CN113616780A - 干扰素α-2b缓释口腔贴片及制备方法 - Google Patents
干扰素α-2b缓释口腔贴片及制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113616780A CN113616780A CN202110940472.5A CN202110940472A CN113616780A CN 113616780 A CN113616780 A CN 113616780A CN 202110940472 A CN202110940472 A CN 202110940472A CN 113616780 A CN113616780 A CN 113616780A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- interferon alpha
- preparation
- solution
- water phase
- nano
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
- A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明提供干扰素α‑2b缓释口腔贴片及其制备方法,采用复乳‑溶剂挥发法或减压蒸馏制备纳米颗粒并将其冻干粉与辅料压制成口腔粘贴片。以聚乳酸‑羟基乙酸共聚物(PLGA)为纳米颗粒载体,将干扰素α‑2b包裹于内部,提高干扰素α‑2b稳定性,并且能够控制干扰素α‑2b缓慢释放,延长血浆半衰期。所制得纳米粒颗粒圆整,分散均匀,性质稳定,冻干后复溶性好,体外释放符合长效制剂特征,粒径分布主要在50‑1000nm,体内半衰期延长至120‑600h,包封率70%‑90%左右,干扰素α‑2b缓释口腔贴片载药量为8‑45μg。将纳米颗粒冻干后与辅料羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、硬脂酸镁等均匀混合压制成片剂,可应用于口腔贴片的缓释给药。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域,具体的说,涉及干扰素α-2b缓释口腔贴片及制备方法。
背景技术
随着生物技术的不断发展,生物药物被不断地研制出来,尤其是多肽蛋白类药物,在临床应用中展现出非常良好和独特的疗效,例如胰岛素、干扰素、贝伐单抗、康柏西普、乙肝疫苗等。但是大部分多肽蛋白药物半衰期短,稳定性差,易变质,胃肠道吸收差,由于以上原因临床应用需要频繁进行注射给药,会造成患者的痛苦和引发并发症,从而阻碍了药物在临床的应用。将其制成稳定、安全和高效的药物制剂是一项复杂艰巨的工作。
干扰素是人体细胞被病毒侵染时,诱导产生的一类蛋白质,具有抗病毒、抗细胞增殖、免疫调节及抗肿瘤作用。根据干扰素的抗原特异性及结构,分为α、β、γ干扰素。其中α型干扰素又有三种类型。
1980年美国成功在大肠杆菌中表达出有活性的人α型干扰素蛋白质分子,并且经过验证与天然干扰素具有相同的生物学活性和临床疗效。
以基因工程技术生产的α型干扰素已广泛应用于临床,用于治疗多种病毒性疾病和恶性肿瘤,临床疗效确切。其主要用于治疗多种病毒感染引起的肝炎、上呼吸道感染、肿瘤、类风湿性关节炎病毒性等。但由于干扰素口服失活,临床常用肌肉注射或皮下注射给药,因其在血液中半衰期短,很快被消除或代谢,所以需要大剂量、频繁注射给药。通常每天肌内注射200-500万IU,3个月为一个疗程。因此提高干扰素稳定性,延长其在血液中的半衰期以及使用无痛无创的给药方式的研究非常关键且紧急。
2.发明内容
本发明目的之一在于提供一种含有双层结构的干扰素α-2b的纳米颗粒,其不仅具有很好的缓释效果,从而实现长时间释放药物的功能,同时由于其外层带有的正电荷有利于纳米颗粒的跨膜运动,从而增加药物的摄入和转运。该纳米颗粒可以与药物辅料制备成药物制剂。本发明同时提供了该纳米颗粒的制备方法。
口服给药因其简便、无痛的特点是最能接受的给药方法,本发明目的之二在于提供一种将干扰素α-2b纳米颗粒冻干粉制备成的口腔贴片剂及其制备方法。
本公开提供了一种纳米颗粒,所述纳米颗粒具有双层结构,包括:
(a)带有正电荷的壳聚糖外层;及
(b)被外层包裹的可生物降解的聚合物内层;
固态的干扰素α-2b均匀分布于聚合物内层;
所述干扰素α-2b纳米颗粒中的壳聚糖可以增加纳米颗粒的电荷,使纳米颗粒带正电,有利于与带负电的细胞膜结合,进而有利于纳米颗粒的跨膜运动,从而增加干扰素α-2b药物的摄入和转运。
在实施的方案中,所述可生物降解的聚合物内层成分含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙烯醇及海藻酸钠。
本公开中聚合物内层的主要成分为聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA),又名丙交酯乙交酯,聚乙丙交酯等。它由羟乙酸(或称乙醇酸)和乳酸聚合而成,是一种生物可降解高分子材料。本公开选用聚乳酸-羟基乙酸共聚物的材料不仅具有缓释的功能,而且降解后对人体无毒性。另一方面,本公开的纳米颗粒,外层为壳聚糖层,内层为可生物降解的聚合物内层,其中外层壳聚糖层与内层聚合物均具有缓释的作用,使药物缓慢释放。具体的,外层的壳聚糖在血液中会发生水解并且会被体内酶降解从而被代谢,内层的PLGA在体温下会缓慢降解,并且由于处于体温条件下的PLGA层较为柔软,内部包裹药物因渗透压的作用被交换至血液中,渗透压平衡后依靠PLGA层的降解而缓慢释放药物,从而达到长时间释放药物的特性。所述纳米颗粒依靠内外层的配合达到长时间释放药物的目的。
本发明制备的干扰素α-2b纳米颗粒能够延长干扰素α-2b的体内半衰期、降低清除率和免疫原性以及抗原性,降低给药频率、提高病人的耐受性。
在实施的方案中,所述固态的干扰素α-2b的重量为所述纳米颗粒的总重量的0.1-0.5wt%;
在优选的实施方案中,所述固态的干扰素α-2b的重量为所述纳米颗粒的总重量的0.15-0.4wt%。更为优选的,所述固态的干扰素α-2b的重量为所述纳米颗粒的总重量的0.2-0.3wt%。
在优选的实施方案中,所述纳米颗粒的粒径为50-1000nm;和/或所述纳米颗粒的PDI为0.1-0.3;
本公开的干扰素PLGA纳米颗粒粒径是50-1000nm,而优选方案是200-400nm,与CN1308034C公开的30μm PLGA微球相比,粒径更小,这种粒径范围有利于载药纳米颗粒通过口腔粘膜被吸收发挥药效,同时本公开的PLGA纳米颗粒包封率可达70%-90%,而CN1308034C公开的PLGA微球包封率只有40%。
本公开的干扰素口腔贴片中采用PLGA纳米颗粒递送药物,并与CN1513548A公开的干扰素口腔贴片做了对比实验,结果发现本公开的口腔贴片显著延长了药物体内的作用时间,提高了药物的相对生物利用度。
在优选的实施方案中,所述壳聚糖外层的厚度为12-22nm。
本发明提供了上述纳米颗粒的制备方法,包括以下步骤:
1)将干扰素α-2b分散于海藻酸钠溶液中作为内水相,再将内水相与有机相混合,超声乳化形成油包水的初乳;
2)将初乳注入到外水相中,充分混匀后进行超声乳化形成水包油包水复乳溶液,所述外水相中还含有聚乙烯醇、Ca2+及壳聚糖;
3)使所述复乳溶液中的有机溶剂挥发完全,冷冻干燥后形成纳米颗粒。
其中,步骤1)中的海藻酸钠有助溶分散作用,可以促进样品的溶解分散,并且作为表面活性剂可以促进与内水相形成初乳,还可以与外水相中的Ca2+反应形成凝胶,帮助药物包裹在纳米颗粒中,提高包封率,最后冻干后易分散。
在优选的实施方案中,所述有机相制备过程为:将固体聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解于有机溶剂形成有机相;和/或复乳溶液的有机溶剂挥发完全的方式包括低速搅拌或室温减压蒸馏。
在优选的实施的方案中,上述纳米颗粒具体的制备方法包括以下步骤:
(1)聚乳酸-羟基乙酸共聚溶液配制:将固体聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解于有机溶剂形成有机相;
(2)干扰素α-2b分散溶液配制:将干扰素α-2b均匀分散于质量体积比为
0.00001%-5.0000%(w/v)海藻酸钠溶液组成内水相;
(3)初乳制备:将内水相与有机相充分混合后超声乳化形成W/O初乳;
(4)复乳制备:将初乳注入含有一定浓度的聚乙烯醇、Ca2+和壳聚糖的外水相中,充分混匀,超声乳化行成W/O/W复乳;
(5)纳米颗粒:使W/O/W复乳的有机溶剂挥发完全,再进行冷冻干燥处理。
在优选的实施方案中,所述外水相由0.0001%-20.000%(w/v)PVA、0.00005%-0.15000%(w/v)壳聚糖溶液、0.0001-0.18(mol/L)Ca2+溶液混合后形成;
所述有机溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮的其中一种或几种混合;和/或所述有机相与内水相体积比为(2-40):1,初乳与外水相体积比为1:(3-20);
在优选的实施方案中,所述有机相与内水相体积比为5:1,初乳与外水相体积比为1:7。
在优选的实施方案中,所述步骤3)中的超声条件为10-1000w,1-60min超声;步骤4)中复乳形成的超声条件为10-1000w,1-60min超声。
在优选的实施方案中,步骤5)中,将复乳溶液在4℃低速搅拌或室温真空旋蒸至有机溶剂挥发完全。搅拌速度为1000-5000rpm,搅拌时间为4-12小时,或旋蒸温度为25℃,旋蒸时间为30-60分钟;冷冻干燥处理步骤为:将纳米颗粒加入含有5%-7%(m/v)甘露醇溶液中,先进行预冻,之后冷冻干燥48h,获得质地均匀的白色粉末。
本公开提供了一种药物制剂,含有所述的干扰素α-2b纳米颗粒。所述干扰素α-2b纳米颗粒可以按照需求制备成不同的剂型,均能发挥该纳米颗粒延长干扰素α-2b的体内半衰期、降低清除率和免疫原性以及抗原性,降低给药频率、提高病人的耐受性的作用。例如,可以根据需要将其制备成如干扰素α-2b注射剂、干扰素α-2b滴眼剂、干扰素α-2b滴鼻剂、干扰素α-2b口服剂或其他可用药用剂型。
在优选的实施方案中,所述药物制剂的剂型为口腔贴片。
在优选的实施方案中,所述药物制剂包含纳米颗粒及药用辅料,所述药用辅料成分包括填充剂、粘附剂及润滑剂,所述纳米颗粒与药用辅料的质量比为(4~3):(1~2)。
在优选的实施方案中,所述纳米颗粒与药用辅料的质量比为4:1;和/或,以所述口腔贴片的总重量计,药用辅料中填充剂与口腔贴片总重量比为2:25,粘附剂与口腔贴片总重量比为重量比为2:25,润滑剂与口腔贴片总重量比为1:500;所述口腔贴片为直径5-10毫米,厚1-3毫米,重30-200毫克的片剂。该片剂粘贴性能好,释放好,溶解速率适中。
在优选的实施方案中,将冻干白色粉末与口腔贴片辅料进行4:1的混合,干法直接压片,获得宽6毫米,厚2毫米,片重约50毫克的具有良好粘附、药物释放好的缓释口腔贴片。
在优选的实施方案中,所述填充剂包括淀粉或甘露醇,和/或所述粘附剂包括卡波姆、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种组合;和/或所述润滑剂包括硬脂酸镁或滑石粉;和/或所述纳米颗粒选用与冻干保护剂冻干形成的白色冻干粉末形式。
在优选的实施方案中,本公开提供了由纳米颗粒形成的药物制剂的制备方法:由纳米颗粒与药用辅料按照一定比例混合压片制成,所述药用辅料为含有填充剂、粘附剂及润滑剂的混合物。
在优选的实施方案中,本公开提供了所述的纳米颗粒在制备药物制剂中的用途。
在优选的实施方案中,本公开提供了所述的纳米颗粒在制备口腔贴片的用途。
在上述制备的口腔贴片进行作用时,干扰素α-2b纳米颗粒能够从片剂中释放进入血液,进行缓慢释放。根据药代动力学研究结果可知,通过这种方式给药能提高干扰素在体内的半衰期并且能够长时间的释放,可以减少药物的给药频率,更好的提高了患者的顺应性。
3.有益效果
相比现有技术,本发明的有益效果是:
(1)本发明制备的干扰素α-2b纳米颗粒,工艺简单、稳定、可行性高、可工业化,且该纳米颗粒形态圆整,呈双层结构、表面光滑、流动性好,PDI为0.1-0.3,粒径为50-1000nm,包封率为70%-90%左右,体外释药性能符合长效制剂特征;另一方面,该纳米颗粒外层带有正电荷的特点有利于与带负电的细胞膜结合,进而有利于纳米颗粒的跨膜运动,从而增加干扰素α-2b药物的摄入和转运。
(2)本发明以生物可降解材料作为载体,将干扰素α-2b进行包裹,制备成纳米颗粒,并进一步将该纳米颗粒制备成口腔贴片,因纳米粒粒径小,分散稳定,因此本发明的口腔贴片能够增加药物稳定性,增加药物的半衰期,延长药物作用时间,从而减少给药次数和用量,提高药物疗效,利用口服给药方式更安全方便。另一方面,本发明将干扰素α-2b制成缓释口腔贴片,不仅避开胃肠道的首过效应,延长药物的作用时间,提高药物的疗效与经济效益,而且降低酶类对干扰素的影响,并且免除了患者注射时造成的痛苦,制得的片剂粘附能力强,释放好,溶解速率适中。
附图说明
图1为本发明的干扰素α-2b纳米颗粒扫描电镜图;
图2为本发明的干扰素α-2b纳米颗粒粒径分布;
图3为本发明的干扰素α-2b纳米颗粒ZETA电位分布图;
图4为本发明的干扰素α-2b纳米颗粒稳定性变化;
图5为本发明的干扰素α-2b纳米颗粒24、48小时生物学活性报告;
图6为本发明的干扰素α-2b缓释口腔贴片颊贴和舌下给药的药代动力学的数据表格图;
具体实施方式
除非另外定义,否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管可以在本公开的实践或测试中使用与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料,但是描述了优选的方法和材料。出于本公开的目的,以下术语定义如下。
干扰素α-2b原液由厦门特宝生物工程股份有限公司提供,原液浓度为9.52mg/ml、活性为1.8×108IU/mg。
实施例1
干扰素α-2b缓释口腔贴片的制备
(1)聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)溶液配制
将100mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(50:50)溶解于2ml二氯甲烷中形成有机相(0.05g/ml);
(2)干扰素α-2b分散溶液配制
将20μl干扰素α-2b原液均匀分散于250μl质量体积比为0.003%(w/v)的海藻酸钠溶液形成内水相;
(3)初乳的制备
将内水相注入有机相中,在10-1000w为超声条件下进行超声乳化60min,以形成初乳(W/O);所述有机相与内水相体积比为7.5:1;
(4)复乳的制备
将制备的初乳注入到含有10ml含0.5%PVA(w/v),0.045mol/LCaCl2,0.01%(w/v)壳聚糖的外水相中,在10-1000w为超声条件下超声乳化60min(超声条件同上),乳化成复乳(W/O/W);初乳与外水相体积比为1:5;
(5)纳米颗粒的形成
将复乳在室温条件下,减压蒸馏1h。除去有机溶剂。
(6)冷冻干燥
将干扰素α-2b纳米颗粒溶液与5%甘露醇溶液混合均匀,-20℃预冻2h,-80℃预冻24h左右,在冻干机中冻干48h。
所获得的纳米颗粒冻干粉呈白色疏松粉末状,复溶效果好,颗粒分散均匀,稳定性好。所得干扰素α-2b纳米颗粒形态圆整,流动性好,平均粒径216nm,PDI约为0.12,包封率90%,体外释药性能符合长效制剂特征。
(7)口腔贴片的制备
将干扰素α-2b纳米颗粒冻干粉与羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、甘露醇、硬脂酸镁等辅料按质量比4:1混合进行压片,获得宽6毫米,厚2毫米,重约50毫克片剂。
实施例2
干扰素α-2b缓释口腔贴片的制备
(1)聚乳酸-羟基乙酸共聚(PLGA)溶液配制
将80mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(50:50)溶解于2ml二氯甲烷中形成有机相(0.04g/ml);
(2)干扰素α-2b分散溶液配制
将20μl干扰素α-2b原液均匀分散于125μl质量体积比为0.00001%(w/v)的海藻酸钠溶液形成内水相。
(3)初乳的制备
将内水相注入有机相中,在10-1000w为超声条件下进行超声乳化1min,以形成初乳(W/O);所述有机相与内水相体积比为13.5:1;
(4)复乳的制备
将制备的初乳注入到含有6ml含20%PVA(w/v),0.0001mol/LCaCl2,0.00005%(w/v)壳聚糖的外水相中,在10-1000w为超声条件下超声乳化1min(超声条件同上),乳化成复乳(W/O/W);初乳与外水相体积比为1:3;
(5)纳米颗粒的形成
将复乳在4℃、1500rpm/min搅拌情况下搅拌至有机溶剂挥发完全。
(6)冷冻干燥
将干扰素α-2b纳米颗粒溶液与7.5%(m/v)甘露醇溶液混合均匀,-20℃预冻2h,-80℃预冻24h左右,在冻干机中冻干48h。
所获得的纳米颗粒冻干粉呈白色疏松粉末状,复溶效果好,颗粒分散均匀,稳定性好。所得干扰素α-2b纳米颗粒形态圆整,流动性好,平均粒径92nm。PDI约为0.2,包封率75%,体外释药性能符合长效制剂特征。
(7)口腔贴片的制备
将干扰素α-2b纳米颗粒冻干粉与填充剂、粘附剂及润滑剂按照质量比为4:1混合进行压片,以所述口腔贴片的总重量计,药用辅料中填充剂与口腔贴片总重量比为2:25,粘附剂与口腔贴片总重量比为重量比为2:25,润滑剂与口腔贴片总重量比为1:500;所述口腔贴片为直径5-10毫米,厚1-3毫米,重30-200毫克的片剂。该片剂粘贴性能好,释放好,溶解速率适中。
所述填充剂为淀粉或甘露醇,所述粘附剂包括卡波姆、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种组合;所述润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉。
实施例3
干扰素α-2b缓释口腔贴片的制备
(1)聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)溶液配制
将160mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(50:50)溶解于2ml二氯甲烷中形成有机相(0.08g/ml);
(2)干扰素α-2b分散溶液配制
将50μl干扰素α-2b原液均匀分散于125μl质量体积比为0.006%(w/v)的海藻酸钠溶液形成内水相;
(3)初乳的制备将内水相注入有机相中,在10-1000w为超声条件下进行超声乳化2min,以形成初乳(W/O);所述有机相与内水相体积比为11.5:1;
(4)复乳的制备
将制备的初乳注入到含有10ml含0.0001%PVA(w/v),0.045mol/LCaCl2,0.01%(w/v)壳聚糖的外水相中,在10-1000w为超声条件下超声乳化2min(超声条件同上),乳化成复乳(W/O/W);初乳与外水相体积比为1:7;
(5)纳米颗粒的形成
将复乳在室温条件下,减压蒸馏1h。除去有机溶剂。
(6)冷冻干燥
将干扰素α-2b纳米颗粒溶液与5%甘露醇溶液混合均匀,-20℃预冻2h,-80℃预冻24h左右,在冻干机中冻干48h。
所获得的纳米颗粒冻干粉呈白色疏松粉末状,复溶效果好,颗粒分散均匀,稳定性好。所得干扰素α-2b纳米颗粒形态圆整,流动性好,平均粒径312nm。PDI约为0.2,包封率75%,体外释药性能符合长效制剂特征。
(7)口腔贴片的制备
将干扰素α-2b纳米颗粒冻干粉与羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、甘露醇、硬脂酸镁等辅料按体积比4:1混合进行压片,获得宽6毫米,厚2毫米,重约50毫克片剂。
实施例4
干扰素α-2b缓释口腔贴片的制备
(1)聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)溶液配制
将100mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(50:50)溶解于4ml二氯甲烷中形成有机相(0.05g/ml);
(2)干扰素α-2b分散溶液配制
将50μl干扰素α-2b原液均匀分散于100μl质量体积比为0.003%(w/v)的海藻酸钠溶液形成内水相;
(3)初乳的制备将内水相注入有机相中,在10-1000w为超声条件下进行超声乳化2min,以形成初乳(W/O);所述有机相与内水相体积比为40:1;
(4)复乳的制备
将制备的初乳注入到含有10ml含1%PVA(w/v),0.13mol/LCaCl2,0.01%(w/v)壳聚糖的外水相中,在10-1000w为超声条件下超声乳化2min(超声条件同上),乳化成复乳(W/O/W);初乳与外水相体积比为1:7;
(5)纳米颗粒的形成
将复乳在室温条件下,减压蒸馏1h。除去有机溶剂。
(6)冷冻干燥
将干扰素α-2b纳米颗粒溶液与5%甘露醇溶液混合均匀,-20℃预冻2h,-80℃预冻24h左右,在冻干机中冻干48h。
(7)口腔贴片的制备
将干扰素α-2b纳米颗粒冻干粉与羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、甘露醇、硬脂酸镁等辅料按体积比4:1混合进行压片,获得宽6毫米,厚2毫米,重约50毫克片剂。
实施例5
干扰素α-2b缓释口腔贴片的制备
(1)聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)溶液配制
将100mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(50:50)溶解于2ml二氯甲烷中形成有机相(0.05g/ml);
(2)干扰素α-2b分散溶液配制
将20μl干扰素α-2b原液均匀分散于980μl质量体积比为0.003%(w/v)的海藻酸钠溶液形成内水相;
(3)初乳的制备将内水相注入有机相中,在10-1000w为超声条件下进行超声乳化2min,以形成初乳(W/O);所述有机相与内水相体积比为2:1;
(4)复乳的制备
将制备的初乳注入到含有10ml含20%PVA(w/v),0.045mol/LCaCl2,0.01%(w/v)壳聚糖的外水相中,在10-1000w为超声条件下超声乳化2min(超声条件同上),乳化成复乳(W/O/W);初乳与外水相体积比为1:7;
(5)纳米颗粒的形成
将复乳在室温条件下,减压蒸馏1h。除去有机溶剂。
(6)冷冻干燥
将干扰素α-2b纳米颗粒溶液与5%甘露醇溶液混合均匀,-20℃预冻2h,-80℃预冻24h左右,在冻干机中冻干48h。
(7)口腔贴片的制备
将干扰素α-2b纳米颗粒冻干粉与羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、甘露醇、硬脂酸镁等辅料按体积比4:1混合进行压片,获得宽6毫米,厚2毫米,重约50毫克片剂。
实施例6
干扰素α-2b缓释口腔贴片的制备
(1)聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)溶液配制
将100mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物(50:50)溶解于4ml二氯甲烷中形成有机相(0.04g/ml);
(2)干扰素α-2b分散溶液配制
将50μl干扰素α-2b原液均匀分散于100μl质量体积比为0.003%(w/v)的海藻酸钠溶液形成内水相;
(3)初乳的制备将内水相注入有机相中,在10-1000w为超声条件下进行超声乳化2min,以形成初乳(W/O);所述有机相与内水相体积比为40:1;
(4)复乳的制备
将制备的初乳注入到含有10ml含1.75%PVA(w/v),0.18mol/LCaCl2,0.15%(w/v)壳聚糖的外水相中,在10-1000w为超声条件下超声乳化2min(超声条件同上),乳化成复乳(W/O/W);初乳与外水相体积比为1:5;
(5)纳米颗粒的形成
将复乳在室温条件下,减压蒸馏1h。除去有机溶剂。
(6)冷冻干燥
将干扰素α-2b纳米颗粒溶液与5%甘露醇溶液混合均匀,-20℃预冻2h,-80℃预冻24h左右,在冻干机中冻干48h。
(7)口腔贴片的制备
将干扰素α-2b纳米颗粒冻干粉与羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、甘露醇、硬脂酸镁等辅料按体积比4:1混合进行压片,获得宽6毫米,厚2毫米,重约50毫克片剂。
按照实施例1-6的方法制备出来的干扰素α-2b纳米颗粒具有以下结构与性能:
图1为干扰素α-2b纳米颗粒扫描电镜图。由图1可知,纳米颗粒呈双层膜结构,所述纳米颗粒具有双层结构,包括:(a)带有正电荷的壳聚糖外层;及(b)被外层包裹的可生物降解的聚合物内层;固态的干扰素α-2b均匀分布于聚合物内层;所述固态的干扰素α-2b的重量为所述纳米颗粒的总重量的0.1-0.5%。
图2为按照实施例1-3的方法制备的纳米颗粒粒径分布,平均值约为300nm,具体的分布区间在50nm-1000nm,该粒径有利于纳米颗粒透过口腔粘膜入血,产生治疗和预防作用。
经检测所述壳聚糖外层的厚度为12-22nm。
电荷检测:采用安东帕LITESIZER 500颗粒粒度分析仪根据电泳光散射(ELS)/cmPALS原理对外层的电荷进行监测,得电荷3.5毫伏。本发明制备的纳米颗粒外层带有正电荷,可以与负电荷的细胞膜融合,从而进行跨膜运动,进入血管产生作用。图3为本发明的干扰素α-2b纳米颗粒ZETA电位分布图;
干扰素α-2b纳米颗粒稳定性试验
将制备的干扰素α-2b纳米颗粒在第1-7天的相同时间进行粒径检测,纳米颗粒放置条件为4℃,观察是否会出现聚集或降解情况。经过安东帕LITESIZER 500颗粒粒度分析仪根据动态光散射(DLS)原理检测,PDI值为0.1-0.3,表明分散性良好。
图4为本发明的干扰素α-2b纳米颗粒稳定性变化;从图4中得出,干扰素α-2b纳米颗粒在4℃存放下稳定性良好,未出现明显聚集和降解现象。
实施例7
干扰素α-2b纳米颗粒体外活性测定实验
将制备的干扰素α-2b纳米颗粒粉末以2020版中国药典第四部通则3523干扰素生物学活性测定法中的第二法(报告基因法)作为本次干扰素α-2b纳米颗粒体外活性的检测方法。
第二法报告基因法(适用于I型干扰素)
本法系将含有干扰素刺激反应元件和荧光素酶基因的质粒转染到HEK293细胞中,构建细胞系HEK293 puro ISRE-Luc,作为生物学活性测定细胞,当I型干扰素与细胞膜上的受体结合后,通过信号转导,激活干扰素刺激反应元件,启动荧光素酶的表达,表达量与干扰素的生物学活性成正相关,加人细胞裂解液和荧光素酶底物后,测定其发光强度,以此测定I型干扰素生物学活性。
测定法
使HEK293 puro ISRE-Luc细胞在完全培养液中贴壁生长。按1:4传代,每周2~3次,于完全培养液中生长。取培养的细胞弃去培养液,用PBS洗1次后消化和收集细胞,用测定培养液配制成每l m l含3.5×105~4.5×105个细胞的细胞悬液。将配制完成的标准品溶液和干扰素α-2b纳米颗粒溶液移入可用于细胞培养和化学发光酶标仪测定的96孔细胞培养板中,每孔加入100μl,然后将上述细胞悬液接种于同一96孔细胞培养板中,每孔100μl。于37℃、5%二氧化碳条件下培养18~24小时。小心吸净96孔细胞培养板中的上清液,按荧光素酶报告基因检测试剂盒说明书加人细胞裂解液和荧光素酶底物,用化学发光酶标仪测定发光强度,记录测定结果。
按照以下公式计算结果:
式中Pr为标准品生物学活性,IU/ml;
Ds为供试品预稀释倍数;
Dr为标准品预稀释倍数;
Es为供试品相当于标准品半效量的稀释倍数;
Er为标准品半效量的稀释倍数。
实验分别测定了干扰素α-2b纳米颗粒和标准品24小时,48小时的生物学活性,图5结果显示,干扰素α-2b纳米颗粒冻干复溶后较长时间内依然具有干扰素生物学活性。因此说明干扰素α-2b制成纳米颗粒后依然具有生物学活性,制备成纳米颗粒不会影响其生物学功能。
实施例8
干扰素α-2b口腔贴片药代动力学实验
将24只大鼠随机分为A、B、C、D两组,每组6只,正常饲养一周,给药前禁食不禁水12h。
A组皮下注射与舌下相同剂量的干扰素α-2b注射液,B组干扰素α-2b口腔粘膜黏附片l片(没有纳米颗粒黏附于口腔颊黏膜上),C组(将大鼠麻醉)分别给予纳米粒干扰素α-2b口腔粘膜黏附片l片(黏附于口腔颊黏膜上),D组纳米粒干扰素α-2b口腔粘膜黏附片l片(黏附于口腔舌下)。
其中,B组干扰素α-2b口腔粘膜黏附片制备方法如下:取100μl干扰素溶液,加入100mg甘露醇做赋形剂和冻干保护剂,冷冻干燥得冻干粉,与压片辅料进行混合均匀,直接压片而成。CD组为本发明的实验组(可按照实施例1-6的方法制得);
给药后于规定时间ABC组采血点(0、1h、2h、3h、5h、7h、9h、12h、18h、24h、36h、48h、60h、72h、96h、120h、144h、168h),D组采血点(0h、0.08h、0.25h、0.5h、0.75h、1h、1.5h、2h、3h、5h、7h、12h、24h、48h、72h、120h、168h)眼眶采血0.2mL,EDTA-K2抗凝,12000r/min离心5min,分离血浆,保存于负80℃冰箱。血浆样品处理方法同标准曲线制备,用于后续ELISA检测,实验结果用winonlin处理得到相应药代数据。实验中A、B、C组适当补充麻醉剂。
结果发现A组干扰素α-2b皮下注射时在12h左右代谢完,B组干扰素α-2b口腔贴片在24h左右代谢完,而C、D两组纳米粒干扰素α-2b口腔贴片则在96小时以后依然能够在血液中检测出干扰素α-2b。B组干扰素α-2b口腔贴片相对生物利用度约为1.5%,C组纳米粒干扰素α-2b口腔粘膜黏附片(黏附于口腔颊黏膜上)相对生物利用度约为6%,D组纳米粒干扰素α-2b口腔粘膜黏附片(黏附于口腔舌下)相对生物利用度约为13%。因此C、D两组纳米粒干扰素α-2b口腔粘膜黏附片相对生物利用度是B组干扰素α-2b口腔贴片的4-10倍。由此说明,口腔贴片中纳米颗粒经口腔粘膜途径进入血液,并缓慢的释放药物,能达到预防和治疗的目的。
干扰素α-2b缓释口腔贴片具有以下几个优势:1.既可以直接激活口腔粘膜中干扰素受体、淋巴循环系统产生预防病毒入侵,又可以入血进入全身,增强全身的免疫能力。2.干扰素α-2b缓释口腔贴片作用时间大大增加,达到240小时左右。3.口腔给药便捷,原料安全,生产方便。图6为干扰素α-2b缓释口腔贴片颊贴和舌下给药的药代动力学的数据表格图。
Claims (16)
1.一种纳米颗粒,其特征在于:所述纳米颗粒具有双层结构,包括:
(a)带有正电荷的壳聚糖外层;及
(b)被外层包裹的可生物降解的聚合物内层;
固态的干扰素α-2b均匀分布于聚合物内层。
2.根据权利要求1所述的纳米颗粒,其特征在于:所述可生物降解的聚合物内层成分含有聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙烯醇及海藻酸钠。
3.根据权利要求1或2所述的纳米颗粒,其特征在于:所述纳米颗粒的粒径为50-1000nm;和/或所述纳米颗粒的PDI为0.1-0.3;和/或所述壳聚糖外层的厚度为12-22nm。
4.根据权利要求1-3任一所述的纳米颗粒,其特征在于:制备方法包括以下步骤:
1)将干扰素α-2b分散于质量体积比为0.00001%-5.0000%的海藻酸钠溶液中作为内水相,再将内水相与有机相混合,超声乳化形成油包水的初乳;
2)将初乳注入到外水相中,充分混匀后进行超声乳化形成水包油包水复乳溶液,所述外水相中还含有聚乙烯醇、Ca2+及壳聚糖;
3)使所述复乳溶液的有机溶剂挥发完全,冷冻干燥后形成纳米颗粒。
5.一种纳米颗粒的制备方法,其特征在于:包括以下步骤:
1)将干扰素α-2b分散于质量体积比为0.00001%-5.0000%的海藻酸钠溶液中作为内水相,再将内水相与有机相混合,超声乳化形成油包水的初乳;
2)将初乳注入到外水相中,充分混匀后进行超声乳化形成水包油包水复乳溶液,所述外水相中还含有聚乙烯醇、Ca2+及壳聚糖;
3)使所述复乳溶液中的有机溶剂挥发完全,冷冻干燥后形成纳米颗粒。
6.根据权利要求5所述的纳米颗粒的制备方法,其特征在于:所述有机相制备过程为:将固体聚乳酸-羟基乙酸共聚物溶解于有机溶剂形成有机相;和/或复乳溶液的有机溶剂挥发完全的方式包括低速搅拌或室温减压蒸馏。
7.根据权利要求6所述的纳米颗粒的制备方法,其特征在于:所述外水相由0.0001%-20.000%(w/v)PVA、0.00005%-0.15000%(w/v)壳聚糖溶液以及0.0001-0.18(mol/L)Ca2+溶液混合后形成。
8.根据权利要求7所述的纳米颗粒的制备方法,其特征在于:所述有机溶剂包括二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮的其中一种或几种混合;和/或所述有机相与内水相体积比为(2-40):1,初乳与外水相体积比为1:(3-20)。
9.一种药物制剂,其特征在于:含有权利要求1-4任一所述的纳米颗粒。
10.根据权利要求9所述的药物制剂,其特征在于:所述药物制剂的剂型为口腔贴片。
11.根据权利要求10所述的药物制剂,其特征在于:包含权利要求1-4任一所述的纳米颗粒及药用辅料,所述药用辅料成分包括填充剂、粘附剂及润滑剂。
12.根据权利要求11所述的药物制剂,其特征在于:所述纳米颗粒与药用辅料的质量比为4:1;和/或,以所述口腔贴片的总重量计,药用辅料中填充剂与口腔贴片总重量比为2:25,粘附剂与口腔贴片总重量比为重量比为2:25,润滑剂与口腔贴片总重量比为1:500。
13.根据权利要求12所述的药物制剂,其特征在于,所述填充剂包括淀粉或甘露醇,和/或所述粘附剂包括卡波姆、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种组合;和/或所述润滑剂包括硬脂酸镁或滑石粉。
14.一种权利要求9-13任一的药物制剂的制备方法,其特征在于,由权利要求1-4所述的纳米颗粒与药用辅料按照一定比例混合压片制成,所述药用辅料为含有填充剂、粘附剂及润滑剂的混合物。
15.权利要求1-4任一所述的纳米颗粒在制备药物制剂中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途,其特征在于,所述药物制剂为口腔贴片。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110940472.5A CN113616780A (zh) | 2021-08-17 | 2021-08-17 | 干扰素α-2b缓释口腔贴片及制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110940472.5A CN113616780A (zh) | 2021-08-17 | 2021-08-17 | 干扰素α-2b缓释口腔贴片及制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113616780A true CN113616780A (zh) | 2021-11-09 |
Family
ID=78385871
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202110940472.5A Pending CN113616780A (zh) | 2021-08-17 | 2021-08-17 | 干扰素α-2b缓释口腔贴片及制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN113616780A (zh) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1513548A (zh) * | 2003-05-12 | 2004-07-21 | 中国药科大学 | 重组人干扰素α-2b口腔粘贴片及其制法 |
US20100316722A1 (en) * | 2000-07-07 | 2010-12-16 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi S.A. | Pharmaceutical Forms for the Release of Active Compounds |
CN102727899A (zh) * | 2012-04-20 | 2012-10-17 | 中山大学附属第三医院 | 载蛋白质类药物的plga复合微球及其制备方法 |
-
2021
- 2021-08-17 CN CN202110940472.5A patent/CN113616780A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100316722A1 (en) * | 2000-07-07 | 2010-12-16 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi S.A. | Pharmaceutical Forms for the Release of Active Compounds |
CN1513548A (zh) * | 2003-05-12 | 2004-07-21 | 中国药科大学 | 重组人干扰素α-2b口腔粘贴片及其制法 |
CN102727899A (zh) * | 2012-04-20 | 2012-10-17 | 中山大学附属第三医院 | 载蛋白质类药物的plga复合微球及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
阎晓霏等: "壳聚糖修饰的 Lysozyme- PLGA阳离子纳米药物的制备与表征", 北京化工大学学报(自然科学版), vol. 37, no. 2 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20110189299A1 (en) | Pharmaceutical composition containing surface-coated microparticles | |
CA2565296C (en) | Sustained-release microspheres and methods of making and using same | |
Sung et al. | Formulation and pharmacokinetics of self-assembled rifampicin nanoparticle systems for pulmonary delivery | |
US20080145432A1 (en) | Fine Particle and Pharmaceutical Preparation | |
US20030086895A1 (en) | Biodegradable polymer compositions, compositions and uses related thereto | |
US9839617B2 (en) | Nanoencapsulation of hydrophilic active compounds | |
CN102149368A (zh) | 治疗剂通过粘膜或皮肤吸收的改善 | |
JP2013525351A (ja) | ナノ粒子の医薬組成物 | |
Yang et al. | Preparation, characterization and in vivo evaluation of pH‐sensitive oral insulin‐loaded poly (lactic‐co‐glycolicacid) nanoparticles | |
US9283190B2 (en) | Highly efficient and long-acting slow-release formulation of poorly soluble drugs and preparation method thereof | |
EP2489348B1 (en) | Pharmaceutical composition containing medicament-containing fine particles and method for producing same | |
CN100345535C (zh) | 胰岛素控释制剂及其方法 | |
Peng et al. | Implantable sandwich PHBHHx film for burst-free controlled delivery of thymopentin peptide | |
WO2007036946A1 (en) | Compositions for enhanced absorption of biologically active agents | |
CN105935353A (zh) | 一种胸腺法新缓释微球制剂及其制备方法 | |
CN113893333B (zh) | 一种胰岛素缓释口腔贴片及其制备方法、应用 | |
He et al. | Preparation and evaluation of poly-butylcyanoacrylate nanoparticles for oral delivery of thymopentin | |
CN113616780A (zh) | 干扰素α-2b缓释口腔贴片及制备方法 | |
CN114681406B (zh) | 一种卡利拉嗪长效缓释微球及其制备方法 | |
CN101884623B (zh) | 一种左旋多巴甲酯缓释微球组合物及其制备方法 | |
US20190388514A1 (en) | High-purity inhalable particles of insulin and insulin analogues, and high-efficiency methods of manufacturing the same | |
CN1285347C (zh) | 苦参靶向制剂及其制备方法 | |
CN100335038C (zh) | 含有生物活性物质和中药成分包封的无机盐纳米粒子的制备方法 | |
CN101884622A (zh) | 一种苄丝肼缓释微球组合物及其制备方法 | |
Kargar | The use of polymers to enhance the delivery of antidiabetic drugs |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |