CN113631581A - 用于在患者中隔离不需要的抗体的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于隔离患者体内不需要(例如与自身免疫病相关)的抗体的化合物。该化合物包含惰性生物聚合物支架和至少具有通式P(‑S‑P)(n‑1)的第一肽n‑聚体和具有通式P(‑S‑P)(n‑1)的第二肽n‑聚体；其中，独立地对于每次出现，P是序列长度为2‑13个氨基酸的肽，S是非肽间隔臂，其中，独立地对于每个肽n聚体，n是至少为1的整数，其中每个肽n‑聚体与生物聚合物支架结合。还提供了包含该化合物的药物组合物，以及隔离存在于个体中的一种或多种抗体的方法和抑制对用活性剂治疗的免疫反应的方法。

Description

用于在患者中隔离不需要的抗体的化合物
发明领域
本发明的领域涉及用于在个体中隔离(sequestration)不需要的抗体(例如与自身免疫病相关的抗体)的化合物。
背景技术
一般而言，抗体是体液免疫系统的重要组成部分，可防止细菌、病毒、真菌或寄生虫等外来生物感染。然而，在某些情况下—包括自身免疫病、器官移植、输血或在施用生物分子药物或基因递送载体时—抗体可以靶向患者自身的身体(或外来组织或细胞或刚刚施用的生物分子药物或载体)，从而变成有害或致病的实体。某些抗体也会干扰用于诊断成像的探针。在下文中，此类抗体统称为“已经不需要的(undesired)抗体”或“可以不需要的(undesirable)抗体”。
除了少数例外，选择性去除不需要的抗体还没有达到临床实践。目前仅限于极少数适应症：一种选择性去除抗体的已知技术(尽管尚未广泛建立)是免疫单采术(immunoapheresis)。与免疫单采术(去除免疫球蛋白)相反，选择性免疫单采术涉及通过体外选择性抗体吸附柱过滤血浆，该柱将根据与其抗原结合位点的选择性结合而消耗(deplete)不需要的抗体。选择性免疫单采术例如已用于在ABO不相容移植之前或针对输血医学的适应症而从血液中去除抗A或抗B抗体(Teschner等)。选择性单采术(apheresis)也在其他适应症中进行了实验应用，例如神经免疫学适应症(Tetala等)或重症肌无力(Lazaridis等)，但尚未成为临床常规。选择性免疫单采术限于犹豫地应用的一个原因是，它是一种费用高且扰人的干预程序，需要专门的医疗护理。此外，现有技术中尚不知如何快速有效地消耗不需要的抗体。
与单采术无关，Morimoto等公开了葡聚糖作为一种普遍适用的多价支架，用于提高肽和拟肽配体如FLAG肽的免疫球蛋白-结合亲和力。WO 2011/130324 A1涉及预防细胞损伤的化合物。EP3 059 244 A1涉及C-met蛋白激动剂。
如上所述，单采术是在体外应用的。相比之下，现有技术中还提出了几种在体内消除不需要的抗体的方法，主要与某些涉及自身抗体或抗药物抗体的自身免疫病有关：
Lorentz等公开了一种技术，通过该技术，红细胞被原位加载导致耐受的有效载荷(payload)以引起抗原特异性T细胞的删除。这应该最终导致针对模型抗原的不希望的体液应答减少。Pishesha等提出了一种类似的方法。在该方法中，红细胞在体外装载了一种与表面共价结合的肽-抗原构建体，并重新注射到动物模型中以诱导全身免疫耐受。
WO 92/13558 A1涉及稳定的非免疫原性聚合物和免疫原类似物的偶联物，所述类似物具有该免疫原的特异性B细胞结合能力，并且当引入个体时，诱导对该免疫原的体液无应答性。因此，公开了这些偶联物可用于治疗由外来或自身免疫原引起的抗体介导的病理状况。在这方面，还参见EP0 498 658 A2。
Taddeo等公开了使用与卵清蛋白模型抗原融合的抗CD138抗体衍生物选择性消耗抗体生成血浆细胞，从而在体外选择性地在表达抗模型抗原的抗体的那些细胞中诱导受体交联和细胞自杀。
Apitope International NV(比利时)目前正在开发可溶性致耐受性T细胞表位肽，其可导致那些诱导耐受的抗原呈递细胞表达低水平的协同刺激分子，从而抑制抗体应答(参见例如Jansson等)。这些产品目前正在进行临床前和早期临床评估，例如针对多发性硬化症、格雷夫氏病、中间葡萄膜炎(intermediate uveitis)和其他自身免疫病以及因子VIII不耐受。
同样，Selecta Biosciences,Inc.(美国)目前正在寻求通过所谓的合成疫苗颗粒(SVP)诱导耐受的策略。SVP-雷帕霉素被认为通过选择性诱导调节性T细胞来阻止不需要的抗体生成从而诱导耐受(参见Mazor等)。
Mingozzi等公开了吸附抗体但不能进入靶细胞的诱饵腺相关病毒(AAV)衣壳。
WO 2015/136027 A1公开了呈递最小人类自然杀伤-1(HNK-1)表位的与抗MAG(髓鞘相关糖蛋白)IgM抗体结合的碳水化合物配体，以及它们在诊断和治疗抗-MAG神经病方面的用途。WO 2017/046172 A1公开了另外的碳水化合物配体和半分子(moieties)，它们模拟由神经系统的鞘糖脂所包含、被神经疾病相关抗聚糖抗体结合的糖表位。该文件进一步涉及这些碳水化合物配体/半分子在诊断以及治疗与抗聚糖抗体相关的神经系统疾病中的用途。
US 2004/0258683 A1公开了治疗系统性红斑狼疮(SLE)包括肾SLE的方法和降低患有SLE的个体的肾衰风险的方法，以及监测这类治疗的方法。一种披露的治疗SLE包括肾SLE和降低患有SLE的个体的肾衰风险的方法涉及给个体施用有效量的用于降低抗双链DNA(dsDNA)抗体水平的药剂，例如作为呈递表位的载体或呈递表位的效价(valency)平台分子的形式的dsDNA表位。
美国专利号5,637,454涉及自身免疫病的测定和治疗。用于治疗的药剂可包括与所指定的抗原性分子模拟序列同源的肽。公开了可以将这些肽递送给患者以减少具有特定特异性的循环抗体的量。
US 2007/0026396 A1涉及针对引起冷不耐受的抗体的肽及其用途。据教导，通过使用所公开的肽，不需要的自身抗体的体内(in vivo)或离体(ex vivo)中和是可能的。WO1992/014150 A1或WO 1998/030586 A2中公开了类似的方法。
WO 2018/102668 A1公开了一种用于选择性降解致病抗体或其他不需要的抗体的融合蛋白。所述融合蛋白(称为“Seldeg”)包括在接近中性pH值下与细胞表面受体或其他细胞表面分子特异性结合的靶向组分，以及与靶向组分直接或间接融合的抗原组分。还公开了一种通过向患者施用具有配置为特异性结合靶抗原特异性抗体的抗原成分的Seldeg来从患者中消耗靶抗原特异性抗体的方法。
WO 2015/181393 A1涉及嫁接到向日葵胰蛋白酶抑制剂(SFTI-)和环肽基支架中的肽。这些肽被披露对自身免疫病有效，例如嫁接到SFTI支架中的瓜氨酸纤维蛋白原序列已显示封闭类风湿性关节炎中的自身抗体并抑制炎症和疼痛。这些支架被公开为非免疫原性的。
Erlandsson等公开了用抗独特型抗体及其衍生物在体内清除独特型抗体。
Berlin Cures Holding AG(德国)提出了一种用于治疗扩张型心肌病和其他GPCR-自身抗体相关疾病的静脉内广谱中和剂DNA适体(aptamer)(参见例如WO 2016/020377 A1和WO 2012/000889 A1)，认为其高剂量时通过竞争性结合自身抗体的抗原结合区来封闭自身抗体。总体上，适体尚未取得突破，还处于临床研发的初级阶段。主要关注点仍然是生物稳定性和生物利用度，诸如核酸酶敏感性、毒性、小尺寸和肾清除等限制。关于它们用作选择性抗体拮抗剂的一个具体问题是它们刺激先天免疫应答的倾向。
WO 00/33887 A2公开了降低抗体(特别是疾病相关抗体)的循环水平的方法。这些方法需要向个体施用有效量的表位呈递载体。此外，还公开了降低抗体的循环水平的离体方法，其使用表位呈递型载体。
US 6,022,544 A涉及通过向哺乳动物施用不含高分子量免疫刺激分子的非免疫原性构建体来减少哺乳动物中不需要的抗体应答的方法。公开的构建体含有至少两个拷贝的B细胞膜免疫球蛋白受体表位，该表位与药学上可接受的非免疫原性载体结合。
然而，现有技术中公开的体内消耗不需要的抗体的方法具有许多缺点。特别是，它们都没有被批准用于常规临床使用。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供改进的化合物和方法用于体内耗尽(或隔离)个体的不需要的抗体(例如与自身免疫病相关的抗体)，特别是用于治疗或预防与所述不需要的抗体相关的疾病或状况(例如自身免疫病)。
本发明提供了一种化合物，包括
-生物聚合物支架和至少
-第一肽n-聚体，通式为：
P(-S-P)(n-1)和
-第二肽n-聚体，通式为：
P(-S-P)(n-1)。
独立地对于每次出现，P是序列长度为2-13个氨基酸、优选3-11个氨基酸、更优选4-9个氨基酸、尤其是5-8个氨基酸的肽，且S是非肽间隔臂。独立地对于每个肽n-聚体，n是至少为1、优选至少为2、更优选至少为3、甚至更优选至少为4、尤其是至少为5的整数。每一种肽n-聚体与生物聚合物支架结合，优选每个都通过接头结合。
优选地，至少出现一次的P为Pa和/或至少出现一次的P为Pb。Pa是序列长度为2-13个氨基酸、优选3-11个氨基酸、更优选4-9个氨基酸、尤其是5-8个氨基酸的指定肽(即具有指定序列的肽)。Pb是序列长度为2-13个氨基酸、优选3-11个氨基酸、更优选4-9个氨基酸、尤其是5-8个氨基酸的指定肽(即具有指定序列的肽)。
本发明还提供了一种化合物，包括
-生物聚合物支架和至少
-第一肽n-聚体，其为式Pa—S—Pa或Pa—S—Pb的肽二聚体，其中Pa是序列长度为2-13个氨基酸、优选3-11个氨基酸、更优选4-9个氨基酸、尤其是5-8个氨基酸的指定肽(即具有指定序列的肽)，Pb是序列长度为2-13个氨基酸、优选3-11个氨基酸、更优选4-9个氨基酸、尤其是5-8个氨基酸的指定肽(即具有指定序列的肽)，并且S是非肽间隔臂，其中第一肽n-聚体与生物聚合物支架结合，优选通过接头结合。
该化合物优选包含第二肽n-聚体，其是式Pb—S—Pb或Pa—S—Pb的肽二聚体，其中该第二肽n-聚体与生物聚合物支架结合，优选通过接头结合。
本发明进一步提供了一种化合物，优选用于隔离(或消耗)存在于人类个体中的抗人肌肉烟碱乙酰胆碱受体(AChR)抗体、抗人肌肉特异性受体酪氨酸激酶抗体和/或抗人低密度脂蛋白受体相关蛋白4抗体，该化合物包含生物聚合物支架和至少两个序列长度为7-13个氨基酸的肽，其中每个肽独立地包含UniProt登录码P02708所指定的AChR亚基α序列的7-13个氨基酸序列片段(任选该序列片段包含至多五个、优选至多四个、更优选至多三个、甚至更优选至多两个、尤其是至多一个氨基酸取代(例如使得形成模拟表位))、或UniProt登录号O15146指定的肌肉特异性受体酪氨酸激酶序列、或UniProt登录码O75096指定的低密度脂蛋白受体相关蛋白4序列(任选该序列片段包含至多五个、优选至多四个、更优选至多三个、甚至更优选至多两个、尤其是至多一个氨基酸取代(例如使得形成模拟表位))，其中这些肽与生物聚合物支架共价结合，优选通过接头结合，其中所述生物聚合物支架选自人球蛋白和人白蛋白。
本发明还提供了一种化合物，优选用于隔离(或消耗)存在于人类个体中的抗EB病毒核抗原1(EBNA-1)抗体、抗人褪黑激素相关受体(GPR50)抗体和/或抗人1型血管紧张素II受体(AT1AR)抗体，该化合物包含生物聚合物支架和至少两个序列长度为7-13个氨基酸的肽，其中每个肽独立地包含UniProt登录码Q1HVF7或P03211指定的EBNA1序列或UniProt登录码Q13585指定的GPR50序列或UniProt登录码P30556指定的1型血管紧张素II受体(AT1AR)序列的一个7-13个氨基酸序列片段，其中这些肽与生物聚合物支架共价结合，优选通过接头结合，其中所述生物聚合物支架选自人球蛋白(优选选自人免疫球蛋白和人触珠蛋白)和人白蛋白。
此外，本发明提供了一种药物组合物，其包含任何一种上述化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。优选地，该药物组合物用于治疗，特别是本文提及的任何一种疾病或病症的治疗。
在另一方面，本发明提供了一种隔离(或消耗)存在于个体中的一种或多种抗体的方法，包括获得如本文所定义的药物组合物，该组合物在该个体中是非免疫原性的，其中该个体中存在的所述一种或多种抗体对至少出现一次的P或对于肽Pa和/或肽Pb具有特异性；并将药物组合物施用于该个体。
在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本文定义的化合物并且还包含活性剂和任选的至少一种药学上可接受的赋形剂。所述活性剂包含序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽片段。该化合物的至少一个肽P(或肽Pa和/或肽Pb)的序列与所述肽片段的序列至少70％相同，优选至少75％相同，更优选至少80％相同，还更优选至少85％相同，甚至更优选至少90％相同，还更优选至少95％相同，尤其是完全相同。优选地，该药物组合物用于预防或抑制针对该活性剂的免疫反应。
在又一方面，本发明提供了在需要用活性剂治疗的个体中抑制对用该活性剂进行的治疗的免疫反应的方法，包括获得包含所述化合物和所述活性剂的所述药物组合物；其中所述药物组合物的所述化合物在该个体中是非免疫原性的，并且向该个体施用所述药物组合物。
在另一方面，本发明提供了提供本发明化合物的方法，包括以下步骤：鉴定至少一个具有针对抗原的不想要的抗体的个体，筛选肽文库以鉴定该不想要的抗体所特异性针对的肽模拟表位，并且提供该化合物，其中该化合物的至少出现一次的P包含所述肽模拟表位的完整序列。
在本发明的过程中，令人惊讶地发现本发明的化合物在降低个体中不需要的抗体的滴度方面特别有效。特别地，该化合物在体内模型中在选择性、滴度降低持续时间和/或滴度降低水平方面取得了特别好的结果(参见实验实施例)。
除非明确排除，否则下面给出的详细描述涉及本发明的所有上述方面。
不需要的抗体的体内消耗(如通过本发明实现的)例如在自身免疫病、器官移植和细胞移植、输血中，或对于抗生物治疗剂、替代治疗剂或病毒基因递送载体(例如AAV)的抗体而言，或甚至在诊断成像或在抗体治疗或主动接种疫苗后的紧急干预中是有利的。特别是，对于自身免疫病，数百种自身免疫病与结合体内存在的指定的自身表位或新表位的自身抗体有关。可以被致病性自身抗体影响的器官或组织似乎几乎没有限制：下表1列出了一些示例，以说明选择性靶向不需要的抗体会受益的广泛多种适应症领域。
表1–本发明的示例性应用列表：
Figure BDA0003271990650000061
Figure BDA0003271990650000071
例如，在移植医药中，可能会出现不需要的同种抗体。同种抗体是针对可导致移植后加速移植排斥的外来组织抗原的抗体(Garces等，2017)。在组织-、骨髓-和干细胞移植时，外来组织抗原被产生抗主要和次要组织相容性抗原的抗体的T细胞和B细胞识别。移植存活率和同种抗体水平之间的负相关证实了同种抗体的致病作用。此外，已经证明在ABO不相容器官移植前后消耗不需要的血型抗体对移植存活有益(Rummler等，2016)。
抗药抗体(ADA)，有时也称为中和抗体(nAB)，是一类不需要的抗体，随着携带被识别为“外来”的表位的生物药物的出现而出现，从而诱导抗药抗体应答。这种免疫应答可以诱导中和抗体(例如通过消耗或阻断药物，或通过形成免疫复合物来起作用)，这种现象与该药物的“外来”序列的数量、该药物的固有免疫原性以及，重要的是，与该药物进入血浆后聚集和形成复合物的倾向有关(Moussa等，2016)。诱发ADA的药物的例子包括某些抗体例如抗TNF-α抗体，替代疗法例如血友病因子VIII，或用于酶替代疗法中的酶例如Fabry病，或例如用于治疗难治性痛风的尿酸酶，和其他类别的生物治疗剂比如促红细胞生成素或干扰素。
与ADA的情况类似，抗基因治疗载体的预先存在的或诱导的不需要的抗体是基因治疗领域的一个新问题(参见Mingozzi&High，2017)：基因治疗正在迅速发展，腺相关病毒(AAV)以及其他病毒载体基因递送载体也显示出有希望的临床前和临床结果。这对于血液病如血友病，或Gaucher病、卟啉症(porphyria)或血色素沉着病(hemochromatosis)或其他几种具有酶缺陷的遗传病尤为重要。已投入大量精力优化AAV载体，但是针对载体的预先存在的抗体或新诱导的抗体以及它们的T细胞免疫原性的问题尚未解决。提出了几种克服B细胞和T细胞免疫的策略，包括对适合AAV治疗的目标患者进行血清学预选、高载体剂量、预先吸附或消耗预先存在或新诱导的抗AAV抗体的衣壳诱饵、诱饵T细胞受体的共同给药、或低选择性的方法如伴随免疫抑制。更实用的方法是AAV血清型转换、血浆置换疗法、选择性免疫单采术或AAV载体的局部应用。本质上，免疫学策略归结为免疫抑制或耐受诱导。然而，这些策略都不能令人满意地解决预先存在的中和抗AAV抗体的问题(参见例如Majowicz等人)。衣壳诱饵策略的主要缺点是，空衣壳被靶细胞像处理完整AAV粒子那样处理，从而促进MHC I的抗原呈递和T细胞的刺激，最终提供免疫刺激作用。
过去几年进行了2000多项基因治疗临床试验(主要是临床I期或II期试验)。单基因疾病仍然是基于基因治疗的典型适应症的重要组成部分。它们包括极其广泛的多种适应症领域，例如原发性免疫缺陷、遗传性神经系统疾病、囊性纤维化、眼部疾病、血红蛋白病、血友病、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、脂蛋白脂肪酶缺乏、各种酶缺陷，以及其他多种情形。其他形式的基于基因治疗的策略，如嵌合抗原受体T细胞(CAR T-细胞)发展迅速，但仍存在针对该系统的功能组件(如开关、自杀基因产物或其他非自身的和修饰的蛋白成分)，或针对病毒基因递送成分或因失控基因插入蛋白编码序列而出现的新抗原的体液应答的风险。从机制上讲，基因治疗包括基因修复策略、基因组编辑技术和稳定或瞬时基因表达策略。如上所述，一个共同的挑战仍然是患者携带预先存在的针对病毒基因治疗载体的中和抗体，这会降低疗效。重要的是，病毒基因治疗载体通常能够诱导T细胞应答并中和针对病毒蛋白及其产物的抗体。此外，可以引入抗基因产物本身或抗引入的DNA编辑机制的抗体应答或T细胞应答，所述编辑机制例如包含天然或人工修饰的核酸内切酶的可应用于治疗性基因组编辑的CRISPR/Cas9组件(例如原型Cas9)。因此，影响基因治疗效果的中和抗体仍然是病毒基因治疗载体研发领域的主要挑战，尤其是在使用AAV、慢病毒或逆转录病毒时。
最后，在主动免疫试验(即治疗性疫苗接种)或使用抗体或抗体样化合物的被动治疗中进行安全干预的背景下，对于快速选择性去除抗体(例如在紧急情况下引起并发症的治疗性抗体或抗体样生物疗法化合物)的干预性药物是有需求的。对于这些情况，尤其缺乏快速有效的选择性抗体减少策略。
针对缺乏令人满意的治疗策略可以快速安全地去除不需要的抗体，例如重症肌无力在肌无力危象期间、替代治疗剂给药前、基因靶向载体应用前或治疗性抗体或任何抗体样生物化合物诱发的不良事件的情况，本发明提供了特别合适的解决方案。本发明代表了灵活的、任选个性化的、生物治疗剂的平台，所述生物治疗剂可适用于任何类型的不需要的或有害的多克隆或单克隆抗体。特别是，这些生物治疗剂可以快速去除不需要的抗体，使其适于紧急干预。
本发明中使用的生物聚合物支架可以是哺乳动物生物聚合物，例如人生物聚合物、非人灵长类生物聚合物、绵羊生物聚合物、猪生物聚合物、狗生物聚合物或啮齿动物生物聚合物。特别地，生物聚合物支架是蛋白质，尤其是(未修饰或就其氨基酸序列而言未修饰的)血浆蛋白。优选地，生物聚合物支架是哺乳动物蛋白质，例如人蛋白质、非人灵长类动物蛋白质、绵羊蛋白质、猪蛋白质、狗蛋白质或啮齿动物蛋白质。通常，生物聚合物支架为非免疫原性和/或无毒性蛋白质，其优选在健康(人)个体的血浆中循环并且可以例如被清除受体有效清除或回收，例如存在于骨髓细胞或肝窦内皮细胞上(Sorensen等2015综述)。
根据特别优选方面，生物聚合物支架(优选)是(人)球蛋白，优选选自免疫球蛋白、α1-球蛋白、α2-球蛋白和β-球蛋白，特别是免疫球蛋白G、触珠蛋白(haptoglobin)和转铁蛋白。触珠蛋白尤其具有若干有利特性，如实施例5-9所示，尤其是有利的安全特性。
生物聚合物支架还可以(优选)是(人)白蛋白、血红素结合蛋白(hemopexin)、α-1-抗胰蛋白酶、C1酯酶抑制剂、乳铁蛋白或所有上述蛋白包括球蛋白的非免疫原性(即在待治疗个体中为非免疫原性)片段。
肽(或肽n-聚体)优选通过本领域已知的(非免疫原性)接头(linker)例如氨基-接-巯基接头和双功能NHS-PEG-马来酰亚胺接头或本领域已知的其他接头共价偶联(或共价结合)至生物聚合物支架。或者，肽(或肽n-聚体)可以结合到表位载体支架，例如通过在蛋白质和肽之间形成二硫键(本文也称“接头”)，或使用非共价组装技术，自发的异肽键形成或非天然氨基酸通过遗传密码扩展技术进行生物正交化学(Howarth等2018和Lim等2016年综述)。
本发明的化合物可以包括例如一种或数种不同肽(其可以以本文公开的肽n-聚体的不同形式存在)的至少两个、优选3至40个拷贝。化合物可包含一种类型的表位肽(换言之：抗体结合肽或互补位结合肽)，然而与一种生物聚合物支架分子结合的多样化表位肽可以是例如多达8种不同表位肽的混合物。
通常，由于本发明化合物中存在的肽与选定的不想要的抗体特异性结合，因此通常选择和优化它们的序列以使得它们提供特异性结合以保证选择性地从血液中去除不想要的抗体。为此目的，所述肽的肽序列通常对应于不需要的抗体表位的整个表位序列或各部分。本发明中使用的肽可以通过替换一个、两个或最多四个氨基酸位置来进一步优化，以允许例如用于调节对需要消耗的不需要的抗体的结合亲和力。这种可以提供具有增加的结合亲和力的“模拟表位”的单个或多个氨基酸取代策略是本领域已知的，之前是使用噬菌体展示策略或肽微阵列开发的(参见例如“T
Figure BDA0003271990650000101
Full Substitution Scan of HAand M13 Epitopes”，PEPperPRINT GmbH，德国海德堡)。换言之，本发明中使用的肽不必与不需要的抗体的天然表位序列完全相同。
通常，用于本发明化合物的肽(例如肽P或Pa或Pb或P1或P2)由哺乳动物蛋白质中常见的20个氨基酸中的一个或多个组成。此外，所述肽中使用的氨基酸库可以扩展到翻译后修饰的氨基酸，例如影响蛋白质的抗原性，例如翻译后修饰，特别是氧化翻译后修饰(参见例如Ryan 2014)或对肽主链的修饰(参见例如Müller 2018)，或扩展到非天然氨基酸(参见例如Meister等2018)。这些修饰也可用于肽中例如以适应肽与不需要的抗体的可变区之间的结合相互作用和特异性。具体地，表位(以及因此用于本发明化合物中的肽)也可以包含瓜氨酸，例如在自身免疫病中。此外，通过在肽序列中引入修饰，可以降低与HLA分子结合的倾向，可以提高稳定性和物理化学特性，或者可以增加对不需要的抗体的亲和力。
在许多情况下，要消耗的不需要的抗体是寡克隆或多克隆抗体(例如自身抗体、ADAs或同种抗体通常是多克隆或寡克隆的)，这意味着不需要的(多克隆)抗体表位覆盖了靶分子的更大表位区域。为了适应这种情况，本发明的化合物可以包含两种或数种表位肽(换言之：抗体结合肽或互补位结合肽)的混合物，从而允许适应不需要的多克隆性或寡克隆性。
本发明的这种多表位化合物可以有效地消耗不需要的抗体，并且在不需要的抗体的表位延伸到更大的氨基酸序列段的情况下比单表位化合物更有效。
有利的是，用于本发明化合物的肽被设计为使得它们将被待消耗的不想要的抗体的可变区特异性识别。本发明中使用的肽序列可以是例如通过对不需要的抗体应用精细表位作图技术(即表位游走、肽缺失作图、使用肽阵列的氨基酸取代扫描，如Carter等2004和Hansen等2013所述)而选出的。
优选地，用于本发明化合物的肽(例如肽P或Pa或Pb)包含下述一种抗原(涉及自身免疫病)的表位或表位部分(例如至少两个，优选至少三个，更优选至少四个，甚至更优选至少五个，甚至更优选至少六个，尤其是至少七个或甚至至少八个氨基酸)，由它们的UniProt登录码识别：
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0732,Q9H0U3,P46821,P11137,Q16584,O43318,P45984,Q16644,P21941,O00339,P56270,P02144,Q9UIS9,P11226,P02686,Q01726,P32245,Q8IVS2,Q99705,Q969V1,Q8TDD5,Q8NE86,P40925,Q00987,O00255,P50579,P46013,Q16655,P03956,P45452,P08253,P09237,P14780,Q13201,Q13875,Q16653,Q13724,Q14149,Q9UBU8,O00566,Q99547,P40238,P05164,Q00013,Q9NZW5,P25189,P22897,Q9Y605,P82909,P43246,P52701,Q13421,P26038,Q9UJ68,P26927,Q13043,Q04912,Q9NZJ7,Q86UE4,P15941,Q8WXI7,O15146,Q9UIF7,P10242,P01106,Q99417,P12524,Q8N699,P12882,P35580,P35749,Q9UKX3,Q7Z406,Q9Y2K3,Q9UKX2,P11055,Q9Y623,P13533,P12883,A7E2Y1,P13535,P35579,B0I1T2,P54296,Q14CX7,E9PAV3,Q13765,Q8WY41,Q96I59,Q9UBB6,Q9UHB4,Q00604,P28331,P20929,P07196,P07197,Q8NG66,Q8TD19,O60524,O94856,P01138,Q8N4C6,P30414,P59047,Q8N427,Q13253,Q15155,P29475,P51513,Q9UNW9,P55786,O60500,P06748,P01160,P17342,P01303,Q9Y5X4,Q8IXM6,Q9ULB1,Q9HDB5,Q9Y4C0,Q9NXX6,P04629,Q16620,Q16288,Q02818,P80303,Q14980,P49790,Q8TEM1,O15504,Q14990,Q5BJF6,Q9ULJ1,Q6UX06,P78380,P41143,P35372,Q9P0S3,Q92791,Q9UQ80,Q13310,Q9UM07,Q7Z2X7,Q5JRK9,Q96GU1,Q13177,Q99497,P09874,P40424,Q15154,P12004,P29120,Q8WUM4,O95263,O76083,P16234,P09619,O00330,P30101,Q8N165,O00151,Q5T2W1,P16284,P02776,P10720,P35080,P18669,P00558,O95394,P35232,Q99623,Q9BVI0,Q92576,O43175,P11309,O75364,Q9Y446,P04054,Q13018,P16885,Q15149,Q9H7P9,P40967,P29590,Q01453,Q9NR77,P54277,P16233,P54317,Q8ND90,Q9UL42,P00491,Q9H9Y6,O14802,Q99575,P16435,Q15063,Q01851,Q12837,Q15181,P62937,O60437,P35813,P01298,Q9HAZ2,P32119,Q13162,P30041,P13727,Q92954,P17612,P17252,P01236,P04553,P04554,O60678,P04070,Q9UNN8,P54821,Q99811,P07477,P24158,Q9BXM0,O43653,O75475,P20618,P40306,P49721,P28074,P28062,P28065,P61289,Q6PGN9,P26599,Q8WV60,P01270,P06454,Q06124,Q9Y2R2,P08575,Q12913,Q16849,Q92932,Q86Y79,Q9UHX1,P20472,Q9BRP8,P51153,Q9UI14,Q15276,P63244,Q92878,Q06609,P04049,Q15311,Q9UKM9,Q14498,P38159,P10745,Q06330,P53805,O95199,Q9P258,P35243,P46063,P05451,Q8IX06,P57771,P08100,P12271,O60930,O00584,Q9ULK6,Q99942,Q9UBF6,P13489,O75116,Q01973,P15927,Q9Y2J0,Q9UNE2,Q02878,P05388,P05386,P05387,Q9BUL9,P78346,P78345,P62277,P60866,O75676,O43159,Q15404,O00442,Q92541,Q9NQC3,Q9Y265,Q9Y230,P48443,P21817,Q92736,P31151,P04271,P0DJI8,P0DJI9,P10523,P49591,O43290,Q99590,Q8WTV0,Q14108,P13521,P05408,Q14524,Q9BWW7,P34741,Q86SQ7,Q9UDX4,Q13228,P16109,P04279,Q9HC62,P49908,Q9HD40,P01009,P05543,P30740,P29508,P48594,P35237,P05121,P07093,P05155,Q9BYW2,Q7Z333,Q8N474,Q9BWM7,Q99961,O15266,O60902,Q9NYZ4,Q9Y336,Q9H0K1,Q14190,Q13239,Q14493,Q9H0C2,P12235,P05141,Q9H2B4,O43511,P11168,Q8IWU4,O00400,P08195,Q8IWA5,P48751,Q9Y6R1,Q9BRV3,Q92911,P37840,O76070,P08621,P09012,P14678,P09234,P62314,P62316,P62318,P62304,P62306,P62308,P63162,O14512,P00441,P04179,Q9BQB4,O00570,P56693,P35716,O15370,O60248,Q9UN79,O95416,Q9H6I2,P35713,P48431,Q9Y651,P41225,O94993,Q06945,P35711,P35712,Q9BT81,P57073,P48436,P08047,P23497,Q13342,Q9H930,Q15506,Q8N0X2,P00995,P16150,O43791,P10451,Q8TCT8,Q8TCT7,Q8TCT6,Q13813,Q13501,P10124,P61011,O76094,Q05066,P05455,O43805,P61278,Q13586,Q9P246,P31948,P49842,P16949,Q7Z7C7,Q13033,O75558,P61266,Q13190,Q8IWZ8,Q9Y2Z0,Q8IWU6,P63165,P61956,P17600,P08247,P21579,P37837,Q15633,Q13148,P26639,Q9NYW0,P20226,O60806,P24557,P17987,O60522,O14746,P02787,P05549,Q92734,P10646,P02786,P01266,P01137,P21980,Q08188,P49221,P07204,P40225,P10827,P10828,Q9UPZ6,P31483,P29401,Q9Y490,O60602,Q8TDI7,P17152,P42167,P42166,P01375,O00300,P43489,P19237,P48788,P19429,P13805,P45379,P45378,P09430,Q8NDV7,P11387,Q969P6,P11388,Q13472,O95985,P04637,Q9H3D4,O15350,P60174,P09493,P07202,P12270,P56180,O43280,Q92519,Q96RU7,P19474,O15164,Q9UPN9,Q6AZZ1,P10155,P48995,Q13507,Q7Z4N2,Q7Z2W7,Q9HBA0,Q9BZW7,P01222,P16473,Q9H2G4,Q14166,Q8WZ42,P02766,P07437,O00294,Q15672,Q9P2K2,Q86VQ3,Q6A555,P14679,Q9BZF9,Q13404,Q14139,O95155,P11441,Q9UMX0,P17480,P09936,P15374,Q9Y3C8,P19224,P16662,P07911,Q8TCY9,Q9Y6N9,Q13107,P63027,Q15836,P18206,P55072,P21796,P08670,P04275,O75083,Q14191,P98170,Q13426,P13010,P12956,P67809,Q9Y2T7,O43829,Q13105,Q15915,O95409,Q8N9L1,Q9UDV7,Q9Y3S2,Q9UL40,Q14966,Q9H0M5,Q9Y5V0,Q96C28,Q9H5H4。
在进一步优选中，用于本发明化合物的肽(例如肽P或Pa或Pb)包含下述一种组织相容性抗原的表位或表位部分(例如至少两个，优选至少三个，更优选至少四个，甚至更优选至少五个，甚至更优选至少六个，尤其是至少七个或甚至至少八个氨基酸)，由它们的UniProt登录码识别：
P04233,O15523,O14602,Q30201,P01891,P01892,P04439,P05534,P10314,P10316,P13746,P16188,P16189,P16190,P18462,P30443,P30447,P30450,P30453,P30455,P30456,P30457,P30459,P30512,Q09160,P01889,P03989,P10319,P18463,P18464,P18465,P30460,P30461,P30462,P30464,P30466,P30475,P30479,P30480,P30481,P30483,P30484,P30485,P30486,P30487,P30488,P30490,P30491,P30492,P30493,P30495,P30498,P30685,Q04826,Q29718,Q29836,Q29940,Q31610,Q31612,Q95365,P04222,P10321,P30499,P30501,P30504,P30505,P30508,P30510,Q07000,Q29865,Q29960,Q29963,Q95604,Q9TNN7,P28067,P28068,P06340,P13765,P20036,P04440,P01909,P01906,P01920,P05538,P01903,P01911,P01912,P04229,P13760,P13761,P20039,Q29974,Q30134,Q30167,Q5Y7A7,Q95IE3,Q9GIY3,Q9TQE0,P79483,P13762,Q30154,P13747,P30511,P17693,Q9BY66,Q29983,Q29980,P22090,Q03519,O14607,P08048。
在另一个优选中，用于本发明化合物的肽(例如肽P或Pa或Pb)包含AAV抗原(例如AAV衣壳蛋白，参见例如实施例10，具体地其中的AAV是AAV-8、AAV-9、AAV-6、AAV-2或AAV-5之一)或基因递送载体的以下抗原之一的表位或表位部分(例如至少两个，优选至少三个，更优选至少四个，甚至更优选至少五个，甚至更优选至少六个，尤其是至少七个或甚至至少八个氨基酸)，它们的UniProt登录码如下：
A9RAI0,B5SUY7,O41855,O56137,O56139,P03135,P04133,P04882,P08362,P10269,P12538,P69353,Q5Y9B2,Q5Y9B4,Q65311,Q6JC40,Q6VGT5,Q8JQF8,Q8JQG0,Q98654,Q9WBP8,Q9YIJ1；优选所述肽包含AAV-8衣壳蛋白序列LQQQNT(SEQ ID NO:18),TTTGQNNNS(SEQ ID NO:19)或GTANTQ(SEQ ID NO:20)。
在另一个优选中，用于本发明化合物的肽(例如肽P或Pa或Pb)包含AAV抗原(例如AAV衣壳蛋白，参见例如实施例10，具体地其中的AAV是AAV-8、AAV-9、AAV-6、AAV-2或AAV-5之一)或基因递送载体的以下抗原之一的表位或表位部分(例如至少两个，优选至少三个，更优选至少四个，甚至更优选至少五个，甚至更优选至少六个，尤其是至少七个或甚至至少八个氨基酸)，它们的UniProt登录码如下：
A9RAI0,B5SUY7,O41855,O56137,O56139,P03135,P04133,P04882,P08362,P10269,P12538,P69353,Q5Y9B2,Q5Y9B4,Q65311,Q6JC40,Q6VGT5,Q8JQF8,Q8JQG0,Q98654,Q9WBP8,Q9YIJ1；优选所述肽包含AAV-8衣壳蛋白序列LQQQNT(SEQ ID NO:18),TTTGQNNNS(SEQ ID NO:19)或GTANTQ(SEQ ID NO:20)。
在又一优选中，用于本发明化合物的肽(例如肽P或Pa或Pb)包含下表2所指药物/活性剂的抗原中一种的表位或表位部分(例如至少两个，优选至少三个，更优选至少四个，甚至更优选至少五个，甚至更优选至少六个，尤其是至少七个或甚至至少八个氨基酸)：
Figure BDA0003271990650000171
Figure BDA0003271990650000181
Figure BDA0003271990650000191
Figure BDA0003271990650000201
DrugBank(https://www.drugbank.ca/)；KEGG:Kyoto Encyclopedia of Genesand Genomes(https://www.genome.jp/kegg/).
DrugBank和KEGG数据库各自的登录号列于下表(DrugBank和KEGG数据库版本为20March 2019)：
>酶
DB00058 Alpha-1-蛋白酶抑制剂
DB00088 Ceredase/阿糖脑苷酶
DB00053 伊米苷酶(Imiglucerase)/Cerezyme
D09675(KEGG) 他利苷酶alfa
DB00061 牛培加酶脱氨酶
DB00103 阿加糖酶beta Fabry
DB01272 阿葡糖苷酶alfa Pompe
DB00090 拉罗尼酶α-L-艾杜糖醛酸酶Hurler,MPS I
DB01271 艾杜硫酸酶艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶M Hunter,MPS II
DB09051 依洛硫酸酶alfa N-乙酰半乳糖胺-6硫酸酯酶Morquio Snydr A,MPS
IVA
DB01279 加硫酶N-乙酰半乳糖胺-4硫酸酯酶Maroteaux-Lamy,MPS VI
DB11563 Sebelipase alfa溶酶体酸性脂肪酶Wolman,LAL缺陷
DB13173 Cerliponase alfa Batten病
DB11563 Sebelipase alfa溶酶体酸性脂肪酶缺陷(LAL-D)
DB09105 Asfotase Alfa围产期/婴儿期-和青春期-发病的低磷酸酯酶症(HPP)
DB14712 Elapegademase重症联合免疫缺陷病(SCID)
D10820(KEGG) Olipudase alpha Niemann Pick
D11024 Velmanase alpha(alpha-甘露糖贮积症)
DB00049 拉布立酶(Elitec)尿酸氧化酶
DB09208 培戈洛酶(猪样尿酸酶)
>凝血因子
DB09109 Turoctocog alfa(改良FVIII)
DB00055 Drotrecogin alfa活化的人蛋白C
DB13923 艾米珠单抗模拟FVIII
DB00036 凝血因子VIIa
DB00025 抗血友病因子
DB13133 人血管性血友病因子(Vovendi)
D10831(KEGG) Susoctocog alfa
DB00025 hu重组FVIII
DB13152 人凝血因子IX
>细胞因子:
DB00038 奥普瑞白介素(重组IL11)
DB00041 阿地白介素(IL2)
DB06372 利纳西普(IL1-抑制剂)
DB00026 阿那白滞素(IL1Ra)
DB00004 Denileukin diftitox
DB00060 干扰素beta 1a
DB05258 干扰素alpha
DB00105 干扰素alpha 2b
DB00069 干扰素alphacon 1
DB00033 干扰素gamma-1b
DB00034 干扰素Alfa-2a，重组
>激素:
DB00024 促甲状腺素alfa
DB00097 绒毛膜促性腺激素alfa
DB00066 促卵泡素
DB00044 促黄体素alfa
DB00052 促生长素
DB09043 阿必鲁肽胰高血糖素样肽-1激动剂(GLP-1)
DB09046 美曲普汀(瘦素(Leptin)同系物)
D08895(KEGG) Corifollitropin alfa
>生长因子:
DB00099 非格司亭(G-CSF)
DB01277 美卡舍明
DB00039 帕利夫明
DB00102 贝卡普勒明(PDGF)
DB00039 帕利夫明(KGF)
DB11626 他索那明(TGF alpha)
>融合蛋白:
DB08885 阿柏西普(VEGF-R/Fc融合)
DB06372 利纳西普(IL-1R/Fc融合)
DB05332 罗米司亭(二聚体Fc-pep融合[肽体]，结合重组促血小板生成素)
DB14731 Tagraxofusp(IL-3偶联截短的白喉毒素)
DB01281 Abatacept(Fc铰链融合至CTLA-4)
D10830(KEGG) Efmoroctocog alfa(FVIII-Fc融合)
D10522(KEGG) Eftrenonacog alfa(人凝血因子IX(FIX)-Fc融合)
DB06372 利纳西普(IL-1R&IL-1R access prot Fc融合)
DB14731 TagraxofusP(IL-3偶联截短的白喉毒素)
DB06681 贝拉西普(CTLA-4/Fc融合)
DB06399 阿塞西普(TACI的胞外配体结合部分)
DB09043 GLP-1受体激动剂-白蛋白融合
DB13884 Albutrepenonacog alfa重组凝血因子IX白蛋白融合(Idelvion)
DB08885 阿柏西普VEGFR Fc-融合(Zaltrap)
DB09045 杜拉鲁肽胰高血糖素样pep1受体激动剂Fc-融合(Trulicity)
DB06681 贝拉西普CTLA-4Fc-融合(Nulojix)
DB08885 阿柏西普VEGFR Fc-融合(Eylea)
DB00005 依那西普Fc融合[TNFR Fc-融合]
D10830(KEGG) Efmoroctocog alfa重组F VIII Fc-融合Elocta
D10522(KEGG) Eftrenonacog alfa重组F IX Fc融合(Alprolix)
DB09105 Asfotase Alfa Fc融合/酶asfotase-alfa[Strensiq]
>治疗性mABs:
D06886(KEGG) 那他珠单抗
DB00073 利妥昔单抗
DB00051 阿达木单抗/Humira
DB06186 伊匹单抗
DB00072 Herceptin/曲妥珠单抗
DB00112 Avastin/贝伐单抗
DB00005 依那西普(Enbrel)
D10557(KEGG ) 依洛尤单抗
DB11569 依奇珠单抗(huIgG4抗白介素-17A)
DB00043 奥马珠单抗
D09680(KEGG ) 替妥木单抗
>抗体-片段和衍
生物：
DB09264 依达赛珠单抗(Fab)
DB00002 西妥昔单抗(表皮生长因子受体结合FAB)
DB05319 Oportuzumab monatox scFv-毒素融合
DB00078 Ibritumomab(鼠IgG1 kappa)tiuxetan
DB00054 阿昔单抗嵌合人/鼠mAB)
DB00073 利妥昔单抗(hu IgG1kappa)
DB06650 奥法木单抗(hu IgG)
DB14039 埃伦单抗(antag.降钙素基因-rel pep.rec[CGRPR]migraine)
DB13923 艾米珠单抗(模拟凝血因子VIII的功能)
DB11595 阿特珠单抗(Fc-工程改造的,人mAB识别PD-L1)
DB09264 依达赛珠单抗-Fab(失活抗凝剂dabigatran)
可应用本发明的药物/活性剂(即导致可被本发明化合物消耗的不希望的抗体的药物/活性剂)也公开在Spiess等2015和Runcie等2018中。它们也可以是scFv、Fab2、Fab3、Bis-scFv、二价迷你抗体(minibody)、双抗体(diabody)、三抗体(triabody)或四抗体(tetrabody)。此外，此类药物/活性剂可以是affibody分子(蛋白质数据库：1LP1)、affimer(蛋白质数据库：1NB5)、affitin分子(蛋白质数据库：4CJ2)、anticalin分子(蛋白质数据库：4GH7)、atrimer分子(蛋白质数据库：1TN3)、fynomer(蛋白质数据库：1M27)、犰狳重复蛋白(蛋白质数据库：4DB9)、Kunitz结构域抑制剂(蛋白质数据库：1ZR0)、knottin分子(蛋白质数据库：2IT7)、设计的锚蛋白重复蛋白(蛋白质数据库：2Q4J)；蛋白质数据库(PDB)版本是2019年3月20日的。其他合适的药物/活性剂公开在例如WO 2017/220569 A1、WO 2017/087589 A2、US82100547和EP1697421 A2(特别是其SEQ ID NO：1)中。如上所述，用于本发明化合物的肽(例如肽P或Pa或Pb)可包含上述任一来源中公开的任一种药物/活性剂的氨基酸序列的表位或表位部分(例如至少两个，优选至少三个，更优选至少四个，甚至更优选至少五个，更优选至少六个，尤其是至少七个或甚至至少八个氨基酸序列)。
还高度优选的是，用于本发明化合物的肽不与(即待治疗的个体，例如人的)任何HLA I类或HLA II类分子结合，以防止由T-细胞受体在体内呈递和刺激，并由此诱导免疫反应。通常不希望涉及任何抑制性(或刺激性)T细胞反应，这与抗原特异性免疫耐受方法相反。因此，为了尽可能地避免T细胞表位活性，本发明化合物的肽(例如肽P或Pa或Pb或P1或P2)优选满足以下一个或多个特征：
-为了降低本发明化合物中使用的肽与II类或I类HLA分子结合的可能性，肽(例如肽P或Pa或Pb或P1或P2)优选长度为4-8个氨基酸，但长度稍短或稍长仍然是可以接受的。
-为了进一步降低此类肽与HLA II类或I类分子结合的可能性，优选通过HLA结合预测算法如NetMHCII-2.3(Jensen等2018年综述)来测试候选肽序列。优选地，用于本发明化合物的肽(例如肽P或Pa或Pb或P1或P2)具有(预测的)至少500nM的HLA结合(IC50)。更优选地，HLA结合(IC50)大于1000nM，尤其是大于2000nM(参见例如Peters等2006)。为了降低HLAI类结合的可能性，也可以应用NetMHCpan 4.0(Jurtz等2017)进行预测。
-为了进一步降低此类肽与HLA I类分子结合的可能性，可以将NetMHCpan的Rank百分位阈值根据
Figure BDA0003271990650000231
等2018(PMID：30377561)设置成背景水平为10％。优选地，根据NetMHCpan算法，用于本发明化合物的肽(例如肽P或Pa或Pb或P1或P2)因此具有大于3、优选大于5、更优选大于10的％Rank值。
-为了进一步降低此类肽与HLA II类分子结合的可能性，进行本领域常用的体外HLA结合测定，例如重折叠测定、iTopia、肽拯救测定或基于阵列的肽结合测定是有益的。或者，或此外，可以使用基于LC-MS的分析，例如由Gfeller等2016年综述。
为了更大幅地降低不需要的抗体的滴度，优选将本发明中使用的肽环化(也参见实施例4)。因此，在一个优选的实施方案中，至少出现一次的P是环化肽。优选地，所有出现的P的至少10％是环化肽，更优选地，所有出现的P的至少25％是环化肽，还更优选地，所有出现的P的至少50％是环化肽，甚至更优选地至少所有出现的P的75％是环化肽，甚至更优选地，所有出现的P的至少90％是环化肽，或者甚至所有出现的P的至少95％环化肽，尤其是所有出现的P是环化肽。有数种常用技术可用于肽的环化，例如参见Ong等2017。不用说，本文使用的“环化肽”应理解为肽本身被环化，就像例如Ong等所披露的(而不是例如嫁接在序列长度超过13个氨基酸的圆形支架上)。此类肽在本文中也可称为环肽。
此外，为了更强烈地降低不需要的抗体相对于支架用量的滴度，在本发明的化合物的优选实施方案中，独立地对于每个肽n-聚体，n至少为2，更优选地至少3，尤其是至少4。通常，为了避免制造过程的复杂性，独立地对于每个肽n-聚体，n小于10，优选小于9，更优选小于8，甚至更多优选小于7，甚至更优选小于6，尤其小于5。为了通过不需要的抗体的二价结合而受益于更高的亲合力，特别优选的是，对于每个肽n-聚体，n是2。
为了对不需要的抗体进行多价结合，有利的是肽二聚体或n-聚体被亲水的、结构灵活的、免疫学惰性的、无毒的和临床批准的间隔臂隔开，例如(异)双功能和-三功能聚乙二醇(PEG)间隔臂(例如NHS-PEG-马来酰亚胺)–有多种PEG链可供使用，且PEG已获FDA批准。PEG接头的替代物例如免疫惰性且无毒性的合成聚合物或聚糖也是合适的。因此，在本发明的上下文中，间隔臂(例如间隔臂S)优选选自PEG分子或聚糖。例如，可以在肽合成过程中引入间隔臂如PEG。这种间隔臂(例如PEG间隔臂)的分子量可以是例如10000道尔顿。显然，在本发明的上下文中，肽n-聚体通过接头各自与生物聚合物支架的共价结合也可以例如通过将接头直接结合到肽n-聚体的间隔臂(而不是例如结合到肽n-聚体的肽)来实现。
优选地，每个肽n-聚体与生物聚合物支架共价结合，优选每次通过接头共价结合。
如本文所用，接头可以例如选自二硫键和PEG分子。
根据本发明化合物另一优选实施方案，独立地对于每次出现，P是Pa或Pb。
此外，优选的是，在第一个肽n-聚体中，每次出现的P是Pa，而在第二个肽n-聚体中，每次出现的P都是Pb。或者，或除此之外，Pa和/或Pb被环化。
二价结合尤其适合于降低抗体滴度。相应地，在一优选实施方案中，
第一肽n-聚体是Pa–S–Pa，第二肽n-聚体是Pa–S–Pa；
第一肽n-聚体是Pa–S–Pa，第二肽n-聚体是Pb–S–Pb；
第一肽n-聚体是Pb–S–Pb，第二肽n-聚体是Pb–S–Pb；
第一肽n-聚体是Pa–S–Pb，第二肽n-聚体是Pa–S–Pb；
第一肽n-聚体是Pa–S–Pb，第二肽n-聚体是Pa–S–Pa；或
第一肽n-聚体是Pa–S–Pb，第二肽n-聚体是Pb–S–Pb.
为了提高有效性，特别是在自身免疫病中(通常基于多克隆抗体，见上文)，在优选实施方案中，第一肽n-聚体不同于第二肽n-聚体。出于类似的原因，优选地，肽Pa与肽Pb不同，优选地其中肽Pa和肽Pb是相同抗原的两种不同表位或相同表位的两种不同表位部分。
特别是为了更好地靶向多克隆抗体，有利的是肽Pa和肽Pb包含相同的氨基酸序列片段，其中该氨基酸序列片段的长度至少为2个氨基酸，优选至少3个氨基酸，更优选至少4个氨基酸，还更优选至少5个氨基酸，甚至更优选至少6个氨基酸，甚至更优选至少7个氨基酸，尤其是至少8个氨基酸或甚至至少9个氨基酸酸。
此外，为了更强烈地降低不需要的抗体相对于支架用量的滴度，该化合物包含多个所述第一肽n-聚体(例如最多10或20或30个)和/或多个所述第二肽肽n聚体(例如最多10或20或30)。
为了更强烈地降低不需要的抗体相对于支架用量的滴度，该化合物还可以包含至少
第三肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1),
其中，独立地对于每次出现，P是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽，且S是非-肽间隔臂，
优选地，其中每次出现的P是Pc，其中Pc是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽，
更优选地，其中Pc被环化；
第四肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1),
其中，独立地对于每次出现，P是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽，且S是非-肽间隔臂，
优选地，其中每次出现的P是Pd，其中Pd是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽，
更优选地，其中Pd被环化；
第五肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1),
其中，独立地对于每次出现，P是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽，且S是非-肽间隔臂，
优选地，其中每次出现的P是Pe，其中Pe是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽，
更优选地，其中Pe被环化；
第六肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1),
其中，独立地对于每次出现，P是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽，且S是非-肽间隔臂，
优选地，其中每次出现的P是Pf，其中Pf是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽，
更优选地，其中Pf被环化；
第七肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1),
其中，独立地对于每次出现，P是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽，且S是非-肽间隔臂，
优选地，其中每次出现的P是Pg，其中Pg是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽，
更优选地，其中Pg被环化；
第八肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1),
其中，独立地对于每次出现，P是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽，且S是非-肽间隔臂，
优选地，其中每次出现的P是Ph，其中Ph是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽，
更优选地，其中Ph被环化；
第九肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1),
其中，独立地对于每次出现，P是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽，且S是非-肽间隔臂，
优选地，其中每次出现的P是Pi，其中Pi是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽，
更优选地，其中Pi是被环化的；
第十肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1),
其中，独立地对于每次出现，P是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽，且S是非-肽间隔臂，
优选地，其中每次出现的P是Pj，其中Pj是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽，
更优选地，其中Pj被环化；
肽Pc-Pj可以具有一个或多个与本文公开的肽Pa和Pb相同的特征(例如序列)。
还如上所述，当本发明的化合物在哺乳动物中，优选在人、非人灵长类动物、绵羊、猪、狗或啮齿动物中为非免疫原性的。
在本发明的上下文中，非免疫原性化合物优选如下的化合物，其生物聚合物支架(如果它是蛋白质)和/或(肽n-聚体的)肽针对HLA-DRB1_0101具有高于100nM的IC50，优选高于500nM，甚至更优选高于1000nM，尤其高于2000nM，是由NetMHCII-2.3算法预测。NetMHCII-2.3算法详见Jensen等，在此通过引用将其并入。公众可在http://www.cbs.dtu.dk/services/NetMHCII-2.3/获得该算法。甚至更优选地，非免疫原性化合物(或药物组合物)在体内(例如在哺乳动物中，优选在人、非人灵长类动物、绵羊、猪、狗或啮齿动物中；或在要治疗的个体中)不结合任何HLA和/或MHC分子。
根据进一步优选，该化合物用于个体中(优选该个体的血流中)至少一种抗体的体内隔离(或体内消耗)，和/或用于个体中(优选该个体的血流中)至少一种抗体的滴度的降低。
在另一优选实施方案中，至少出现一次的P，优选所有出现的P的至少10％，更优选所有出现的P的至少25％，更优选所有出现的P的至少50％，甚至更优选所有出现的P的至少75％，甚至更优选所有出现的P的至少90％或甚至所有出现的P的至少95％，尤其是所有出现的P的至少95％，它们的整个序列，任选地除了N-端和/或C-端半胱氨酸之外，与蛋白质的序列片段相同，其中该蛋白质由本文公开的UniProt登录码之一指定；任选地，其中所述序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代(例如为了上述目的，如产生模拟表位)。
在另一优选实施方案中，肽Pa的整个序列，任选地除了N-端和/或C-端半胱氨酸之外，与蛋白质的序列片段相同，其中该蛋白质由本文公开的UniProt登录码之一指定；任选地，其中所述序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代(例如为了上述目的，如产生模拟表位)。
在另一优选实施方案中，肽Pb的整个序列，任选地除了N-端和/或C-端半胱氨酸之外，与蛋白质的序列片段相同，其中该蛋白质由本文公开的UniProt登录码之一指定；任选地，其中所述序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代(例如为了上述目的，如产生模拟表位)。
在另一优选实施方案中，肽Pa的整个序列，任选地除了N端和/或C端半胱氨酸之外，与蛋白质的序列片段相同，且肽Pb的整个序列，任选地除了N端和/或C端半胱氨酸之外，与相同蛋白质的相同或另一(优选另一)序列片段相同，其中所述蛋白质由本文所列的UniProt登录码之一指定；任选地，其中所述序列片段和/或所述另一序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代(例如为了上述目的，如产生模拟表位)。
重症肌无力是一种由自身抗体介导的自身免疫性神经肌肉疾病，可引起多种临床症状，从轻度肌肉无力到伴有呼吸问题的危及生命的肌无力危象。大约80％的肌无力患者会产生抗烟碱乙酰胆碱受体(AChR)抗体，导致补体介导的突触后膜损伤(Howard 2018)、直接的AChR阻断或受体内吞作用。这些致病性自身抗体主要针对确定的免疫原性区域AChR或MuSK(Ruff 2018)。它们代表了功能良好表征的致病性自身抗体的一个很好的例子。尽管存在一般的免疫抑制或B细胞靶向策略，但需要一种策略，即仅引起疾病的抗体(而不是全部，主要是保护性抗体)迅速灭活或耗尽(尤其是在肌无力危象中)，因为使用皮质激素、IVIG、胸腺切除术或通过血浆置换进行的一般性免疫抑制治疗无一令人满意。迄今为止，尚无方便的治疗干预措施可以快速、选择性地消耗或中和重症肌无力中的致病抗体。
Rey等考虑使用组合文库对重症肌无力患者外周血中人抗乙酰胆碱受体单克隆自身抗体进行表征。
EP2 698 386A1涉及一种融合蛋白，声称能特异性抑制自身抗体，例如涉及重症肌无力的自身抗体。该融合蛋白包含自身抗体的结合位点和抗体重链恒定区的表现出抗体依赖性细胞性细胞毒性的片段。
非选择性B细胞靶向或免疫治疗方法尚未成为治疗重症肌无力的既定治疗选择。另外，有人提出，使用抗致病抗体的间接或直接靶向方法，对重症肌无力中致病抗体进行体内和体外选择性抗体消耗或B细胞抑制的策略(参见例如Homma 2017和Lazaridis 2017)。此外，还有人提出，使用AChR佐剂疫苗进行AChR特异性免疫抑制疗法(Luo 2015)。然而，仍然迫切需要一种相对有效和安全且作用迅速的选择性抗体消耗疗法。
因此，如在概述中所述，本发明还涉及一种化合物(用于预防或治疗重症肌无力，尤其是肌无力危象)，优选用于隔离(或消耗)存在于人类个体中的抗人肌肉烟碱乙酰胆碱受体(AChR)抗体、抗人肌肉特异性受体酪氨酸激酶抗体和/或抗人低密度脂蛋白受体相关蛋白4抗体，该化合物包含生物聚合物支架和至少两个序列长度为7-13个氨基酸的肽，其中每个肽独立地包含UniProt登录码P02708所指定的AChR亚基α序列的7-13个氨基酸序列片段(任选该序列片段包含至多五个、优选至多四个、更优选至多三个、甚至更优选至多两个、尤其是至多一个氨基酸取代(例如使得形成模拟表位))、或UniProt登录号O15146指定的肌肉特异性受体酪氨酸激酶序列、或UniProt登录码O75096指定的低密度脂蛋白受体相关蛋白4序列(任选该序列片段包含至多五个、优选至多四个、更优选至多三个、甚至更优选至多两个、尤其是至多一个氨基酸取代(例如使得形成模拟表位))，其中这些肽与生物聚合物支架共价结合，优选通过接头结合，其中所述生物聚合物支架选自人球蛋白和人白蛋白。
根据特别优选，特别是为了更强烈地降低相对于支架用量的不需要的抗体的滴度，所述至少两个肽包含肽P1和肽P2，其中P1和P2包含AChR亚基α或肌肉特异性受体酪氨酸激酶或低密度脂蛋白受体相关蛋白4的7-13个氨基酸的相同序列片段(任选该序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代(例如使得形成模拟表位))，其中P1和P2以肽二聚体P1–S–P2的形式存在，其中S是非肽间隔臂，其中肽二聚体与生物聚合物支架共价结合，优选通过接头结合。
优选地，所述AChR亚基α的7-13个氨基酸的序列片段是由UniProt登录码P02708指定的AChR亚基α序列的第21-255个氨基酸组成的序列的一个片段(可选地，该序列片段包含至多五个，优选最多四个，更优选最多三个，甚至更优选最多两个，尤其是最多一个氨基酸取代(例如形成模拟表位))。
在进一步优选的实施方案中，所所述AChR亚基α的7-13个氨基酸的序列片段是序列LKWNPDDYGGVKKIHIPSEK(SEQ ID NO：1)的片段，优选序列WNPDDYGGVK(SEQ ID NO：2)或VKKIHIPSEK(SEQ ID NO：3)的片段(任选所述序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代(例如形成模拟表位))。
在另一优选实施方案中，所述肽的序列长度为8-13个氨基酸，优选9-12个氨基酸，更优选10-12个氨基酸，尤其是其中所述肽由序列VKKIHIPSEKG(SEQ ID NO：4)组成，任选地具有N-端和/或C-端半胱氨酸残基，和/或任选地所述序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代(例如形成模拟表位)。
根据进一步优选的实施方案，所述化合物还包含至少一种序列长度为7-13个氨基酸的肽，其中所述至少一种肽包含由UniProt登录码O15146指定的肌肉特异性受体酪氨酸激酶或由UniProt登录码O75096指定的低密度脂蛋白受体相关蛋白4序列的7-13个氨基酸的序列片段，其中所述至少一种肽与生物聚合物支架共价结合，优选通过接头结合。
此外，还为了用于预防或治疗重症肌无力(尤其是肌无力危象)，在本发明化合物的一个优选实施方案中，至少出现一次的P是Pa并且至少出现一次的P是Pb，
其中Pa是序列长度为5-13个，优选7-13个氨基酸的肽，
其中Pb是序列长度为5-13个，优选7-13个氨基酸的肽，
其中肽Pa的整个序列，任选地除了N-端和/或C-端半胱氨酸之外，与蛋白质的序列片段相同，其中该蛋白质由UniProt登录码P02708、O15146或O75096指定，任选所述序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代，
其中肽Pb的整个序列，任选地除了N-端和/或C-端半胱氨酸之外，与蛋白质的序列片段相同，其中该蛋白质由UniProt登录码P02708、O15146或O75096指定，任选所述序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代。
在各个实施方案中，特别是对于Pa和/或Pb，所述蛋白质的序列片段是由UniProt登录码P02708指定的AChR亚基α的氨基酸21-255组成的序列的一个片段(可选地所述序列片段包含最多五个，优选最多四个，更优选最多三个，甚至更优选最多两个，尤其是最多一个氨基酸取代(例如形成模拟表位))。在进一步的各个实施方案中，特别是对于Pa和/或Pb，所述蛋白质的序列片段是序列LKWNPDDYGGVKKIHIPSEK(SEQ ID NO：1)的片段，优选序列WNPDDYGGVK(SEQ ID NO：2)或VKKIHIPSEK(SEQ ID NO：3)的片段。特别地，肽Pa和/或肽Pb由序列VKKIHIPSEKG(SEQ ID NO：4)组成，任选地具有N-端和/或C-端半胱氨酸残基。
此外，为了更强烈地降低与重症肌无力相关的不需要的抗体的滴度，在一个优选的实施方案中，第一肽n-聚体是Pa–S–Pb，且第二肽n-聚体是Pa–S–Pb。
先兆子痫(pre-eclampsia)是一种典型的妊娠疾病，不仅涉及胎盘，还涉及整个生物体。它发生在所有怀孕的3-5％中，主要发生在怀孕的青少年和40岁以上的妇女中，并且它仍然是新生儿发病率和死亡率的主要原因，通常发生在怀孕后期。没有高血压病史的女性出现高血压、肝酶蛋白尿升高、肾衰、低血小板(HELLP综合征)和癫痫发作的脑水肿是这种情况的标志。尚无特异性治愈方法，子痫前期的确切原因似乎很复杂。一般来说，治疗选项非常有限。
先兆子痫的发病机制包括异常胎盘着床、胎盘缺氧伴有循环因子的释放、内皮细胞功能的改变、以及血管生成因子和炎性细胞因子的参与。此外，肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)在先兆子痫中发挥重要作用，这被以下发现证实，即针对1型血管紧张素II受体(AT1-AA)的自身抗体对于这背后的病理机制有贡献(Wallukat 1999)。
先兆子痫相关自身抗体特异性的全部内容最近被扩展到，例如抗α1-肾上腺素能受体、凝血酶原、抗-心磷脂以及更近期的GRP 50(Elliott 2016)。Elliott及其同事发现了一种抗原模拟机制：先兆子痫患者显示出抗Epstein-Barr病毒核抗原1(EBNA-1)内部肽表位的抗体滴度，所述肽表位与表达在胎盘组织中的胎盘GPR50膜蛋白有交叉反应。抗EBNA-1抗原的抗体还与其他几种自身免疫病有关，例如系统性红斑狼疮、多发性硬化症和肌痛性脑炎/慢性疲劳综合征。
因此，如在概述中所提到的，本发明还涉及一种化合物，优选用于隔离(或消耗)存在于人个体中的抗EB病毒核抗原1(EBNA-1)的抗体、抗人褪黑素相关受体(GPR50)的抗体和/或抗人1型血管紧张素II受体(AT1AR)的抗体，所述化合物包含生物聚合物支架和至少两种序列长度为7-13个氨基酸的肽，
其中每个肽独立地包含由UniProt登录码Q1HVF7或P03211指定的EBNA1序列或由UniProt登录码Q13585指定的GPR50序列或由UniProt登录码P30556指定的1型血管紧张素II受体(AT1AR)序列的7-13个氨基酸的序列片段，其中所述肽与生物聚合物支架共价结合，
其中生物聚合物支架选自人球蛋白和人白蛋白，所述人球蛋白优选选自人免疫球蛋白和人触珠蛋白。
所述化合物可以选择性地降低与病毒抗原(如EBNA-1)和内源性膜受体蛋白(如GRP50)交叉反应的不需要的抗体的水平。
根据特别优选，特别是为了更强烈地降低相对于支架用量的不需要的抗体的滴度，所述至少两种肽包含肽P1和肽P2，其中P1和P2包含所述EBNA1序列或所述GPR50序列或所述AT1AR序列的相同的7-13个氨基酸的序列片段，其中P1和P2以肽二聚体P1–S–P2的形式存在，其中S为非肽间隔臂，其中所述肽二聚体与生物聚合物支架共价结合，优选通过接头结合。
优选地，所述7-13个氨基酸的序列片段是序列RPQKRPSCIGCKGTH(SEQ ID NO：5)或RPQKRPSCIGCKGAH(SEQ ID NO：6)的片段，优选序列KRPSCIGCK(SEQ ID NO：7)的片段。
在进一步优选的实施方案中，所述7-13个氨基酸的序列片段是序列MILNSSTEDGIKRIQDDCPKAGRHNYI(SEQ ID NO：8)、TAMEYRWPFGNYLCK(SEQ ID NO：9)、AIIHRNVFFIENTNITVCAFHYESQNSTLP(SEQ ID NO：10)、DVLIQLGIIRDCR(SEQ ID NO:11)中任一个的片段，更优选序列AFHYESQ(SEQ ID NO:12)。
在另一优选实施方案中，所述肽的序列长度为8-13个氨基酸，优选9-12个氨基酸，更优选10-12个氨基酸，尤其是其中至少两个肽中的至少一个，优选每个肽由序列GRPQKRPSCIG(SEQ ID NO:13)组成，任选地具有N端和/或C端半胱氨酸残基。
根据进一步优选的实施方案，所述化合物还包含至少一种序列长度为7-13个氨基酸的肽，其中所述至少一种肽包含由UniProt登录码P30556指定的1型血管紧张素II受体(AT1AR)的7-13个氨基酸的序列片段，优选序列MILNSSTEDGIKRIQDDCPKAGRHNYI(SEQ IDNO:8)、TAMEYRWPFGNYLCK(SEQ ID NO:9)、AIIHRNVFFIENTNITVCAFHYESQNSTLP(SEQ ID NO:10)、DVLIQLGIIRDCR(SEQ ID NO:11)中任一个的片段，更优选序列AFHYESQ(SEQ ID NO：12)的片段；其中所述至少一种肽与生物聚合物支架共价结合，优选通过接头结合。
此外，还为了用于预防或治疗先兆子痫，在本发明化合物的一个优选实施方案中，至少出现一次的P是Pa并且至少出现一次的P是Pb，
其中Pa是序列长度为5-13个，优选7-13个氨基酸的肽，
其中Pb是序列长度为5-13个，优选7-13个氨基酸的肽，
其中肽Pa的整个序列，任选地除了N-端和/或C-端半胱氨酸之外，与蛋白质的序列片段相同，其中该蛋白质由UniProt登录码Q1HVF7、P03211、Q13585或P30556指定，任选其中所述序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代，
其中肽Pb的整个序列，任选地除了N-端和/或C-端半胱氨酸之外，与蛋白质的序列片段相同，其中该蛋白质由UniProt登录码Q1HVF7、P03211、Q13585或P30556指定，任选其中所述序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代。
在各个实施方案中，特别是对于Pa和/或Pb，所述蛋白质的序列片段是序列RPQKRPSCIGCKGTH(SEQ ID NO：5)或RPQKRPSCIGCKGAH(SEQ ID NO：6)的片段，优选序列KRPSCIGCK(SEQ ID NO：7)的片段。在进一步的实施方案中，特别是对于Pa和/或Pb，所述蛋白质的序列片段是序列MILNSSTEDGIKRIQDDCPKAGRHNYI(SEQ ID NO:8)、TAMEYRWPFGNYLCK(SEQ ID NO:9)、AIIHRNVFFIENTNITVCAFHYESQNSTLP(SEQ ID NO:10)、DVLIQLGIIRDCR(SEQID NO:11)中任一个的片段，更优选序列AFHYESQ(SEQ ID NO:12)的片段。特别地，肽Pa和/或肽Pb由GRPQKRPSCIG(SEQ ID NO：13)的序列组成，任选具有N-端和/或C-端半胱氨酸残基。
此外，为了更强地降低与先兆子痫相关的不需要的抗体的滴度，在一个优选的实施方案中，第一肽n-聚体是Pa–S–Pb，第二肽n-聚体是Pa–S–Pb。
尤其是在消耗不需要的抗药物抗体的情况下，在本发明的又一优选实施方案中，至少出现一次的P，优选所有出现的P的至少10％，更优选所有出现的P的至少25％，还更优选所有出现的P的至少50％，甚至更优选所有出现的P的至少75％，甚至更优选所有出现的P的至少90％或甚至所有出现的P的至少95％，尤其是所有出现的P，它们的完整序列(任选地除了N-端和/或C-端半胱氨酸以外)与以下各项的氨基酸序列的序列片段相同：α-1-蛋白酶抑制剂,阿糖脑苷酶,他利苷酶α,培加酶,阿加糖酶β,阿葡糖苷酶α,拉罗尼酶,艾杜硫酸酶,依洛硫酸酶α,加硫酶,Sebelipase alfa,Cerliponase alfa,Sebelipase alfa,AsfotaseAlfa,Elapegademase,Olipudase alpha,Velmanase alpha,N(4)-(β-N-乙酰葡糖氨基)-L-天冬酰胺酶,拉布立酶,培戈洛酶,人抗凝血酶III,血浆蛋白酶C1抑制剂,Turoctocogalfa,Drotrecogin alfa,艾米珠单抗,重组人凝血因子VIIa,人重组抗血友病因子,人血管性血友病因子,Susoctocog alfa,人重组抗血友病因子,抗血友病因子,人重组,奥普瑞白介素,阿地白介素,利纳西普,阿那白滞素,Denileukin diftitox,促红细胞生成素,干扰素β-1a,干扰素α,干扰素α-2b,干扰素alfacon-1,干扰素γ-1b,重组干扰素α-2b,生长激素(UniProt P01241),胰岛素(UniProt P01308),IGF1(UniProt P05019),PTH(UniProtP01270),促甲状腺素α,绒毛膜促性腺激素α,促卵泡素,促黄体素α,促生长素,阿必鲁肽,美曲普汀,Corifollitropin alfa,非格司亭,FGF2(UniProt P09038),NGF(UniProtP01138),GDNF(UniProt P39905),BDNF(UniProt P23560),美卡舍明,帕利夫明,GCSF(UniProt P09919),IGF2(UniProt P01344),贝卡普勒明,帕利夫明,他索那明,阿柏西普,利纳西普,罗米司亭,Tagraxofusp,Efmoroctocog alfa,Eftrenonacog alfa,利纳西普,贝拉西普,阿塞西普,Albutrepenonacog alfa,杜拉鲁肽,依那西普,Asfotase Alfa,那他珠单抗,利妥昔单抗,阿达木单抗,伊匹单抗,曲妥珠单抗,贝伐单抗,依洛尤单抗,依奇珠单抗,奥马珠单抗,替妥木单抗,依达赛珠单抗,西妥昔单抗,Oportuzumab monatox,替依莫单抗,阿昔单抗,利妥昔单抗,奥法木单抗,埃伦单抗,艾米珠单抗或阿特珠单抗；任选地，其中所述序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代。
尤其是在相同的上下文中，在另一优选实施方案中，肽Pa和/或Pb的整个序列(任选地除了N-端和/或C-端半胱氨酸之外)与以下各项的氨基酸序列的序列片段相同：α-1-蛋白酶抑制剂,阿糖脑苷酶,他利苷酶α,培加酶,阿加糖酶β,阿葡糖苷酶α,拉罗尼酶,艾杜硫酸酶,依洛硫酸酶α,加硫酶,Sebelipase alfa,Cerliponase alfa,Sebelipase alfa,Asfotase Alfa,Elapegademase,Olipudase alpha,Velmanase alpha,N(4)-(β-N-乙酰葡糖氨基)-L-天冬酰胺酶,拉布立酶,培戈洛酶,人抗凝血酶III,血浆蛋白酶C1抑制剂,Turoctocog alfa,Drotrecogin alfa,艾米珠单抗,重组人凝血因子VIIa,人重组抗血友病因子,人血管性血友病因子,Susoctocog alfa,人重组抗血友病因子,抗血友病因子,人重组,奥普瑞白介素,阿地白介素,利纳西普,阿那白滞素,Denileukin diftitox,促红细胞生成素,干扰素β-1a,干扰素α,干扰素α-2b,干扰素alfacon-1,干扰素γ-1b,重组干扰素α-2b,生长激素(UniProt P01241),胰岛素(UniProt P01308),IGF1(UniProt P05019),PTH(UniProt P01270),促甲状腺素α,绒毛膜促性腺激素α,促卵泡素,促黄体素α,促生长素,阿必鲁肽,美曲普汀,Corifollitropin alfa,非格司亭,FGF2(UniProt P09038),NGF(UniProt P01138),GDNF(UniProt P39905),BDNF(UniProt P23560),美卡舍明,帕利夫明,GCSF(UniProt P09919),IGF2(UniProt P01344),贝卡普勒明,帕利夫明,他索那明,阿柏西普,利纳西普,罗米司亭,Tagraxofusp,Efmoroctocog alfa,Eftrenonacog alfa,利纳西普,贝拉西普,阿塞西普,Albutrepenonacog alfa,杜拉鲁肽,依那西普,Asfotase Alfa,那他珠单抗,利妥昔单抗,阿达木单抗,伊匹单抗,曲妥珠单抗,贝伐单抗,依洛尤单抗,依奇珠单抗,奥马珠单抗,替妥木单抗,依达赛珠单抗,西妥昔单抗,Oportuzumab monatox,替依莫单抗,阿昔单抗,利妥昔单抗,奥法木单抗,埃伦单抗,艾米珠单抗或阿特珠单抗；任选地，其中所述序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代。
尤其是在相同的抗药物抗体的上下文中，在另一优选实施方案中，肽Pa的整个序列(任选地除了N-端和/或C-端半胱氨酸之外)与氨基酸序列的序列片段相同，且肽Pb的整个序列(任选地除了N-端和/或C-端半胱氨酸之外)与相同氨基酸序列的相同或另一(优选另一)序列片段相同，其中所述氨基酸序列是以下各项的氨基酸序列：α-1-蛋白酶抑制剂,阿糖脑苷酶,他利苷酶α,培加酶,阿加糖酶β,阿葡糖苷酶α,拉罗尼酶,艾杜硫酸酶,依洛硫酸酶α,加硫酶,Sebelipase alfa,Cerliponase alfa,Sebelipase alfa,Asfotase Alfa,Elapegademase,Olipudase alpha,Velmanase alpha,N(4)-(β-N-乙酰葡糖氨基)-L-天冬酰胺酶,拉布立酶,培戈洛酶,人抗凝血酶III,血浆蛋白酶C1抑制剂,Turoctocog alfa,Drotrecogin alfa,艾米珠单抗,重组人凝血因子VIIa,人重组抗血友病因子,人血管性血友病因子,Susoctocog alfa,人重组抗血友病因子,抗血友病因子,人重组,奥普瑞白介素,阿地白介素,利纳西普,阿那白滞素,Denileukin diftitox,促红细胞生成素,干扰素β-1a,干扰素α,干扰素α-2b,干扰素alfacon-1,干扰素γ-1b,重组干扰素α-2b,生长激素(UniProt P01241),胰岛素(UniProt P01308),IGF1(UniProt P05019),PTH(UniProtP01270),促甲状腺素α,绒毛膜促性腺激素α,促卵泡素,促黄体素α,促生长素,阿必鲁肽,美曲普汀,Corifollitropin alfa,非格司亭,FGF2(UniProt P09038),NGF(UniProtP01138),GDNF(UniProt P39905),BDNF(UniProt P23560),美卡舍明,帕利夫明,GCSF(UniProt P09919),IGF2(UniProt P01344),贝卡普勒明,帕利夫明,他索那明,阿柏西普,利纳西普,罗米司亭,Tagraxofusp,Efmoroctocog alfa,Eftrenonacog alfa,利纳西普,贝拉西普,阿塞西普,Albutrepenonacog alfa,杜拉鲁肽,依那西普,Asfotase Alfa,那他珠单抗,利妥昔单抗,阿达木单抗,伊匹单抗,曲妥珠单抗,贝伐单抗,依洛尤单抗,依奇珠单抗,奥马珠单抗,替妥木单抗,依达赛珠单抗,西妥昔单抗,Oportuzumab monatox,替依莫单抗,阿昔单抗,利妥昔单抗,奥法木单抗,埃伦单抗,艾米珠单抗或阿特珠单抗；任选地，其中所述序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代。
一方面，本发明涉及包含本发明和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在多个实施方案中，组合物被制备用于腹膜内、皮下、肌肉内和/或静脉内施用。特别地，该组合物用于重复给药(因为它通常是非免疫原性的)。
优选地，组合物中肽P或Pa或Pb与生物聚合物支架的摩尔比为2:1至100:1，优选3:1至90:1，更优选4:1至80:1，甚至更优选地从5:1到70:1，再更优选地从6:1到60:1，尤其是从7:1到50:1或甚至从8:10到40:1。
在另一方面，本发明的化合物用于治疗。
优选地，该化合物用于预防或治疗患有自身免疫病或有患自身免疫病风险的个体的自身免疫病。这些自身免疫病包括视神经脊髓炎、血清阳性视神经脊髓炎谱系障碍、自身免疫性脑炎、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、系统性红斑狼疮痴呆、重症肌无力，特别是暂时性新生儿重症肌无力、扩张性心肌病、肺动脉高压、干燥综合征、乳糜泻(celiac Disease)、Graves病、Goodpasture病、先兆子痫、Behcet病、系统性硬化症、高血压、I型糖尿病、II型糖尿病、系统性红斑狼疮、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎、抗磷脂综合征、膜性肾病、原发性胆汁性胆管炎、肌萎缩侧索硬化、Chagas病心肌病、免疫性血小板减少性紫癜、寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮、获得性大疱性表皮松解症和大疱性系统性红斑狼疮。
本发明的化合物还可用于预防或治疗接受移植或适合移植的个体的移植排斥。
在另一个实施方案中，所述化合物用于，在接受药物治疗或有资格接受药物治疗的个体中，或在接受基因治疗或有资格接受基因治疗的个体中，预防或治疗基于抗药物抗体或抗基因递送载体抗体(特别是抗AAV抗体)的不良反应。
优选地，其中药物是肽或蛋白质，特别是选自酶、酶抑制剂、抗体、抗体片段、抗体模拟物、抗体-药物偶联物、激素、生长因子、凝血因子和细胞因子，优选其中至少出现一次的肽P、或肽Pa和/或肽Pb的整个序列，任选地除了N-端和/或C-端半胱氨酸之外，与所述肽或蛋白质的氨基酸序列的序列片段相同，任选地其中所述序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代。药物可以是例如本文公开的任何一种药物。
在实施方案中，个体中存在一种或多种抗体，其对至少出现一次的肽P、或肽Pa和/或肽Pb具有特异性，优选其中所述抗体与所述疾病相关。
高度优选组合物在个体中是非免疫原性的(例如，它不包含刺激先天性或适应性免疫系统的佐剂或免疫刺激物质，例如佐剂或T细胞表位)。
本发明的组合物可以以每kg个体体重1-1000mg，优选2-500mg，更优选3-250mg，甚至更优选4-100mg，尤其是5-50mg化合物的剂量给药，优选其中组合物被重复施用。这种给药可以是腹膜内、皮下、肌肉内或静脉内。
在一个方面，本发明涉及一种隔离(或消耗)个体中存在的一种或多种抗体的方法，包括
获得如本文所定义的药物组合物，其中该组合物在个体中是非免疫原性的，并且其中个体中存在的一种或多种抗体对至少出现一次的P或对于肽Pa和/或肽Pb具有特异性；和
向个体施用(特别是重复施用，例如至少两次，优选至少三次，更优选至少五次)药物组合物。
在本发明的上下文中，个体(待治疗)可以是非人动物，优选非人灵长类动物、绵羊、猪、狗或啮齿动物，特别是小鼠。
优选地，生物聚合物支架相对于个体是自体的，优选地其中生物聚合物支架是自体蛋白质(即当个体是小鼠时使用鼠白蛋白)。
在实施方案中，向个体施用异源蛋白质，优选异源抗体，例如纳米体，并且其中个体中存在的一种或多种抗体对所述异源蛋白质具有特异性，优选地其中所述异源蛋白质的施用在所述药物组合物的给药的之前、同时和/或之后。
异源蛋白质(特别是人或人源化抗体)可以例如用于恶性肿瘤或癌症的治疗(特别是免疫治疗)。在实施方案中，个体可能患有恶性肿瘤或癌症并且可能例如被异源蛋白质例如抗体治疗或有资格被异源蛋白质例如抗体治疗或被指定为被异源蛋白质例如抗体治疗。
优选地，个体是非人动物并且异源蛋白质是人的或人源化的，例如人或人源化的抗体(例如，用于人或人源化生物例如单克隆抗体的临床前测试)。
进一步优选地，个体被施用药物并且其中个体中存在的一种或多种抗体对所述药物具有特异性，优选地其中所述药物的施用在所述药物组合物的施用之前、同时和/或之后。
药物可以是本文公开的任何药物。
在实施方案中，个体是健康的。
在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明的化合物并进一步包含活性剂例如蛋白质或肽和任选的至少一种药学上可接受的赋形剂，其中所述活性剂包含序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其是5-8个氨基酸的肽片段，并且其中化合物的至少出现一次的肽P或肽Pa和/或肽Pb的序列与所述肽片段的序列至少70％相同，优选至少75％相同，更优选至少80％相同，还更优选至少85％相同，甚至更优选至少90％相同，甚至更优选至少95％相同，尤其是完全相同。
活性剂可以是酶，优选人类的酶，抗体，优选人的或人源化的抗体，激素，生长因子，凝血因子，细胞因子或基因递送载体(例如AAV)，特别是本文公开的那些。
该组合物优选用于抑制针对所述活性剂的免疫反应，优选抗体介导的免疫反应。
该组合物还优选在个体中是非免疫原性的。
在又一方面，本发明涉及在需要用活性剂治疗的个体中抑制对用该活性剂进行的治疗的免疫反应的方法，包括获得如上定义的药物组合物；其中药物组合物的化合物在个体中是非免疫原性的，并且向个体施用(优选重复施用)药物组合物。
在又一方面，本发明涉及提供本发明化合物的方法，包括以下步骤：鉴定具有针对抗原的不想要的抗体的至少一个个体，筛选肽文库以鉴定该不需要的抗体所特异性针对的肽模拟表位，并且提供化合物，其中该化合物的至少出现一次的P包含肽模拟表位的完整序列。在这方面，该化合物可视为基于模拟表位的化合物。模拟表位在上文中描述。也参见实施例4。一般而言，肽模拟表位的筛选本身是本领域已知的，参见例如Shanmugam等。
本发明的基于模拟表位的化合物与基于野生型表位的化合物相比具有以下两个优点：首先，不需要的抗体通常对通过筛选肽库发现的模拟表位具有更高的亲和力，导致基于模拟表位的化合物的更高清除效率。其次，在野生型表位序列诱导T细胞表位活性的情况下，模拟表位还能够尽可能地避免这种T细胞表位活性(如上文所述)。
优选地，所述化合物的所有出现的P的至少10％包含所述肽模拟表位的完整序列，更优选所有出现的P的至少25％包含肽模拟表位的完整序列，还更优选所有出现的P的至少50％包含肽模拟表位的完整序列，甚至更优选所有出现的P的至少75％包含肽模拟表位的完整序列，甚至更优选所有出现的P的至少90％包含肽模拟表位的完整序列，或者甚至所有出现的P的至少95％包含肽模拟表位的完整序列，尤其是所有出现的P都包含肽模拟表位的完整序列。
在实施方案中，抗原可以是肽或蛋白质，其中所述肽或蛋白质的序列不包含所述肽模拟表位的完整序列。换言之，肽模拟表位和野生型表位(如在所述肽或蛋白质上发现的)的序列在至少一个氨基酸上不同。
在一个特别优选的实施方案中，肽文库包含环状肽，因为它们通常对不需要的抗体具有更高的亲和力(参见实施例4)。肽文库可以例如是噬菌体展示文库、肽微阵列文库或可溶性肽文库。
在进一步优选的实施方案中，肽文库的筛选是用获自至少一个个体的血清进行的，其中该血清包含不需要的抗体。参见例如Gazarian等或Leung等关于如何进行基于血清的模拟表位筛查。
在实施方案中，所述化合物优选在至少一个个体中是非免疫原性的。
在另外的实施方案中，所述至少一个个体是非人动物，优选非人灵长类动物、绵羊、猪、狗或啮齿动物，特别是小鼠。所述至少一个个体也可以是人类。
在又一个优选的实施方案中，生物聚合物支架相对于所述至少一个个体是自体的，优选其中生物聚合物支架是自体蛋白质。
在实施方案中，所述至少一个个体已被施用异源蛋白质，优选异源抗体例如纳米体，并且其中抗原是所述异源蛋白质。
在另一个实施方案中，所述至少一个个体是非人动物并且所述异源蛋白质是人的或人源化的，例如在人或人源化抗体的开发过程中。
更优选地，所述个体已经被施用药物并且该药物是抗原。所述药物可以是酶(优选人类酶)，抗体(优选人的或人源化的抗体)，激素，生长因子，凝血因子，细胞因子或基因递送载体如AAV，例如如本文所定义。例如，所述药物可以是α-1-蛋白酶抑制剂,阿糖脑苷酶,他利苷酶α,培加酶,阿加糖酶β,阿葡糖苷酶α,拉罗尼酶,艾杜硫酸酶,依洛硫酸酶α,加硫酶,Sebelipase alfa,Cerliponase alfa,Sebelipase alfa,Asfotase Alfa,Elapegademase,Olipudase alpha,Velmanase alpha,N(4)-(β-N-乙酰葡糖氨基)-L-天冬酰胺酶,拉布立酶,培戈洛酶,人抗凝血酶III,血浆蛋白酶C1抑制剂,Turoctocog alfa,Drotrecogin alfa,艾米珠单抗,重组人凝血因子VIIa,人重组抗血友病因子,人血管性血友病因子,Susoctocog alfa,人重组抗血友病因子,抗血友病因子,人重组,奥普瑞白介素,阿地白介素,利纳西普,阿那白滞素,Denileukin diftitox,促红细胞生成素,干扰素β-1a,干扰素α,干扰素α-2b,干扰素alfacon-1,干扰素γ-1b,重组干扰素α-2b,生长激素(UniProt P01241),胰岛素(UniProt P01308),IGF1(UniProt P05019),PTH(UniProtP01270),促甲状腺素α,绒毛膜促性腺激素α,促卵泡素,促黄体素α,促生长素,阿必鲁肽,美曲普汀,Corifollitropin alfa,非格司亭,FGF2(UniProt P09038),NGF(UniProtP01138),GDNF(UniProt P39905),BDNF(UniProt P23560),美卡舍明,帕利夫明,GCSF(UniProt P09919),IGF2(UniProt P01344),贝卡普勒明,帕利夫明,他索那明,阿柏西普,利纳西普,罗米司亭,Tagraxofusp,Efmoroctocog alfa,Eftrenonacog alfa,利纳西普,贝拉西普,阿塞西普,Albutrepenonacog alfa,杜拉鲁肽,依那西普,Asfotase Alfa,那他珠单抗,利妥昔单抗,阿达木单抗,伊匹单抗,曲妥珠单抗,贝伐单抗,依洛尤单抗,依奇珠单抗,奥马珠单抗,替妥木单抗,依达赛珠单抗,西妥昔单抗,Oportuzumab monatox,替依莫单抗,阿昔单抗,利妥昔单抗,奥法木单抗,埃伦单抗,艾米珠单抗或阿特珠单抗。
在实施例中，个体可以是健康的。
根据进一步优选的实施方案，不需要的抗体可以是所述至少一个个体的自身抗体。
在本发明的上下文中，为了提高生物利用度，优选本发明化合物在25℃水中的溶解度为至少0.1μg/ml，优选至少1μg/ml，更优选至少10μg/ml，甚至更优选至少100μg/ml，尤其是至少1000μg/ml。
如本文所用，术语“预防(preventing/prevention)”是指完全或几乎完全或至少在一种(优选显著的)程度上阻止疾病状态或病症在患者或受试者中发生，尤其是当患者或受试者或个体易患这种疾病状态或病症时。
本发明的药物组合物优选以(通常为水性)溶液、(通常为水性)悬浮液或(通常为水性)乳液形式提供。适用于本发明药物组合物的赋形剂是本领域技术人员在阅读本说明书后已知的，例如水(尤其是注射用水)、盐水、Ringer溶液、葡萄糖溶液、缓冲液、Hank溶液、囊泡形成性化合物(例如脂质)、不挥发油、油酸乙酯、含5％葡萄糖的盐水、增强等渗性和化学稳定性的物质、缓冲剂和防腐剂。其他合适的赋形剂包括本身不诱导患者(或个体)产生对患者(或个体)有害的抗体的任何化合物。例子是良好耐受的蛋白质、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚氨基酸和氨基酸共聚物。该药物组合物可以(作为药物)通过技术人员已知的适当程序(在阅读本说明书后)给予有需要的患者或个体(即患有或具有发生本文所述疾病的风险的患者或个体)。所述药物组合物的优选给药途径是肠胃外给药，特别是通过腹膜内、皮下、肌肉内和/或静脉内给药。对于肠胃外给药，本发明的药物组合物优选以可注射的剂量单位形式提供，例如作为溶液(通常为水溶液)、悬浮液或乳液，与上述定义的药学上可接受的赋形剂一起配制。然而，给药的剂量和方法取决于个体患者或待治疗的个体。所述药物组合物可以以从其他生物剂量方案中已知的任何合适的剂量施用或针对给定个体进行具体评估和优化。例如，所述活性剂可以以1mg至10g，优选50mg至2g，特别是100mg至1g的量存在于药物组合物中。通常的剂量也可以根据患者的公斤体重来确定，例如优选的剂量范围是0.1mg至100mg/kg体重，尤其是1至10mg/kg体重(每次给药)。给药可以例如每天一次、隔天一次、每周一次或每两周一次。由于本发明药物组合物的优选给药方式是肠胃外给药，因此本发明的药物组合物优选为液体或易于溶解在液体中，例如无菌水、去离子水或蒸馏水或无菌等渗磷酸盐缓冲液(PBS)。优选地，1000μg(干重)的这种组合物包含或组成为0.1-990μg、优选1-900μg、更优选10-200μg化合物和任选1-500μg、优选1-100μg、更优选5-15μg(缓冲)盐(优选在最终体积中产生等渗缓冲液)，和任选0.1-999.9μg，优选100-999.9μg，更优选200-999μg其他赋形剂。优选地，将100mg这样的干组合物溶于无菌水、去离子/蒸馏水或无菌等渗磷酸盐缓冲液(PBS)中以产生0.1-100ml，优选0.5-20ml，更优选1-10ml的最终体积。
对技术人员显而易见的是，本文所述的活性剂和药物也可以以盐形式(即作为活性剂的药学上可接受的盐)给药。因此，本文对活性剂的任何提及也应包括其任何药学上可接受的盐形式。
用于本发明化合物的肽的化学合成方法是本领域公知的。当然，也可以使用重组方法生产肽。肽可以在微生物如细菌、酵母或真菌，真核细胞如哺乳动物或昆虫细胞，或重组病毒载体如腺病毒、痘病毒、疱疹病毒、Simliki森林病毒、杆状病毒、噬菌体、sindbis病毒或仙台病毒中产生。用于产生肽的合适细菌包括大肠杆菌、枯草芽孢杆菌或能够表达此类肽的任何其他细菌。用于表达本发明肽的合适酵母细胞包括酿酒酵母、粟酒裂殖酵母、念珠菌、毕赤巴斯德酵母(Pichiapastoris)或任何其他能够表达肽的酵母。相应的手段和方法是本领域公知的。此外，用于分离和纯化重组产生的肽的方法是本领域众所周知的并且包括例如凝胶过滤、亲和层析、离子交换层析等。
有利地，半胱氨酸残基被添加到肽的N-端和/或C-端，以促进与生物聚合物支架的偶联。
为了促进所述肽的分离，可以制备融合多肽，其中所述肽被翻译式融合(共价连接)至能够通过亲和层析分离的异源多肽。典型的异源多肽有His-Tag(例如His6；6个组氨酸残基)、GST-Tag(谷胱甘肽-S-转移酶)等。融合多肽不仅有利于肽的纯化，而且还可以防止纯化期间肽的降解。如果希望在纯化后去除异源多肽，融合多肽可以在肽和异源多肽之间的连接处包含切割位点。切割位点可以由能被特异于该位点处的氨基酸序列的酶(例如蛋白酶)切割的氨基酸序列组成。
在本发明上下文中，用于将肽/肽n-聚体连接至生物聚合物支架(例如，通过异双功能化合物如GMBS，当然还有“Bioconjugate Techniques”,Greg T.Hermanson所述述的其他化合物)或用于将间隔臂偶联至肽的偶联/偶联化学也可以选自本领域技术人员已知的反应。生物聚合物支架本身可以重组生产或从天然来源获得。
在本文中，术语“特异于”—如“分子A特异于分子B”—意指分子A对分子B比对个体体内的其他分子有结合优势。通常，这意味着分子A(例如抗体)对于分子B(例如抗原，特别是其结合表位)的解离常数(也称为“亲和力”)低于(即“强于”)1000nM，优选低于100nM，更优选低于50nM，甚至更优选低于10nM，尤其低于5nM。
本文中，“UniProt”是指Universal Protein Resource。UniProt是蛋白质序列和注释数据的综合资源。UniProt是欧洲生物信息学研究所(EMBL-EBI)、SIB瑞士生物信息学研究所和Protein Information Resource(PIR)之间的合作项目。在这三个研究所中，有100多人参与了不同的任务，例如数据库管理、软件开发和支持。网站：http://www.uniprot.org/
UniProt数据库的项目(entry)由它们的登录码(本文中称为例如“UniProt登录码”或简称为“UniProt”后面跟登录码)识别，通常是六个字母数字字母的代码(例如“Q1HVF7”)。如果没有另外说明，本文所用的登录码是指UniProt的蛋白质知识库(UniProtKB)的项目。如果没有另外说明，本文引用的所有项目的UniProt数据库状态为2019年2月13日(UniProt/UniProtKB Release 2019_02)。
在本申请的上下文中，当提及UniProt数据库项目时，明确包括序列变体(在UniProt中称为“天然变体”)。
相对于参考多肽或蛋白质序列的“百分比(％)氨基酸序列同一性”或“X％相同”(例如“70％相同”)定义为，在比对序列、并在必要时引入缺口以达到最大序列同一性、且不将任何保守取代作为序列同一性的一部分之后，候选序列中与参考多肽序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。用于确定百分比氨基酸序列同一性的比对可以以本领域技术范围内的各种方式实现，例如，使用公开可用的计算机软件如BLAST、BLAST-2、ALIGN、ALIGN-2、Megalign(DNASTAR)或，或者EMBOSS软件包的“针”程序成对序列比对应用。本领域技术人员可以确定用于比对序列的适当参数，包括在被比序列的全长上实现最大比对所需的任何算法。然而，出于本文的目的，％氨基酸序列同一性值使用EMBOSS软件包的计算机程序“针”(可公开得自欧洲分子生物学实验室；Rice等，EMBOSS：European MolecularBiology Open Software Suite，Trends Genet.2000年6月；16(6)：276-7,PMID：10827456)的序列比对来计算。
针程序可以在网站http://www.ebi.ac.uk/Tools/psa/emboss_needle/访问，或者从http://emboss.sourceforge.net/下载作为EMBOSS包的一部分进行本地安装。它在许多广泛使用的UNIX操作系统例如Linux上运行。
为了比对两个蛋白质序列，针程序优选使用以下参数运行：
命令行：needle-auto-stdout-asequence SEQUENCE_FILE_A-bsequenceSEQUENCE_FILE_B-datafile EBLOSUM62-gapopen 10.0-gapextend 0.5-endopen10.0-endextend 0.5-aformat3 pair-sprotein1-sprotein2(Alignfile_format:pair)Report_file:stdout)
给定氨基酸序列A与给定氨基酸序列B的％氨基酸序列同一性(或者可以表述为，具有或包含相对于给定氨基酸序列B的某种％氨基酸序列同一性的给定氨基酸序列A)计算如下：
X/Y分数的100倍
其中X是序列比对程序针在A和B的程序比对中被标记为相同匹配的氨基酸残基数，其中Y是B中氨基酸残基的总数。应理解，当氨基酸序列A的长度不等于氨基酸序列B的长度时，A相对于B的％氨基酸序列同一性将不等于B相对于A的％氨基酸序列同一性。在“A的序列相对于B的整个序列有超过N％的同一性”的情形中，Y是B的整个序列长度(即B中氨基酸残基的总数)。除非另外特别说明，本文所用的所有％氨基酸序列同一性值均如前一段所述使用针计算机程序获得。
本发明还涉及以下实施方案：
实施方案1.一种化合物，包括
-生物聚合物支架和至少
-具有以下通式的第一肽n-聚体：
P(—S—P)(n-1)和
-具有以下通式的第二肽n-聚体：
P(—S—P)(n-1)；
其中，独立地对于每次出现，P是具有2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其是5-8个氨基酸的序列长度的肽，并且S是非-肽间隔，
其中，独立地对于每个肽n-聚体，n是至少1，优选至少2，更优选至少3，尤其是至少4的整数，
其中每个肽n-聚体都与生物聚合物支架结合，优选每个通过接头结合。
实施方案2.实施方案1的化合物，其中至少出现一次的P是环化肽，优选其中所有出现的P的至少10％是环化肽，更优选其中所有出现的P的至少25％是环化的肽，更优选地，其中所有出现的P的至少50％是环化肽，甚至更优选其中所有出现的P的至少75％是环化肽，还更优选其中所有出现的P的至少90％是环化肽，或甚至其中所有出现的P的至少95％是环化肽，尤其是其中所有出现的P是环化肽。
实施方案3.实施方案1或2的化合物，其中，独立地对于每个肽n-聚体，n为至少2，更优选至少3，尤其是至少4。
实施方案4.根据实施方案1至3中任一项所述的化合物，其中，独立地对于每一个肽n-聚体，n小于10，优选小于9，更优选小于8，甚至更优选小于7，甚至更优选小于6，尤其是小于5。
实施方案5.根据实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中，对于每一个肽n-聚体，n为2。
实施方案6.根据实施方案1至5中任一项所述的化合物，其中至少出现一次的P是Pa和/或至少出现一次的P是Pb，
其中Pa是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其是5-8个氨基酸的肽，
其中Pb是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽。
实施方案7.根据实施方案1至6中任一项所述的化合物，其中，独立地对于每次出现，P为Pa或Pb。
实施方案8.根据实施方案1至7中任一项所述的化合物，其中在第一肽n-聚体中，每次出现的P是Pa，并且在第二肽n-聚体中，每次出现的P是Pb。
实施方案9.实施方案1至8中任一项所述的化合物，其中
第一肽n-聚体是Pa–S–Pa，第二肽n-聚体是Pa–S–Pa；或
第一肽n-聚体是Pa–S–Pa，第二肽n-聚体是Pb–S–Pb；
第一肽n-聚体是Pb–S–Pb，第二肽n-聚体是Pb–S–Pb；
第一肽n-聚体是Pa–S–Pb，第二肽n-聚体是Pa–S–Pb；
第一肽n-聚体是Pa–S–Pb，第二肽n-聚体是Pa–S–Pa；或
第一肽n-聚体是Pa–S–Pb，第二肽n-聚体是Pb–S–Pb。
实施方案10.一种化合物，包括
-生物聚合物支架和至少
-第一肽n-聚体，它是具有通式Pa—S—Pa或Pa—S—Pb的肽二聚体，
其中Pa是序列长度为2-13个氨基酸，优选为3-11个氨基酸，更优选为4-9个氨基酸，尤其为5-8个氨基酸的肽，Pb是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其是5-8个氨基酸的肽，且S是非肽间隔臂，
其中第一肽n-聚体与生物聚合物支架结合，优选通过接头结合。
实施方案11.实施方案10的化合物，还包含第二肽n-聚体，其是具有通式Pb—S—Pb或Pa—S—Pb的肽二聚体,
其中第二肽n-聚体与生物聚合物支架结合，优选通过接头结合。
实施方案12.实施方案1至9和11中任一项的化合物，其中第一肽n-聚体不同于第二肽n-聚体。
实施方案13.实施方案6至12任一项的化合物，其中肽Pa与肽Pb不同，优选其中肽Pa和肽Pb是相同抗原的两个不同表位或相同表位的两个不同表位部分。
实施方案14.实施方案6至13任一项的化合物，其中肽Pa和肽Pb包含相同的氨基酸序列片段，其中所述氨基酸序列片段的长度为至少2个氨基酸，优选至少3个氨基酸，更优选至少4个氨基酸，还更优选至少5个氨基酸，甚至更优选至少6个氨基酸，还更优选至少7个氨基酸，尤其是至少8个氨基酸或甚至至少9个氨基酸。
实施方案15.实施方案6至14任一项的化合物，其中Pa和/或Pb被环化。
实施方案16.实施方案1至15任一项的化合物，其中所述化合物包含多个所述第一肽n-聚体和/或多个所述第二肽n-聚体。
实施方案17.实施方案1至16中任一项所述的化合物，其中所述生物聚合物支架是蛋白质，优选哺乳动物蛋白质，例如人蛋白质、非人灵长类动物蛋白质、绵羊蛋白质、猪蛋白质、狗蛋白质或啮齿动物蛋白质。
实施方案18.实施方案17的化合物，其中所述生物聚合物支架为球蛋白。
实施方案19.实施方案18的化合物，其中所述生物聚合物支架选自免疫球蛋白、α1-球蛋白、α2-球蛋白和β-球蛋白。
实施方案20.实施方案19的化合物，其中所述生物聚合物支架选自免疫球蛋白G、触珠蛋白和转铁蛋白。
实施方案21.实施方案20的化合物，其中所述生物聚合物支架为触珠蛋白。
实施方案22.实施方案17的化合物，其中所述生物聚合物支架为白蛋白。
实施方案23.实施方案1至22中任一项所述的化合物，其中所述化合物在哺乳动物中，优选在人、非人灵长类动物、绵羊、猪、狗或啮齿动物中是非免疫原性的。
实施方案24.实施方案1至23中任一项的化合物，其中所述化合物用于个体中(优选个体的血流中)至少一种抗体的体内隔离(或体内消耗)，和/或用于减少个体中(优选个体的血流中)至少一种抗体的滴度。
实施方案25.实施方案1至24中任一项的化合物，其中所述化合物进一步包含至少
第三肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1),
其中，独立地对于每次出现，P是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽，且S是非-肽间隔臂，
优选地，其中每次出现的P是Pc，其中Pc是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽，
更优选地，其中Pc被环化；
第四肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1),
其中，独立地对于每次出现，P是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽，且S是非-肽间隔臂，
优选地，其中每次出现的P是Pd，其中Pd是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽，
更优选地，其中Pd被环化；
第五肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1),
其中，独立地对于每次出现，P是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽，且S是非-肽间隔臂，
优选地，其中每次出现的P是Pe，其中Pe是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽，
更优选地，其中Pe被环化；
第六肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1),
其中，独立地对于每次出现，P是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽，且S是非-肽间隔臂，
优选地，其中每次出现的P是Pf，其中Pf是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽，
更优选地，其中Pf被环化；
第七肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1),
其中，独立地对于每次出现，P是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽，且S是非-肽间隔臂，
优选地，其中每次出现的P是Pg，其中Pg是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽，
更优选地，其中Pg被环化；
第八肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1),
其中，独立地对于每次出现，P是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽，且S是非-肽间隔臂，
优选地，其中每次出现的P是Ph，其中Ph是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽，
更优选地，其中Ph被环化；
第九肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1),
其中，独立地对于每次出现，P是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽，且S是非-肽间隔臂，
优选地，其中每次出现的P是Pi，其中Pi是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽，
更优选地，其中Pi是被环化的；
第十肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1),
其中，独立地对于每次出现，P是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽，且S是非-肽间隔臂，
优选地，其中每次出现的P是Pj，其中Pj是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽，
更优选地，其中Pj被环化。
实施方案26.实施方案1至25中任一项的化合物，其中整个序列，任选地，除了N-末端和/或C-末端半胱氨酸之外，至少出现一次的P，优选所有出现的P的至少10％，更优选所有出现的P的至少25％，还更优选所有出现的P的至少50％，甚至更优选所有出现的P的至少75％，然而甚至更优选所有出现的P的至少90％或甚至所有出现的P的至少95％，尤其是所有出现的P的至少95％与蛋白质的序列片段相同，其中该蛋白质由以下UniProt登录码之一指定：
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ID NO:18),TTTGQNNNS(SEQ ID NO:19)或GTANTQ(SEQ ID NO:20)；
任选地，其中所述序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代。
实施方案27.实施方案1至26中任一项的化合物，其中肽Pa的整个序列，任选除了N-末端和/或C-末端半胱氨酸之外，与蛋白质的序列片段相同，其中蛋白质由实施方案26中列出的UniProt登录码之一指定；
任选地，其中所述序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代。
实施方案28.实施方案1至27中任一项的化合物，其中肽Pb的整个序列，任选除了N-末端和/或C-末端半胱氨酸之外，与蛋白质的序列片段相同，其中蛋白质由实施方案26中列出的UniProt登录码之一指定；
任选地，其中所述序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代。
实施方案29.实施方案1至28任一项的化合物，其中肽Pa的整个序列，任选除了N-末端和/或C-末端半胱氨酸之外，与蛋白质的序列片段相同，并且肽Pb的整个序列，任选除了N-末端和/或C-末端半胱氨酸之外，与相同蛋白质的相同或另一个(优选另一个)序列片段相同，其中该蛋白质被实施方案26中列出的UniProt登录码之一指定；
任选地，其中所述序列片段和/或所述另一序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代。
实施方案30.实施方案1至29中任一项的化合物，其中至少出现一次的P，优选所有出现的P的至少10％，更优选所有出现的P的至少25％，还更优选所有出现的P的至少50％，甚至更优选所有出现的P的至少75％，甚至更优选所有出现的P的至少90％或甚至所有出现的P的至少95％，尤其是所有出现的P，它们的完整序列(任选地除了N-端和/或C-端半胱氨酸以外)与以下各项的氨基酸序列的序列片段相同：α-1-蛋白酶抑制剂,阿糖脑苷酶,他利苷酶α,培加酶,阿加糖酶β,阿葡糖苷酶α,拉罗尼酶,艾杜硫酸酶,依洛硫酸酶α,加硫酶,Sebelipase alfa,Cerliponase alfa,Sebelipase alfa,Asfotase Alfa,Elapegademase,Olipudase alpha,Velmanase alpha,N(4)-(β-N-乙酰葡糖氨基)-L-天冬酰胺酶,拉布立酶,培戈洛酶,人抗凝血酶III,血浆蛋白酶C1抑制剂,Turoctocog alfa,Drotrecoginalfa,艾米珠单抗,重组人凝血因子VIIa,人重组抗血友病因子,人血管性血友病因子,Susoctocog alfa,人重组抗血友病因子,抗血友病因子,人重组,奥普瑞白介素,阿地白介素,利纳西普,阿那白滞素,Denileukin diftitox,促红细胞生成素,干扰素β-1a,干扰素α,干扰素α-2b,干扰素alfacon-1,干扰素γ-1b,重组干扰素α-2b,生长激素(UniProtP01241),胰岛素(UniProt P01308),IGF1(UniProt P05019),PTH(UniProt P01270),促甲状腺素α,绒毛膜促性腺激素α,促卵泡素,促黄体素α,促生长素,阿必鲁肽,美曲普汀,Corifollitropin alfa,非格司亭,FGF2(UniProt P09038),NGF(UniProt P01138),GDNF(UniProt P39905),BDNF(UniProt P23560),美卡舍明,帕利夫明,GCSF(UniProt P09919),IGF2(UniProt P01344),贝卡普勒明,帕利夫明,他索那明,阿柏西普,利纳西普,罗米司亭,Tagraxofusp,Efmoroctocog alfa,Eftrenonacog alfa,利纳西普,贝拉西普,阿塞西普,Albutrepenonacog alfa,杜拉鲁肽,依那西普,Asfotase Alfa,那他珠单抗,利妥昔单抗,阿达木单抗,伊匹单抗,曲妥珠单抗,贝伐单抗,依洛尤单抗,依奇珠单抗,奥马珠单抗,替妥木单抗,依达赛珠单抗,西妥昔单抗,Oportuzumab monatox,替依莫单抗,阿昔单抗,利妥昔单抗,奥法木单抗,埃伦单抗,艾米珠单抗或阿特珠单抗；
任选地，其中所述序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代。
实施方案31.实施方案1至30中任一项的化合物，其中肽Pa的整个序列(任选地除了N-端和/或C-端半胱氨酸之外)与以下各项的氨基酸序列的序列片段相同：α-1-蛋白酶抑制剂,阿糖脑苷酶,他利苷酶α,培加酶,阿加糖酶β,阿葡糖苷酶α,拉罗尼酶,艾杜硫酸酶,依洛硫酸酶α,加硫酶,Sebelipase alfa,Cerliponase alfa,Sebelipase alfa,AsfotaseAlfa,Elapegademase,Olipudase alpha,Velmanase alpha,N(4)-(β-N-乙酰葡糖氨基)-L-天冬酰胺酶,拉布立酶,培戈洛酶,人抗凝血酶III,血浆蛋白酶C1抑制剂,Turoctocogalfa,Drotrecogin alfa,艾米珠单抗,重组人凝血因子VIIa,人重组抗血友病因子,人血管性血友病因子,Susoctocog alfa,人重组抗血友病因子,抗血友病因子,人重组,奥普瑞白介素,阿地白介素,利纳西普,阿那白滞素,Denileukin diftitox,促红细胞生成素,干扰素β-1a,干扰素α,干扰素α-2b,干扰素alfacon-1,干扰素γ-1b,重组干扰素α-2b,生长激素(UniProt P01241),胰岛素(UniProt P01308),IGF1(UniProt P05019),PTH(UniProtP01270),促甲状腺素α,绒毛膜促性腺激素α,促卵泡素,促黄体素α,促生长素,阿必鲁肽,美曲普汀,Corifollitropin alfa,非格司亭,FGF2(UniProt P09038),NGF(UniProtP01138),GDNF(UniProt P39905),BDNF(UniProt P23560),美卡舍明,帕利夫明,GCSF(UniProt P09919),IGF2(UniProt P01344),贝卡普勒明,帕利夫明,他索那明,阿柏西普,利纳西普,罗米司亭,Tagraxofusp,Efmoroctocog alfa,Eftrenonacog alfa,利纳西普,贝拉西普,阿塞西普,Albutrepenonacog alfa,杜拉鲁肽,依那西普,Asfotase Alfa,那他珠单抗,利妥昔单抗,阿达木单抗,伊匹单抗,曲妥珠单抗,贝伐单抗,依洛尤单抗,依奇珠单抗,奥马珠单抗,替妥木单抗,依达赛珠单抗,西妥昔单抗,Oportuzumab monatox,替依莫单抗,阿昔单抗,利妥昔单抗,奥法木单抗,埃伦单抗,艾米珠单抗或阿特珠单抗；
任选地，其中所述序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代。
实施方案32.实施方案1至31中任一项的化合物，其中肽Pb的整个序列(任选地除了N-端和/或C-端半胱氨酸之外)与以下各项的氨基酸序列的序列片段相同：α-1-蛋白酶抑制剂,阿糖脑苷酶,他利苷酶α,培加酶,阿加糖酶β,阿葡糖苷酶α,拉罗尼酶,艾杜硫酸酶,依洛硫酸酶α,加硫酶,Sebelipase alfa,Cerliponase alfa,Sebelipase alfa,AsfotaseAlfa,Elapegademase,Olipudase alpha,Velmanase alpha,N(4)-(β-N-乙酰葡糖氨基)-L-天冬酰胺酶,拉布立酶,培戈洛酶,人抗凝血酶III,血浆蛋白酶C1抑制剂,Turoctocogalfa,Drotrecogin alfa,艾米珠单抗,重组人凝血因子VIIa,人重组抗血友病因子,人血管性血友病因子,Susoctocog alfa,人重组抗血友病因子,抗血友病因子,人重组,奥普瑞白介素,阿地白介素,利纳西普,阿那白滞素,Denileukin diftitox,促红细胞生成素,干扰素β-1a,干扰素α,干扰素α-2b,干扰素alfacon-1,干扰素γ-1b,重组干扰素α-2b,生长激素(UniProt P01241),胰岛素(UniProt P01308),IGF1(UniProt P05019),PTH(UniProtP01270),促甲状腺素α,绒毛膜促性腺激素α,促卵泡素,促黄体素α,促生长素,阿必鲁肽,美曲普汀,Corifollitropin alfa,非格司亭,FGF2(UniProt P09038),NGF(UniProtP01138),GDNF(UniProt P39905),BDNF(UniProt P23560),美卡舍明,帕利夫明,GCSF(UniProt P09919),IGF2(UniProt P01344),贝卡普勒明,帕利夫明,他索那明,阿柏西普,利纳西普,罗米司亭,Tagraxofusp,Efmoroctocog alfa,Eftrenonacog alfa,利纳西普,贝拉西普,阿塞西普,Albutrepenonacog alfa,杜拉鲁肽,依那西普,Asfotase Alfa,那他珠单抗,利妥昔单抗,阿达木单抗,伊匹单抗,曲妥珠单抗,贝伐单抗,依洛尤单抗,依奇珠单抗,奥马珠单抗,替妥木单抗,依达赛珠单抗,西妥昔单抗,Oportuzumab monatox,替依莫单抗,阿昔单抗,利妥昔单抗,奥法木单抗,埃伦单抗,艾米珠单抗或阿特珠单抗；
任选地，其中所述序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代。
实施方案33.实施方案1至32中任一项的化合物，其中肽Pa的整个序列，任选除了N-末端和/或C-末端半胱氨酸之外，与氨基酸序列的序列片段相同，并且肽Pb的整个序列，任选除了N-末端和/或C-末端半胱氨酸之外，与相同氨基酸序列的相同或另一个(优选另一个)序列片段相同，其中所述氨基酸序列是以下各项的氨基酸序列：α-1-蛋白酶抑制剂,阿糖脑苷酶,他利苷酶α,培加酶,阿加糖酶β,阿葡糖苷酶α,拉罗尼酶,艾杜硫酸酶,依洛硫酸酶α,加硫酶,Sebelipase alfa,Cerliponase alfa,Sebelipase alfa,Asfotase Alfa,Elapegademase,Olipudase alpha,Velmanase alpha,N(4)-(β-N-乙酰葡糖氨基)-L-天冬酰胺酶,拉布立酶,培戈洛酶,人抗凝血酶III,血浆蛋白酶C1抑制剂,Turoctocog alfa,Drotrecogin alfa,艾米珠单抗,重组人凝血因子VIIa,人重组抗血友病因子,人血管性血友病因子,Susoctocog alfa,人重组抗血友病因子,抗血友病因子,人重组,奥普瑞白介素,阿地白介素,利纳西普,阿那白滞素,Denileukin diftitox,促红细胞生成素,干扰素β-1a,干扰素α,干扰素α-2b,干扰素alfacon-1,干扰素γ-1b,重组干扰素α-2b,生长激素(UniProt P01241),胰岛素(UniProt P01308),IGF1(UniProt P05019),PTH(UniProtP01270),促甲状腺素α,绒毛膜促性腺激素α,促卵泡素,促黄体素α,促生长素,阿必鲁肽,美曲普汀,Corifollitropin alfa,非格司亭,FGF2(UniProt P09038),NGF(UniProtP01138),GDNF(UniProt P39905),BDNF(UniProt P23560),美卡舍明,帕利夫明,GCSF(UniProt P09919),IGF2(UniProt P01344),贝卡普勒明,帕利夫明,他索那明,阿柏西普,利纳西普,罗米司亭,Tagraxofusp,Efmoroctocog alfa,Eftrenonacog alfa,利纳西普,贝拉西普,阿塞西普,Albutrepenonacog alfa,杜拉鲁肽,依那西普,Asfotase Alfa,那他珠单抗,利妥昔单抗,阿达木单抗,伊匹单抗,曲妥珠单抗,贝伐单抗,依洛尤单抗,依奇珠单抗,奥马珠单抗,替妥木单抗,依达赛珠单抗,西妥昔单抗,Oportuzumab monatox,替依莫单抗,阿昔单抗,利妥昔单抗,奥法木单抗,埃伦单抗,艾米珠单抗或阿特珠单抗；
任选地，其中所述序列片段和/或所述另一序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代。
实施方案34.实施方案1至33中任一项所述的化合物，其中每一个肽n-聚体与生物聚合物支架共价结合，优选每个通过接头结合。
实施方案35.实施方案1至34任一项所述的化合物，其中至少一个所述接头选自二硫桥和PEG分子。
实施方案36.实施方案1至35中任一项所述的化合物，其中至少一个间隔臂S选自PEG分子或聚糖(glycan)。
实施方案37.实施方案1至36中任一项的化合物，其中至少出现一次的P是Pa并且至少出现一次的P是Pb，
其中Pa是序列长度为5-13个，优选7-13个氨基酸的肽，
其中Pb是序列长度为5-13个，优选7-13个氨基酸的肽，
其中肽Pa的整个序列，任选除了N-末端和/或C-末端半胱氨酸之外，与UniProt登录码P02708、O15146或O75096指定的蛋白质的序列片段相同，任选所述序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代，
其中肽Pb的整个序列，任选除了N-末端和/或C-末端半胱氨酸之外，与UniProt登录码P02708、O15146或O75096指定的蛋白质的序列片段相同，任选所述序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代。
实施方案38.实施方案14至37中任一项的化合物，其中，特别是对于Pa和/或Pb，所述蛋白质的序列片段是由UniProt登录码P02708指定的AChR亚基α序列的氨基酸21-255组成的序列的片段(任选该序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代(例如使得形成模拟表位))。
实施方案39.实施方案14至38中任一项的化合物，其中，特别是对于Pa和/或Pb，所述蛋白质的序列片段是序列LKWNPDDYGGVKKIHIPSEK(SEQ ID NO：1)的片段，优选序列WNPDDYGGVK(SEQ ID NO:2)或VKKIHIPSEK(SEQ ID NO:3)的片段。
实施方案40.实施方案6至39中任一项的化合物，其中肽Pa和/或肽Pb由VKKIHIPSEKG(SEQ ID NO:4)序列组成，任选具有N-末端和/或C-末端半胱氨酸残基。
实施方案41.实施方案6至40中任一项的化合物，其中第一肽n-聚体是Pa–S–Pb，第二肽n-聚体是Pa–S–Pb。
实施方案42.实施方案6至40任一项的化合物，其中肽Pa和肽Pb包含相同的氨基酸序列片段，其中所述氨基酸序列片段的长度为至少5个氨基酸，甚至更优选至少6个氨基酸，再更优选至少7个氨基酸，尤其是至少8个氨基酸或甚至至少9个氨基酸。
实施方案43.实施方案1至36中任一项的化合物，其中至少出现一次的P是Pa并且至少出现一次的P是Pb，
其中Pa是序列长度为5-13个，优选7-13个氨基酸的肽，
其中Pb是序列长度为5-13个，优选7-13个氨基酸的肽，
其中肽Pa的整个序列，任选除了N-末端和/或C-末端半胱氨酸之外，与UniProt登录码Q1HVF7、P03211、Q13585或P30556指定的蛋白质的序列片段相同，任选所述序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代，
其中肽Pb的整个序列，任选除了N-末端和/或C-末端半胱氨酸之外，与UniProt登录码Q1HVF7、P03211、Q13585或P30556指定的蛋白质的序列片段相同，任选所述序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代。
实施方案44.实施方案14至36和43中任一项的化合物，其中，特别是对于Pa和/或Pb，所述蛋白质的序列片段是序列RPQKRPSCIGCKGTH(SEQ ID NO:5)或RPQKRPSCIGCKGAH(SEQ ID NO:6)的片段，优选序列KRPSCIGCK(SEQ ID NO:7)的片段。
实施方案45.实施方案14至36和43至44中任一项的化合物，其中，特别是对于Pa和/或Pb，所述蛋白质的序列片段是下列任一序列的片段：MILNSSTEDGIKRIQDDCPKAGRHNYI(SEQ ID NO:8)、TAMEYRWPFGNYLCK(SEQ ID NO:9)、AIIHRNVFFIENTNITVCAFHYESQNSTLP(SEQID NO:10)、DVLIQLGIIRDCR(SEQ ID NO:11)，更优选序列AFHYESQ(SEQ ID NO:12)的片段。
实施方案46.实施方案6至36和43至45中任一项的化合物，其中肽Pa和/或肽Pb由序列GRPQKRPSCIG(SEQ ID NO:13)组成，任选地具有N-末端和/或C-末端半胱氨酸残基。
实施方案47.实施方案6至36和43至46的化合物，其中第一肽n-聚体是Pa–S–Pb，第二肽n-聚体是Pa–S–Pb。
实施方案48.实施方案6至36和43至47的化合物，其中肽Pa和肽Pb包含相同的氨基酸序列片段，其中所述氨基酸序列片段的长度至少为5个氨基酸甚至更优选至少6个氨基酸，再更优选至少7个氨基酸，尤其是至少8个氨基酸或甚至至少9个氨基酸。
实施方案49.一种化合物，优选用于隔离(或消耗)存在于人类个体中抗人肌肉烟碱乙酰胆碱受体(AChR)抗体、抗人肌肉特异性受体酪氨酸激酶抗体和/或抗人低密度脂蛋白受体相关蛋白4抗体，该化合物包含生物聚合物支架和至少两种序列长度为7-13个氨基酸的肽，
其中每个肽独立地包含UniProt登录码P02708指定的AChR亚基α序列的7-13个氨基酸的序列片段(任选该序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代(例如使得形成模拟表位))，或包含UniProt登录码O15146指定的肌肉特异性受体酪氨酸激酶序列的7-13个氨基酸的序列片段(任选该序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代(例如使得形成模拟表位))，或包含UniProt登录码O75096指定的低密度脂蛋白受体相关蛋白4序列的7-13个氨基酸的序列片段(任选该序列片段包含最多五个，优选最多四个，更优选最多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代(例如使得形成模拟表位))，其中，这些肽都与生物聚合物支架共价结合，
其中生物聚合物支架选自人球蛋白和人白蛋白。
实施方案50.实施方案49的化合物，其中所述至少两种肽包含肽P1和肽P2，其中P1和P2包含AChR亚基α的7-13个氨基酸的相同序列片段，其中P1和P2以肽二聚体P1–S–P2的形式存在，其中S为非肽间隔臂，其中肽二聚体与生物聚合物支架共价结合，优选通过接头结合。
实施方案51.实施方案49或50的化合物，其中所述AChR亚基α的7-13个氨基酸的序列片段是由UniProt登录码P02708指定的AChR亚基α序列的氨基酸21-255组成的序列的片段(任选该序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代(例如使得形成模拟表位))。
实施方案52.实施方案49至51中任一项的化合物，其中所述AChR亚基α的7-13个氨基酸的序列片段是序列LKWNPDDYGGVKKIHIPSEK(SEQ ID NO：1)的片段，优选序列WNPDDYGGVK的片段(SEQ ID NO:2)或VKKIHIPSEK(SEQ ID NO:3)的片段；任选所述序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代(例如使得形成模拟表位)。
实施方案53.实施方案49至52中任一项的化合物，其中所述肽的序列长度为8-13个氨基酸，优选9-12个氨基酸，更优选10-12个氨基酸，尤其其中所述肽由序列VKKIHIPSEKG(SEQ ID NO:4)组成，任选具有N端和/或C端半胱氨酸残基。
实施方案54.实施方案1至53中任一项的化合物，其中所述化合物还包含至少一种序列长度为7-13个氨基酸的肽，其中所述至少一种肽包含UniProt登录码O15146指定的肌肉特异性受体酪氨酸激酶序列的7-13个氨基酸的序列片段，或包含UniProt登录码O75096指定的低密度脂蛋白受体相关蛋白4序列的7-13个氨基酸的序列片段，其中所述至少一种肽与生物聚合物支架共价结合，优选通过接头结合。
实施方案55.一种化合物，优选用于隔离(或消耗)存在于人类个体中的抗EB病毒核抗原1(EBNA-1)抗体、抗人褪黑激素相关受体(GPR50)抗体和/或抗人1型血管紧张素II受体(AT1AR)抗体，该化合物包含生物聚合物支架和至少两种序列长度为7-13个氨基酸的肽，
其中每个肽独立地包含UniProt登录码Q1HVF7或P03211指定的EBNA1序列的7-13个氨基酸的序列片段，或包含UniProt登录码Q13585指定的GPR50序列的7-13个氨基酸的序列片段，或包含UniProt登录码P30556指定的1型血管紧张素II受体(AT1AR)的7-13个氨基酸的序列片段，其中所述肽与生物聚合物支架共价结合，
其中生物聚合物支架选自人球蛋白(优选选自人免疫球蛋白和人触珠蛋白)，以及人白蛋白。
实施方案56.实施方案55的化合物，其中所述至少两种肽包含肽P1和肽P2，其中P1和P2包含所述EBNA1序列或所述GPR50序列的相同的7-13个氨基酸的序列片段，其中P1和P2以肽二聚体P1–S–P2的形式存在，其中S为非肽间隔臂，其中肽二聚体与生物聚合物支架共价结合，优选通过接头结合。
实施方案57.实施方案55或56的化合物，其中所述7-13个氨基酸的序列片段是序列RPQKRPSCIGCKGTH(SEQ ID NO：5)或RPQKRPSCIGCKGAH(SEQ ID NO：6)的片段，优选为序列KRPSCIGCK(SEQ ID NO:7)的片段；和/或所述肽的序列长度为8-13个氨基酸，优选9-12个氨基酸，更优选10-12个氨基酸，尤其是其中至少两个肽中的至少一个，优选每个肽由序列GRPQKRPSCIG(SEQ ID NO:13)组成，任选具有N端和/或C端半胱氨酸残基。
实施方案58.实施方案55至57中任一项的化合物，其中所述7-13个氨基酸的序列片段是下列任一序列的片段：MILNSSTEDGIKRIQDDCPKAGRHNYI(SEQ ID NO:8)、TAMEYRWPFGNYLCK(SEQ ID NO:9)、AIIHRNVFFIENTNITVCAFHYESQNSTLP(SEQ ID NO:10)、DVLIQLGIIRDCR(SEQ ID NO:11)，更优选是序列AFHYESQ(SEQ ID NO:12)的片段。
实施方案59.实施方案1至58中任一项的化合物，其中所述化合物还包含至少一种序列长度为7-13个氨基酸的肽，其中所述至少一种肽包含UniProt登录号P30556指定的1型血管紧张素II受体(AT1AR)序列的7-13个氨基酸的序列片段，优选下列任一序列的7-13个氨基酸的序列片段：MILNSSTEDGIKRIQDDCPKAGRHNYI(SEQ ID NO:8)、TAMEYRWPFGNYLCK(SEQID NO:9)、AIIHRNVFFIENTNITVCAFHYESQNSTLP(SEQ ID NO:10)、DVLIQLGIIRDCR(SEQ IDNO:11)，更优选序列AFHYESQ(SEQ ID NO:12)的片段；其中至少一种肽与生物聚合物支架共价结合，优选通过接头结合。
实施方案60.实施方案1至59中任一项的化合物，其中每一个肽通过接头共价结合至所述支架。
实施方案61.实施方案1至60中任一项的化合物，其中所述生物聚合物支架选自人免疫球蛋白和人触珠蛋白。
实施方案62.实施方案1至61任一项的化合物，其中所述生物聚合物支架为人触珠蛋白。
实施方案63.实施方案49至62中任一项的化合物，其中所述至少两种肽中的至少一种被环化。
实施方案64.实施方案1至63中任一项的化合物，其中所述化合物在人体内为非免疫原性的。
实施方案65.一种药物组合物，包含实施方案1至64中任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
实施方案66.实施方案65的药物组合物，其中所述组合物制备用于腹膜内、皮下、肌肉内和/或静脉内给药和/或其中所述组合物用于重复给药。
实施方案67.实施方案1至66任一项的药物组合物，其中组合物中肽P与生物聚合物支架的摩尔比为2:1至100:1，优选3:1至90:1，更优选4:1到80:1，甚至更优选5:1到70:1，再更优选6:1到60:1，尤其是7:1到50:1或甚至8:10到40:1。
实施方案68.实施方案6至67任一项的药物组合物，其中组合物中肽Pa与生物聚合物支架的摩尔比为2:1至100:1，优选3:1至90:1，更优选4:1到80:1，甚至更优选5:1到70:1，再更优选6:1到60:1，尤其是7:1到50:1或甚至8:10到40:1。
实施方案69.实施方案6至68任一项的药物组合物，其中组合物中肽Pb与生物聚合物支架的摩尔比为2:1至100:1，优选3:1至90:1，更优选4:1到80:1，甚至更优选5:1到70:1，再更优选6:1到60:1，尤其是7:1到50:1或甚至8:10到40:1。
实施方案70.实施方案65至69中任一项的药物组合物，用于治疗。
实施方案71.根据实施方案70的用途的药物组合物，用于预防或治疗患有自身免疫病或有发展自身免疫病风险的个体的自身免疫病。
实施方案72.根据实施方案71的用途的药物组合物，其中所述自身免疫病选自视神经脊髓炎、血清阳性视神经脊髓炎谱系障碍、自身免疫性脑炎、多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、系统性红斑狼疮痴呆、重症肌无力，特别是暂时性新生儿重症肌无力、扩张性心肌病、肺动脉高压、干燥综合征、乳糜泻、Graves病、Goodpasture病、先兆子痫、Behcet病、系统性硬化症、高血压、I型糖尿病、II型糖尿病、系统性红斑狼疮、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎、抗磷脂综合征、膜性肾病、原发性胆汁性胆管炎、肌萎缩侧索硬化、Chagas病心肌病、免疫性血小板减少性紫癜、寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮、获得性大疱性表皮松解症和大疱性系统性红斑狼疮。
实施方案73.根据实施方案70的用途的药物组合物，用于预防或治疗接受移植或适合移植的个体的移植排斥反应。
实施方案74.根据实施方案70的用途的药物组合物，用于在接受药物治疗或有资格接受该药物治疗的个体中，或在接受基因治疗或有资格接受基因治疗的个体中，预防或治疗基于抗药物抗体或抗基因递送载体抗体(例如抗AAV抗体)的不良反应，
优选所述药物是肽或蛋白质，尤其是选自酶、酶抑制剂、抗体、抗体片段、抗体模拟物、抗体-药物偶联物、激素、生长因子、凝血因子和细胞因子的组，优选其中至少出现一次的肽P、或至少出现一次的肽Pa和/或肽Pb的整个序列，任选除了N-末端和/或C-末端半胱氨酸之外，与所述肽或蛋白质的氨基酸序列的序列片段相同，任选所述序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代。
实施方案75.根据实施方案74的用途的药物组合物，其中所述药物是α-1-蛋白酶抑制剂,阿糖脑苷酶,他利苷酶α,培加酶,阿加糖酶β,阿葡糖苷酶α,拉罗尼酶,艾杜硫酸酶,依洛硫酸酶α,加硫酶,Sebelipase alfa,Cerliponase alfa,Sebelipase alfa,AsfotaseAlfa,Elapegademase,Olipudase alpha,Velmanase alpha,N(4)-(β-N-乙酰葡糖氨基)-L-天冬酰胺酶,拉布立酶,培戈洛酶,人抗凝血酶III,血浆蛋白酶C1抑制剂,Turoctocogalfa,Drotrecogin alfa,艾米珠单抗,重组人凝血因子VIIa,人重组抗血友病因子,人血管性血友病因子,Susoctocog alfa,人重组抗血友病因子,抗血友病因子,人重组,奥普瑞白介素,阿地白介素,利纳西普,阿那白滞素,Denileukin diftitox,促红细胞生成素,干扰素β-1a,干扰素α,干扰素α-2b,干扰素alfacon-1,干扰素γ-1b,重组干扰素α-2b,生长激素(UniProt P01241),胰岛素(UniProt P01308),IGF1(UniProt P05019),PTH(UniProtP01270),促甲状腺素α,绒毛膜促性腺激素α,促卵泡素,促黄体素α,促生长素,阿必鲁肽,美曲普汀,Corifollitropin alfa,非格司亭,FGF2(UniProt P09038),NGF(UniProtP01138),GDNF(UniProt P39905),BDNF(UniProt P23560),美卡舍明,帕利夫明,GCSF(UniProt P09919),IGF2(UniProt P01344),贝卡普勒明,帕利夫明,他索那明,阿柏西普,利纳西普,罗米司亭,Tagraxofusp,Efmoroctocog alfa,Eftrenonacog alfa,利纳西普,贝拉西普,阿塞西普,Albutrepenonacog alfa,杜拉鲁肽,依那西普,Asfotase Alfa,那他珠单抗,利妥昔单抗,阿达木单抗,伊匹单抗,曲妥珠单抗,贝伐单抗,依洛尤单抗,依奇珠单抗,奥马珠单抗,替妥木单抗,依达赛珠单抗,西妥昔单抗,Oportuzumab monatox,替依莫单抗,阿昔单抗,利妥昔单抗,奥法木单抗,埃伦单抗,艾米珠单抗或阿特珠单抗；
优选地，其中至少出现一次的肽P、或至少出现一次的肽Pa和/或肽Pb的整个序列，任选除了N-末端和/或C-末端半胱氨酸之外，与所述药物的氨基酸序列的序列片段相同，任选所述序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代。
实施方案76.根据实施方案70至75中任一项的用途的药物组合物，其中特异于至少出现一次的肽P、或至少出现一次的肽Pa和/或肽Pb的一种或多种抗体存在于个体中，优选所述抗体与所述疾病相关。
实施方案77.根据实施方案70至76中任一项的用途的药物组合物，其中所述组合物在个体中是非免疫原性的。
实施方案78.根据实施方案70至77中任一项的用途的药物组合物，其中所述组合物的给药剂量为每公斤个体体重有1-1000mg、优选2-500mg、更优选3-250mg、甚至更优选4-100mg、尤其是5-50mg的化合物。
实施方案79.根据实施方案70～78中任一项所述的用途的药物组合物，其中所述组合物通过腹膜内、皮下、肌肉内或静脉内给药。
实施方案80.一种隔离(或消耗)个体中存在的一种或多种抗体的方法，包括
获得实施方案65至69中任一项所定义的药物组合物，其中所述组合物在个体中是非免疫原性的，并且其中个体中存在的一种或多种抗体对至少出现一次的P，或对肽Pa和/或肽Pb具有特异性；和
向该个体施用所述药物组合物。
实施方案81.实施方案80的方法，其中所述个体为非人动物，优选非人灵长类动物、绵羊、猪、狗或啮齿动物，尤其是小鼠。
实施方案82.实施方案80或81的方法，其中所述生物聚合物支架相对于个体而言是自体的，优选所述生物聚合物支架是自体蛋白质。
实施方案83.实施方案80至82中任一项的方法，其中向个体施用异源蛋白质，优选异源抗体例如纳米体，并且其中存在于个体中的一种或多种抗体对所述异源蛋白质具有特异性，优选所述异源蛋白质的施用在所述药物组合物的施用之前、同时和/或之后。
实施方案84.实施方案80至83任一项的方法，其中所述个体为非人动物且所述异源蛋白质为人的或人源化的。
实施方案85.实施方案80至82中任一项的方法，其中向个体施用药物并且其中存在于个体中的一种或多种抗体对所述药物具有特异性，优选所述药物的施用在所述药物组合物的给药之前、同时和/或之后。
实施方案86.实施方案85的方法，其中所述药物为α-1-蛋白酶抑制剂,阿糖脑苷酶,他利苷酶α,培加酶,阿加糖酶β,阿葡糖苷酶α,拉罗尼酶,艾杜硫酸酶,依洛硫酸酶α,加硫酶,Sebelipase alfa,Cerliponase alfa,Sebelipase alfa,Asfotase Alfa,Elapegademase,Olipudase alpha,Velmanase alpha,N(4)-(β-N-乙酰葡糖氨基)-L-天冬酰胺酶,拉布立酶,培戈洛酶,人抗凝血酶III,血浆蛋白酶C1抑制剂,Turoctocog alfa,Drotrecogin alfa,艾米珠单抗,重组人凝血因子VIIa,人重组抗血友病因子,人血管性血友病因子,Susoctocog alfa,人重组抗血友病因子,抗血友病因子,人重组,奥普瑞白介素,阿地白介素,利纳西普,阿那白滞素,Denileukin diftitox,促红细胞生成素,干扰素β-1a,干扰素α,干扰素α-2b,干扰素alfacon-1,干扰素γ-1b,重组干扰素α-2b,生长激素(UniProt P01241),胰岛素(UniProt P01308),IGF1(UniProt P05019),PTH(UniProtP01270),促甲状腺素α,绒毛膜促性腺激素α,促卵泡素,促黄体素α,促生长素,阿必鲁肽,美曲普汀,Corifollitropin alfa,非格司亭,FGF2(UniProt P09038),NGF(UniProtP01138),GDNF(UniProt P39905),BDNF(UniProt P23560),美卡舍明,帕利夫明,GCSF(UniProt P09919),IGF2(UniProt P01344),贝卡普勒明,帕利夫明,他索那明,阿柏西普,利纳西普,罗米司亭,Tagraxofusp,Efmoroctocog alfa,Eftrenonacog alfa,利纳西普,贝拉西普,阿塞西普,Albutrepenonacog alfa,杜拉鲁肽,依那西普,Asfotase Alfa,那他珠单抗,利妥昔单抗,阿达木单抗,伊匹单抗,曲妥珠单抗,贝伐单抗,依洛尤单抗,依奇珠单抗,奥马珠单抗,替妥木单抗,依达赛珠单抗,西妥昔单抗,Oportuzumab monatox,替依莫单抗,阿昔单抗,利妥昔单抗,奥法木单抗,埃伦单抗,艾米珠单抗或阿特珠单抗。
实施方案87.实施方案80至86中任一项的方法，其中所述个体是健康的。
实施方案88.实施方案80至87中任一项的方法，其中所述组合物经腹膜内、皮下、肌内或静脉内施用。
实施方案89.一种药物组合物，其包含实施方案1至64中任一项所述的化合物并且还包含活性剂例如蛋白质或肽和任选的至少一种药学上可接受的赋形剂，
其中所述活性剂包含序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其是5-8个氨基酸的肽片段，和
其中所述化合物的至少出现一次的肽P、或肽Pa和/或肽Pb的序列与所述肽片段的序列至少70％相同，优选至少75％相同，更优选至少80％相同，还更优选至少85％相同，甚至更优选至少90％相同，还更优选至少95％相同，尤其是完全相同。
实施方案90.实施方案89的药物组合物，其中活性剂是酶(优选人类的酶)，抗体(优选人抗体或人源化抗体)，激素，生长因子，凝血因子，细胞因子或基因传递载体(如AAV)。
实施方案91.实施方案89或90的药物组合物，其中所述活性剂为α-1-蛋白酶抑制剂,阿糖脑苷酶,他利苷酶α,培加酶,阿加糖酶β,阿葡糖苷酶α,拉罗尼酶,艾杜硫酸酶,依洛硫酸酶α,加硫酶,Sebelipase alfa,Cerliponase alfa,Sebelipase alfa,AsfotaseAlfa,Elapegademase,Olipudase alpha,Velmanase alpha,N(4)-(β-N-乙酰葡糖氨基)-L-天冬酰胺酶,拉布立酶,培戈洛酶,人抗凝血酶III,血浆蛋白酶C1抑制剂,Turoctocogalfa,Drotrecogin alfa,艾米珠单抗,重组人凝血因子VIIa,人重组抗血友病因子,人血管性血友病因子,Susoctocog alfa,人重组抗血友病因子,抗血友病因子,人重组,奥普瑞白介素,阿地白介素,利纳西普,阿那白滞素,Denileukin diftitox,促红细胞生成素,干扰素β-1a,干扰素α,干扰素α-2b,干扰素alfacon-1,干扰素γ-1b,重组干扰素α-2b,生长激素(UniProt P01241),胰岛素(UniProt P01308),IGF1(UniProt P05019),PTH(UniProtP01270),促甲状腺素α,绒毛膜促性腺激素α,促卵泡素,促黄体素α,促生长素,阿必鲁肽,美曲普汀,Corifollitropin alfa,非格司亭,FGF2(UniProt P09038),NGF(UniProtP01138),GDNF(UniProt P39905),BDNF(UniProt P23560),美卡舍明,帕利夫明,GCSF(UniProt P09919),IGF2(UniProt P01344),贝卡普勒明,帕利夫明,他索那明,阿柏西普,利纳西普,罗米司亭,Tagraxofusp,Efmoroctocog alfa,Eftrenonacog alfa,利纳西普,贝拉西普,阿塞西普,Albutrepenonacog alfa,杜拉鲁肽,依那西普,Asfotase Alfa,那他珠单抗,利妥昔单抗,阿达木单抗,伊匹单抗,曲妥珠单抗,贝伐单抗,依洛尤单抗,依奇珠单抗,奥马珠单抗,替妥木单抗,依达赛珠单抗,西妥昔单抗,Oportuzumab monatox,替依莫单抗,阿昔单抗,利妥昔单抗,奥法木单抗,埃伦单抗,艾米珠单抗或阿特珠单抗。
实施方案92.实施方案89至91中任一项的药物组合物，其中所述组合物制备用于静脉内给药。
实施方案93.实施方案89至92任一项的药物组合物，其中所述组合物为水溶液。
实施方案94.实施方案89至93任一项的药物组合物，用于抑制针对活性剂的免疫反应，优选抗体介导的免疫反应。
实施方案95.根据实施方案94的用途的药物组合物，其中所述组合物在个体中是非免疫原性的。
实施方案96.一种在需要用活性剂治疗的个体中抑制对用活性剂进行的治疗的免疫反应的方法，包括
获得实施方案89至95中任一项所定义的药物组合物；其中所述药物组合物的化合物在个体中是非免疫原性的，和
向个体施用该药物组合物。
实施方案97.实施方案96的方法，其中所述个体为人。
实施方案98.实施方案96或97的方法，其中所述生物聚合物支架对于个体而言是自体的，优选所述生物聚合物支架是自体蛋白质。
实施方案99.实施方案96至98中任一项的方法，其中所述组合物经腹膜内、皮下、肌内或静脉内施用。
实施方案100.提供实施方案1至64任一项所述的化合物的方法，包括以下步骤
鉴定至少一个具有针对抗原的不想要的抗体的个体，
筛选肽库以鉴定不需要的抗体特异性针对的肽模拟表位，和
提供该化合物，其中该化合物的至少出现一次的P包含所述肽模拟表位的完整序列。
实施方案101.实施方案100的方法，其中所述抗原是肽或蛋白质，其中所述肽或蛋白质的序列不包含肽模拟表位的完整序列。
实施方案102.实施方案100或101的方法，其中所有出现的P的至少10％包含肽模拟表位的完整序列，更优选所有出现的P的至少25％包含肽模拟表位的完整序列，更优选所有出现的P的至少50％包含肽模拟表位的完整序列，甚至更优选所有出现的P的至少75％包含肽模拟表位的完整序列，甚至更优选所有出现的P的至少90％包含肽模拟表位的完整序列，或甚至所有出现的P的至少95％包含肽模拟表位的完整序列，尤其是所有出现的P包含肽模拟表位的完整序列。
实施方案103.实施方案100至102中任一项的方法，其中所述肽文库包含环状肽。
实施方案104.实施方案100至103任一项的方法，其中所述肽文库为噬菌体展示库、肽微阵列文库或可溶性肽文库。
实施方案105.实施方案100至104中任一项的方法，其中肽文库的筛选是用获自至少一个个体的血清进行的，其中该血清包含不需要的抗体。
实施方案106.实施方案100至105中任一项的方法，其中所述化合物在所述至少一个个体中是非免疫原性的。
实施方案107.实施方案100至106中任一项的方法，其中所述至少一个个体是非人动物，优选非人灵长类动物、绵羊、猪、狗或啮齿动物，尤其是小鼠。
实施方案108.实施方案100至106中任一项的方法，其中所述至少一个个体是人。
实施方案109.实施方案100至108中任一项的方法，其中所述生物聚合物支架相对于所述至少一个个体是自体的，优选所述生物聚合物支架是自体蛋白质。
实施方案110.实施方案100至109中任一项的方法，其中所述至少一个个体已经被施用异源蛋白质，优选异源抗体例如纳米体，并且其中所述抗原是所述异源蛋白质。
实施方案111.实施方案100至110中任一项的方法，其中所述至少一个个体是非人动物、并且所述异源蛋白质是人的或人源化的。
实施方案112.实施方案100至111中任一项的方法，其中所述个体已被施用药物、并且其中所述药物是抗原。
实施方案113.实施方案112的方法，其中所述药物是酶(优选人类的酶)，抗体(优选人抗体或人源化抗体)，激素，生长因子，凝血因子，细胞因子或基因递送载体(如AAV)。
实施方案114.实施方案112的方法，其中所述药物为α-1-蛋白酶抑制剂,阿糖脑苷酶,他利苷酶α,培加酶,阿加糖酶β,阿葡糖苷酶α,拉罗尼酶,艾杜硫酸酶,依洛硫酸酶α,加硫酶,Sebelipase alfa,Cerliponase alfa,Sebelipase alfa,Asfotase Alfa,Elapegademase,Olipudase alpha,Velmanase alpha,N(4)-(β-N-乙酰葡糖氨基)-L-天冬酰胺酶,拉布立酶,培戈洛酶,人抗凝血酶III,血浆蛋白酶C1抑制剂,Turoctocog alfa,Drotrecogin alfa,艾米珠单抗,重组人凝血因子VIIa,人重组抗血友病因子,人血管性血友病因子,Susoctocog alfa,人重组抗血友病因子,抗血友病因子,人重组,奥普瑞白介素,阿地白介素,利纳西普,阿那白滞素,Denileukin diftitox,促红细胞生成素,干扰素β-1a,干扰素α,干扰素α-2b,干扰素alfacon-1,干扰素γ-1b,重组干扰素α-2b,生长激素(UniProt P01241),胰岛素(UniProt P01308),IGF1(UniProt P05019),PTH(UniProtP01270),促甲状腺素α,绒毛膜促性腺激素α,促卵泡素,促黄体素α,促生长素,阿必鲁肽,美曲普汀,Corifollitropin alfa,非格司亭,FGF2(UniProt P09038),NGF(UniProtP01138),GDNF(UniProt P39905),BDNF(UniProt P23560),美卡舍明,帕利夫明,GCSF(UniProt P09919),IGF2(UniProt P01344),贝卡普勒明,帕利夫明,他索那明,阿柏西普,利纳西普,罗米司亭,Tagraxofusp,Efmoroctocog alfa,Eftrenonacog alfa,利纳西普,贝拉西普,阿塞西普,Albutrepenonacog alfa,杜拉鲁肽,依那西普,Asfotase Alfa,那他珠单抗,利妥昔单抗,阿达木单抗,伊匹单抗,曲妥珠单抗,贝伐单抗,依洛尤单抗,依奇珠单抗,奥马珠单抗,替妥木单抗,依达赛珠单抗,西妥昔单抗,Oportuzumab monatox,替依莫单抗,阿昔单抗,利妥昔单抗,奥法木单抗,埃伦单抗,艾米珠单抗或阿特珠单抗。
实施方案115.实施方案100至114中任一项的方法，其中所述个体是健康的。
实施方案116.实施方案100至115中任一项的方法，其中所述不需要的抗体是所述至少一个个体的自身抗体。
本发明通过以下附图和实施例进一步举例说明，但不限于此。
在以下附图和实施例的上下文中，本发明的化合物也称为“选择性抗体消耗化合物”(SADC)。
图1：本发明的化合物成功地降低了不需要的抗体的滴度。本发明的每种化合物在时间点0给已经被抗指定抗原的肽预免疫的Bal b/c小鼠腹腔注射。每页的上图显示根据检测相应抗体的标准ELISA测得的相对于OD值(y轴)的抗肽滴度(0.5x逐步稀释；X轴显示log(X)稀释度)。每页的下图显示注射本发明的每种化合物之前(即-48h和-24h的滴度)和施用本发明的每种化合物之后(即+24h、+48h和+72h；示于x轴)的滴度Log IC50(y轴))。(A)以白蛋白作为生物聚合物支架的化合物结合抗EBNA1的抗体(与先兆子痫相关)。小鼠用携带EBNA-1模型表位的肽疫苗进行预免疫。(B)以白蛋白作为生物聚合物支架的化合物结合抗人AChR蛋白MIR衍生肽的抗体(与重症肌无力相关)。小鼠用携带AChR MIR模型表位的肽疫苗进行预免疫。(C)以免疫球蛋白作为生物聚合物支架的化合物结合抗EBNA1的抗体(与先兆子痫相关)。小鼠用携带EBNA-1模型表位的肽疫苗进行预免疫。(D)以触珠蛋白作为生物聚合物支架的化合物结合抗EBNA1的抗体(与先兆子痫相关)。小鼠用携带EBNA-1模型表位的肽疫苗进行预免疫。(E)使用相同的基于免疫球蛋白的与针对图C实验中所用的EBNA1的抗体结合的本发明化合物证明选择性。用无关的氨基酸序列预先免疫小鼠。没有发生滴度降低，证明了该化合物的选择性。
图2：本发明的化合物是非免疫原性的，并且在重复注射到小鼠体内后不诱导抗体形成。动物C1-C4以及动物C5-C8腹腔注射两种不同的本发明化合物。对照动物C接种了源自人AChR蛋白MIR的KLH-肽。分别使用BSA偶联肽探针T3-1、T9-1和E005(灰色条，如图所示)，在1:100稀释度用标准ELISA检测抗体滴度，可以证明，与疫苗处理的对照动物C相比，在用本发明化合物处理的动物中不存在抗体诱导(y轴，OD 450nm)。
图3：用携带多拷贝的单价或二价肽的SADC在体外成功消耗抗体。携带单价或二价肽的SADC非常适合吸附抗体并因此消耗掉它们。“单价”表示肽单体与生物聚合物支架结合(即n＝1)，而“二价”表示肽二聚体与生物聚合物支架结合(即n＝2)。在本例中，二价肽是“同型二价”，即SADC的肽n-聚体是E006–间隔臂–E006)。
图4：用各种SADC生物聚合物支架在小鼠体内快速、选择性地消耗抗体。与模拟处理的对照组SADC-CTL(含有无关肽)相比，处理组在24小时时已经表现出快速且显著的抗体减少(特别是SADC-TF)。SADC具有白蛋白支架—SADC-ALB，SADC具有免疫球蛋白支架—SADC-IG，SADC具有触珠蛋白支架—SADC-HP，和SADC具有转铁蛋白支架—SADC-TF。
图5：在SADC注射后24小时通过SADC的肽部分检测血浆中的SADC。两种基于触珠蛋白支架的SADC(SADC-HP和SADC-CTL)均表现出相对较短的血浆半衰期，这代表了相比于具有其他生物聚合物支架的SADC(如SADC-ALB、SADC-IG或SADC-TF)的优势。SADC具有白蛋白支架—SADC-ALB，SADC具有免疫球蛋白支架—SADC-IG，SADC具有触珠蛋白支架—SADC-HP，和SADC具有转铁蛋白支架—SADC-TF。
图6：SADC注射后24小时检测血浆中的SADC-IgG复合物。基于触珠蛋白的SADC相比于具有其他生物聚合物支架的SADC的清除速度更快。SADC具有白蛋白支架—SADC-ALB，SADC具有免疫球蛋白支架—SADC-IG，SADC具有触珠蛋白支架—SADC-HP，和SADC具有转铁蛋白支架—SADC-TF。
图7：体外分析SADC-IgG复合物的形成。动物SADC-TF和–ALB显示出明显的免疫复合物形成和与C1q的结合，反映为强信号以及在1000ng/ml SADC-TF时因从抗原-抗体平衡过渡到抗原过量导致信号急剧下降。相比之下，在本试验中测量时，与SADC-HP或SADC-IG体外形成免疫复合物的效率要低得多。这些发现证实了以下发现：触珠蛋白支架优于其他SADC生物聚合物支架，因为其激活补体系统的倾向降低。SADC具有白蛋白支架—SADC-ALB，SADC具有免疫球蛋白支架—SADC-IG，SADC具有触珠蛋白支架—SADC-HP，和SADC具有转铁蛋白支架—SADC-TF。
图8：体外测定SADC对IgG的捕获。SADC-HP显示出比SADC-TF或SADC-ALB显著降低的体外抗体结合能力。SADC具有白蛋白支架—SADC-ALB，SADC具有免疫球蛋白支架—SADC-IG，SADC具有触珠蛋白支架—SADC-HP，和SADC具有转铁蛋白支架—SADC-TF。
实施例
实施例1：本发明的化合物有效地降低了不需要的抗体的滴度。
动物模型:为了提供人类适应症中具有可测量滴度的原型的(prototypic)不需要的抗体的体内模型，BALB/c小鼠用源自已建立的人类自身抗原或抗药物抗体的KLH偶联肽疫苗经标准实验性疫苗接种进行免疫。在通过标准肽ELISA进行滴度评估后，免疫动物用相应的测试SADC处理以证明SADC处理选择性降低了抗体。所有实验均按照相应动物伦理当局的指导方针进行。
用模型抗原免疫小鼠:雌性BALB/c小鼠(8-10周龄)由Janvier(法国)提供，维持12小时光照/12小时黑暗的循环，可以自由进食和饮水。皮下免疫接种KLH载体偶联的肽疫苗，以两周一次的间隔注射3次。KLH偶联物是用肽T3-2(SEQ ID NO.14:CGRPQKRPSCIGCKG)产生的，它代表了病毒抗原(EBNA-1)和内源性人类受体抗原(即胎盘GPR50蛋白，显示与先兆子痫有关(Elliott等人))之间的分子模拟的一个例子。为了证实这种方法的普遍性，使用源自自身免疫病重症肌无力的较大抗原肽对具有人类自身表位的小鼠进行免疫接种。与肽T3-2类似，动物用源自人类AChR蛋白的MIR(主要免疫原性区域)的肽T1-1(SEQ ID NO.15：LKWNPDDYGGVKKIHIPSEKGC)进行免疫，该肽在所述疾病的发病机制中起重要作用(Luo等)。T1-1肽用于以人类AChR自身抗原的替代性部分模型表位对小鼠进行免疫。肽T8-1(SEQ IDNO.16：DHTLYTPYHTHPG)用于免疫对照小鼠以提供对照滴度以证明该系统的选择性。为了制备疫苗偶联物，KLH载体(Sigma)根据制造商的说明用磺基GMBS(Cat.Nr.22324Thermo)激活，然后添加N-端或C-端半胱氨酸化的肽T3-2和T1-1，最后添加
Figure BDA0003271990650000741
再注射至所述动物的肋腹。疫苗T3-2和T1-1的剂量为每次注射100ul体积中的15μg偶联物，所含
Figure BDA0003271990650000742
(InvivoGen VAC-Alu-250)的终浓度为每剂1％。
产生原型SADCs:为了测试T3-2和T1-1 SADC免疫的小鼠的选择性抗体降低活性，SADC用小鼠血清白蛋白(MSA)或小鼠免疫球蛋白(小鼠-Ig)作为生物聚合物支架来制备，以提供自体型生物聚合物支架(即不会诱导小鼠的任何免疫反应)，或以非自体型人类触珠蛋白作为生物聚合物支架(其在一次性注射后72小时内不会诱导同种异体反应)。N-端半胱氨酸化的SADC肽E049(SEQ ID NO.13：GRPQKRPSCIG)和/或C-端半胱氨酸化的SADC肽E006(SEQID NO.4：VKKIHIPSEKG)使用磺基-GMBS(Cat.Nr.22324Thermo)激活的MSA(Sigma；Cat.Nr.A3559)或-小鼠-Ig(Sigma,I5381)或-人触珠蛋白(Sigma H0138)根据制造商的说明而连接到所述支架，从而提供基于MSA、Ig和触珠蛋白的SADC，它们携带相应的半胱氨酸化肽，这些肽共价连接至相应的生物聚合物支架的赖氨酸。除了通过双功能氨基-至-巯基交联剂将半胱氨酸化肽与赖氨酸偶联外，所添加的半胱氨酸化SADC肽中的一部分直接与白蛋白支架蛋白的半胱氨酸的巯基反应，这可以通过用DTT处理所述偶联物、随后使用质谱法或任何其他检测游离肽的分析方法检测游离肽来检测。最后，这些SADC偶联物使用Pur-A-LyzerTM(Sigma)对水透析，然后冻干。在注射到动物体内之前，将冻干材料重悬于PBS中。
SADC的体内功能测试:将原型SADC、SADC-E049和SADC-E006腹腔注射(i.p.；作为人类和大型动物静脉注射的替代)到先前已用肽疫苗T3-2(携带EBNA-1模型表位)和肽疫苗T1-1(携带AChR MIR模型表位)免疫的小鼠中。应用剂量为50μl PBS体积中的30μg SADC偶联物。在腹腔注射SADC之前(-48h、-24h)和之后(+24h、+48h、+72h等)，分别使用毛细管微血细胞比容管，通过下颌下静脉穿刺进行采血。使用ELISA分析(见下文)，发现在本动物模型中，两种原型SADC都能够在至少72小时内明显降低滴度。因此可以得出结论，SADC可用于体内有效降低滴度。
滴度分析：肽ELISA按标准程序进行，使用96孔板(Nunc Medisorp板；Thermofisher，Cat Nr 467320)，室温包被BSA偶联肽(30nM，溶于PBS中)1小时，以及用合适的缓冲液(封闭缓冲液，1％BSA，1x PBS；洗涤缓冲液，1xPBS/0,1％吐温；稀释缓冲液，1xPBS/0.1％BSA/0,1％吐温)振荡保温。血清保温(在PBS中以1:50开始稀释；通常以1:3或1:2逐步滴定)后，结合的抗体用辣根过氧化物酶偶联山羊抗小鼠IgG(Fc)(JacksonImmunoresearch,115-035-008)检测。终止反应后，板在450nm处用TMB测量20分钟。使用以4参数逻辑回归模型拟合的曲线(GraphPad Prism)，根据厂商建议，从读数值计算EC50。相应地设置了上限和下限值的约束参数，提供了R2>0.98的曲线拟合质量水平。
图1A显示了小鼠模型中基于白蛋白的原型SADC候选物的体内选择性血浆降低活性的体内证据，该候选物结合抗EBNA1抗体，该抗体作为先兆子痫中自身抗体和模拟物的模型(Elliott等)。为了这些小鼠实验，使用了小鼠白蛋白，以避免对源自外来物种的蛋白质的任何反应。在6月龄Balb/c小鼠中通过标准的肽疫苗接种来诱导抗体滴度。下图表明，SADC注射前的滴度Log IC50(y轴)(即在-48小时和-24小时处的滴度)高于施用SADC后的滴度Log IC50(即注射后+24小时、+48小时和+72小时的滴度；时间显示在x轴)。
图1B显示了一个类似的例子，使用了针对另一疾病适应症的肽抗体结合部分的替代例子。小鼠模型中基于白蛋白的SADC的抗体降低活性，该小鼠模型已事先用源自人AChR蛋白MIR区域的另一种肽(Luo等)免疫，以模拟重症肌无力的情况。诱导的抗AChR-MIR区域的抗体滴度用作已知在重症肌无力中起致病作用的抗AChR-MIR自身抗体(Vincent等综述)的替代物。在施用SADC后观察到明显的滴度降低。
图1C和1D证实了包含备选生物聚合物支架的SADC变体的功能。具体地，图1C显示可以成功使用免疫球蛋白支架，而图1D证实了用触珠蛋白支架构建SADC。两个例子都显示了携带共价结合示例肽E049的SADC选择性降低抗体的体内证据。
尽管自体支架蛋白是首选，但用人触珠蛋白作为替代物产生了基于触珠蛋白的SADC。为了避免形成抗人-触珠蛋白抗体，在本实验条件下，每只小鼠仅单次注射SADC非自体支架触珠蛋白。正如预期的那样，在本实验条件下(即单次施用)，未观察到针对本替代性触珠蛋白同系物的抗体反应性。
图1E证实了SADC系统的选择性。携带肽E049的基于免疫球蛋白的SADC(即与图1C相同)不能降低由具有无关氨基酸序列肽T8-1(SEQ ID NO.16)：DHTLYTPYHTHPG)的肽疫苗诱导的Ig滴度。该示例显示了所述系统的选择性的体内证据。上图显示根据标准ELISA测得的、相对于OD值(y轴)的抗肽T8-1滴度(从1:50到1:102400进行0.5x逐步稀释；X轴显示log(X)稀释度)。T8-1滴度不受施用SADC-Ig-E049的影响。下图表明，SADC注射前(即-48小时和-24小时)的初始滴度Log IC50(y轴)当与SADC施用后(即+24h、+48h和+72h；如x轴所示)的滴度Log IC50相比，不受SADC-Ig-E049施用(箭头)的影响，从而证明该系统的选择性。
实施例2:SADC的免疫原性
为了排除SADC的免疫原性，测试了原型候选SADC在重复注射时诱导抗体的倾向。用肽T3-1和T9-1进行该测试。T3-1是一种10个氨基酸的肽，源自血管紧张素受体的参考表位，针对该表位形成的激动性自身抗体形成于先兆子痫动物模型中(Zhou等)；T9-1是一种12个氨基酸的肽，源自人类IFNγ的参考抗药抗体表位(Lin等)。这些对照SADC偶联物以每两周一次、共注射8次的方案给完全未接触过所述抗原的、未被免疫过的8-10周龄以上雌性BALB/c小鼠腹腔注射。
动物C1-C4腹腔注射SADC T3-1(如实施例1所述)。动物C5-C8腹腔注射携带肽T9-1的SADC。作为ELISA分析的参考信号，使用被KLH-肽T1-1(源自AChR-MIR，在实施例1中解释)接种3次的对照动物的血浆。分别使用BSA偶联的肽探针T3-1、T9-1和E005(SEQ ID NO.17：GGVKKIHIPSEK)，通过标准ELISA在1:100稀释度检测抗体滴度，可以证明与疫苗处理的对照动物C相比，SADC处理组动物中未出现抗体诱导(见图2)。血浆通过下颌下采血获得，分别在第三次疫苗注射的1周后(对照动物C)和以2周的间隔连续8次SADC注射的最后一次的1周后(动物C1-C8)。因此，证明了SADC是非免疫原性的，在重复注射小鼠后不会诱导抗体形成。
实施例3:用携带多拷贝单价或二价肽的SADC成功在体外消耗了抗体。
以E006-KLH(VKKIHIPSEKG(SEQ ID NO:4)带C端半胱氨酸)接种的小鼠的血浆，在包被了2.5μg/ml(250ng/孔)SADC或5μg/ml(500ng/孔)白蛋白作为阴性对照的微量滴定板的单个的孔中，连续四次(10分钟/孔)用稀释缓冲液(PBS+0.1％w/v BSA+0.1％吐温20)稀释至1:3200并保温(100μl，室温)。
为了确定保温前后存在于SADC包被孔上的游离、未结合的抗体的量，在消耗之前及之后取50μl稀释过的血清，用E006-BSA包被板(10nM肽)经标准ELISA定量，并以山羊抗小鼠IgG bio(Southern Biotech，1:2000稀释)检测。随后，生物素化的抗体用链霉亲和素-HRP(Thermo Scientific，1:5000稀释)以TMB作为底物进行检测。信号生成用0.5M硫酸终止。
ELISA在OD 450nm(y轴)处测量。结果，抗体被包被的含肽E006(序列VKKIHIPSEKGC，SEQ ID NO:4)带C端半胱氨酸的单价或二价SADC有效吸附(之前＝未消耗的起始材料；单价—二价对应于SADC表面展示的肽；阴性对照是白蛋白；在x轴上显示)。参见图3。(“单价”表示肽单体与生物聚合物支架结合(即n＝1)，而“二价”表示肽二聚体与生物聚合物支架结合(即n＝2)。在本例中，二价肽是“同型二价”，即SADC的肽n-聚体是E006–S–E006。)
这表明携带单价或二价肽的SADC非常适合吸附抗体并因此消耗它们。
实施例4:生成基于模拟表位的SADC
源自野生型或修饰型肽氨基酸序列的线性和环状肽可用于构建特异性SADC，以选择性去除针对具体表位的有害、致病或其他性质的不需要的抗体。在具体表位的情况下，线性肽或受限肽例如包含表位部分或其变体的环肽(其中例如一个或数个氨基酸已被取代或化学修饰以提高对抗体的亲和力(模拟表位))可用于构建SADC。可以进行肽筛选，目的是鉴定对疾病诱导性自身抗体具有优化的亲和力的肽。结构性或化学性肽修饰的灵活性提供了使免疫原性风险(特别是肽与HLA结合的风险)最小化的解决方案，从而使不需要的免疫刺激的风险最小化。
因此，野生型以及修饰的线性和环状肽序列源自与自身免疫病相关的已知表位。具有不同长度和位置的肽通过氨基酸置换而系统地重排，并在
Figure BDA0003271990650000771
肽阵列平台(PEPperPRINT GmbH，德国)上合成。这允许筛选来自这些序列的60000个环状和线性野生型和模拟表位肽。肽阵列与已知参与自身免疫病的自身抗体一起保温。该自身抗体因此用于筛选60000个肽，根据它们与自身抗体的相对结合强度选出100个环状肽和100个线性肽命中。在这200个肽中，51个序列在环状肽组和线性肽组之间是相同的。鉴定出的所有最佳肽当与原始序列比对时分别具有至少一个氨基酸取代，因此被视为模拟表位。结果还表明，使用环化肽可以获得更高的结合强度。
这些新鉴定的肽，优选那些具有高相对结合值的肽，用于生成能够去除针对该具体表位的自身抗体的SADC或基于它们的序列开发进一步的模拟表位和衍生物。
实施例5:用各种SADC生物聚合物支架在小鼠中进行的快速、选择性抗体消耗。
雌性Balb/c小鼠(每个处理组5只动物；9-11周龄)腹腔注射10μg模型不需要的抗体mAB anti V5(Thermo Scientific)，在初始抗体给药48小时后，静脉注射50μg SADC(不同的生物聚合物支架，结合了标记的V5肽，见下文)。每隔24小时从下颌下静脉收集血液。时间点0小时的血样在即将给药SADC前采集。
每24小时收集一次血液，直到SADC给药后120小时的时间点(x轴)。SADC给药后血浆抗-V5 IgG水平的衰减和降低通过抗V5滴度读数确定，使用标准ELISA程序和包被的V5-肽-BSA(肽序列IPNPLLGLDC–SEQ ID NO:21)，以山羊抗小鼠IgG bio(Southern Biotech，1:2000稀释)检测，如图4所示。此外，还分析了SADC水平(参见实施例6)和免疫复合物形成(参见实施例7)。
EC50[OD450]值使用4参数逻辑曲线拟合来确定，计算初始水平(设置为1，在时间点0)和后续时间点(x轴)之间的相对信号衰减作为EC50值(y-轴，倍数信号减少EC50)。所有SADC肽都包含用于直接检测血浆样品中SADC和免疫复合物的标签；用于SADC的肽序列为：IPNPLLGLDGSGSGDYKDDDDKGK(SEQ ID NO:22)-(BiotinAca)GC(SADC带白蛋白支架–SADC-ALB、SADC带免疫球蛋白支架–SADC-IG、SADC带触珠蛋白支架–SADC-HP和SADC带转铁蛋白支架–SADC-TF)和无关肽VKKIHIPSEKGGSGDYKDDDDKGK(SEQ ID NO:23)-(BiotinAca)GC作为阴性对照SADC(SADC-CTR)。
不同的5只动物的处理组的SADC支架以黑色/灰色阴影显示(参见图4的插图)。
与模拟处理的对照组SADC-CTL相比，处理组在24小时时已经表现出快速且显著的抗体减少(特别是SADC-TF)。SADC-CTR被用作正常抗体衰减的参考，因为它没有抗体降低活性，因为它的肽序列不被施用的抗V5抗体识别。SADC-CTR的衰减因此用趋势线标记，强调了处理组动物和模拟处理组动物之间的抗体水平差异。
为了确定在这些实验条件下选择性降低抗体的效力，用Dunnett多重比较检验进行双向ANOVA检验。在SADC给药的48小时后，所有SADC组与SADC-CTR参考组(趋势线)相比，抗体EC50均显著降低(p<0.0001)。在SADC给药的120小时后，抗体降低在SADC-ALB和SADC-TF组非常显著(均p<0.0001)，在SADC-HP组显著(p＝0.0292)，而在SADC-IG组显示在SADC给药的120小时后朝向EC50降低的趋势(P＝0.0722)。值得注意的是，在SADC给药后的所有测试时间点，SADC-ALB和SADC-TF组的选择性抗体降低非常显著(p<0.0001)。
得出的结论是，所有SADC生物聚合物支架都能够选择性地降低抗体水平。滴度降低在SADC-ALB和SADC-TF组最为明显，直到最后一个时间点都未检测到抗体水平的反弹或再循环，表明不需要的抗体如预期的那样被降解了。
实施例6:SADC注射的24小时后的血浆SADC检测。
Balb/c小鼠静脉注射后24小时之时不同SADC变体的血浆水平。检测实施例5所述动物的血浆中SADC-ALB、-IG、-HP、-TF和阴性对照SADC-CTR(x轴)的血浆水平(y轴)。已注射的血浆SADC水平通过标准ELISA检测，其中SADC通过它们的肽的生物素部分结合链霉亲和素包被板(Thermo Scientific)来捕获。捕获的SADC通过小鼠抗Flag-HRP抗体(ThermoScientific，1:2,000稀释)来检测，所述抗Flag-HRP抗体检测Flag标记的肽(也参见实施例7)：
假设静脉注射50μg SADC后血液中的理论量约为25μg/ml，则SADC注射的24小时后，SADC可检测量的范围在SADC-ALB或SADC-IG组为799至623ng/ml，在SADC-TF组高达约5000ng/ml。然而令人惊讶的是，相比之下，SADC-HP和对照SADC-CTR(它也是SADC-HP变体，但在这种情况下携带无关的阴性对照肽E006，参见前面的实施例)在注射的24小时后从循环中完全消失，并且不再被检测到。见图5。
这表明，在本实施例中测试的基于触珠蛋白支架的SADC((即SADC-HP和SADC-CTR)表现出相对较短的血浆半衰期，这代表了，在归因于体内免疫复合物形成之风险的补体依赖性血管和肾脏损伤中的潜在作用方面，是优于例如SADC-ALB、SADC-IG或SADC-TF等SADC的。SADC-HP的另一个优点是，在需要快速疗效的病例中，它们更快速地清除不需要的靶抗体。这些结果表明，无论血液中是否存在SADC结合抗体，基于触珠蛋白的SADC支架(以SADC-HP和SADC-CTR为代表)都可以从血液中快速清除，从而最大限度地减少不需要的免疫复合物形成并显示出快速有效的清除。基于触珠蛋白的SADC，例如本实施例中的SADC-HP，因此提供了优于其他SADC生物聚合物支架的疗效相关优势，如SADC-TF或SADC-ALB所证明的那样，在所述条件下注射后24小时时仍可检测到这两种支架，而SADC-HP或SADC-CTR在注射后24小时时均被完全清除。
实施例7:SADC注射的24小时后的血浆中SADC-IgG复合物的检测。
为了确定体内与SADC结合的IgG量，静脉注射10μg抗V5 IgG(ThermoScientific)，48小时后静脉注射SADC-ALB、-HP、-TF和-CTR(50μg)，SADC注射的24小时后，从下颌下静脉收集血浆，在链霉亲和素板上保温，以便借助它们的生物素化的SADC-V5-肽从血浆捕获SADC，所述生物素化的SADC-V5-肽是指IPNPLLGLDGGSGDYKDDDDKGK(SEQ ID NO:22)(BiotinAca)GC,或在SADC-CTR的情况下，是指阴性对照肽VKKIHIPSEKGGSGDYKDDDDKGK(SEQ ID NO:23)(BiotinAca)GC。与链霉亲和素捕获的SADC结合的IgG通过ELISA检测，使用山羊抗小鼠IgG HRP抗体(Jackson Immuno Research，1:2,000稀释)，其用于检测SADC注射的24小时后血浆中存在的SADC-抗体复合物。从测试组的OD450nm值(x轴)中减去未处理组动物的阴性对照血清的OD450nm值(y轴)以进行背景校正。
如图6所示，明显的抗V5抗体信号可见于注射了SADC-ALB和SADC-TF的小鼠(黑柱代表1:25稀释时经过背景校正的OD值，5只小鼠的平均值；标准偏差条)，而抗体信号不可见于注射了SADC-HP或对照SADC-CTR的动物的血浆(SADC-CTR是携带不被任何抗V5抗体识别的无关肽bio-FLG-E006[VKKIHIPSEKGGSGDYKDDDDKGK(SEQ ID NO:23)(BiotinAca)GC]的阴性对照)。这表明，静脉施用SADC的24小时后，血浆中不存在可检测量的SADC-HP/IgG复合物。
因此，与SADC-ALB或SADC-TF相比，SADC-HP在事先注射了抗V5的小鼠中被加速清除。
实施例8:SADC-免疫球蛋白复合物形成的体外分析
分析SADC-抗体复合物的形成，方法是，将1μg/ml的人抗V5抗体(抗V5表位标签[SV5-P-K]，人IgG3，Absolute Antibody)与在PBS+0.1％w/v BSA+0.1％v/v吐温20中浓度递增的SADC-ALB、-IG、-HP、-TF和-CTR(显示在x轴上)一起在室温预保温2小时，以便允许在体外形成免疫复合物。待复合物形成后，样品在已用10μg/ml人C1q(CompTech)室温包被1小时的ELISA板上保温，以允许捕获体外形成的免疫复合物。复合物随后使用抗人IgG(Fab特异性)-过氧化物酶(Sigma，1:1,000稀释)通过ELISA进行检测。在OD450nm的测量信号(y轴)反映了抗体-SADC复合物的体外形成。
如图7所示，SADC-TF和-ALB显示出明显的免疫复合物形成和与C1q的结合，反映为强信号以及反映为在1000ng/ml SADC-TF的情形中由于从抗原-抗体平衡转变为抗原过量而出现的信号急剧降低。相比之下，在本试验中测量时，用SADC-HP或SADC-IG导致的体外免疫复合物形成的效率要低得多。
连同体内数据(前面的实施例)，这些发现证实了以下发现：触珠蛋白支架优于其他SADC生物聚合物支架，因为它降低了激活补体系统的倾向。相比之下，SADC-TF或SADC-ALB显示出更高水平的复合物化，因此有激活C1复合物、启动经典补体途径的风险(但在某些情况下这种风险可能是可以容忍的)。
实施例9:体外被SADC捕获的IgG的测定
免疫复合物被允许在体外形成，与前面的实施例类似，使用1μg/ml小鼠抗V5抗体(Thermo Scientific)结合递增量的SADC(显示在x轴上)。SADC-抗体复合物通过生物素化的SADC-肽(参见前面的实施例)捕获在链霉亲和素包被的ELISA板上，然后使用抗小鼠IgG-HRP(Jackson Immuno Research，1:2,000稀释)检测结合的抗V5。
在这些测定条件下，与SADC-TF或SADC-ALB相比，SADC-HP显示显著降低的体外抗体结合能力(见图8，A)。为了检测SADC上的IgG而计算的EC50值，对于SADC-TF、-ALB和-HP分别为7.0ng/ml、27.9ng/ml和55.5ng/ml(见图8，B)。
这一体外发现与观察结果(见前面的实施例)一致，即与SADC-TF或SADC-ALB相比，SADC-HP具有较低的免疫复合物形成能力，这被认为是其消耗不需要的抗体的治疗用途方面的安全性优势。
实施例10：SADC减少不需要的抗AAV-8抗体
提供三种SADC以减少阻碍基因治疗的AAV-8中和抗体(使用的表位参见Gurda等；另见AAV-8衣壳蛋白序列UniProt Q8JQF8，序列版本1)：
(a)SADC-a，以触珠蛋白作为生物聚合物支架，并有至少两种具有序列LQQQNT(SEQID NO:18)的肽共价结合到该支架上，
(b)SADC-b，以转铁蛋白作为生物聚合物支架，并有至少两种具有序列TTTGQNNNS(SEQ ID NO:19)的肽共价结合到该支架上，和
(c)SADC-c，以白蛋白作为生物聚合物支架，并有至少两种具有序列GTANTQ(SEQID NO:20)的肽共价结合到该支架上。
将这些SADC施用于将要接受以AAV-8作为载体的基因治疗的个体，以提高基因治疗的效率。
非专利文献
Carter,John Mark,and Larry Loomis-Price."B cell epitope mapping usingsynthetic peptides."Current protocols in immunology 60.1(2004):9-4.
Elliott,Serra E.,et al."A pre-eclampsia-associated Epstein-Barr virusantibody cross-reacts with placental GPR50."Clinical Immunology 168(2016):64-71.
Erlandsson,Ann,et al."In vivo clearing of idiotypic antibodies withantiidiotypic antibodies and their derivatives."Molecular immunology 43.6(2006):599-606.
Garces,Jorge Carlos,et al."Antibody-mediated rejection:a review."TheOchsner Journal 17.1(2017):46.
Gazarian,Karlen,et al."Mimotope peptides selected from phage displaycombinatorial library by serum antibodies of pigs experimentally infectedwith Taenia solium as leads to developing diagnostic antigens for humanneurocysticercosis."Peptides 38.2(2012):381-388.
Gfeller,David,et al."Current tools for predicting cancer-specific Tcell immunity."Oncoimmunology 5.7(2016):e1177691.
Gurda,Brittney L.,et al."Mapping a neutralizing epitope onto thecapsid of adeno-associated virus serotype 8."Journal of virology 86.15(2012):7739-7751.
Jansson,Liselotte,et al."Immunotherapy With Apitopes Blocks theImmune Response to TSH Receptor in HLA-DR Transgenic Mice."Endocrinology159.9(2018):3446-3457.
Jensen,Kamilla
Figure BDA0003271990650000831
et al."Improved methods for predictingpeptide binding affinity to MHC class II molecules."Immunology 154.3(2018):394-406.
Jurtz,Vanessa,et al."NetMHCpan-4.0:improved peptide–MHC class Iinteraction predictions integrating eluted ligand and peptide bindingaffinity data."The Journal of Immunology 199.9(2017):3360-3368.
Figure BDA0003271990650000832
Zeynep,et al."Predicting T cell recognition of MHCclass I restricted neoepitopes."Oncoimmunology 7.11(2018):e1492508.
Hansen,Lajla Bruntse,Soren Buus,and Claus Schafer-Nielsen."Identification and mapping of linear antibody epitopes in human serum albuminusing high-density peptide arrays."PLoS One 8.7(2013):e68902.
Homma,Masayuki,et al."ANovel Fusion Protein,AChR-Fc,AmelioratesMyasthenia Gravis by Neutralizing Antiacetylcholine Receptor Antibodies andSuppressing Acetylcholine Receptor-Reactive B Cells."Neurotherapeutics 14.1(2017):191-198.
Howard Jr,James F."Myasthenia gravis:the role of complement at theneuromuscular junction."Annals of the New York Academy of Sciences 1412.1(2018):113-128.
Howarth,M.,&Brune,K.D.(2018).New routes and opportunities for modularconstruction of particulate vaccines:stick,click and glue.Frontiers inimmunology,9,1432.
Lazaridis,Konstantinos,et al."Specific removal of autoantibodies byextracorporeal immunoadsorption ameliorates experimental autoimmunemyasthenia gravis."Journal of neuroimmunology 312(2017):24-30.
Leung,Nicki YH,et al."Screening and identification of mimotopes ofthe major shrimp allergen tropomyosin using one-bead-one-compound peptidelibraries."Cellular&molecular immunology 14.3(2017):308-318.
Lim,Sung In,and Inchan Kwon."Bioconjugation of therapeutic proteinsand enzymes using the expanded set of genetically encoded amino acids."Critical reviews in biotechnology 36.5(2016):803-815.
Lin,Chia-Hao,et al."Identification of a major epitope by anti-interferon-γautoantibodies in patients with mycobacterial disease."Naturemedicine 22.9(2016):994.
Lorentz,Kristen M.,et al."Engineered binding to erythrocytes inducesimmunological tolerance to E.coli asparaginase."Science advances 1.6(2015):e1500112.
Luo,Jie,et al."Main immunogenic region structure promotes binding ofconformation-dependent myasthenia gravis autoantibodies,nicotinicacetylcholine receptor conformation maturation,and agonist sensitivity."Journal of Neuroscience 29.44(2009):13898-13908.
Luo,Jie,and Jon Lindstrom."AChR-specific immunosuppressive therapy ofmyasthenia gravis."Biochemical pharmacology 97.4(2015):609-619.
Majowicz,Anna,et al."Seroprevalence of pre-existing NABs againstAAV1,2,5,6 and 8 in the South African Hemophilia B patient population."(2019):3353-3353.
Mazor,Ronit,et al."Tolerogenic nanoparticles restore the antitumoractivity of recombinant immunotoxins by mitigating immunogenicity."Proceedings of the National Academy of Sciences 115.4(2018):E733-E742.
Meister,Daniel,S.Maryamdokht Taimoory,and John F.Trant."Unnaturalamino acids improve affinity and modulate immunogenicity:Developing peptidesto treat MHC type II autoimmune disorders."Peptide Science 111.1(2019):e24058.
Mingozzi,Federico,et al."Overcoming preexisting humoral immunity toAAV using capsid decoys."Science translational medicine 5.194(2013):194ra92-194ra92.
Mingozzi,Federico,and Katherine A.High."Overcoming the host immuneresponse to adeno-associated virus gene delivery vectors:the race betweenclearance,tolerance,neutralization,and escape."Annual review of virology 4(2017):511-534.
Morimoto et.al.,Bioconjugate Chemistry 25(8)(2014):1479-1491
Moussa,Ehab M.,et al."Immunogenicity of therapeutic proteinaggregates."Journal of pharmaceutical sciences 105.2(2016):417-430.
Müller,Manuel M."Post-translational modifications of proteinbackbones:unique functions,mechanisms,and challenges."Biochemistry 57.2(2017):177-185.
Siang Ong,Yong,et al."Recent advances in synthesis and identificationof cyclic peptides for bioapplications."Current topics in medicinal chemistry17.20(2017):2302-2318.
Peters,Bjoern,et al."Acommunity resource benchmarking predictions ofpeptide binding to MHC-I molecules."PLoS computational biology 2.6(2006):e65.
Pishesha,Novalia,et al."Engineered erythrocytes covalently linked toantigenic peptides can protect against autoimmune disease."Proceedings of theNational Academy of Sciences(2017):201701746.
Rey et al.,Clinical Immunology 96(3)(2000):269-279
Ruff,Robert L.,and Robert P.Lisak."Nature and action of antibodies inmyasthenia gravis."Neurologic clinics 36.2(2018):275-291.
Rummler,Silke,et al."Current techniques for AB0-incompatible livingdonor liver transplantation."World journal of transplantation 6.3(2016):548.
Runcie,Karie,et al."Bi-specific and tri-specific antibodies-the nextbig thing in solid tumor therapeutics."Molecular Medicine 24.1(2018):50.
Ryan,Brent J.,Ahuva Nissim,and Paul G.Winyard."Oxidative post-translational modifications and their involvement in the pathogenesis ofautoimmune diseases."Redox biology 2(2014):715-724.
Shanmugam,Arulkumaran,et al."Identification of PSApeptide mimotopesusing phage display peptide library."Peptides 32.6(2011):1097-1102.
Figure BDA0003271990650000851
Karen Kristine,et al."Liver sinusoidal endothelial cells."Comprehensive Physiology 5.4(2011):1751-1774.
Spiess,Christoph,Qianting Zhai,and Paul J.Carter."Alternativemolecular formats and therapeutic applications for bispecific antibodies."Molecular immunology 67.2(2015):95-106.
Taddeo,Adriano,et al."Selection and depletion of plasma cells basedon the specificity of the secreted antibody."European journal of immunology45.1(2015):317-319.
Teschner,Sven,et al."ABO-incompatible kidney transplantation usingregenerative selective immunoglobulin adsorption."Journal of clinicalapheresis 27.2(2012):51-60.
Tetala,Kishore KR,et al."Selective depletion of neuropathy-relatedantibodies from human serum by monolithic affinity columns containingganglioside mimics."Journal of medicinal chemistry 54.10(2011):3500-3505.
Vincent,Angela,et al."Serological and experimental studies indifferent forms of myasthenia gravis."Annals of the New York Academy ofSciences 1413.1(2018):143-153.
Wallukat,Gerd,et al."Patients with preeclampsia develop agonisticautoantibodies against the angiotensin AT 1 receptor."The Journal of clinicalinvestigation 103.7(1999):945-952.
Zhou,Cissy C.,et al."Angiotensin receptor agonistic autoantibodiesinduce pre-eclampsia in pregnant mice."Nature medicine 14.8(2008):855.
序列表
<110> 艾柏力维亚生技有限公司(Ablevia biotech GmbH)
<120> 用于在患者中隔离不需要的抗体的化合物
<130> R 76166
<150> EP 19164784.1
<151> 2019-03-23
<160> 23
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
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<210> 2
<211> 10
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<213> 人工序列
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<213> 人工序列
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 肽
<400> 17
Gly Gly Val Lys Lys Ile His Ile Pro Ser Glu Lys
1 5 10
<210> 18
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Seq_18
<400> 18
Leu Gln Gln Gln Asn Thr
1 5
<210> 19
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Seq_19
<400> 19
Thr Thr Thr Gly Gln Asn Asn Asn Ser
1 5
<210> 20
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Seq_20
<400> 20
Gly Thr Ala Asn Thr Gln
1 5
<210> 21
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Seq_21
<400> 21
Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp Cys
1 5 10
<210> 22
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Seq_22
<400> 22
Ile Pro Asn Pro Leu Leu Gly Leu Asp Gly Gly Ser Gly Asp Tyr Lys
1 5 10 15
Asp Asp Asp Asp Lys Gly Lys
20
<210> 23
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> Seq_23
<400> 23
Val Lys Lys Ile His Ile Pro Ser Glu Lys Gly Gly Ser Gly Asp Tyr
1 5 10 15
Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Lys
20

Claims (15)

1.一种化合物，包括
-生物聚合物支架和至少
-第一肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1)和
-第二肽n-聚体，通式为：
P(—S—P)(n-1)；
其中，独立地对于每次出现，P是具有2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其是5-8个氨基酸的序列长度的肽，并且S是非-肽间隔臂，
其中，独立地对于每个肽n-聚体，n是至少1，优选至少2，更优选至少3，尤其是至少4的整数，
其中每个肽n-聚体与生物聚合物支架结合，优选每个通过接头结合。
2.权利要求1所述的化合物，其中至少出现一次的P是环化肽，优选所有出现的P的至少10％是环化肽，更优选所有出现的P的至少25％是环化肽，然而更优选所有出现的P的至少50％是环化肽，甚至更优选所有出现的P的至少75％是环化肽，甚至更优选所有出现的P的至少90％是环化肽，或甚至所有出现的P的至少95％是环化肽，尤其是所有出现的P是环化肽。
3.权利要求1或2所述的化合物，其中，独立地对于每次出现，P是Pa或Pb，
其中Pa是序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其是5-8个氨基酸的肽，
其中Pb为序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其5-8个氨基酸的肽；且其中
第一肽n-聚体是Pa–S–Pa，第二肽n-聚体是Pa–S–Pa,
第一肽n-聚体是Pa–S–Pa，第二肽n-聚体是Pb–S–Pb,
第一肽n-聚体是Pb–S–Pb，第二肽n-聚体是Pb–S–Pb,
第一肽n-聚体是Pa–S–Pb，第二肽n-聚体是Pa–S–Pb,
第一肽n-聚体是Pa–S–Pb，第二肽n-聚体是Pa–S–Pa,或
第一肽n-聚体是Pa–S–Pb，第二肽n-聚体是Pb–S–Pb。
4.权利要求3的化合物，其中肽Pa和肽Pb是相同抗原的两个不同表位或相同表位的两个不同表位部分。
5.权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述生物聚合物支架选自α1-球蛋白、α2-球蛋白和β-球蛋白，特别是所述生物聚合物支架是触珠蛋白或转铁蛋白，尤其是触珠蛋白。
6.权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述化合物在哺乳动物中，优选在人、非人灵长类动物、绵羊、猪、狗或啮齿动物中，是非免疫原性的。
7.一种药物组合物，其包含权利要求1至6中任一项的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
8.权利要求7所述的药物组合物，所述组合物在人体内是非免疫原性的。
9.权利要求7或8的药物组合物，是用于治疗的药物组合物。
10.权利要求9的药物组合物，其用于预防或治疗患有自身免疫病或有患自身免疫病风险的个体的自身免疫病。
11.权利要求9的药物组合物，用于预防或治疗接受了移植或适合移植的个体的移植排斥。
12.权利要求9的药物组合物，用于在用药物治疗或有资格用药物治疗的个体中，或者在接受基因治疗或有资格接受基因治疗的个体中，预防或治疗基于抗该药物的抗体或抗基因递送载体的抗体特别是抗AAV抗体的不良反应，
优选所述药物是肽或蛋白质，尤其是选自酶、酶抑制剂、抗体、抗体片段、抗体模拟物、抗体-药物偶联物、激素、生长因子、凝血因子和细胞因子，优选至少出现一次的肽P、或肽Pa和/或肽Pb的整个序列，任选地除了N-端和/或C-端半胱氨酸之外，与所述肽或蛋白质的氨基酸序列的序列片段相同，任选地其中所述序列片段包含至多五个，优选至多四个，更优选至多三个，甚至更优选至多两个，尤其是至多一个氨基酸取代。
13.一种隔离存在于个体中的一种或多种抗体的方法，包括
获得权利要求7或8所定义的药物组合物，其中该组合物在个体中是非免疫原性的，并且其中存在于个体中的一种或多种抗体特异于至少出现一次的P或肽Pa和/或肽Pb；和
向该个体施用所述药物组合物。
14.一种药物组合物，其包含权利要求1至6任一项的化合物并进一步包含活性剂如蛋白质或肽和任选的至少一种药学上可接受的赋形剂，
其中活性剂包含序列长度为2-13个氨基酸，优选3-11个氨基酸，更优选4-9个氨基酸，尤其是5-8个氨基酸的肽片段，和
其中所述化合物的至少出现一次的肽P或肽Pa和/或肽Pb的序列与所述肽片段的序列至少70％相同，优选至少75％相同，更优选至少80％相同，还更优选至少85％相同，甚至更优选至少90％相同，还更优选至少95％相同，尤其是完全相同。
15.一种在需要用活性剂治疗的个体中抑制对用该活性剂的治疗的免疫反应的方法，包括
获得权利要求14所定义的药物组合物；其中该药物组合物的化合物在该个体中是非免疫原性的，和
向该个体施用所述药物组合物。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11986536B2 (en) * 2019-03-23 2024-05-21 Ablevia Biotech Gmbh Compound for the sequestration of undesirable antibodies in a patient
KR20230074775A (ko) * 2020-09-23 2023-05-31 아블레비아 바이오테크 게엠베하 바이러스 벡터의 효능 증가를 위한 화합물
TW202228784A (zh) * 2020-09-23 2022-08-01 奧地利商艾柏力維亞生技有限公司 用以於一患者中螯合非預期的抗ｐｅｇ抗體的化合物
WO2023180502A1 (en) 2022-03-24 2023-09-28 Ablevia Biotech Gmbh Compound for increasing efficacy of oncolytic viruses

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6022544A (en) * 1983-01-24 2000-02-08 The John Hopkins University Therapeutic suppression of specific immune responses by administration of oligomeric forms of antigen of controlled chemistry
US5372933A (en) 1988-10-03 1994-12-13 The Scripps Research Institute Polypeptides that mimic receptor-induced binding sites, and methods of using same
US5268454A (en) 1991-02-08 1993-12-07 La Jolla Pharmaceutical Company Composition for inducing humoral anergy to an immunogen comprising a t cell epitope-deficient analog of the immunogen conjugated to a nonimmunogenic carrier
US6897287B1 (en) 1990-01-31 2005-05-24 Oklahoma Medical Research Foundation Ro/SSA peptide reagents for diagnosis of autoantibodies
US7888458B1 (en) 1993-11-30 2011-02-15 John B. Harley Diagnostics and therapy of epstein-barr virus in autoimmune disorders
WO2000033887A2 (en) 1998-12-08 2000-06-15 La Jolla Pharmaceutical Company Methods and formulations for reducing circulating antibodies
WO2004067549A2 (de) 2003-01-31 2004-08-12 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin Peptide gegen kälteunverträglichkeit hervorrufende autoantikörper und ihre verwendung
WO2004089422A2 (en) 2003-03-30 2004-10-21 La Jolla Pharmaceutical Co. Methods of treating and monitoring systemic lupus erythematosus in individuals
US7235641B2 (en) 2003-12-22 2007-06-26 Micromet Ag Bispecific antibodies
US8210547B2 (en) 2009-06-16 2012-07-03 Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. Active magneto-rheological spring assemblies and vehicle suspension systems incorporating the same
JP2013523179A (ja) 2010-04-13 2013-06-17 メディミューン，エルエルシー フィブロネクチンタイプｉｉｉドメインに基づく多量体足場
EP2402016A1 (en) 2010-06-29 2012-01-04 Charité - Universitätsmedizin Berlin Aptamers that inhibit interaction between antibody and 1st or 2nd extracellular loop of human beta-1-adrenergic receptor
JP4857396B1 (ja) 2011-04-13 2012-01-18 日本製薬株式会社 融合蛋白質
WO2015056713A1 (ja) 2013-10-15 2015-04-23 国立大学法人東京大学 ｃ－Ｍｅｔタンパク質アゴニスト
PT3116887T (pt) 2014-03-13 2021-04-30 Univ Basel Ligantes de hidratos de carbono que se ligam a anticorpos igm contra a glicoproteína associada à mielina
WO2015181393A1 (en) * 2014-05-30 2015-12-03 Per-Johan Jakobsson Novel sfti and cyclotide based peptides
EP2982756A1 (en) 2014-08-04 2016-02-10 Berlin Cures Holding AG Aptamers for use against autoantibody-associated diseases
US11091591B2 (en) 2015-09-16 2021-08-17 Universität Basel Carbohydrate ligands that bind to antibodies against glycoepitopes of glycosphingolipids
KR102194188B1 (ko) 2015-11-18 2020-12-24 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Pd1 및/또는 lag3 결합제
LT3472207T (lt) 2016-06-20 2021-05-10 F-Star Delta Limited Surišančios molekulės, kurios suriša pd-l1 ir lag-3
WO2018102668A1 (en) 2016-12-02 2018-06-07 The Texas A&M University System Fusion proteins for selectively depleting antigen-specific antibodies

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