪声303。
上面参考10和11描述的方法通过在对相关双采样的第一样本和第二样本进行采样的低通滤波器模块的复位之后的相同时间获得的所述样本进行布置来减少或消除此效应的任何负面影响。这样做的结果是，在低通滤波器模块稳定期间的与第二样本完全相同的点处获得第一样本。
图15示出了所述方法。虚线曲线304示意性地描绘了就在对第一样本和第二样本中的每个样本进行采样之前(分别在点216和217处)低通滤波器模块的稳定。所述方法不等待低通滤波器模块稳定，而是在稳定开始之后同时获得第一样本和第二样本。相关双采样涉及提取两个样本(第一样本和第二样本)之间的差异，并且因此消除了噪声的残余切换分量(所述残余切换分量对第一样本和第二样本做出相同贡献)。在图11中，定时图示出了216和217信号中的脉冲。低通滤波器模块的输出在216和217信号中的相应脉冲内开始稳定，并且随着216和217信号中的相应脉冲变低，对第一样本和第二样本进行采样。因此，当216和217信号中的脉冲为高时，图15中的虚线曲线304对应于低通滤波器模块的输出。
尽管在定时信号方面更复杂，但图10和11的方法可以在低通滤波器模块中使用与图8和9的方法相比更少的电容器和更少的电阻器来实施，由此节省硅面积。
图16描绘了在第二电荷放大器202之后提供SAR ADC 310以提供数字输出信号312的实施例。此布置可与以上参考图5-15所讨论的任何实施例兼容。使用SAR ADC降低了相对于其它ADC的电力要求，但是其它ADC仍可以用作替代方案。如果在第二电荷放大器202之后使用SAR ADC，则在第二电荷放大器202之后提供SAR ADC会在放大器方面提高效率(即，可以使用更少的放大器来实施)。
SAR ADC是最有电力效率的ADC架构之一，但存在一些问题需要考虑。SAR ADC的线性度通常限制在10位。使用如ΣΔ调制(sigma delta modulation)等技术可以实现更高的线性度，但这可能增加电力消耗。另一个问题是SAR ADC可能相对较大，因此可能期望将几个列多路复用到提供的每个SAR ADC。此方法将需要快速驱动SAR ADC的大输入负载，这可能会增加电力消耗。
另一种ADC架构是多斜率ADC。将此架构与第二电荷放大器202一起使用允许在同一模块内执行从像素的电荷读出和模数转换。这在电路面积和电力方面是有效的。图17示出了并入第二电荷放大器202的多斜率ADC架构320的示例布置。多斜率ADC架构320可以与上面参考图5-15讨论的任何实施例组合使用。
多斜率ADC架构320包括第二电荷放大器202、第一电荷DAC反馈单元321、第二电荷DAC反馈单元322、比较器323和被配置成输出数字输出信号312的数字控制单元324。在操作中，从第一电荷放大器201引出的上游电路系统接收到的电荷(如以上参考图5-15所描述的)由第二电荷放大器202以电压形式呈现给多斜率ADC架构320的比较器323。在稳定到准确电压之后，模数转换可以继续。这可以通过电流或电荷反馈来完成。图17描绘了电荷反馈的实例。对电流或电荷包(如图17中的)进行反馈(通过所示的实例中的第一电荷DAC反馈单元321和第二电荷DAC反馈单元322)，使得将第二电荷放大器202的输出拉到比较器323的交叉点。进行此操作所需的电流或电荷步骤的数量表示最高有效位(MSB)值。转换器然后更改为第二斜率，在第二斜率中通过相同的方法找到了最低有效位(LSB)以实现全数字数据转换。如果期望，可以添加另外的斜率。所述布置提供了从像素的电荷读出和ADC转换的双重功能，这节省了电力和硅面积。多斜率ADC架构320可以适于在单斜率模式下操作，但这会降低转换速率并且对于某些应用可能不太实际。
图18示意性地示出了用于实现从矩阵阵列中的多个通道(其可被称为像素)读出的架构。每个通道标记为C(i,j)，其中i表示行号，并且j表示列号。每个通道包括用于测量电流的电路系统，所述电路系统可以根据以上参考图5-15描述的实施例中的任一个来配置。在所示的实例中，每列提供N个通道(水平布置)。所述N个通道可以根据如图5的下部部分中描绘的定时图(通过信号Srr-r0、Srr-r1等)读取。每列中的N个通道连接到集成组件340(j)，所述集成组件被配置成执行电荷读出(通过第二电荷放大器202)和模数转换的双重功能，如上文参考图15和16所描述的。上面结合图15和16所讨论的任何实施例都可以用于实施集成组件340(j)。在所示的实例中，提供了M个列，因此存在M个集成组件340(j)，其中每个集成组件输出可以使用许多标准技术从ASIC读取的数字数据流312。通道由产生图5所示的Srr信号的行控制器330寻址。Srr信号在每通道C(i,j)的每感测帧221、222内被激活一次。在所示的实施例中，每个集成组件340(j)对单个列进行寻址。在其它实施例中，集成组件340(j)中的一个或多个可以被配置成对多个列进行寻址。
以下描述介绍了用于对电荷放大器进行复位的替代复位机制，其在本文中被称为电荷平衡软复位。在此介绍之后，将描述利用电荷平衡软复位的实施例。
图19描绘了处于适合于检测来自传感器元件的小电流的配置的电荷放大器410。传感器元件表现为电流源，并且电荷放大器通过对电荷进行积分来执行电荷电压转换。
当复位开关400断开时，在电容器CFB中对输入电流iin进行积分。电路的增益取决于反馈网络。在一些应用中，电阻器与反馈电容器并联使用，但当必须检测pA范围内的电流并因此需要非常高的增益时，这是不切实际的。在此类情况下，放大器在如图20所示的每个积分间隔之后复位。
在复位期间，对输入电流的积分中断。复位操作会导致噪声折叠，从而增加输出噪声水平。来自运算放大器(OpAmp)405的噪声可以由输入噪声电压源vn表示；参见图21。
图21描绘了图19中描绘的类型的电荷放大器410与传感器401(表现为由电荷放大器410测量的电流的来源)的组合。电荷放大器410与传感器401的组合为OpAmp 405噪声电压vn提供了Cs/CFB的电压增益。在复位开关400断开的时刻，在积分电容器CFB上对经放大的OpAmp 405噪声进行采样。在时域中，这被视为在每个积分周期开始时随机变化的偏移电压并且相当于通常在频域中分析的噪声折叠效应。为了限制整体噪声，通常使用低通和/或高通滤波器对电荷放大器410的输出信号进行滤波。滤波器可以是无源的或离散时间的。例如，可以应用相关双采样(CDS)滤波器作为高通滤波器。高通滤波器是过滤对于实际OpAmps405来说可能很高的低频噪声的有效手段。大多数CMOS放大器在低频时以1/f噪声为主。
现在描述替代电荷平衡软复位方法。电荷平衡软复位方法用基于电荷抵消的机制代替上面参考图19-21描述的电荷放大器复位操作。所述电荷平衡软复位方法促进了低频噪声降低，如可能通过噪声折叠产生的噪声。电荷平衡软复位方法还与用于进一步降低噪声的输出滤波兼容。
电荷平衡软复位方法的另外的优点是在不中断的情况下发生对输入信号的积分。在图19-21的布置的硬复位方法中，当电荷放大器410保持处于复位时，电荷放大器410不对输入电流做出反应。电荷平衡软复位方法允许不间断积分，这使得可能对在复位时间段期间发生的另外不会得到的事件做出反应。
电荷平衡软复位方法可以以电荷放大器204在感测帧T内仍有效地复位一次的方式来实施。
图22描绘了用于实施电荷平衡软复位方法的布置。如果假设在图22的电荷放大器410内使用了理想的OpAmp 405(例如，在没有输入偏移、没有噪声和无限开环增益的情况下)，则在积分时间段结束时反馈电容器CFB两端的电压等于vout(T)–Vref。在所示的布置中，第二电容器Cf连接在输出与参考电压Vref之间，条件是控制信号403为低。
只要控制信号403为低，Cf两端的电压就等于CFB两端的电压，并且如果选择了Cf＝CFB，则Cf处的电荷将等于CFB处的电荷。当控制信号403变高时，电容器Cf与输出断开连接并且连接到放大器信号输入，例如虚拟接地。这导致电容器Cf放电到CFB中，这使得以软方式对电容器CFB进行有效复位。在此电荷平衡的过程期间，对输入信号的积分继续。
为了在积分时间段结束时精确抵消电荷，需要选择Cf＝CFB。如果电荷放大器410具有通过可编程电容器CFB的可编程增益，则电容器Cf也必须是可编程的。
不需要另外的控制信号来实施电荷平衡软复位。可以使用在图19的实施方案中控制复位开关的复位信号400来控制电荷平衡开关，如图22中的在图22的电路中接收平衡信号403的开关。因此，电力耗散没有增加。
图22的电路对OpAmp 405的输出添加了电容性负载。取决于OpAmp 405的性质和电容器值，电路的稳定性可能会降低。图23中示出了通过引入缓冲放大器406来减少OpAmp405的负载的替代实施方案。如果缓冲放大器406具有增益A，则电容器Cf需要被缩放到Cf＝CFB/A以在反馈期间实现正确的电荷量。也可以利用引入缓冲放大器406以在CFB的大电容器面积的情况下节省芯片面积。
由于不匹配，复制电容器的值将不是积分电容器的精确副本。这会导致输出电压的系统偏移。如来自切换网络的电荷注入等其它缺陷也会导致系统性输出偏移。如果期望，可以通过对输出信号进行高通滤波来消除此偏移。
图24描绘了能够实施上文参考图19-21描述的硬复位模式和电荷平衡软复位模式两者的测试电路。可能的是在两种模式之间进行选择以进行比较。OpAmp 405的噪声谱密度在所关注的频率下表现为1/f，例如f<1/T，其中T为积分间隔(感测帧的大小)。在测试实验中，使用T＝100微秒积分间隔对电荷放大器410进行评估，同时低通滤波器412在10kHz拐角频率下操作。CDS高通滤波器的定时可编程并且由信号414定义。输入参考噪声电流(纵向轴线)的测量结果在图25中示出为随着从复位信号400到CDS信号414的时间。实线示出了电荷平衡软复位模式的噪声变化。虚线示出了硬复位模式的噪声变化。电荷平衡软复位模式在所有情况下实现了更低的电路噪声。最小噪声降低了约15％。低频噪声的影响在复位动作之后不久最明显，此时实现了至多两倍噪声降低。
上面参考图8描述的电流测量设备通过减少实施电流测量功能所需的放大器的数量来降低电力需求。然而，实施电路所需的大量组件意味着需要相当大的硅面积。上面参照图10描述的电流测量设备通过减少低通滤波器模块所需的电阻器和电容器的数量来减少实施所需的硅面积的量。在上面的章节中，公开了一种电荷平衡软复位机制，所述电荷平衡软复位机制用于实现低噪声电流检测与RC滤波器和相关双采样的组合。
所有这些方法的挑战是用于实施的电路系统必须具有足够的速度，这可以通过提供适当的放大器带宽和偏置电流来实现。例如，当使用图11中描绘的那些等定时时，电路需要在比感测帧短得多的时间段内稳定到其工作点，例如至多100倍。提供高放大器带宽和偏置电流可能导致更高的电力要求和更高的噪声(由于更宽的带宽)。
下面描述了利用上述电荷平衡软复位机制以通过消除对在复位时间段内的电路稳定和相关双采样的电路稳定的需要来创建低电力电路的实施例。然后对于每个感测帧需要仅一个样本(与相关双采样的两个样本相反，一个在感测帧的开始时并且一个在感测帧的结束时)。此方法意味着所涉及的放大器可以用整个感测帧而不是至多100分之1个感测帧来达到稳定。这意味着可以显著降低放大器带宽和偏置电流。这降低了电力消耗。还维持了低噪声。实施此方法所需的电路系统很简单并且几乎没有增加对硅面积的要求。
如上文参考图19-25所述的电荷平衡(这也可被称为电荷反馈)的原理涉及对电荷放大器的输出进行采样，并且以有规律的间隔将采样的输出反馈回到输入以使输出回到复位电平。原则上，这补偿了噪声的切换分量。然而，对电荷放大器的复位会导致噪声折叠。在正常复位条件下，电荷放大器是缓冲器，所述缓冲器的增益为1到其均一增益带宽。现在考虑噪声频率远远超出采样速率(例如，当采样速率为10kHz时为10MHz)。噪声在缓冲器模式下采样并得到当电荷放大器低于均一增益带宽时全增益为1。然后，当退出复位到反相电荷放大器模式时，电荷放大器会得到由电荷放大器的输入处的电容(例如，当设备用于测量与纳米孔相关联的电流时，两亲性膜的电容)与积分电容CFB(参见例如图19)之比给出的增益，例如30到300，但需要几微秒才能实现这一点(即噪声折叠回到低频率)。由于大多数噪声处于高频率，所以此作用很大并且导致噪声的大切换分量，远大于电荷模式下的连续噪声。在电荷复位模式下，电荷放大器始终处于反相电荷放大模式。因此，在高频下由于放大器特性(见上文)看不到增益。当使用电荷平衡时，噪声折叠会得到由电荷放大器特性引起的较低增益。这意味着噪声的切换分量相当低。无论放大器的均一增益带宽是多少(假设单极放大器特性)，都可以得到此改进。
图26是增益G对频率的曲线图，其示意性地示出了这些概念，其中421表示电荷增益，422表示均一增益，并且来自放大器的增益降低由423表示(即噪声得到对应于曲线422的较低增益而不是曲线421的增益，并且因此影响较小)。分析噪声(出于说明目的以简化方式)，得到了对于正常复位操作模式，时域内的来自电荷放大器的噪声可以表征为两个部分：噪声的连续分量Vn和噪声的切换分量Vns。梳状和rect函数适用，因为系统会在短时间段内复位，并且随着电路释放，采样的噪声值改变每个感测帧。因此，梳状函数在每个感测帧内对噪声值Vns采样一次，并且与矩形函数的卷积将此扩展到感测帧内的积分时间段。积分时间段可以被称为Tint。Tint是小于采样时间段Ts的小的量。复位时间段Treset很短。假设电路复位时的噪声实际上为零，因为增益G为1(电荷放大器是均一增益缓冲器)，然而在积分模式下其是大值(例如，以上所描述的由两亲性膜的电容与积分电容CFB之比确定的)。可能的是通过傅立叶变换(Fourier transformation)来评估噪声。如果添加了放大器特性，则得到噪声的连续分量Vn具有与积分器相关的增益，而噪声的切换分量具有与均一增益缓冲器相关的增益，然后在模式切换到电荷积分模式并且在缓冲器模式下对噪声进行采样时，其会得到增益G。下面的等式通过等式示出了这些步骤，其中CPORE表示两亲性膜的电容，并且CFB表示积分电容：
G＝1+CPORE/CFB
TS＝TLNT+TRESET
傅立叶变换得到以下：
添加放大器特性会得到以下：
如果现在考虑电荷反馈模式，系统总是处于电荷积分模式，因此当添加放大器特性时，看到了方程略有变化，但影响很大。
G＝1+CPORE/CFB
TS＝TINT+TRESET
傅立叶变换得到以下：
添加放大器特性会得到以下：
如果取表示噪声的切换分量的第二项之比，则得到对于高频，即当A(f)小于G时，所述比率远大于1。因此，电荷平衡软复位方法比正常硬复位方法优一个大因数：
取A(f)以在频率f0处具有单极并且在所有频率内进行积分，发现比率变为
请注意，在相关双采样的情况下，由于非完美相关双采样，电路中得到的噪声的切换分量是残余效应。因此，相关双采样还大大降低了切换的噪声。关键是利用变化平衡软复位方法可以避免相关双采样，因为此方法单独大大降低了切换的噪声。
因此，总而言之，提供了一种不进行相关双采样的电路，所述电路产生低噪声并且不需要硬复位。因此消除了先前电路的问题，并且可以创建具有极低电力和良好噪声性能的单个采样的电路。
此外，以上参照图8和10描述的类型的实施例的电路需要相对大的无源组件(例如电容器)。电荷平衡软复位方法可以使用与对应于图8和10的任一种方法相比更少的组件来实施，并且单次采样(每感测帧)意味着需要更少的储存。因此，基于电荷平衡软复位方法的电路可以在实施所需的硅面积方面提供效率。这些优点在以下所示的示例实施例中进行了说明。
上面参考图5-18所讨论的任何实施例都可以适用于使用电荷平衡软复位方法而不是硬复位，但是通过避免使用相关双采样将获得节省电力和硅面积要求方面的特定益处。
实例在图27-30中进行了描绘。在实施电荷平衡软复位方法的实施例中，第一电荷放大器201被配置成使得同时跨第一电容元件431(其可以对应于例如上文称为CFB的积分电容器)和第二电容元件432执行对电流的积分。然后通过允许储存在第二电容元件432上的电荷流到第一电容元件431上并至少部分地抵消储存在第一电容元件上的电荷来执行对第一电荷放大器201的复位。
图27描绘了如上述图5中配置的实施例，只是代替在开关处驱动硬复位的信号211(如图5中的情况)，相反实施电荷平衡软复位方法。定时图示出在图28中并且与图7的定时图紧密对应(其中对应元件具有对应附图标记)。第一电荷放大器201对跨第一电容元件431(例如，一个或多个电容器)和第二电容元件432(例如，多个电容器之一)同时测量的电流进行积分。通过允许储存在第二电容元件432上的电荷流到第一电容元件431上并抵消储存在第一电容元件上的电荷来执行然后执行复位。
如参考图5详细描述的，第一电荷放大器201由定义一系列感测帧221和222的复位信号211周期性地复位。翻转信号212主要为高的感测帧可以被称为第一感测帧221。翻转信号212主要为低的感测帧可以被称为第二感测帧222。第一感测帧221和第二感测帧222因此在时间上交替。采样在通过第一低通滤波器模块206进行的采样与通过第二低通滤波器模块207进行的采样之间交替以避免对RC滤波器缓冲器的需要。第一低通滤波器模块206在每个第一感测帧221内对第一电荷放大器201的输出进行滤波，并且在第一感测帧221结束时，第一低通滤波器模块的RC滤波器的电容器组件被翻转信号212隔离以储存电荷。在每个第二感测帧222内，第二低通滤波器模块207对第一电荷放大器201的输出进行滤波，并且在第二感测帧222结束时，由非翻转信号212对电荷进行隔离并储存。同样在每个第二感测帧222内，Srr信号激活(在与翻转信号212的与之后)通道的输出开关，由此沿着输出线231和232朝第二电荷放大器202发送电荷。第一多个电容器2061和第二多个电容器2071如以上参考图5所描述的进行操作，以允许通过仅从第一多个电容器2061或第二多个电容器2071的所选子集读出电荷(取决于从哪个读出)来对表示关于要电流的信息的电荷施加所选衰减。
当复位信号211变为高时，迫使第二电容元件432中的电荷进入第一电荷放大器201的输入端。借助于通过第一电容元件431发送相反电荷，迫使第一电荷放大器201去除此电荷。这使第一电荷放大器201回到其中心点，这实际上是对第一电荷放大器201的复位。一旦第一电容元件431中的所有电荷被移除，复位信号211就可以再次变高，使得第一电荷放大器201的输出可以对第一电容元件431再充电。因此，复位时间段实际上为零，并且整个积分时间段自由地对电流进行积分，当使用直接跨积分电容器的开关执行硬复位时情况并非如此(例如图5所示)。此方法增加了可用于实现最大信号的时间的量，并且由此实现了低输入参考电流噪声。此影响在对上面例如参考图26讨论的促进低噪声的影响的之外。
图29描绘了图27的布置的变体，在所述变体中使用了仅单独一对电阻器元件而不是两对电阻器元件来实施两个低通滤波器模块206和207。使用相同的定时(如图28所描绘的)，但与电容器的连接现在是在电阻器之后(在处于图29的朝向的电阻器的右侧)而不是仅在第一电荷放大器201之后(在处于图29的朝向的电阻器的左侧)。减少所需的组件的数量减少了硅面积要求。
图30描绘了另外的变体，在所述变体中第一电荷放大器201的带宽被布置成低到以至于不再需要差分电阻分量，即第一电荷放大器201的输出阻抗提供了对信号与电容器的组合的滤波。这进一步降低了硅面积要求。
上述实施例本质上是完全有差别的。电路的单端版本可以作为基于上述教导的例程来实施并且将提供类似优点。单端版本在信号动态范围和噪声方面的性能通常可能较低，但其可以受益于较低电力要求，因为放大器内不需要共模反馈电路系统。
上述电流测量设备中的一种或多种可以用于如图31中示意性地描绘的分子实体感测设备1。感测设备1包括传感器装置2和检测电路3。在一个实施例中，传感器装置2包括传感器元件56阵列(参见图32)。在一个实施例中，检测电路3包括多个根据以上公开的实施例中的任何实施例的电流测量设备。每个电流测量设备测量由传感器元件56中的一个或多个传感器元件输出的电流并提供取决于由传感器元件56中的一个或多个传感器元件输出的电流的输出(例如数字输出)。
在一个实施例中，传感器元件56中的每个传感器元件包括离子通道。在一个实施例中，离子通道包括纳米孔。在一个实施例中，离子通道包括膜蛋白。在一个实施例中，传感器元件56各自被布置成支撑膜蛋白能够插入其中的两亲性膜。分子实体与传感器元件56之间的相互作用在此情况下是分子实体与两亲性膜中的膜蛋白之间的相互作用。
在一个实施例中，传感器装置2是如US2011/0120871A1中详细描述的设备，所述文献通过引用并入本文。不限于其中教导的一般性，此类型的传感器装置2具有如图32中的横截面所示的包括主体20的构造，在所述主体中形成了多个井21，每个井是其中布置有井电极22的凹部。提供大量井21以优化设备1的数据收集速率。通常，可以存在任何数量的井21，通常为256个或1024个，但是图32中示出了仅几个井21。每个井21和对应井电极22是传感器元件56的实例。
在此实施例中，主体20被覆盖物23覆盖，所述覆盖物在主体20之上延伸并且是中空的以限定井21中的每个井所打开的室24。公共电极25安置在室23内。每个传感器元件56被布置成输出取决于分子实体与传感器元件56之间的相互作用的电流，如参考以下示例性配置所描述的。
在所示的实施例中，传感器装置2被制备为形成跨每个井21的两亲性膜并将膜蛋白插入到两亲性膜中。此制备可使用US2011/0120871A1中详细描述的技术和材料来实现，其可以概括如下。将水性溶液引入到室24中以形成跨每个井21的两亲性膜，从而将井21中的水性溶液与室24中的剩余体积的水性溶液分离。例如通过在将膜蛋白引入到室24之前或之后将其引入到水性溶液中或通过沉积在室24的内表面上将膜蛋白提供到水性溶液中。膜蛋白自发地从水性溶液插入到两亲性膜中。此自发插入是动态过程，并且因此在插入到单个两亲性膜中的膜蛋白的数量方面存在统计变化，其通常具有泊松分布(Poissondistribution)。
适合于本发明的其它传感器装置在WO2014064449A1中进行了公开。
关于任何给定的井21，当两亲性膜已经形成并且膜蛋白被插入其中时，则井21能够用作传感器元件56的一部分，所述传感器元件被配置成感测分子实体与膜蛋白之间的相互作用。这些相互作用是随机物理事件。跨两亲性膜的输出电信号取决于相互作用，因为相互作用导致输出电信号的特性变化。例如，在膜蛋白是蛋白质孔的情况下，则通常在蛋白质孔与调节离子流过孔的特定分子实体(分析物)之间存在相互作用。对离子流过孔的调节产生了流过孔的电流的特性变化。分子实体可以是分子或分子的一部分，例如DNA碱基。此类相互作用通常非常简短，如果期望检测每个相互作用，则需要高时间分辨率和连续监测。
可以根据本文所述的各个方面使用任何膜。合适膜在本领域中是众所周知的。膜可以是两亲性层或固态层。两亲性层是由如磷脂等两亲性分子形成的层，其具有亲水性和亲脂性两者。两亲性分子可以是合成的或天然存在的。非天然存在的两亲物和形成单层的两亲物在本领域中是已知的，并且包含例如嵌段共聚物(Gonzalez-Perez等人，《朗缪尔(Langmuir)》，2009，25，10447-10450)。共聚物可以是三嵌段、四嵌段或五嵌段共聚物。膜可以是三嵌段或二嵌段共聚物膜。
由嵌段共聚物形成的膜相对于生物脂质膜保持若干优势。因为三嵌段共聚物是合成的，所以可小心地控制准确的构建，以提供形成膜并与孔和其它蛋白质相互作用所需的正确链长度和性质。
还可以由未分类为脂质亚材料的亚基来构建嵌段共聚物，例如疏水性聚合物可以由硅氧烷或其它非烃基单体来制备。嵌段共聚物的亲水性亚区段还可以具备低蛋白质结合性质，这允许产生当暴露于原始生物样本时具有高度抗性的膜。此头基单元还可来源于非经典的脂质头基。
相比于生物脂质膜，三嵌段共聚物膜还具有增加的机械和环境稳定性，例如高得多的操作温度或pH范围。嵌段共聚物的合成性质提供定制用于广泛范围应用的基于聚合物的膜的平台。
所述膜可以是在此通过引用以其整体并入的US2015/0265994A1或US2015/0285781A1中公开的膜之一。这些文件还公开了合适的聚合物。
两亲性分子可以是经化学修饰的或经官能化的，以促进多核苷酸的偶联。
两亲性层可以是单层或双层。两亲性层通常是平面的。两亲性层可以是弯曲的。两亲性层可以是支撑式的。两亲性层可以是凹入的。两亲性层可以从凸起的柱子上悬挂下来，使得两亲性层的周边区域(其与柱子连接)高于两亲性层区域。这可以允许微粒如上文所描述的沿着膜行进、移动、滑动或滚动。
膜可以是脂质双层。合适脂质双层公开于WO2008/102121、WO2009/077734和WO2006/100484中。
用于形成脂质双层的方法在所属领域中是已知的。脂质双层通常通过Montal和Mueller的方法(《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.)》，1972；69：3561-3566)来形成，其中脂质单层携载于通过孔隙的任一侧的水性溶液/空气界面上，所述孔隙垂直于所述界面。
固态层可以由有机材料和无机材料两者形成，所述材料包含但不限于：微电子材料、如Si3N4、A12O3和SiO等绝缘材料、如聚酰胺等有机聚合物和无机聚合物、如
等塑料或如二组分加成固化的硅橡胶等弹性体以及玻璃。固态层可以由石墨烯形成。合适的石墨烯层公开于WO 2009/035647中。Yusko等人，《自然·纳米技术(NatureNanotechnology)》，2011；6：253-260和美国专利申请第2013/0048499号描述了在不使用微粒的情况下将蛋白质递送到固态层中的跨膜孔。
可以使用任何跨膜孔。孔可以是生物的或人工的。合适的孔包含但不限于蛋白质孔、多核苷酸孔和固态孔。孔可以是DNA折纸孔(origami pore)(Langecker等人，《科学(Science)》，2012；338：932-936)。
跨膜孔可以是跨膜蛋白孔。跨膜蛋白孔是多肽或多肽的集合，其允许如用聚合酶处理多核苷酸所得的副产物等水合离子从膜的一侧流到膜的另一侧。在一个本发明中，跨膜蛋白孔能够形成孔，所述孔允许由施加的电位驱动的水合离子从膜的一侧流到另一侧。跨膜蛋白孔可以允许多核苷酸从膜的一侧，如三嵌段共聚物膜流到另一侧。跨膜蛋白孔允许如DNA或RNA等多核苷酸移动通过孔。
跨膜蛋白孔可以是单体或寡聚体。孔可以由几个重复亚基组成，如至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个或至少16个亚基。孔可以是六聚体、七聚体、八聚体或九聚体孔。孔可以是同型寡聚体或异型低聚物。
跨膜蛋白孔通常包括离子可以流过的桶或通道。孔的亚基通常围绕中心轴线，并向跨膜β桶或通道或跨膜α-螺旋束或通道贡献链。跨膜蛋白孔的桶或通道通常包括促进与核苷酸、多核苷酸或核酸的相互作用的氨基酸。这些氨基酸可以位于筒或通道的收缩部附近。跨膜蛋白孔通常包括一个或多个带正电荷的氨基酸，如精氨酸、赖氨酸或组氨酸或如酪氨酸或色氨酸等芳香族氨基酸。这些氨基酸典型地促进孔与核苷酸、多核苷酸或核酸之间的相互作用。
用于根据本发明使用的跨膜蛋白孔可以源自β-桶孔或α-螺旋束孔。跨膜孔可以源自或基于Msp、α-溶血素(α-HL)、胞溶素、CsgG、ClyA、Sp1以及溶血蛋白溶血毒素(fragaceatoxin)C(FraC)。跨膜蛋白孔可以源自CsgG。在WO 2016/034591中公开了源自CsgG的合适的孔。跨膜孔可以源自胞溶素。WO 2013/153359中公开了源自胞溶素的合适的孔。
分析物(包含例如蛋白质、肽、小分子、多肽、多核苷酸)可以存在于分析物中。分析物可以是任何合适的样本。分析物可以是生物样本。可以在体外对从任何生物体或微生物获得或提取的分析物执行本文所述方法的任何实施例。所述生物或微生物通常是古细菌、原核生物或真核生物，并且通常属于五个王国之一：植物界、动物界、真菌、原核生物界和原生生物界。在一些实施例中，可以对从任何病毒中获得或提取的分析物在体外执行本文所述各个方面的方法。
分析物可以是流体样本。分析物可以包括体液。体液可从人或动物获得。人或动物可能患有、疑似患有疾病或有患病风险。分析物可以是尿液、淋巴液、唾液、粘液、精液或羊水，但是可以是全血、血浆或血清。通常，分析物是人类来源的，但是可替代地，其可以来自另一种哺乳动物，例如来自商业养殖的动物，如马、牛、绵羊或猪，或者可替代地可以为宠物，例如猫或狗。
可替代地，分析物可以是植物来源的。
分析物可以是非生物样本。非生物样本可以是流体样本。可以将如氯化钾等离子盐添加到样本中以影响离子流过纳米孔。
多核苷酸可以是单链的或双链的。多核苷酸的至少一部分可以是双链的。
多核苷酸可以是核酸，如脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)。多核苷酸可以包括与一条DNA链杂交的一条RNA链。多核苷酸可以是本领域中已知的任何合成核酸，如肽核酸(PNA)、甘油核酸(GNA)、苏糖核酸(TNA)、锁核酸(LNA)或具有核苷酸侧链的其它合成聚合物。多核苷酸可以是任何长度的。
可以研究任何数量的多核苷酸。举例来说，方法可以涉及表征2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、20个、30个、50个、100个或更多个多核苷酸。如果表征两个或更多个多核苷酸，则其可以是不同的多核苷酸或同一多核苷酸的两个实例。
多核苷酸可以是天然存在的或人工的。
所述方法可以涉及测量多核苷酸的两个、三个、四个或五个或更多个特性。一个或多个特性可以选自：(i)多核苷酸的长度，(ii)多核苷酸的同一性，(iii)多核苷酸的序列，(iv)多核苷酸的二级结构，以及(v)多核苷酸是否被修饰。
对于(iii)，可以如先前所描述的来确定多核苷酸的序列。合适的测序方法，具体地使用电测量的那些描述于以下：Stoddart D等人，《美国国家科学院院刊》，12；106(19)：7702-7；Lieberman KR等人，《美国化学会志(J Am Chem Soc.)》2010；132(50)：17961-72；以及国际申请WO 2000/28312。
二级结构可以以多种方式测量。例如，如果所述方法涉及电测量，则可以使用停留时间的变化或流过孔的离子电流的变化来测量二级结构。这允许区分单链多核苷酸和双链多核苷酸的区域。
可以测量任何修饰的存在或不存在。所述方法可以包括用一个或多个蛋白质或用一个或多个标记、标签或间隔子来确定多核苷酸是通过甲基化、通过氧化、通过损坏来修饰还是不是。特定修饰将引起与孔的特定相互作用，这可以使用下文所描述的方法测量。
在本文描述的各个方面的一些实施例中，所述方法可以涉及进一步表征靶多核苷酸。在靶多核苷酸与孔接触时，随着多核苷酸相对于孔移动进行一种或多种测量，所述一种或多种测量指示靶多核苷酸的一个或多个特性。
所述方法可以涉及确定多核苷酸是经修饰的还是不是。可以测量任何修饰的存在或不存在。所述方法可以包括用一个或多个蛋白质或用一个或多个标记、标签或间隔子来确定多核苷酸是通过甲基化、通过氧化、通过损坏来修饰还是不是。
还提供了一种用于表征靶多核苷酸的试剂盒。所述试剂盒包括如本文公开的孔和膜的组分。膜可以由组分形成。孔可以存在于膜中。试剂盒可以包括上文所公开的任何膜的组分，所述膜如两亲性层或三嵌段共聚物膜。
还提供了一种用于表征如靶多核苷酸等目标分析物的设备。所述设备包括如本文所公开的多个孔和多个膜。所述多个孔可以存在于多个膜中。孔和膜的数量可以相等。每个膜中可以存在单个孔。
用于表征目标分析物的设备在多个膜中可以包括如本文所公开的孔阵列。
所述设备可以进一步包括用于执行方法的指令。所述设备可以是用于分析物分析的任何常规设备，如阵列或芯片。上文参考方法所讨论的任何实施例同样适用于本发明的设备。设备可以进一步包括存在于如本文所公开的试剂盒中的任何特征。
设备可以安设成执行如本文所公开的方法。
所述设备可以包括：传感器装置，所述传感器装置能够支撑多个孔和膜且可操作以使用所述孔和膜来执行分析物表征；以及至少一个端口，所述至少一个端口用于递送用于执行所述表征的材料。
可替代地，所述设备可以包括：传感器装置，所述传感器装置能够支撑多个孔和膜且可操作以使用所述孔和膜来执行分析物表征；以及至少一个储存器，所述至少一个储存器用于保持用于执行所述表征的材料。
所述设备可以包括：传感器装置，所述传感器装置能够支撑所述膜和多个孔和膜并且可操作以使用所述孔和膜来执行分析物表征；至少一个储存器，所述至少一个储存器用于保持用于执行所述表征的材料；流体系统，所述流体系统被配置成将材料从所述至少一个储存器可控地供应到所述传感器装置；以及一个或多个容器，所述一个或多个容器用于收纳相应样本，所述流体系统被配置成将分析物从一个或多个容器选择性地供应到所述传感器装置。
设备可以是在WO 2009/077734、WO 2010/122293、WO 2011/067559或WO 00/28312中描述的那些中的任何装置。
对分析物相对于纳米孔的移动的控制，例如易位速度、分析物的排斥等，可以通过US2017/0233804A1中公开的系统和方法来管理，所述文献通过引用以其整体并入本文。纳米孔传感器对分析物的排斥可以包括分析物从纳米孔喷射。
根据本文的教导，以上描述和本发明附图中的特征可互换且可兼容。上文仅以举例的方式描述了本发明，并且可以在本发明的精神和范围内进行修改，本发明的精神和范围扩展到所描述的特征的等同形式和本文所描述的一个或多个特征的组合。本发明还在于本文所描述或暗示的任何个别特征。
Claims (26)
1.一种电流测量设备，其包括：
第一电荷放大器，所述第一电荷放大器被配置成对待测电流进行积分；
处理电路，所述处理电路被配置成使用第一低通滤波器模块和第二低通滤波器模块对来自所述第一电荷放大器的输出进行滤波；以及
第二电荷放大器，所述第二电荷放大器被配置成对源自来自所述第一电荷放大器的经滤波输出的电流进行积分，其中：
所述设备被配置成在多个感测帧中的每个感测帧开始时对所述第一电荷放大器进行复位；
所述处理电路被配置成在每个感测帧内获得来自所述第一电荷放大器的所述输出的至少第一样本；并且
对所述第一样本的采样
从一个感测帧到下一个感测帧在
通过所述第一低通滤波器模块进行的采样与
通过所述第二低通滤波器模块进行的采样之间交替。
2.根据权利要求1所述的设备，其中所述第一低通滤波器模块包括第一RC滤波器，并且所述第二低通滤波器模块包括第二RC滤波器。
3.根据权利要求2所述的设备，其被配置成使得满足以下条件中的任一个或两个条件：
在未通过所述第一低通滤波器模块执行对第一样本的采样的每个感测帧内，将来自前一感测帧的第一样本以电荷的形式储存在所述第一RC滤波器的电容组件上；以及
在未通过所述第二低通滤波器模块执行对所述第一样本的采样的每个感测帧内，将来自前一感测帧的第一样本以电荷的形式储存在所述第二RC滤波器的电容组件上。
4.根据权利要求3所述的设备，其被配置成使得满足以下条件中的任一个或两个条件：
所述第一RC滤波器的所述电容组件包括第一多个电容器，并且在通过所述第一低通滤波器模块执行对所述第一样本的采样的每个感测帧内，通过仅从所述第一多个电容器的所选子集对电荷进行采样来对表示关于所述待测电流的信息的电荷施加所选衰减；并且
所述第二RC滤波器的所述电容组件包括第二多个电容器，并且在通过所述第二低通滤波器模块执行对所述第一样本的采样的每个感测帧内，通过仅从所述第二多个电容器的所选子集对电荷进行采样来对表示关于所述待测电流的信息的电荷施加所选衰减。
5.根据任一前述权利要求所述的设备，其被配置成使得在每个感测帧内获得来自所述第一电荷放大器的所述输出的所述第一样本和第二样本，并且所述处理电路被配置成使用所述第一样本和所述第二样本执行相关双采样。
6.根据权利要求5所述的设备，其中：
所述处理电路进一步包括至少一个另外的低通滤波器模块；并且
所述设备被配置成通过所述至少一个另外的低通滤波器模块对所述第二样本进行采样。
7.根据权利要求6所述的设备，其中：
所述至少一个另外的低通滤波器模块由一个另外的低通滤波器模块组成；并且
所述设备被配置成使得对于所有感测帧，仅通过所述另外的低通滤波器模块执行对所述第二样本的所述采样。
8.根据权利要求7所述的设备，其被配置成使得在所述第一低通滤波器模块、所述第二低通滤波器模块和所述另外的低通滤波器模块中的每个低通滤波器模块获得样本的每个感测帧内对相应低通滤波器模块进行复位。
9.根据权利要求8所述的设备，其被配置成使得通过绕过每个低通滤波器模块的RC滤波器的电阻组件来执行对所述低通滤波器模块的所述复位。
10.根据权利要求8或9所述的设备，其被配置成使得每个低通滤波器模块的所述复位的定时为使得在对所述第一样本和所述第二样本中的每个样本进行采样的每个低通滤波器模块的所述复位之后的相等时间获得所述样本。
11.根据权利要求6所述的设备，其中所述至少一个另外的低通滤波器模块包括第三低通滤波器模块和第四低通滤波器模块，并且所述设备被配置成使得对所述第二样本的所述采样从一个感测帧到下一个感测帧在通过所述第三低通滤波器模块进行的采样与通过所述第四低通滤波器模块进行的采样之间交替。
12.根据任一前述权利要求所述的设备，其被配置成使得通过将具有相反极性的来自储存对应于所述第一样本的电荷的所述低通滤波器模块的输出与来自储存对应于所述第二样本的电荷的所述低通滤波器模块的输出组合来实施每个感测帧内所述第一样本与所述第二样本之间的差异。
13.根据任一前述权利要求所述的设备，其中所述第一电荷放大器被配置成使得跨第一电容元件和第二电容元件同时执行对所述电流的所述积分，并且通过允许储存在所述第二电容元件上的电荷流到所述第一电容元件上并且至少部分地抵消储存在所述第一电容元件上的电荷来执行对所述第一电荷放大器的所述复位。
14.一种电流测量设备，其包括：
第一电荷放大器，所述第一电荷放大器被配置成对待测电流进行积分；
处理电路，所述处理电路被配置成对来自所述第一电荷放大器的输出进行滤波；以及
第二电荷放大器，所述第二电荷放大器被配置成对源自来自所述第一电荷放大器的经滤波输出的电流进行积分，其中：
所述第一电荷放大器被配置成使得跨第一电容元件和第二电容元件同时执行对所述电流的所述积分，并且通过允许储存在所述第二电容元件上的电荷流到所述第一电容元件上并且至少部分地抵消储存在所述第一电容元件上的电荷来执行对所述第一电荷放大器的所述复位。
15.根据权利要求14所述的设备，其中：对所述第一样本的所述采样从一个感测帧到下一个感测帧在通过所述第一低通滤波器模块进行的采样与通过所述第二低通滤波器模块进行的采样之间交替。
16.根据任一前述权利要求所述的设备，其中所述处理电路被配置成使得关于所述待测电流的信息仅以表示所述待测电流的电荷的量的形式通过所述处理电路从所述第一电荷放大器传播到所述第二电荷放大器。
17.一种电流测量设备，其包括：
第一电荷放大器，所述第一电荷放大器被配置成对待测电流进行积分；
处理电路，所述处理电路被配置成对来自所述第一电荷放大器的输出进行滤波；以及
第二电荷放大器，所述第二电荷放大器被配置成对源自来自所述第一电荷放大器的经滤波输出的电流进行积分，其中：
所述处理电路被配置成使得关于所述待测电流的信息以表示所述待测电流的电荷的量的形式通过所述处理电路从所述第一电荷放大器传播到所述第二电荷放大器。
18.根据任一前述权利要求所述的设备，其中所述处理电路仅由无源组件和外部可控开关组成。
19.一种分子实体感测设备，其包括：
传感器装置，所述传感器装置包括传感器元件阵列，每个传感器元件被布置成输出取决于分子实体与所述传感器元件之间的相互作用的电流；以及
多个根据任一前述权利要求所述的电流测量设备，其中每个电流测量设备被配置成测量由所述传感器元件中的一个或多个传感器元件输出的所述电流并且提供取决于由所述传感器元件中的所述一个或多个传感器元件输出的所述电流的输出。
20.根据权利要求19所述的设备，其中：所述传感器元件中的每个传感器元件包括纳米孔。
21.根据权利要求19或20所述的设备，其中所述纳米孔包括膜蛋白或固态纳米孔。
22.根据权利要求19到21中任一项所述的设备，其中所述传感器元件被各自布置成支撑膜蛋白能够插入其中的两亲性膜。
23.一种测量电流的方法，所述方法包括：
使用第一电荷放大器对待测电流进行积分；
使用第一低通滤波器模块和第二低通滤波器模块对来自所述第一电荷放大器的输出进行滤波；以及
使用第二电荷放大器对源自来自所述第一电荷放大器的经滤波输出的电流进行积分，其中：
在多个感测帧中的每个感测帧开始时对所述第一电荷放大器进行复位；
在每个感测帧内获得来自所述第一电荷放大器的所述输出的至少第一样本；并且
对所述第一样本的采样从一个感测帧到下一个感测帧在通过所述第一低通滤波器模块进行的采样与通过所述第二低通滤波器模块进行的采样之间交替。
24.一种测量电流的方法，所述方法包括：
使用第一电荷放大器对待测电流进行积分；
对来自所述第一电荷放大器的输出进行滤波；以及
使用第二电荷放大器对源自来自所述第一电荷放大器的经滤波输出的电流进行积分，其中：
跨第一电容元件和第二电容元件同时执行由所述第一电荷放大器进行的对所述电流的所述积分，并且通过允许储存在所述第二电容元件上的电荷流到所述第一电容元件上并且至少部分地抵消储存在所述第一电容元件上的电荷来执行对所述第一电荷放大器的所述复位。
25.一种测量电流的方法，所述方法包括：
使用第一电荷放大器对待测电流进行积分；
使用处理电路对来自所述第一电荷放大器的输出进行滤波；以及
使用第二电荷放大器对源自来自所述第一电荷放大器的经滤波输出的电流进行积分，其中：
所述处理电路被配置成使得关于所述待测电流的信息以表示所述待测电流的电荷的量的形式通过所述处理电路从所述第一电荷放大器传播到所述第二电荷放大器。
26.一种感测分子实体的方法，所述方法包括使用根据权利要求23到25中任一项所述的方法来测量取决于分子实体与传感器元件之间的相互作用的电流。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114089024A (zh) * | 2022-01-20 | 2022-02-25 | 成都齐碳科技有限公司 | 电流测量电路、测量方法及纳米孔测序装置 |
| CN116127288A (zh) * | 2023-04-14 | 2023-05-16 | 南京邮电大学 | 基于独立成分分析的纳米孔传感信号噪声去除方法及装置 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023039414A1 (en) * | 2021-09-09 | 2023-03-16 | Illumina, Inc. | A circuit design to measure small current variation in nanopore sequencing |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090026350A1 (en) * | 2005-09-08 | 2009-01-29 | Koninklijke Philips Electronics, N.V. | Determination of low currents with high dynamic range for optical imaging |
| CN101365827A (zh) * | 2005-09-29 | 2009-02-11 | 康比麦崔克斯有限公司 | 用于测量电极微阵列上的结合事件的方法和设备 |
| JP2013205325A (ja) * | 2012-03-29 | 2013-10-07 | Asahi Kasei Electronics Co Ltd | 電流測定装置 |
| CN103503043A (zh) * | 2011-01-24 | 2014-01-08 | 吉尼亚科技公司 | 用于从传感器阵列传送信息的系统 |
| US20140048683A1 (en) * | 2012-08-14 | 2014-02-20 | Luxen Technologies, Inc. | Readout integrated circuit for dynamic imaging |
| CN105115606A (zh) * | 2015-05-21 | 2015-12-02 | 常州大学 | 一种基于弛豫铁电单晶热释电探测器的双级读出电路 |
| US20160100116A1 (en) * | 2014-10-03 | 2016-04-07 | Forza Silicon Corporation | Amplifier Sharing Technique for Low Power Charge Mode Readout in CMOS Image Sensors |
| CN106716150A (zh) * | 2014-07-25 | 2017-05-24 | 美国亚德诺半导体公司 | 模式切换的电路结构 |
| CN107144719A (zh) * | 2017-05-04 | 2017-09-08 | 北京理工大学 | 一种高精度微弱信号测试仪及测试方法 |
| CN107850627A (zh) * | 2015-05-11 | 2018-03-27 | 牛津纳米孔技术公司 | 用于测量电流的设备和方法 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD299839A5 (de) * | 1990-01-16 | 1992-05-07 | Univ Rostock | Schaltungsanordnung zur Nullpunktfehlerkorrektur bei Signalverstärkungen für piezokeramische Drucksensoren im Tiefstfrequenzbereich |
| US6267872B1 (en) | 1998-11-06 | 2001-07-31 | The Regents Of The University Of California | Miniature support for thin films containing single channels or nanopores and methods for using same |
| WO2003050547A2 (en) * | 2001-12-10 | 2003-06-19 | Bae Systems Information And Electronic Systems Integration Inc. | Electric field sensor |
| GB0505971D0 (en) | 2005-03-23 | 2005-04-27 | Isis Innovation | Delivery of molecules to a lipid bilayer |
| US20110121840A1 (en) | 2007-02-20 | 2011-05-26 | Gurdial Singh Sanghera | Lipid Bilayer Sensor System |
| WO2009035647A1 (en) | 2007-09-12 | 2009-03-19 | President And Fellows Of Harvard College | High-resolution molecular graphene sensor comprising an aperture in the graphene layer |
| GB0724736D0 (en) | 2007-12-19 | 2008-01-30 | Oxford Nanolabs Ltd | Formation of layers of amphiphilic molecules |
| KR20110138286A (ko) | 2009-04-20 | 2011-12-26 | 옥스포드 나노포어 테크놀로지즈 리미티드 | 지질 이분자층 센서 어레이 |
| EP2507387B1 (en) * | 2009-12-01 | 2017-01-25 | Oxford Nanopore Technologies Limited | Biochemical analysis instrument and method |
| US9347929B2 (en) | 2011-03-01 | 2016-05-24 | The Regents Of The University Of Michigan | Controlling translocation through nanopores with fluid wall |
| WO2013153359A1 (en) | 2012-04-10 | 2013-10-17 | Oxford Nanopore Technologies Limited | Mutant lysenin pores |
| GB201219110D0 (en) | 2012-10-24 | 2012-12-05 | Univ Glasgow | Cell seeding method and device |
| GB201313121D0 (en) * | 2013-07-23 | 2013-09-04 | Oxford Nanopore Tech Ltd | Array of volumes of polar medium |
| EP2911771B1 (en) | 2012-10-26 | 2017-01-18 | Oxford Nanopore Technologies Limited | Droplet interfaces |
| US9650670B2 (en) * | 2012-10-28 | 2017-05-16 | The Regents Of The University Of California | Capacitive feedback (transimpedance) amplifier |
| US9835578B2 (en) * | 2013-06-27 | 2017-12-05 | Lifescan Scotland Limited | Temperature compensation for an analyte measurement determined from a specified sampling time derived from a sensed physical characteristic of the sample containing the analyte |
| WO2016034591A2 (en) | 2014-09-01 | 2016-03-10 | Vib Vzw | Mutant pores |
| CN115851894A (zh) | 2014-10-16 | 2023-03-28 | 牛津楠路珀尔科技股份有限公司 | 聚合物的分析 |
| CN204575228U (zh) * | 2015-04-20 | 2015-08-19 | 厦门大学 | 一种基于压电薄膜的公交客流检测装置 |
| KR102083386B1 (ko) * | 2016-12-30 | 2020-03-02 | 주식회사 레이언스 | 검출회로 |
| EP3546956B1 (en) * | 2018-03-29 | 2020-10-14 | AMS Sensors UK Limited | Circuit for measuring a resistance |
-
2019
- 2019-03-19 GB GB1903742.3A patent/GB2580988B/en active Active
-
2020
- 2020-02-04 AU AU2020242314A patent/AU2020242314A1/en active Pending
- 2020-02-04 CN CN202080022571.9A patent/CN113631925A/zh active Pending
- 2020-02-04 WO PCT/GB2020/050248 patent/WO2020188235A1/en unknown
- 2020-02-04 EP EP20705468.5A patent/EP3942296B1/en active Active
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090026350A1 (en) * | 2005-09-08 | 2009-01-29 | Koninklijke Philips Electronics, N.V. | Determination of low currents with high dynamic range for optical imaging |
| CN101365827A (zh) * | 2005-09-29 | 2009-02-11 | 康比麦崔克斯有限公司 | 用于测量电极微阵列上的结合事件的方法和设备 |
| CN103503043A (zh) * | 2011-01-24 | 2014-01-08 | 吉尼亚科技公司 | 用于从传感器阵列传送信息的系统 |
| JP2013205325A (ja) * | 2012-03-29 | 2013-10-07 | Asahi Kasei Electronics Co Ltd | 電流測定装置 |
| US20140048683A1 (en) * | 2012-08-14 | 2014-02-20 | Luxen Technologies, Inc. | Readout integrated circuit for dynamic imaging |
| CN106716150A (zh) * | 2014-07-25 | 2017-05-24 | 美国亚德诺半导体公司 | 模式切换的电路结构 |
| US20160100116A1 (en) * | 2014-10-03 | 2016-04-07 | Forza Silicon Corporation | Amplifier Sharing Technique for Low Power Charge Mode Readout in CMOS Image Sensors |
| CN107850627A (zh) * | 2015-05-11 | 2018-03-27 | 牛津纳米孔技术公司 | 用于测量电流的设备和方法 |
| CN105115606A (zh) * | 2015-05-21 | 2015-12-02 | 常州大学 | 一种基于弛豫铁电单晶热释电探测器的双级读出电路 |
| CN107144719A (zh) * | 2017-05-04 | 2017-09-08 | 北京理工大学 | 一种高精度微弱信号测试仪及测试方法 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114089024A (zh) * | 2022-01-20 | 2022-02-25 | 成都齐碳科技有限公司 | 电流测量电路、测量方法及纳米孔测序装置 |
| US11768231B1 (en) | 2022-01-20 | 2023-09-26 | Qitan Technology Ltd., Chengdu | Current measurement circuit, current measurement method and nanopore sequencing device |
| CN116127288A (zh) * | 2023-04-14 | 2023-05-16 | 南京邮电大学 | 基于独立成分分析的纳米孔传感信号噪声去除方法及装置 |
| CN116127288B (zh) * | 2023-04-14 | 2023-09-15 | 南京邮电大学 | 基于独立成分分析的纳米孔传感信号噪声去除方法及装置 |
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