CN113489464B - 用于纳米孔基因测序的读出电路及半边共享读出阵列 - Google Patents

用于纳米孔基因测序的读出电路及半边共享读出阵列 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于纳米孔基因测序的读出电路及半边共享读出阵列，解决了纳米孔基因测序中信噪比低，精度低，功耗与面积大的问题。读出电路由纳米孔检测单元、使能晶体管、电容跨阻放大器、量化比较器顺次连接形成单通道电容跨阻放大器读出电路。半边共享读出阵列中每一列包括一个同相半边电容跨阻放大器、第1级至第n级读出电路。其中每一级读出电路的电容跨阻放大器为反相半边电容跨阻放大器，列共享一个同相半边电容跨阻放大器。本发明读出电路，固定纳米孔两端压差，电流信号转换成电压信号再转换成脉冲信号，降低了噪声影响，实现双向检测。阵列的列共享节约了功耗和版图面积，实现了高通量。用于纳米孔基因测序。

Description

用于纳米孔基因测序的读出电路及半边共享读出阵列
技术领域
本发明属于生物微电子技术领域，特别涉及基因测序微弱信号的检测读出放大，具体是一种用于纳米孔基因测序的读出电路及半边共享读出阵列，用于生物化学中DNA序列的测定。
背景技术
DNA测序是一个可用于提供DNA样品碱基序列信息的过程。随着分子生物学与微电子学的快速发展，出现了基于纳米孔的分子检测方法。纳米孔可用于对DNA分子进行测序，DNA分子通过纳米孔时，DNA分子中脱氧核苷酸的各种亚单位(例如，腺嘌呤(A)、胞嘧啶(C)、鸟嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T))可影响流过纳米孔的电流，通过集成电路检测电流幅度变化来重建DNA的碱基序列。
图1示出了一种源极跟随器型检测电路(Source-Follower Per Detector)。其中每个检测单元由Mn1 104和Mn2 102组成的NMOS源极跟随器、一个复位晶体管Mn3 106、一个开关控制器件Mn4 108构成。积分节点Vc 110处的所有寄生电容之和为积分电容，主要由Mn1104的栅电容Cgg 112构成。电流信号Isig从纳米孔流过来，积分节点处的积分电容对通过Mn4108管的电流信号积分，在复位晶体管的复位信号RST作用下，积分节点电压周期的复位至Vpre，得到周期性的三角波，再将Mn1 104管源极电压信号采样经过低通滤波器114至后级处理电路。该检测电路由于其简单的结构，易于集成大规模的检测阵列，每个检测单元消耗的功耗和版图面积非常小。但从纳米孔流过来的电流信号极小，输出信号摆幅低，容易受噪声的影响，信噪比低，需要引入滤波器才能获得良好的噪声性能。
图2示出了一种共享运放恒电位电化学检测电路(Share AmplifierPotentiostat Circuit for Electrochemical Detector)一维阵列，行中每一个检测单元都包含一个积分电容Cint 210、复位晶体管208、调制共栅管206和只包含反相输入端的反相半边运放204。该反相半边运放的输出端连接调制共栅管206的栅极，反相输入端连接调制共栅管的源极，积分电容连接在调制晶体管的漏极与固定不变的高电平之间，并联有一个复位晶体管。行中所有反相半边运放行共享一个只包含同相输入端的同相半边运放202。电流信号Isig单向的从调制共栅管源极流出，积分电容对该电流进行放电积分，在复位信号的作用下，积分节点Vc周期的复位至高电平，输出周期三角波。该检测电路阵列结构因为调制共栅管的存在，提高了信号端的偏置稳定性，且阵列中每个检测单元的运放部分为反相半边运放，相较于传统的阵列，该阵列每个检测单元节约了一半功耗和版图面积。但该检测电路阵列是用于红外成像系统检测阵列，并非应用于纳米孔基因测序，若将其应用于基因测序时，不能双向检测，对同一份DNA样品不能多次检测对比。
由于基因测序是一个数据量很大的工程，因此对纳米孔基因测序要求快速精确且并行地对几十万到几百万条DNA链进行序列测定，提高通量，尽可能降低测序的时间和成本。现有技术中源极跟随器型检测电路的噪声性能很差，测序的结果必然错误率很高；共享运放恒电位电化学检测电路不能双向检测，DNA链只能单向穿过纳米孔，对同一份DNA链只能检测一次，无法提高基因测序的检测精度。因此传统的方案均不能满足实际需求。
发明内容
本发明的目的在于针对上述现有技术的不足，提出一种用于纳米孔基因测序的双向检测高信噪比读出电路及半边共享读出阵列。
本发明是一种用于纳米孔基因测序的电容跨阻放大器读出电路，包括有：纳米孔检测单元、积分复位读出电路，在基因测序时，单链DNA通过纳米孔时产生微弱电流信号，微弱电流信号通过积分复位读出电路转化为电压信号，得到周期性三角波，其特征在于，还包括有使能晶体管和量化比较器；所述积分复位读出电路为电容跨阻放大器读出电路；使能晶体管连接在纳米孔检测单元输出端和电容跨阻放大器的反相输入端之间，电容跨阻放大器同相输入端接固定不变的共模电压，纳米孔检测单元输入端接公共电极，公共电极施加方波信号，其高电平高于接在电容跨阻放大器同相输入端的共模电压，其低电平低于接在电容跨阻放大器同相输入端的共模电压；当公共电极为高电平时，读出电路的输出为电压逐渐上升的周期三角波，当公共电极为低电平时，读出电路的输出为电压逐渐下降的周期三角波；在公共电极的方波信号周期内，一串上升的周期三角波与一串下降的周期三角波交替变换；由纳米孔检测单元产生的微弱电流信号流过使能晶体管，电容跨阻放大器读出电路对通过的微弱电流信号读出为电压信号；量化比较器连接在电容跨阻放大器读出电路的输出端，将电压信号量化为脉冲信号，该脉冲信号中含有DNA序列的特征信息，整体形成一个单通道电容跨阻放大器读出电路。
本发明还是一种用于纳米孔基因测序的共享半边电容跨阻放大器读出电路阵列，其特征在于，以单通道电容跨阻放大器读出电路中的连接方式不变为基础，作为单元以n×m排列形成阵列；阵列中每个单元中的电容跨阻放大器分为仅包含反相输入端的反相半边电容跨阻放大器和仅包含同相输入端的同相半边电容跨阻放大器；每一列中只保留一个同相半边电容跨阻放大器和n个反相半边电容跨阻放大器；所有反相半边电容跨阻放大器的反相输入端外部都各自连接使能晶体管，列中所有的反相半边电容跨阻放大器针对唯一的同相半边电容跨阻放大器列共享，每个单元包含的反相半边电容跨阻放大器与列共享的同相半边电容跨阻放大器构成完整的电容跨阻放大器；整体形成共享半边电容跨阻放大器读出电路阵列。
本发明解决了在纳米孔基因测序时，难以将微弱电流信号检测读出为高信噪比信号的技术问题，以及在纳米孔基因测序时需要双向检测以提高检测精度的技术问题，还有在形成测序阵列时在有限的芯片面积上集成更多的测序单元以达到高通量的技术问题。
本发明解决了在纳米孔基因测序中如何实现双向检测以提高检测精度，如何读出高信噪比的信号以及如何实现高通量的读出阵列。
与现有技术相比，本发明的技术优势：
读出电路及读出电路阵列的读出信号均具有高信噪比：本发明的技术方案在纳米孔检测单元的输入端施加方波信号，在电容跨阻放大器的同相输入端接固定不变的共模电压，由于放大器输入端的“虚短”特性，即放大器处于线性工作状态时，可把两个输入端视为等电位，此时放大器反相输入端被同相输入端钳位。这将会在纳米孔检测单元两端产生幅值稳定的电压差，纳米孔流过稳定可观的电流，电容跨阻放大器再对该电流读出为大摆幅的电压信号，大摆幅的周期三角波减小了噪声对模拟信号的影响，本发明的读出电路及其阵列均提高了信噪比。
实现双向检测：本发明使用电容跨阻放大器作为读出电路，且在公共电极施加方波信号，在电容跨阻放大器的同相输入端接固定不变的共模电压，因此在方波周期内，流过纳米孔的电流周期的切换流向，读出电路输出三角波方向也周期的切换，实现基因测序时的双向检测。
读出电路阵列实现高通量：在形成本发明的纳米孔基因测序读出电路阵列时，列中每个单元内的电容跨阻放大器部分为反相半边电容跨阻放大器，而列中所有单元列共享同一个同相半边电容跨阻放大器，每个单元内的电容跨阻放大器的版图面积减小了一半，在有限的芯片面积上可集成更多的读出单元，实现大规模的读出阵列。
读出电路阵列实现低功耗：在形成本发明的纳米孔基因测序读出电路阵列时，列中每个单元内的电容跨阻放大器为反相半边电容跨阻放大器，因此每个单元所需的功耗降低了一半，形成了低功耗的读出阵列。
附图说明
图1是现有技术中的源极跟随器型检测电路图；
图2是现有技术中的共享运放恒电位电化学检测电路一维阵列图；
图3是现有技术中的纳米孔基因测序微流单元等效模型；
图4是本发明的单通道电容跨阻放大器读出电路图；
图5是本发明的共享半边电容跨阻放大器读出电路一维阵列图；
图6是本发明的共享半边电容跨阻放大器读出电路一维阵列晶体管级结构图；
图7是本发明的每个读出单元一个方波信号周期内的工作时序图。
下面结合实施例和附图对本发明的用于纳米孔基因测序的读出电路及读出电路阵列进行说明。
具体实施方式
实施例1
基于纳米孔的分子检测方法可以用来检测DNA的碱基序列，纳米孔基因测序的读出电路需要检测读出的电流信号非常的微弱且嘈杂，典型值在皮安(pA)量级，因此读出电路本身需要具有低噪声和读出信号具有高信噪比的特性，同时还要能够检测、积分、放大和识别微弱的电信号。而现有的技术方案噪声性能很差，且不能双向检测。本发明针对这种现状，进行了研究，提出了一种用于纳米孔基因测序的读出电路及读出电路阵列。
本发明首先是一种用于纳米孔基因测序的电容跨阻放大器读出电路，现有技术中，参见图1，图1是现有技术中的源极跟随器型检测电路图。电流信号通过一个简单的积分复位读出电路读出为电压信号，电流信号不稳定，读出的电压信号摆幅低，噪声性能差，其后需要接低通滤波器滤除噪声。
参见图2，图2是现有技术中应用于红外成像系统的共享运放恒电位电化学检测电路一维阵列图，每个检测单元中电流信号单向流过一个受运放调制的共栅晶体管，积分节点在复位信号的作用下输出周期性的三角波。由于电流只能单向流过，因此该电路只能单向检测，需花费双倍的功耗和版图面积才能换取高的检测精度。
参见图3，图3是现有技术中的纳米孔基因测序微流单元等效模型。一种生物膜形成在微流单元的表面，纳米孔嵌入在生物膜上，微流阱被生物膜分隔为微流阱第一隔室和微流阱第二隔室，微流阱中充满导电溶液。由公共电极、微流阱第一隔室、纳米孔及生物膜、微流阱第二隔室和单元电极构成了一个纳米孔检测单元。集成在单元电极下的集成电路可以对DNA链通过纳米孔时产生的电流信号进行读出。
上两例中的电流信号相当于本发明中提到的微弱电流信号。现有的基因测序技术中读出电路噪声性能差，且都不能实现双向检测。本发明针对此问题进行研究，提出了本发明的单通道电容跨阻放大器读出电路。
参见图4，图4是本发明的单通道电容跨阻放大器读出电路图，本发明的用于纳米孔基因测序的电容跨阻放大器读出电路包括有：纳米孔检测单元、积分复位读出电路，在基因测序时，单链DNA通过纳米孔时产生微弱电流信号，微弱电流信号通过积分复位读出电路转化为电压信号，得到周期性三角波，本发明还包括有使能晶体管和量化比较器；本发明的积分复位读出电路为电容跨阻放大器读出电路，电容跨阻放大器内部连接在输出端与反相输入端的电容为积分电容，积分电容的两端还并联有一个复位晶体管。本发明的使能晶体管连接在纳米孔检测单元输出端和电容跨阻放大器的反相输入端之间，纳米孔检测单元输出端即为单元电极，电容跨阻放大器同相输入端接固定不变的共模电压，纳米孔检测单元输入端接公共电极，公共电极以方波信号输入，其高电平高于接在电容跨阻放大器同相输入端的共模电压，其低电平低于接在电容跨阻放大器同相输入端的共模电压。
在本发明中，当公共电极为高电平时，电流从公共电极流向单元电极，读出电路的输出为电压逐渐上升的周期三角波。当公共电极为低电平时，电流从单元电极流向公共电极，读出电路的输出为电压逐渐下降的周期三角波。在公共电极的方波信号周期内，一串上升的周期三角波与一串下降的周期三角波交替变换，参见图7。由纳米孔检测单元产生的微弱电流信号流过使能晶体管，使能晶体管开关控制微弱电流信号是否通过；电容跨阻放大器读出电路对通过的微弱电流信号读出为电压信号；量化比较器连接在电容跨阻放大器读出电路的输出端，将电压信号量化为脉冲信号，该脉冲信号中含有DNA序列的特征信息，整体形成一个单通道电容跨阻放大器读出电路。后续采用时间数字转换器的量化方式，对含有特征信息的脉冲信号量化为数字码，由数字码的序列得出DNA的碱基序列。
本发明给出了一个用于纳米孔基因测序的电容跨阻放大器读出电路的整体技术方案，现有技术中源极跟随器型读出电路，由于单元电极的电压没有固定，因此纳米孔检测单元两端的电压差将变得很小且不稳定，导致产生的电流信号极小且不稳定，并且电流只能单向流动，典型值为±5pA。因此积分节点在固定积分时间内产生的电压变化很小，输出信号的信噪比非常低，需要低通滤波器限制带宽降低噪声才能提高信噪比。但低通滤波器的引入不仅需要消耗额外的版图面积，同时也会影响信号的建立时间，在实现大规模阵列时会难以满足后级电路高速采样的需求。
为了得到稳定且较大的电流，必须使纳米孔检测单元两端的电压差幅值稳定不变，且还需要可以切换流过纳米孔的电流方向。与纳米孔检测单元输入端相连接的公共电极接稳定的方波信号，纳米孔检测单元的输出端即单元电极可利用运放两个输入端的“虚短”特性来钳位至期望的电平，以此产生稳定且较大的电流，且该电流的流向会随方波信号高低电平的切换而切换。需要设计一个包含有运放且能双向检测的读出电路来检测读出该电流信号，再将读出的信号提前量化为受噪声影响小的信号。
本发明方案采用电容跨阻放大器来做作为读出电路，电容跨阻放大器的同相输入端接固定不变的共模电压，公共电极施加方波信号，其高电平高于共模电压，其低电平低于共模电压；在纳米孔检测单元输出端即单元电极和电容跨阻放大器的反相输入端之间连接了一个使能晶体管，读出电路的输出端接了一个量化比较器。
由于运放的钳位作用，单元电极电位被钳位至固定不变的共模电压，公共电极施加的方波信号使得纳米孔检测单元两端产生了幅值稳定的电压差，因此稳定较大的电流信号流过纳米孔，降低了噪声对电流信号的影响，该电流的方向会随着施加在公共电极的方波信号的高低电平切换而切换。电容跨阻放大器读出电路能对该电流信号读出，当电流从公共电极流向单元电极时，读出电路输出为一连串电压逐渐上升的三角波，当电流从单元电极流向公共电极时，读出电路输出为一连串电压逐渐下降的三角波，且读出的三角波幅度较现有技术大大提高，易于对该三角波精确的量化，降低了噪声对其的影响，提高了信噪比。使能晶体管控制电流信号是否通过，当信号不通过时，读出电路不工作，当信号通过时，读出电路工作。量化比较器将读出的电压信号量化为脉冲信号。
实施例2
用于纳米孔基因测序的电容跨阻放大器读出电路的总体构成同实施例1，本发明中的量化比较器将电容跨阻放大器输出的模拟信号转化为时域脉冲信号，将易受噪声影响的模拟电压信号提前量化为了不易受噪声影响的时域脉冲信号，便于后续采用时间数字转换器的量化方式时，避免其他噪声和串扰的引入，最大可能的降低了噪声对信号的影响。
本发明由纳米孔检测单元、使能晶体管、电容跨阻放大器读出电路以及量化比较器顺次连接组成的单通道电容跨阻放大器读出电路也可应用于纳米孔基因测序。
实施例3
本发明还是一种用于纳米孔基因测序的共享半边电容跨阻放大器读出电路阵列，参见图5，图5是本发明的共享半边电容跨阻放大器读出电路一维阵列图，以单通道电容跨阻放大器读出电路中的连接方式不变为基础，也就是说都为纳米孔检测单元输入端接公共电极，纳米孔检测单元输出端依次接使能晶体管、电容跨阻放大器、量化比较器，而不同在于阵列中电容跨阻放大器有所改变。阵列中的电容跨阻放大器不是一个完整的电容跨阻放大器，需要列共享连接一个特定的半边电路才能构成完整的电容跨阻放大器。
以单通道电容跨阻放大器作为单元以n×m排列形成阵列，每个电容跨阻放大器分为仅包含反相输入端的反相半边电容跨阻放大器和仅包含同相输入端的同相半边电容跨阻放大器，则每一列中含有n个同相半边跨阻放大器和n个反相半边电容跨阻放大器。本发明阵列中每一列只保留一个同相半边电容跨阻放大器和n个反相半边电容跨阻放大器，其余n-1个同相半边电容跨阻放大器弃置。列中所有反相半边电容跨阻放大器的反相输入端外部都各自连接使能晶体管，列中所有的反相半边电容跨阻放大器针对唯一的同相半边电容跨阻放大器列共享，列中每个单元包含的反相半边电容跨阻放大器与列共享的同相半边电容跨阻放大器构成完整的电容跨阻放大器，每一列均如此，整体形成本发明的共享半边电容跨阻放大器读出电路阵列。每一列中每个单元在芯片中的占用面积明显减少，以此类推，阵列中其他列的情形同上述一维阵列，在有限的芯片面积上是能实现高通量的读出电路阵列。
当用集成电路的方法对生物分子进行检测时，为了提高检测精度，应使电路能工作在双向检测模式，即对同一份样品多次检测对比，降低检测错误率。而现有技术方案均需要牺牲额外的版图面积与功耗才能换取高的检测精度。因此现有的方案均不能满足实际需求。
现有技术中共享运放恒电位电化学检测电路阵列原本应用于红外成像系统，若将其应用于纳米孔基因测序时，不能双向检测，不能同时达到小面积与高精度的要求。又如当传统地以单通道电容跨阻放大器读出电路为读出单元，按照n×m排列形成阵列时，每个读出单元里包含完整的电容跨阻放大器，阵列所需要的功耗和版图面积会随读出单元个数增加而成倍的增加。
由于当传统地以单通道电容跨阻放大器读出电路为读出单元，按照n×m排列形成的阵列时，每一个读出单元的电容跨阻放大器部分，其同相输入端均连接到同一个共模电压Vcm，因此可以在阵列中列共享同一个只包含同相输入端的同相半边电容跨阻放大器，而每个读出单元不独立的含有同相半边电容跨阻放大器，这样便较小了一半的功耗与版图面积。
先以单通道电容跨阻放大器读出电路为单元，按照n×m排列形成阵列，实际方案中每一列中的电容跨阻放大器部分只保留一个同相半边电容跨阻放大器和n个反相半边电容跨阻放大器，n个反相半边电容跨阻放大器和唯一的同相半边电容跨阻放大器以特定的方式连接，形成共享半边电容跨阻放大器读出电路阵列，简称阵列。
形成本发明的共享半边电容跨阻放大器读出电路阵列中每个读出单元在芯片上占用的面积减小了一半，消耗的功耗降低了一半，因此阵列的占用面积也减小了一半，功耗也降低了一半。
实施例4
用于纳米孔基因测序的电容跨阻放大器读出电路及其半边共享读出电路阵列同实施例1-3，阵列中同相半边电容跨阻放大器的列共享是列中唯一的同相半边电容跨阻放大器的同相输入端所连接的放大器内部的输入晶体管源极点与列中所有反相半边电容跨阻放大器的反相输入端所连接的放大器内部的输入晶体管源极点相连接，参见图6的V1节点，列中n个反相半边电容跨阻放大器共享列中唯一的同相半边电容跨阻放大器，形成反相半边电容跨阻放大器针对同相半边电容跨阻放大器的列共享。也就是说本发明阵列中的电容跨阻放大器为反相半边电容跨阻放大器，以一维阵列中第1级Stage<1>为例，参见图6，反相半边电容跨阻放大器中的反相输入端对外连接到使能晶体管M10-1，对内连接到放大器内部的反相输入晶体管M2-1的栅极，其输入晶体管M2-1的源极与共享级Share-Stage的同相输入晶体管M1的源极相连接，第1级Stage<1>至第n级Stage<n>均如此。因此第1级Stage<1>至第n级Stage<n>共享Share-Stage。图6所示的一行其位置对应于与图5所示的一列。图6中左边虚线框的共享级Share-Stage 7即为同相半边电容跨阻放大器，图6中右边虚线框的第1级Stage<1>9至第n级Stage<n>9均为反相半边电容跨阻放大器加上一个使能晶体管。阵列中每一个反相半边电容跨阻放大器与列共享的同相半边电容跨阻放大器连接构成一个完整的电容跨阻放大器。
阵列工作时，每一个读出单元功能与单通道电容跨阻放大器读出电路相同，但所消耗的功耗与版图面积不同，达到低功耗与高通量的同时又获得与传统方式排列的阵列相同的性能。
本发明的用于纳米孔基因测序的共享半边电容跨阻放大器读出电路阵列，主要解决了现有技术方案不能同时达到高检测精度、低功耗和小面积的问题，而小面积在阵列中又同时体现了高通量的特点。阵列中每个读出单元均为纳米孔检测单元输入端接公共电极，纳米孔检测单元输出端依次连接使能晶体管、反相半边电容跨阻放大器以及量化比较器。由于每个读出单元的版图面积小，在有限面积的芯片中可以集成大规模的读出阵列，并行快速准确地对数以万计的DNA链进行序列测定。
现有的技术方案中读出信号噪声性能差，检测精度还需要提高，在形成高通量的读出阵列时，达不到低功耗和小面积的要求。因此现有技术不能满足实际的高需求。本发明针对此现状进行了研究，提出了一种用于纳米孔基因测序的读出电路以及半边共享读出电路阵列。基于纳米孔的基因测序，其集成电路的部分至关重要，关系着读出信号的质量、读出速度与通量。本发明的读出电路及其读出电路阵列读出的电压信号具有高信噪比的特点，量化比较器的存在尽可能的降低了噪声的影响，并且能工作在双向检测模式，提高了检测精度；读出电路阵列尽可能的节约了功耗和版图面积，具有低功耗和高通量的特点。
下边给出一个更加详细的例子，对本发明进一步说明。
实施例5
用于纳米孔基因测序的电容跨阻放大器读出电路及共享半边电容跨阻放大器读出电路阵列同实施例1-4。
基于纳米孔的微流控测序系统可用于DNA分子的测序，一种基于纳米孔的基因测序芯片中应该包括大量微流单元阵列，以实现多个测序单元并行测序。
图3示出了现有技术在测序芯片中的一个微流单元的等效模型。一种生物膜形成在单元的表面，纳米孔嵌入在生物膜上，微流阱被生物膜分隔成微流阱第一隔室和微流阱第二隔室，两个隔室中充满导电溶液。公共电极、微流阱第一隔室、纳米孔及生物膜、微流阱第二隔室、单元电极构成一个纳米孔检测单元。纳米孔检测单元和集成电路之间通过单元电极连接。其中微流芯片中每一个纳米孔检测单元共用公共电极。
通过在公共电极施加电压信号，内部单元电极由于与集成电路相连接，具有与公共电极不同的电位，因此会在纳米孔检测单元两端形成压降。由于微流阱中充满导电溶液，在电压驱动下导电溶液会流动形成基础电流，当DNA链从微流阱第一隔室(或微流阱第二隔室)穿过纳米孔进入到微流阱第二隔室(或微流阱第一隔室)时，由于每一种碱基的物理特性不同，会产生不同的特诊电流，该特征电流即为微弱电流信号。集成电路通过对微弱电流信号读出可以分辨对应的碱基从而获得DNA的碱基序列。
图4示出了本发明的单通道电容跨阻放大器读出电路，包括有：纳米孔检测单元等效模型1、使能晶体管2、电容跨阻放大器3和量化比较器6。其中纳米孔检测单元等效模型是对实际纳米孔及其所处位置的物理特性抽象形成的一个模型，便于对电路的分析，等效模型中RS为溶液电阻，Cm为膜电容，Ce为电极电容，Rnano为纳米孔等效电阻。纳米孔检测单元的输入端连接公共电极，纳米孔检测单元的输出端即单元电极后依次连接一个使能晶体管、电容跨阻放大器和量化比较器。电容跨阻放大器内部含有一个积分电容4，同时并联有一个复位晶体管5。使能晶体管控制电路是否读出，相当于一个开关，当不需要电路工作时，将其断开，当需要电路工作时，将其闭合。
公共电极施加方波信号Vcmd，电容跨阻放大器同相输入端连接固定不变的共模电压Vcm，方波信号高电平高于共模电压，方波信号低电平低于共模电压。由于电容跨阻放大器两输入端具有“虚短”的特性，正常工作时，电容跨阻放大器反相输入端的电位被同相输入端钳位至Vcm，当使能晶体管导通时，单元电极的电平也为Vcm。纳米孔检测单元两端产生幅值稳定的压降，其幅值为|Vcmd-Vcm|，没有DNA链穿越纳米孔时，纳米孔流过基础电流，读出电路输出为幅度相同的周期性三角波。当有DNA链穿过纳米孔时产生微弱电流信号，微弱电流信号通过电容跨阻放大器读出电路转化为电压信号，得到幅度不同的周期性三角波。当方波信号Vcmd高电平高于共模电压Vcm时，DNA链从微流阱第一隔室穿过纳米孔进入微流阱第二隔室，产生正向流动的微弱电流信号，读出电路的输出为一连串电压逐渐上升的周期三角波，即为正向检测。当方波信号Vcmd低电平低于共模电压Vcm时，DNA链从微流阱第二隔室穿过纳米孔进入微流阱第一隔室，产生反向流动的微弱电流信号，读出电路的输出为一连串电压逐渐下降的周期三角波，即为反向检测。在方波信号Vcmd周期内，一连串上升的周期三角波与一连串下降的周期三角波交替变换。最后量化比较器将幅度不同的三角波信号量化为宽度不同的时域脉冲信号。通过时间数字转换器对宽度不同的脉冲信号转换为数字码，即可得出DNA的碱基序列信息。
图5示出了本发明的共享半边电容跨阻放大器读出电路一维阵列原理。一维阵列包括列共享级Share-Stage 7，第1级Stage<1>至第n级Stage<n>读出电路。每一级读出电路包括纳米孔检测单元等效模型1，使能晶体管2，反相半边电容跨阻放大器8，量化比较器6，其中反相半边跨容放大器内部含有积分电容4和复位晶体管5。每一级读出电路与单通道电容跨阻放大器读出电路的不同在于电容跨阻放大器部分。列中每一级读出电路的电容跨阻放大器部分为反相半边电容跨阻放大器，与列共享的共享级Share-Stage，即同相半边电容跨阻放大器，以特定的方式连接，构成完整的电容跨阻放大器。每一级读出电路的工作原理与单通道电容跨阻放大器读出电路相同，但所消耗的功耗与版图面积却只有单通道电容跨阻放大器读出电路的一半。
图6示出了本发明的共享半边电容跨阻放大器读出电路一维阵列的晶体管级结构，晶体管级结构中只含有电容跨阻放大器和使能晶体管部分，包括共享级Share-Stage7、第1级Stage<1>9至第n级Stage<n>9电路，共享级Share-Stage7即为同相半边电容跨阻放大器，第1级Stage<1>9至第n级Stage<n>9均为反相半边电容跨阻放大器加上一个使能晶体管。其中共享级Share-Stage 7由晶体管M0、M1、M3、M4和M5组成。在公共节点V1处连接添加了n个完全相同的半电路，其中第n个半电路，即第n级Stage<n>9包括晶体管M2-n、M6-n、M7-n、M8-n、M9-n、M10-n、和一个积分电容Cint，M10-n为使能晶体管，控制电路是否工作，M9-n为复位晶体管。偏置电压Vbp、Vcn和Vbn由偏置电路独立产生，或由芯片外部提供。第1级Stage<1>9的输入晶体管M2-1的源极与共享级Share-Stage 7的输入晶体管M1的源极相连接；同理第n级Stage<n>9的输入晶体管M2-n的源极也与共享级Share-Stage 7的输入晶体管M1的源极相连接，每一级均如此，连接点即为公共节点V1。形成了第1级Stage<1>9至第n级Stage<n>9都共享同一个共享级Share-Stage 7。
如果第1级至第n级电路的反相输入端电压均与共享级的同相输入端电压相等，则晶体管M1与晶体管M2-1至M2-n都将流过相等的电流。根据基尔霍夫定律，M0流过的电流将是M1流过电流的n+1倍。共享级内部包含一个负反馈环路，该环路由晶体管M0、M1、M4组成。反馈环路调制M0的栅极电压和公共节点V1处的电压，使节点V1处的电压受其他节点的影响减弱，降低各个半边电路的串扰影响，提高各晶体管的偏置电流稳定性。
当节点V1处连接添加了n个完全相同的半电路时，通过频率响应分析得出，电容跨阻放大器的非主极点位于节点V1处，角频率值为[RVCV]-1，其中CV是节点V1处的总寄生电容，RV为节点V1处的总对地等效电阻。因为节点V1处的寄生电容是晶体管M1、M2-1至M2-n所有源极寄生电容与晶体管M0的漏极寄生电容的总和，因此，节点V1处的总寄生电容与级数n成正比。级数n的增大会使CV增大从而使电容跨阻放大器的非主极点向主极点靠近，降低稳定性。但由于负反馈环路的存在，降低了节点V1处的总对地等效电阻RV，这又将非主极点推离主极点，为电容跨阻放大器提供更宽的带宽和更好的稳定性。
图7示出了本发明的每个读出单元一个方波信号周期内的工作时序图。公共电极施加的方波信号Vcmd，其高电平为1.1V，低电平为900mV，频率为20Hz，高低电平分别对应正向检测状态和反向检测状态；复位信号RST的频率为10kHz，固定不变的共模电压Vcm为1V，Vref为量化比较器的输入参考电压。复位的时间Treset为2μs，积分的时间Tcharge或Tdischarge为98μs。其中与Tcharge对应的充电模式即为正向检测模式，与Tdischarge对应的放电模式即为反向检测模式。当电路工作时，纳米孔检测单元两端产生的压降幅值为100mV。当Vcmd高低电平切换时，读出电路输出Vc的周期三角波方向也跟着切换，量化比较器将三角波量化为脉冲信号Vo。当不同碱基通过纳米孔时，流过纳米孔的电流不同，输出三角波的电压幅度不同，因此量化后的脉冲信号宽度也不同。
综上所述，本发明的一种用于纳米孔基因测序的读出电路以及半边共享读出电路阵列，主要解决现有的纳米孔基因测序技术方案噪声性能差，读出信号信噪比达不到要求，检测精度低，功耗与版图面积大的问题。
本发明的用于纳米孔基因测序的读出电路包括：纳米孔检测单元，单链DNA通过纳米孔时产生微弱电流信号；使能晶体管，开关控制读出电路是否工作；电容跨阻放大器，对微弱电流信号读出为电压信号，实现电流到电压的转换；量化比较器，将读出的模拟电压信号量化为时域脉冲信号，提高信号的抗噪声性能；整体为一个单通道电容跨阻放大器读出电路。本发明的用于纳米孔基因测序的半边共享读出电路阵列，其一维阵列包括：一个仅含有同相输入端的同相半边电容跨阻放大器，第1级至第n级读出电路；其中第1级至第n级读出电路的功能和连接方式与单通道电容跨阻放大器读出电路相同，不同在于每一级读出电路中电容跨阻放大器为反相半边电容跨阻放大器，列共享同一个同相半边电容跨阻放大器，节约了一半的功耗和版图面积。
本发明的读出电路，通过固定纳米孔检测单元两端的电压差，将微弱电流信号转换成电压信号再转换成脉冲信号，最大可能的降低噪声的影响，有效提高了读出电路的信噪比，同时实现了双向检测，提高了检测精度。本发明读出电路阵列的同相半边电容跨阻放大器的列共享使得阵列中每一个读出单元节约了功耗和版图面积，在有限的芯片面积上可集成大规模的读出阵列，实现阵列的高通量。

Claims (4)

1.一种用于纳米孔基因测序的电容跨阻放大器读出电路，包括有：纳米孔检测单元、积分复位读出电路，在基因测序时，单链DNA通过纳米孔时产生微弱电流信号，微弱电流信号通过积分复位读出电路转化为电压信号，得到周期性三角波，其特征在于，还包括有使能晶体管和量化比较器；所述积分复位读出电路为电容跨阻放大器读出电路；使能晶体管连接在纳米孔检测单元输出端和电容跨阻放大器的反相输入端之间，电容跨阻放大器同相输入端接固定不变的共模电压，纳米孔检测单元输入端接公共电极，公共电极以方波信号输入，其高电平高于接在电容跨阻放大器同相输入端的共模电压，其低电平低于接在电容跨阻放大器同相输入端的共模电压；当公共电极为高电平时，读出电路的输出为电压逐渐上升的周期三角波，当公共电极为低电平时，读出电路的输出为电压逐渐下降的周期三角波；在公共电极的方波信号周期内，一串上升的周期三角波与一串下降的周期三角波交替变换；由纳米孔检测单元产生的微弱电流信号流过使能晶体管，电容跨阻放大器读出电路对流过的微弱电流信号读出为电压信号；量化比较器连接在电容跨阻放大器读出电路的输出端，将电压信号量化为脉冲信号，该脉冲信号中含有DNA序列的特征信息，整体形成一个单通道电容跨阻放大器读出电路。
2.根据权利要求1所述用于纳米孔基因测序的电容跨阻放大器读出电路，其特征在于，其中量化比较器将电容跨阻放大器输出的模拟信号转化为时域脉冲信号。
3.一种用于纳米孔基因测序的共享半边电容跨阻放大器读出电路阵列，其特征在于，以权利要求1或2所述的单通道电容跨阻放大器读出电路中的连接方式不变为基础，作为单元以n×m排列形成阵列；阵列中每个单元的电容跨阻放大器分为仅包含反相输入端的反相半边电容跨阻放大器和仅包含同相输入端的同相半边电容跨阻放大器；每一列中只保留一个同相半边电容跨阻放大器和n个反相半边电容跨阻放大器；列中所有反相半边电容跨阻放大器的反相输入端外部都各自连接使能晶体管，列中所有的反相半边电容跨阻放大器针对唯一的同相半边电容跨阻放大器列共享，每个单元包含的反相半边电容跨阻放大器与列共享的同相半边电容跨阻放大器构成完整的电容跨阻放大器；整体形成共享半边电容跨阻放大器读出电路阵列。
4.根据权利要求3所述用于纳米孔基因测序的共享半边电容跨阻放大器读出电路阵列，其特征在于，所述同相半边电容跨阻放大器的列共享是列中唯一的同相半边电容跨阻放大器的同相输入端所连接的放大器内部的输入晶体管源极点与列中所有反相半边电容跨阻放大器的反相输入端所连接的放大器内部的输入晶体管源极点相连接；形成反相半边电容跨阻放大器针对同相半边电容跨阻放大器的列共享。
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