CN113614102B - 新型多肽及其治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于多肽化学领域，提供了一种多肽化合物及其在医疗中的用途。

Description

新型多肽及其治疗用途
技术领域
本发明涉及一种多肽化合物及其在医疗中的用途。
发明背景
代谢综合征是多种医学病症的组合，会增加发生2型糖尿病、动脉粥样硬化性血管疾病、心脏病和中风的风险。定义代谢综合征的医学参数包括糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖升高、胰岛素抵抗、中心性肥胖、高血压、总胆固醇和甘油三酯升高、低密度胆固醇升高和高密度胆固醇降低。糖尿病包括一型糖尿病、二型糖尿病、妊娠糖尿病等。根据世界卫生组织(WHO)的数据，发达国家糖尿病患病率为5％～10％，到2030年，全世界糖尿病患者人数将比2000年翻一番。全球糖尿病未诊断人数超过50％，而且糖尿病前期的人数甚至要多于糖尿病人数。例如，中国糖尿病人数达到1.14亿，另外还有5亿人糖耐量低下、糖调节功能受损，即将成为糖尿病患者。超过半数的患者不知道自己已经得病。糖尿病的巨大危害主要在于严重的并发症和高死亡率。资料显示，糖尿病是造成下肢截肢和成人新发失明的首要病因。
肥胖是一种医学疾病，体内多余的脂肪积聚可能对健康和预期寿命产生不利影响，并且由于其在成人和儿童中的流行程度越来越高，它已经成为现代可预防的死亡原因之一。它增加了各种其它疾病，包括心脏病、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、某些类型的癌症，以及骨关节炎的可能性，它通常是由多余的食物摄入量、减少的能量消耗以及遗传易感性等综合导致。在身体质量指数(BMI)相同的情况下，亚洲人比白种人的内脏脂肪含量更高，因此亚洲人比白种人存在更严重的胰岛素抵抗，亚洲体重正常的2型糖尿病患者比非糖尿病患者胰岛素敏感性显著下降。多余脂肪导致胰岛素抵抗和β细胞受损，破坏血糖调节功能。肥胖相关的多种代谢异常显著增加了心血管疾病的风险。根据临床统计，70％以上的2型糖尿病患者患病的原因是体重超标。因此，减轻糖尿病患者的体重和体脂量，是有效控制甚至逆转糖尿病发展的一个重要途径。现有小分子减肥药副作用都非常大。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂类药物可以通过促进胰岛素分泌、提高胰岛素敏感度、减少胰高血糖素的释放达到控制血糖的效果。因此，GLP-1类药物适于代谢类疾病治疗，尤其是糖尿病治疗。GLP-1受体激动剂艾塞那肽、利拉鲁肽等都在动物试验和临床上显示出降低体重的效果，副作用相对较少。利拉鲁肽已经在美国被批准用于糖尿病和肥胖症治疗，成为唯一一个可以用于这两个病症的药物。
但是，现有GLP-1类药物都有胃肠道反应大的副作用。这些副作用影响了患者的用药依从度，减小了药品使用量和用户群。根据GLP-1受体的生理学机理，GLP-1药物在减肥方面作用缓慢，临床治疗肥胖症时需要使用高于糖尿病治疗的大剂量，导致胃肠道反应大的副作用更加突出。多数患者体重减轻平均不超过5％，而且停药以后体重反弹明显。
因此，对于能够降低血糖，同时降低血脂和体内脂肪含量，减轻体重的药物存在临床需求。
糖尿病患者发生心血管疾病的风险较高，因此，糖尿病患者需要严格控制血脂指标。临床研究表明，长期使用他汀类药物可能会增加使用者得糖尿病的风险。他汀类和贝特类降脂药物副作用明显，而且都有不耐受人群。非酒精性脂肪肝目前尚无疗效理想的治疗药物。本发明的多肽化合物不仅可以降血糖，而且可以显著降低甘油三脂和总胆固醇，尤其是低密度胆固醇(LDL)，有望同时解决“三高”中高血糖、高血脂两个问题，预计对使用者的心血管健康有明显益处。本发明的多肽比他汀类药物更适合糖尿病患者或糖尿病前期人群。本发明的多肽可以为这些疾病治疗提供新的选择。本发明的多肽适用于脂代谢异常引起的多种疾病，包括高脂血症、非酒精性脂肪肝等。本发明的多肽还可以用于高血压、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病、中风等疾病或者这些疾病的任何组合。
糖尿病患者大多数为中老年人，需要服用多种药物。这必然牵涉到药物之间的兼容和匹配。除药物交叉反应和多种药物可能导致更多的毒副作用之外，不同药物有效时间不同，服用频率不同，也给患者增加困扰。因此，本发明的多肽不仅有利于增强疗效，降低毒副作用，而且方便患者，从而改善治疗效果。
本发明的多肽也可以像GLP-1类药物一样用于糖尿病治疗。由于这些多肽降低体重和体脂量，改善胰岛素抵抗，所以不但降糖疗效优异，对于糖尿病患者中很高比例的由于体重超标而患病的病人应该有特效。人群中很多体重超标或者肥胖的人虽然没有在医学上被定性为糖尿病人，但出现葡萄糖耐受不良、餐后血糖过度升高等糖尿病前期症状，本发明的多肽也适合糖尿病前期人群。
发明内容
在一方面，本发明涉及一种具有式(VII)的肽化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
Y-aib-E-G-T-F-X11-S-D-X1-S-X12-X2-L-X3-X4-E-A-X5-X6-X13-F-X7-X8-W-L-X9-A-G-X10 (VII)
其中，X1代表选自L或Y的氨基酸，X2代表选自Q、A、aib或Y的氨基酸，X3代表选自D或E的氨基酸，X4代表选自E或K的氨基酸，X5代表选自V或A的氨基酸，X6代表选自K、R或Q的氨基酸，X7代表选自I或V的氨基酸，X8代表选自E、Q、N或A的氨基酸，X9代表选自I或L的氨基酸，X10代表不存在或GPSSGAPPP，GPPSGAPPP，GPSSGKPPP，GPSSGEPPP，GPSSaibAPPP，GPSSGAPP，GPSSGAP，GPSSGA，GPSSG，GPSS，GPS，GP，G；X11代表T或I的氨基酸；X12代表I、S或K的氨基酸；X13代表L、E或D的氨基酸；
任选地，在X10的C端添加一个或两个选自S或者侧链含有氨基或者巯基的氨基酸，并且C末端氨基酸的羧基任选地被酰胺化为C末端酰胺，所述氨基酸具有式
其中波浪线代表连接至相邻基团的连接点，n1为1-7的整数，当II或III为C末端氨基酸时，其羧基部分是COOH或CONH2，优选地，含有侧链氨基的氨基酸是赖氨酸，含有侧链巯基的氨基酸是半胱氨酸，
任选地，X10的C端添加的含有侧链氨基的氨基酸在其侧链氨基被长效基团修饰，优选地，所述长效基团具有式(IV)的结构：
O 1-O2-O3-O4-O5-O6-O7-O8- (IV)，
其中O1代表式(V)或(VI)的结构：
其中n2为6-24的整数，优选10-24，进一步优选16-22；
其中波浪线代表连接至相邻基团的氨基的连接点，O2-O3-O4-O5-O6-O7-O8-代表连接体，其中O2至O8中的每一个独立地由以下氨基酸残基或长链结构中的任一个表示：α-Glu、γ-Glu、α-Asp、β-Asp、α-hGlu、δ-hGlu、Gly、Ala、β-Ala、GABA或PEG2，或者O2至O8中的一个或多个不存在，条件是O2至O8中至少有两个存在，优选地，O2至O8中含有至少一个带负电荷的部分。
在一方面，本发明涉及一种具有式(I)的肽化合物，或其盐或溶剂合物，
Y-aib-E-G-T-F-T-S-D-X1-S-I-X2-L-X3-X4-E-A-X5-X6-L-F-X7-X8-W-L-X9-A-G-X10 (I)
其中，X1代表选自L或Y的氨基酸，X2代表选自Q、A、aib或Y的氨基酸，X3代表选自D或E的氨基酸，X4代表选自E或K的氨基酸，X5代表选自V或A的氨基酸，X6代表选自K或R的氨基酸，X7代表选自I或V的氨基酸，X8代表选自E、A、Q或N的氨基酸，X9代表选自I或L的氨基酸，X10代表不存在或GPSSGAPPP，GPPSGAPPP，GPSSGKPPP，GPSSGEPPP，GPSSaibAPPP，GPSSGAPP，GPSSGAP，GPSSGA，GPSSG，GPSS，GPS，GP，G；
任选地，在X10的C端添加一个或两个选自S或者侧链含有氨基或者巯基的氨基酸，并且C末端氨基酸的羧基任选地被酰胺化为C末端酰胺，所述氨基酸具有式
其中波浪线代表连接至相邻基团的连接点，n1为1-7的整数；当II或III为C末端氨基酸时，其羧基部分是COOH或CONH2；
任选地，在X10的C端添加的含有侧链氨基的氨基酸在其侧链氨基被长效基团修饰，优选地，所述长效基团具有式(IV)的结构：
O 1-O2-O3-O4-O5-O6-O7-O8- (IV)，
其中O1代表式(V)或(VI)的结构：
其中n2为6-24的整数，优选10-24，进一步优选16-22；
其中波浪线代表连接至相邻基团的氨基的连接点，O2-O3-O4-O5-O6-O7-O8-代表连接体，其中O2至O8中的每一个独立地由以下氨基酸残基或长链结构中的任一个表示：α-Glu、γ-Glu、α-Asp、β-Asp、α-hGlu、δ-hGlu、Gly、Ala、β-Ala、GABA或PEG2，或者O2至O8中的一个或多个不存在，条件是O2至O8中至少有两个存在，优选地，O2至O8中含有至少一个带负电荷的部分。
根据前述任一方面的肽化合物，其中O2-O3-O4-O5-O6-O7-O8-代表选自下组的连接体γGlu-PEG2-γGlu-、γGlu-PEG2-2×γGlu-、γGlu-PEG2-、γGlu-2×PEG2-、γGlu-3×PEG2-、γGlu-PEG2-γGlu-PEG2-、γGlu-2×PEG2-γGlu-、γGlu-2×PEG2-2×γGlu-、2×γGlu-、2×γGlu-PEG2-、2×γGlu-PEG2-γGlu-、2×γGlu-PEG2-γGlu-PEG2-、2×γGlu-2×PEG2-、2×γGlu-2×PEG2-γGlu-、2×γGlu-2×PEG2-2×γGlu-。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，其中O2-O3-O4-O5-O6-O7-O8-代表选自下组的连接体γGlu-PEG2-、γGlu-2×PEG2-、γGlu-3×PEG2-，O1代表式(V)或(VI)的结构。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，其中O2-O3-O4-O5-O6-O7-O8-代表选自下组的连接体γGlu-PEG2-、γGlu-2×PEG2-、γGlu-3×PEG2-，O1代表式(V)的结构。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，其中O2-O3-O4-O5-O6-O7-O8-代表选自下组的连接体γGlu-2×PEG2-、γGlu-3×PEG2-，O1代表式(V)的结构。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，其中O2-O3-O4-O5-O6-O7-O8-代表连接体γGlu-2×PEG2-，O1代表式(V)的结构。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，其中O2-O3-O4-O5-O6-O7-O8-代表连接体γGlu-2×PEG2-，O1代表式(V)的结构，其中n2为16-22的整数；
任选地，X10的C端添加的含有侧链巯基的氨基酸在其侧链巯基被式(IV)的长效基团修饰，任选地，在C端氨基酸的侧链巯基和长效基团之间可以根据需要添加能够与巯基反应生成共价键的反应基团。
在一些实施方案中，含有侧链巯基的氨基酸的侧链巯基与长效基团之间的连接关系是：含有侧链巯基的氨基酸的侧链巯基-巯基反应基团-可选的连接基团L-长效基团。
在一些实施方案中，所述含有侧链巯基的氨基酸的侧链巯基通过与迈克尔反应受体(例如马来酰亚胺或乙烯基砜)或硫醇反应性基团(例如碘乙酸或溴乙酸)反应后与连接基团L一端连接，优选地，所述连接基团L另一端进一步与式IV的长效基团形成共价键连接。
在一些实施方式中，所述连接基团L是-(CH2)n3-和-(CH2CH2O)n4-根据结构需要排列组合，通过共价键连接在一起形成的长链；或者-(CH2)n3-、-(CH2CH2O)n4-的一端或者两端任选地包含氨基或羧基，通过酰胺键连接在一起形成的长链，例如，所述连接基团L选自-NH-(CH2)n5-(CH2CH2O)n6-(CH2)n7-，-NH-(CH2)n5-(CH2CH2O)n6-(CH2)n7-NH-，-NH-(CH2)n5-(CH2CH2O)n6-(CH2)n7-CO-，-NH-(CH2)n5-(CH2CH2O)n6-(CH2)n7-NHCO-(CH2)n8-，-NH-(CH2)n5-(CH2CH2O)n6-(CH2)n7-NHCO-(CH2)n8-NH-或其任意组合，其中n3、n4、n5、n6、n7、n8各自是0至10的整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10。
在一些实施方式中，L是-NH-CH2-(CH2CH2O)3-(CH2)3-NH-。
在一些实施方式中，迈克尔反应受体或硫醇反应性基团与连接基团L连接的非限制性说明性实例包括
以上示例性迈克尔反应受体或硫醇反应性基团与含有侧链巯基的氨基酸的侧链巯基反应后的结构如下：
波浪线为与式(IV)的长效基团的连接点，例如，连接到O8上。*为含有侧链巯基的氨基酸的侧链巯基与氨基酸其它部分的连接点。
任选地，X10代表的多肽片段中的任何一个氨基酸可以被侧链含有氨基或者巯基的氨基酸取代，所述氨基酸具有式(II)或式(III)结构。任选地，含有侧链氨基的氨基酸在其侧链氨基被长效基团修饰，优选地，所述长效基团具有式(IV)的结构；任选地，含有侧链巯基的氨基酸在其侧链巯基被长效基团修饰，优选地，所述长效基团具有式(IV)的结构，任选地，侧链巯基和长效基团之间可以根据需要添加能够与巯基反应生成共价键的反应基团。
任选地，X10代表的多肽片段GPPSGAPPP，GPSSGKPPP，GPSSGEPPP，GPSSaibAPPP可以从片段C末端向片段N末端缩减1，2，3，4，5，6，7，8个氨基酸。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是Y。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是I。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是V。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是Q。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是Y。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是A。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是Aib。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X3是D。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X3是E。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X4是E。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X4是K。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X5是V。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X5是A。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X6是K。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X6是R。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X7是I。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X7是V。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X8是E。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X8是N。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X8是Q。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X8是A。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X9是I。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X9是L。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X9是Aib。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X9是V。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X10不存在。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X10是GPSSGAPPPSK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X10是GPSSGAPPPSC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X10是GPSSGAPPP。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X10是GPSSGAPP。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X10是GPSSGAP。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X10是GPSSGA。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X10是GPSSG。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X10是GPSS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X10是GPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X10是GP。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X10是G。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X10是GPSSGAPPP。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X10是GPSSGAPP。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X10是GPSSGAP。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X10是GPSSGA。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X10是GPSSG。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X10是GPSS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X10是GPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X10是GP。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X10是G。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是Q，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是Q，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是Q，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是A，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是A，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是A，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是aib，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是aib，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是aib，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是Q，X10是GPSSGAPPP。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是Q，X10是GPSSGAPP。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是Q，X10是GPSSGAP。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是Q，X10是GPSSGA。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是Q，X10是GPSSG。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是Q，X10是GPSS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是Q，X10是GPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是Q，X10是GP。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是Q，X10是G。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是A，X10是GPSSGAPPP。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是A，X10是GPSSGAPP。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是A，X10是GPSSGAP。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是A，X10是GPSSGA。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是A，X10是GPSSG。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是A，X10是GPSS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是A，X10是GPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是A，X10是GP。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是A，X10是G。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是aib，X10是GPSSGAPPP。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是aib，X10是GPSSGAPP。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是aib，X10是GPSSGAP。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是aib，X10是GPSSGA。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是aib，X10是GPSSG。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是aib，X10是GPSS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是aib，X10是GPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是aib，X10是GP。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是aib，X10是G。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X10是GPSSGAPPP。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X10是GPSSGAPP。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X10是GPSSGAP。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X10是GPSSGA。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X10是GPSSG。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X10是GPSS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X10是GPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X10是GP。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X10是G。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X10是GPSSGAPPP。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X10是GPSSGAPP。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X10是GPSSGAP。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X10是GPSSGA。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X10是GPSSG。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X10是GPSS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X10是GPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X10是GP。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X10是G。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X10是GPSSGAPPP。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X10是GPSSGAPP。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X10是GPSSGAP。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X10是GPSSGA。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X10是GPSSG。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X10是GPSS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X10是GPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X10是GP。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X10是G。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X5是V，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X5是V，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X5是V，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X5是V，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X5是V，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X5是V，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X5是V，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X5是V，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X5是V，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X3是E，X5是V，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X3是E，X5是V，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X3是E，X5是V，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X3是E，X5是V，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X3是E，X5是V，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X3是E，X5是V，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X3是E，X5是V，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X3是E，X5是V，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X3是E，X5是V，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X3是E，X4是K，X5是V，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X3是E，X4是K，X5是V，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X3是E，X4是K，X5是V，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X3是E，X4是K，X5是V，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X3是E，X4是K，X5是V，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X3是E，X4是K，X5是V，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X3是E，X4是K，X5是V，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X3是E，X4是K，X5是V，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X3是E，X4是K，X5是V，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X3是E，X4是K，X5是V，X7是I，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X3是E，X4是K，X5是V，X7是I，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X3是E，X4是K，X5是V，X7是I，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X3是E，X4是K，X5是V，X7是I，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X3是E，X4是K，X5是V，X7是I，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X3是E，X4是K，X5是V，X7是I，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X3是E，X4是K，X5是V，X7是I，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X3是E，X4是K，X5是V，X7是I，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X3是E，X4是K，X5是V，X7是I，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是A，X5是V。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是aib，X5是V。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X5是V。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X5是V。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X3是E，X5是V。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X3是E，X5是V。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X3是E，X4是K，X5是V。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X3是E，X4是K，X5是V。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X3是E，X4是K，X5是V，X7是I。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X3是E，X4是K，X5是V，X7是I。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是Q，X9是L。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是Q，X9是L，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是Q，X9是L，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是Q，X9是L，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是A，X9是L。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是A，X9是L，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是A，X9是L，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是A，X9是L，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是aib，X9是L。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是aib，X9是L，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是aib，X9是L，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X2是aib，X9是L，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X9是L，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X9是L，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X9是L，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X9是L，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X9是L，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X9是L，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X9是L，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X9是L，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X9是L，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X5是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X5是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X5是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X5是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X5是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X5是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X5是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X5是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X5是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X3是E，X5是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X3是E，X5是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X3是E，X5是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X3是E，X5是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X3是E，X5是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X3是E，X5是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X3是E，X5是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X3是E，X5是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X3是E，X5是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X3是E，X4是K，X5是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X3是E，X4是K，X5是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X3是E，X4是K，X5是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X3是E，X4是K，X5是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X3是E，X4是K，X5是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X3是E，X4是K，X5是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X3是E，X4是K，X5是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X3是E，X4是K，X5是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X3是E，X4是K，X5是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X3是E，X4是K，X5是V，X7是I，X9是L，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X3是E，X4是K，X5是V，X7是I，X9是L，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X3是E，X4是K，X5是V，X7是I，X9是L，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X3是E，X4是K，X5是V，X7是I，X9是L，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X3是E，X4是K，X5是V，X7是I，X9是L，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X3是E，X4是K，X5是V，X7是I，X9是L，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X3是E，X4是K，X5是V，X7是I，X9是L，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X3是E，X4是K，X5是V，X7是I，X9是L，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X3是E，X4是K，X5是V，X7是I，X9是L，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X3是E，X4是K，X5是V，X7是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X3是E，X4是K，X5是V，X7是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X3是E，X4是K，X5是V，X7是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X3是E，X4是K，X5是V，X7是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X3是E，X4是K，X5是V，X7是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X3是E，X4是K，X5是V，X7是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X3是E，X4是K，X5是V，X7是I，X9是L，X10是GPSSGAPPPS。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X3是E，X4是K，X5是V，X7是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPK。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X3是E，X4是K，X5是V，X7是V，X9是L，X10是GPSSGAPPPC。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是Y，X2是Q。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是Y，X2是A。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是Y，X2是Aib。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是Y，X2是Y。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X4是K，X9是L。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是Y，X4是K，X9是L。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是Y，X2是Y，X4是K，X9是L。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是Y，X2是Y，X4是K，X5是V，X9是L。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是Y，X2是Y，X3是E，X4是K，X5是V，X9是L。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是Y，X2是Y，X3是E，X4是K，X5是V，X7是V，X9是L。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是Y，X2是Y，X3是E，X4是K，X5是V，X7是V，X8是N，X9是L。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是Y，X2是Y，X3是E，X4是K，X5是V，X7是V，X8是N，X9是I。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是Y，X2是Y，X3是E，X4是K，X5是V，X7是I，X8是E，X9是L。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X9是I。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X9是L。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X9是L。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X5是V，X9是L。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X3是E，X5是V，X9是L。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X3是E，X4是K，X5是V，X9是L。根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Q，X3是E，X4是K，X5是V，X7是I，X8是E，X9是L。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X9是L。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X5是V，X9是L。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X3是E，X5是V，X9是L。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X3是E，X4是K，X5是V，X9是L。根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是A，X3是E，X4是K，X5是V，X7是I，X8是E，X9是L。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X9是L。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X5是V，X9是L。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X3是E，X5是V，X9是L。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X3是E，X4是K，X5是V，X9是L。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是aib，X3是E，X4是K，X5是V，X7是I，X8是E，X9是L。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Y。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Y，X5是V。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Y，X3是E，X5是V。
根据前述任一方面的肽化合物，在一些实施方案中，X1是L，X2是Y，X3是E，X4是K，X5是V。
根据前述任一方面的肽化合物，其中所述肽化合物选自：
化合物1.Y(aib)EGTFTSDYSIYLDEEAVRLFVNWLIAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物2.Y(aib)EGTFTSDYSIYLDEEAVKLFVNWLIAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物3.Y(aib)EGTFTSDYSIYLDEEAVKLFVQWLIAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物4.
化合物5.Y(aib)EGTFTSDYSIYLDEEAVRLFVNWLIAGGPSSGAPPPSC-NH2
化合物6.
化合物7.Y(aib)EGTFTSDYSIYLDEEAVKLFVNWLIAG-NH2
化合物8.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVRLFVNWLIAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物9.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVKLFVNWLIAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物10.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAAKLFVNWLIAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物11.
化合物12.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVKLFVNWLIAGGPSSGAPPPK-NH2
化合物13.
化合物14.
化合物15.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVRLFVNWLLAG-NH2
化合物16.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVRLFIEWLIAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物17.
化合物18.Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAARLFIEWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物19.Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物20.
化合物21.
化合物22.
化合物23.
化合物24.Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVKLFIEWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物25.Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVRLFIEWLLAG-NH2
化合物26.
化合物27.
化合物28.
化合物29
化合物30
化合物31.Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物32.Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPSC-NH2
化合物33.Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPC-NH2
化合物34.Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPSK-NH2
化合物35.Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPK-NH2
化合物36.Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物37.Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPSC-NH2
化合物38.Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPC-NH2
化合物39.Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPSK-NH2
化合物40.Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPK-NH2
化合物41.Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVRLFIEWLLAG-NH2
化合物42.Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVRLFIEWLLAG-NH2
化合物43.Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVKLFIEWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物44.Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVKLFIEWLLAGGPSSGAPPPK-NH2
化合物45.Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVKLFIEWLLAGGPSSGAPPPSK-NH2
化合物46.Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVKLFIEWLLAGGPSSGAPPPSC-NH2
化合物47.Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVKLFIEWLLAGGPSSGAPPPC-NH2
化合物48.Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVKLFIEWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物49.Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVKLFIEWLLAGGPSSGAPPPK-NH2
化合物50.Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVKLFIEWLLAGGPSSGAPPPSK-NH2
化合物51.Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVKLFIEWLLAGGPSSGAPPPC-NH2
化合物52.Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVKLFIEWLLAGGPSSGAPPPSC-NH2
化合物53.Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVRLFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物54.Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVRLFVNWLLAGGPSSGAPPPK-NH2
化合物55.Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVRLFVNWLLAGGPSSGAPPPC-NH2
化合物56.Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVRLFVNWLLAGGPSSGAPPPK-NH2
化合物57.Y(aib)EGTFTSDYSIYLDEEAVRLFIEWLIAGGPSSGAPPPK-NH2
化合物58.Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVRLFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物59.Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVRLFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物60.Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVRLFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物61.Y(aib)EGTFTSDYSIYLDEEAVRLFIEWLIAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物62Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPSC-NH2
化合物63Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPC-NH2
化合物64Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPSK-NH2
化合物65Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPK-NH2
化合物66Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVKLFIEWLLAGGPSSGAPPPSC-NH2
化合物67Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVKLFIEWLLAGGPSSGAPPPC-NH2
化合物68Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVKLFIEWLLAGGPSSGAPPPSK-NH2
化合物69Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVKLFIEWLLAGGPSSGAPPPK-NH2
化合物70.Y(aib)EGTFTSDYSIYLDEEAVRLFVNWLIAGGPSSGAPPPSK-NH2
化合物71.Y(aib)EGTFTSDYSIYLDEEAVKLFVNWLIAGGPSSGAPPPSK-NH2
化合物72.Y(aib)EGTFTSDYSIYLDEEAVRLFVNWLIAGGPSSGAPPPK-NH2
化合物73.Y(aib)EGTFTSDYSIYLDEEAVKLFVNWLIAGGPSSGAPPPK-NH2
化合物74.Y(aib)EGTFTSDYSIYLDEEAVKLFVNWLIAGGPSSGAPPPSC-NH2
化合物75.Y(aib)EGTFTSDYSIYLDEEAVRLFVNWLIAGGPSSGAPPPC-NH2
化合物76.Y(aib)EGTFTSDYSIYLDEEAVKLFVNWLIAGGPSSGAPPPC-NH2
化合物77.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVRLFVNWLIAGGPSSGAPPPSK-NH2
化合物78.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVKLFVNWLIAGGPSSGAPPPSK-NH2
化合物79.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVRLFVNWLIAGGPSSGAPPPK-NH2
化合物80.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVRLFVNWLIAGGPSSGAPPPSC-NH2
化合物81.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVKLFVNWLIAGGPSSGAPPPSC-NH2
化合物82.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVRLFVNWLIAGGPSSGAPPPC-NH2
化合物83.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVKLFVNWLIAGGPSSGAPPPC-NH2
化合物84.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVRLFIEWLIAGGPSSGAPPPSK-NH2
化合物85.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVRLFIEWLIAGGPSSGAPPPK-NH2
化合物86.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVRLFIEWLIAGGPSSGAPPPSC-NH2
化合物87.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVRLFIEWLIAGGPSSGAPPPC-NH2
化合物88.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVRLFIEWLIAG-NH2
化合物89.Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVRLFVNWLLAG-NH2
化合物90.Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVRLFVNWLLAG-NH2
化合物91.Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVRLFVNWLLAG-NH2
化合物92.Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGA-NH2
化合物93.Y(aib)EGTFTSDYSIYLDEEAVRLFIEWLIAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物94.Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAP-NH2
化合物95.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVRLFIEWLIAGGPSSGAPP-NH2
化合物96.Y(aib)EGTFTSDYSIYLDEEAVRLFVNWLIAGGPSSGAPP-NH2
化合物97.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVKLFVNWLIAGGPSSGAP-NH2
化合物98.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVRLFIAWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物99.Y(aib)EGTFTSDYSIYLDEEAVRLFVNWLIAGG-NH2
化合物100.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVRLFIEWLIAGGPSSGAP-NH2
化合物101.Y(aib)EGTFTSDLSKALEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物102.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVKLFIEWLIAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物103.Y(aib)EGTFTSDYSIYLDEEAVRLFVNWLIAGGPSSGA-NH2
化合物104.Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVKEFIAWLIAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物105.Y(aib)EGTFTSDYSIYLDEEAVRLFIAWLIAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物106.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVKLFVNWLIAGG-NH2
化合物107.Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVRLFVNWLIAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物108.Y(aib)EGTFTSDYSIYLDEEAVRLFVNWLIAGGPSSGAP-NH2
化合物109.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVKLFVNWLIAGGPSSG-NH2
化合物110.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVRLFIEWLIAGGPSSGA-NH2
化合物111.Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGA-NH2
化合物112.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVKLFVNWLIAGGP-NH2(9)
化合物113.Y(aib)EGTFTSDYSIYLDEEAVRLFVNWLLAGGPSSGAPPP-NH2
化合物114.Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVRLFVNWLIAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物115.Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGA-NH2
化合物116.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVRLFIEWLIAGGPSS-NH2
化合物117.Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVRLFIAWLIAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物118.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVKLFVNWLLAGGPSSGAPPP-NH2
化合物119.Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVRLFIEWLLAGGPS-NH2
化合物120.Y(aib)EGTFTSDYSIYLDEEAVRLFVNWLIAGGPSS-NH2
化合物121.Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVRLFIEWLIAGGPSSGAPPP-NH2
化合物122.Y(aib)EGTFTSDYSIYLDEEAVRLFVNWLIAGGP-NH2
化合物123.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPP-NH2
化合物124.Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVRLFIEWLLAGG-NH2
化合物125.Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVKLFIEWLIAGGPSSGAPPP-NH2
化合物126.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVKLFIAWLIAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物127.Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVRLFIAWLIAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物128.Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVKLFIEWLLAGGPSSGAPP-NH2
化合物129.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVKEFIAWLLAGGPSSGAPPP-NH2
化合物130.Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVRLFIEWLLAGGP-NH2
化合物131.Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVKLFIEWLLAGGPSSGAP-NH2
化合物132.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVKLFVNWLIAGGPSSGA-NH2
化合物133.Y(aib)EGTFISDLSIALEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物134.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVRLFIEWLIAGGP-NH2
化合物135.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVKLFVNWLIAGGPSS-NH2
化合物136.Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVKEFIAWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物137.Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVKLFIEWLLAGGPSSGA-NH2
化合物138.Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVRLFIEWLLAGGPSSG-NH2
化合物139.Y(aib)EGTFTSDYSIYLDEEAVRLFVNWLIAGGPS-NH2
化合物140.Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVRLFIEWLLAGGPSS-NH2
化合物141.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVKLFVNWLIAGGPSSGAPP-NH2
化合物142.Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAP-NH2
化合物143.Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVKLFIEWLLAGGPSSG-NH2
化合物144.Y(aib)EGTFTSDYSIALEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物145.Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVKLFIEWLLAGGPSS-NH2
化合物146.Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVRLFIEWLLAGGPSSG-NH2
化合物147.Y(aib)EGTFISDLSI(aib)LEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物148.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVRLFIEWLIAGGPSSG-NH2
化合物149.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVKEFIAWLIAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物150.Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPP-NH2
化合物151.Y(aib)EGTFTSDLSIYLDEEAVRLFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物152.Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVRLFIEWLLAGGP-NH2
化合物153.Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVKLFIEWLLAGGPS-NH2
化合物154.Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPP-NH2
化合物155.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVRLFIEWLIAGG-NH2
化合物156.Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVKLFIEWLLAGGP-NH2
化合物157.Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVQDFVNWLIAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物158.Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVRLFIEWLLAGGPS-NH2
化合物159.Y(aib)EGTFTSDLSIYLDEEAVRLFVNWLLAGGPSSGAP-NH2
化合物160.Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPP-NH2
化合物161.Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVRLFIAWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物162.Y(aib)EGTFTSDYSIQLDEEAVRLFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物163.Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVKEFIAWLIAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物164.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVRLFIEWLIAGGPS-NH2
化合物165.Y(aib)EGTFTSDYSIYLDEEAVRLFVNWLIAGGPSSG-NH2
化合物166.Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVQDFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物167.Y(aib)EGTFTSDLSIYLEKEAVKLFVNWLLAGGPSSGAP-NH2
化合物168.Y(aib)EGTFTSDLSK(aib)LEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPP-NH2
化合物169.Y(aib)EGTFTSDYSIYLDEEAVKEFIAWLIAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物170.Y(aib)EGTFTSDLSIYLEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPP-NH2
化合物171.Y(aib)EGTFTSDYSIALDEEAVRLFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物172.Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVKLFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物173.Y(aib)EGTFTSDLSIYLEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAP-NH2
化合物174.Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVRLFIEWLLAGG-NH2
化合物175.Y(aib)EGTFTSDLSIYLEKEAVKLFVNWLLAGGPSSGA-NH2
化合物176.Y(aib)EGTFTSDLSIYLDEEAVRLFVNWLLAGGPS-NH2
化合物177.Y(aib)EGTFTSDLSIYLDEEAVRLFVNWLLAGGPSSGAPPP-NH2
化合物178.Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVRLFIEWLLAGGPS-NH2
化合物179.Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPP-NH2
化合物180.Y(aib)EGTFTSDLSIYLEKEAVKLFVNWLLAGGPSSG-NH2
化合物181.Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVRLFIEWLLAGGPSSG-NH2
化合物182.Y(aib)EGTFTSDYSIQLEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物183.Y(aib)EGTFTSDLSIYLEKEAVKLFVNWLLAGGPSSGAPPP-NH2
化合物184.Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVRLFIEWLLAGGPSS-NH2
化合物185.Y(aib)EGTFTSDLSIYLDEEAVRLFVNWLLAGGPSSGA-NH2
化合物186.Y(aib)EGTFTSDYSI(aib)LEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物187.Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVRLFIEWLLAGG-NH2
化合物188.Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAP-NH2
化合物189.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVKLFVNWLIAGGPS-NH2
化合物190.Y(aib)EGTFTSDLSIYLEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物191.Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVRLFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物192.Y(aib)EGTFTSDLSIYLDEEAVRLFVNWLLAGGPSSG-NH2
化合物193.Y(aib)EGTFTSDLSIYLEKEAVKLFVNWLLAGGPS-NH2
化合物194.Y(aib)EGTFTSDLSIYLDEEAVRLFVNWLLAGGPSS-NH2
化合物195.Y(aib)EGTFTSDLSK(aib)LEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物196.Y(aib)EGTFTSDLSIYLEKEAVRLFIEWLLAGGPSSG-NH2
化合物197.Y(aib)EGTFTSDLSIYLEKEAVKLFVNWLLAGGPSSGAPP-NH2
化合物198.Y(aib)EGTFTSDLSIYLEKEAVRLFIEWLLAGGPS-NH2
化合物199.Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVRLFIEWLLAGGP-NH2
化合物200.Y(aib)EGTFTSDLSIYLEKEAVRLFIEWLLAGGP-NH2
化合物201.Y(aib)EGTFTSDLSIYLDEEAVRLFVNWLLAGG-NH2
化合物202.Y(aib)EGTFTSDLSIYLEKEAVKLFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物203.Y(aib)EGTFTSDLSIYLEKEAVRLFIEWLLAGGPSS-NH2
化合物204.Y(aib)EGTFTSDLSIYLDEEAVRLFVNWLLAGGP-NH2
化合物205.Y(aib)EGTFTSDLSIYLEKEAVKLFVNWLLAGGPSS-NH2
化合物206.Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVKLFIEWLLAGG-NH2
化合物207.Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPP-NH2
化合物208.Y(aib)EGTFTSDLSIYLEKEAVKLFVNWLLAGGP-NH2
化合物209.Y(aib)EGTFTSDLSIYLEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPP-NH2
化合物210.Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPP-NH2
化合物211.Y(aib)EGTFTSDLSIYLEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGA-NH2
化合物212.Y(aib)EGTFTSDLSIYLEKEAVKLFVNWLLAGG-NH2
化合物213.Y(aib)EGTFTSDYSI(aib)LDEEAVRLFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物214.Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVRLFIEWLLAGGPSS-NH2
化合物215.Y(aib)EGTFTSDLSIYLDEEAVRLFVNWLLAGGPSSGAPP-NH2
化合物216.Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVKLFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物217.Y(aib)EGTFTSDLSSALEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPK-NH2
化合物218.Y(aib)EGTFTSDLSIYLEKEAVRLFIEWLLAGG-NH2
化合物219.Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVKLFVNWLLAGGPSSGAPPPS-NH2。
根据前述任一方面的肽化合物，其中所述肽化合物只包含天然氨基酸。
在一方面本发明涉及一种药物组合物，其包含前述权利要求任一项的肽化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
在一方面本发明涉及治疗或预防下列疾病或状况的方法：葡萄糖耐量受损(IGT)、高血糖症、1型糖尿病、2型糖尿病、肥胖症、代谢综合征和神经退行性疾病，特别是用于延缓或预防2型糖尿病中的疾病进展，延缓从葡萄糖耐量受损到2型糖尿病的进展；延缓从2型糖尿病到需要胰岛素的糖尿病的进展；治疗代谢综合征，用于调节食欲，诱发饱足感，减少食物摄入，增加能量消耗，治疗肥胖症或预防超重；预防减肥成功后的体重反弹；治疗与超重或肥胖症相关的疾病或状态；治疗贪食症；治疗暴食；治疗血脂异常、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、β-阻断剂中毒；非酒精性脂肪性肝病(NAFLD，non-alcoholic fatty liverdisease)(可分为单纯性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化)；用于抑制胃肠道的运动，用于与使用如X射线、CT和NMR扫描的技术的胃肠道调查联用；所述方法包括对患者施用有效量的前述任一方面的肽化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或药物组合物。
在一方面本发明涉及前述任一方面的肽化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或药物组合物在制备用于降血糖或治疗糖尿病的药物中的用途。
在一方面本发明涉及前述任一方面的肽化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或药物组合物在制备用于减肥的药物中的用途。
在一方面本发明涉及前述任一方面的肽化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或药物组合物在制备用于降血脂的药物中的用途，优选降低选自下列的血脂成分：胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸、低密度脂蛋白；更优选地，降低低密度脂蛋白胆固醇。
在一方面本发明涉及前述任一方面的肽化合物的制备方法，其中所述制备方法是通过化学合成的方法。
本发明人通过对GLP-1受体激动剂肽衍生物进行一系列结构改造，包括对特定氨基酸进行选择，或在肽的C末端引入新氨基酸，或对肽的C末端氨基酸残基进行取代，并将独特的长效基团通过多肽C末端的半胱氨酸残基侧链巯基或赖氨酸残基的侧链氨基链接到多肽上，得到了一类全新的肽化合物。取得了预料不到的技术效果。
附图说明
图1：本发明化合物1、2、8、16、18、19、24和36降低db/db小鼠的血糖的测试。
图2：本发明化合物31、35、38、44和49降低db/db小鼠的血糖的测试。
图3：本发明化合物6、13、14和26的腹腔注射葡萄糖耐受试验(IPGTT)。
图4：本发明化合物4、11、17、20和23降低体重的测试。
图5：本发明化合物4、11、17、20和23空腹血糖变化。
图6：本发明化合物4、11、17、20和23有效降低TC浓度。
图7：本发明化合物4、11、17、20和23有效降低TG浓度。
图8：本发明化合物21、22、27、28、29和30空腹血糖测试。
图9：本发明化合物42、115和178降低db/db小鼠的血糖的测试。
图10：本发明化合物27和化合物29有效降低体重。
图11：本发明化合物27和化合物29有效降低摄食量。
图12：本发明化合物27和化合物29有效降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。
图13：本发明化合物35和化合物40有效降低脂肪组织量。
具体实施方式
除非另外说明，下述定义适用于本发明全文。未定义的术语可以根据行业内约定俗成的定义理解。
“氨基酸”指同时包含氨基和羧基官能团的分子，α-氨基酸的氨基和羧基连接在同一个碳原子(α碳)上。α碳可以另外有1-2个有机取代基。氨基酸包含L和D同分异构体和消旋混合物。如无特别说明，本发明中多肽序列中的氨基酸残基都是L同分异构体即L-氨基酸，D-氨基酸在氨基酸名称或缩写前加小写字母“d”表示，如dK。
本发明的氨基酸序列含有用于天然存在的氨基酸的常规单字母或三字母代码，以及用于其它氨基酸的普遍承认的三字母代码，如Tic(1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸)、Aib(α-氨基异丁酸)或GABA(γ-氨基丁酸)。常用分子结构的缩写代码包括：
hGlu为高谷氨酸；
α-hGlu为-HNCH(CO-)CH2CH2CH2COOH的L同分异构体；
δ-hGlu为-HNCH(COOH)CH2CH2CH2CO-的L同分异构体；
α-Glu为-HNCH(CO-)CH2CH2COOH的L同分异构体；
γ-Glu或gGlu为-HNCH(COOH)CH2CH2CO-的L同分异构体；
α-Asp为-HNCH(CO-)CH2COOH的L同分异构体；
β-Asp为-HNCH(COOH)CH2CO-的L同分异构体；
β-Ala为-HN-CH2-CH2-COOH；
PEG2为2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸(CAS No.134978-97-5)。
本发明中多肽的氨基酸组成可以改变而基本不影响其生物活性。例如，一个多肽序列可以包含一个或多个保守氨基酸取代。保守氨基酸取代是一个氨基酸残基被另一个有相似侧链的氨基酸残基取代。文献中根据氨基酸残基侧链的性质对氨基酸残基进行分类。含有碱性侧链氨基酸残基包括赖氨酸、精氨酸、组氨酸；包含酸性侧链及其酰胺侧链氨基酸残基包括天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺；小脂肪族、非极性或弱极性侧链氨基酸残基包括甘氨酸、丙氨酸、苏氨酸、丝氨酸、脯氨酸；大脂肪族、非极性侧链氨基酸残基包括亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸；芳香族氨基酸残基包括苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸；含硫侧链氨基酸残基包括半胱氨酸、甲硫氨酸。
在一些实施方案中，所述衍生物包含含有亲脂性部分和可选的带1-3个负电荷的部分的取代基，其中所述带负电荷的部分中的一个在亲脂性部分的远端。在一些实施方案中，所述取代基连接在序列C末端的氨基酸的侧链上。如果序列C末端是赖氨酸，就是连接在赖氨酸残基的ε氨基上。
如本文所用，“表达载体”包括能够表达DNA的载体，所述DNA与诸如启动子区的能够影响这类DNA片段表达的调控序列可操作地连接。这类额外的片段可以包括启动子和终止子序列，并且任选地可以包括一个或多个复制起点、一个或多个选择标记、增强子、多腺苷酸化信号等。表达载体一般来源于质粒或病毒DNA，或者可以包含这两者的元件。因此，表达载体指重组DNA或RNA构建体，例如质粒、噬菌体、重组病毒或其他载体，当引入适当的宿主细胞时，导致克隆DNA的表达。适当的表达载体是本领域技术人员公知的，并且包括在真核细胞和/或原核细胞中可复制的表达载体以及保持游离的表达载体或者整合入宿主细胞基因组的表达载体。在一个实施方案中，即当化合物包含遗传学编码的氨基酸残基时，本发明进一步提供编码所述化合物的核酸(其可以是DNA或RNA)、包含这种核酸的载体以及含有这种核酸或表达载体的宿主细胞。
如本文所用，术语“治疗”包括抑制、减缓、停止或逆转现有症状或病患的进展或严重程度。因此，治疗包括预防、治疗和/或治愈。预防指防止潜在疾病和/或防止症状恶化或疾病发展。
如本文所用，“疗效”表示由个体的治疗所导致的效果，其改变、通常改良或改善疾病或疾病状况的症状，或者治愈疾病或疾病状况。
如本文所用，“治疗有效量”或“治疗有效剂量”指施用于对象之后至少足以产生疗效的物质、化合物、材料或包含化合物的组合物的量。因此，其为防止、治愈、改善、阻滞或部分阻滞疾病或病症的症状所必需的量。
如本文所用，“预防有效量”或“预防有效剂量”指在施用于对象时会具有预期的预防效果的物质、化合物、材料或包含化合物的组合物的量，例如，防止或延迟疾病或症状的发生或复发，减少疾病或症状发生或复发的可能性。完全预防有效剂量不必通过施用一个剂量发生，并且可以仅在施用一系列剂量之后发生。因此，预防有效量可以在一次或多次施用中施用。
如本文中所使用的，术语“患者”是指哺乳动物，例如人。
Holst(Holst，J.J.Physiol.Rev.2007，87，1409)和Meier(Meier，J.J.Nat.Rev.Endocrinol.2012，8，728)描述了GLP-1受体激动剂，如GLP-1、利拉鲁肽和毒蜥外泌肽-4。
本发明的某些化合物通常在宽剂量范围内有效。例如，每周一次给药的剂量可以在每人每周约0.05至约30mg的范围内。本发明的某些化合物可以每天给药。另外，本发明的某些化合物可以每周一次给药。
应当理解，根据所述实施方案的治疗剂将与药学上可接受的合适的载体、赋形剂、以及其它被掺入制剂中以提供改善的转移、递送、耐受性等的试剂一同施用。大量适当的制剂可见于所有药物化学工作者已知的药典中：Remington′s Pharmaceutical Sciences(第15版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.(1975))，特别是其中Blaug、Seymour的第87章。这些制剂包括例如粉末、糊剂、膏剂、凝胶剂、蜡、油、脂质、含脂质(阳离子或阴离子)载体(例如LipofectinTM)、DNA缀合物、无水吸浆、水包油和油包水乳液、乳液聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、半固态凝胶以及含有聚乙二醇的半固态混合物。任何前述混合物均可适用于根据本发明的治疗或疗法，条件是制剂中的活性成分不被制剂灭活并且制剂在生理学上是相容的并耐受给药途径。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”旨在包括与药物给药相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延缓剂等。合适载体描述于最新版的Remington′s Pharmaceutical Sciences中，这是本领域的标准参考书目，其以引用方式并入本文。此类载体或稀释剂的优选示例包括但不限于水、盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液和5％的人血清白蛋白。也可以使用脂质体和非水性载体，例如固定化油。将此类介质和试剂用于药物活性物质是本领域熟知的。
待用于临床体内施用的制剂必须为无菌的。这可容易地通过无菌滤膜过滤实现。
本发明的化合物可以与多种无机酸或有机酸中的任意反应形成药学上可接受的酸加成盐。药学上可接受的盐和制备它们的常用方法是本领域公知的。参见例如Handbookof Pharmaceutical Salts：Properties，Selection and Use.第二修订版(Wiley-VCH，2011)；S.M.Berge等人“Pharmaceutical Salts”，Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.66，No.1，1977年1月。常用的药学上可接受的盐包括三氟乙酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐等。
将所述实施方案的药物组合物配制成与其预期施用途径相容。给药途径的示例包括肠胃外，例如静脉内、皮内、皮下、经口(例如吸入)、经皮(即局部的)、经粘膜和直肠给药。用于肠胃外、皮内或皮下施用的溶液或悬浮液可包括以下组分：注射用无菌稀释剂例如水、盐溶液、固定油、聚乙二醇类、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗细菌剂，例如苄醇、对羟基苯甲酸甲酯、苯酚或间甲酚；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐、以及调节渗透压的试剂，例如氯化钠或右旋糖。pH可用酸或碱进行调节，例如盐酸或氢氧化钠。可将肠胃外制剂包装在安瓿瓶、西林瓶、一次性注射器、玻璃或塑料制多剂量小瓶或注射笔内。注射笔主要有两种类型，一种是一次性的预填充式笔，内装有药物，无需更换药物笔芯，用完后即可扔掉；另一种是更为常用的耐用型注射笔，由注射笔和药物笔芯构成，用完后更换笔芯即可继续使用。
适于注射用途的药物组合物包括无菌水性溶液(在此是水溶性的)或分散体以及用于即时制备无菌注射液或分散体的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，组合物必须是无菌的并且流动性应当达到易于注射的程度。其在制造和储存条件下必须是稳定的并且必须能防止微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)的溶剂或分散介质，及其适宜的混合物。例如通过利用涂层例如卵磷脂，在分散体情况下维持所需颗粒尺寸，以及利用表面活性剂，可以保持适宜的流动性。对微生物作用的防止可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、间甲酚、抗坏血酸、硫柳汞等来实现。在许多情况下，将优选在组合物中包含等渗剂，例如糖、多元醇(诸如甘露糖醇、山梨醇)、氯化钠。注射用组合物的延长吸收可通过在所述组合物中包含延缓吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来达到。
根据需要，可以通过将本发明化合物以所需量掺入具有上文所列成分中的一种或组合(按需要)的合适溶剂中来制备无菌注射溶液，然后过滤消毒。一般来讲，通过将本发明化合物掺入含有分散介质和上文所列那些所需其它成分的无菌载体中来制备分散体。就用于制备无菌注射溶液的无菌粉末而言，制备方法是获得粉末的真空干燥和冷冻干燥，该粉末包含活性成分和任何另外的期望成分，它们来自前述的这些成分的无菌过滤溶液。
对于吸入给药，从包含合适推进剂如二氧化碳等气体的加压容器或分配器或者喷雾器以气溶胶喷雾形式递送化合物。
还可以通过经粘膜或透皮方式全身给药。对于经粘膜或透皮给药，在制剂中使用适于渗透屏障的渗透剂。此类渗透剂通常在本领域是通常所知的，并且包括如用于经粘膜给药的去污剂、胆盐和夫西地酸衍生物。经粘膜给药可以通过使用喷鼻剂或栓剂来实现。对于透皮给药，可将一种或多种所述本发明化合物配制成如本领域通常所知的膏剂、软膏、凝胶、或霜膏。
还可将化合物以栓剂(例如，具有常规栓剂基质，如可可脂或其它甘油酯)或滞留性灌肠剂形式进行制备以用于经直肠递送。
在一个实施方案中，所述本发明化合物可用防止其被身体迅速消除的载体制备，例如缓释/控释制剂，包括植入体和微胶囊化递送体系。可使用可生物降解、可生物相容的聚合物，例如乙烯-乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此类制剂的方法对于本领域技术人员而言是显而易见的。
例如，这些活性成分可胶囊包封于例如通过凝聚技术或通过界面聚合法制备的微胶囊中，例如分别在胶体给药系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊剂)或大乳液中的羟甲基纤维素或明胶微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊。
可制备缓释制剂。适宜的缓释制剂的示例包括含有本发明化合物的固体疏水聚合物的半透性基质，该基质是成型制品形式例如膜或微胶囊。缓释基质的示例包括聚脂、水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-甲基丙酸酯)、或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利No.3,773,919)、L-谷氨酸和γ乙基-L-谷氨酸盐的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解乳酸-乙醇酸共聚物例如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林构成的注射用微球)、和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。虽然聚合物例如乙烯-乙酸乙烯酯和乳酸-乙醇酸能够释放分子100天以上，但是一些水凝胶释放蛋白质的时间却较短。聚乳酸(PLA)和聚乳酸乙醇酸共聚物(PLGA)是近年来研究的热点。此外，还有清蛋白微球、壳聚糖微球、明胶微球等。
脂质体混悬剂也可以用作药学上可接受的载体。这些可根据本领域技术人员已知的方法制备，例如在美国专利No.4,522,811中有所描述。
尤其有利的是以剂量单位形式配制肠胃外组合物以易于施用和剂量的一致性。如本文所用，剂量单位形式是指用于待治疗的受试者，适合作为单位剂量的物理上可分离的单位；每个单位含有经计算与所需药物载体结合产生期望治疗效果的预定量的一种或多种所述本发明化合物。所述实施方案的剂量单位形式的规格由以下指示并直接取决于：本发明化合物的独特特征和待实现的具体治疗效果，和用于治疗个体的此类本发明化合物的调配领域中固有的局限性。
所述药物组合物可与给药说明书一起放于容器、包装、或分配器中。
本发明提供了一种用于治疗患者中2型糖尿病的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了一种用于治疗患者中2型糖尿病的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，其中所述施用是皮下的。本发明还提供了一种治疗患者中2型糖尿病的方法，包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及同时、分开，或相继施用有效量的一种或多种其他活性成分。在一个实施方案中，其他一种或多种活性成分是目前可获得的口服降低葡萄糖的药物，所述药物来自在施用前被视为护理标准的一类药物(由诸如美国糖尿病协会(American Diabetes Association)的行业指南确定)。
本发明还提供了治疗或预防下列疾病或状况的方法：葡萄糖耐量受损(IGT)、高血糖症、1型糖尿病、2型糖尿病、肥胖症、代谢综合征和神经退行性疾病，特别是用于延缓或预防2型糖尿病中的疾病进展，延缓从葡萄糖耐量受损到2型糖尿病的进展；延缓从2型糖尿病到需要胰岛素的糖尿病的进展；治疗代谢综合征，用于调节食欲，诱发饱足感，减少食物摄入，增加能量消耗，治疗肥胖症或预防超重；预防减肥成功后的体重反弹；治疗与超重或肥胖症相关的疾病或状态；治疗贪食症；治疗暴食；治疗血脂异常、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、β-阻断剂中毒；非酒精性脂肪性肝病(NAFLD，non-alcoholic fatty liver disease)(可分为单纯性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化)；用于抑制胃肠道的运动，用于与使用如X射线、CT和NMR扫描的技术的胃肠道调查联用。所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物，以及同时、分开，或相继施用有效量的一种或多种其他活性成分。
进一步优选的医药用途包括治疗或预防退行性疾病，特别是神经退行性疾病如阿兹海默病(Alzheimer′s disease)、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、亨廷顿氏舞蹈病(Huntington′s disease)、共济失调(例如脊髓小脑性共济失调)、肯尼迪病(Kennedydisease)、肌强直性营养不良、路易体痴呆症(Lewy body dementia)、多系统萎缩(multi-systemic atrophy)、肌萎缩性脊髓侧索硬化、原发性脊髓侧索硬化、脊髓性肌萎缩、朊病毒相关疾病(例如克雅氏病(Creutzfeldt-Jacob disease))、多发性硬化、毛细血管扩增、贝敦氏症(Batten disease)、皮层基底节变性(corticobasal degeneration)、脊髓亚急性联合变性、脊髓痨、泰-萨二氏病(Tay-Sachs disease)、中毒性脑病、婴儿雷夫叙姆病(infantile Refsum disease)、雷夫叙姆病、神经棘红细胞增多症、尼曼匹克症(Niemann-Pick disease)、莱姆病(Lyme disease)、马查多·约瑟夫病(Machado-Joseph disease)、桑德霍夫病(Sandhoffdisease)、雪-杜二氏综合征(Shy-Drager syndrome)、刺猬摇摆综合征(wobbly hedgehog syndrome)、原发病(proteopathy)、脑β-淀粉样脑血管病、青光眼中的视网膜神经节细胞变性、核蛋白病(synucleinopathies)、滔蛋白病(tauopathies)、额颞叶变性(FTLD)、痴呆症、Cadasil综合征、具有淀粉样变性的遗传性脑溢血、亚历山大病(Alexander disease)、腓骨肌萎缩症(seipinopathies)、家族性淀粉样变性神经病变、老年系统性淀粉样变性(senile systemic amyloidosis)、腓骨肌萎缩症(serpinopathies)、AL(轻链)淀粉样变性(原发性全身淀粉样变性)、AH(重链)淀粉样变性、AA(继发性)淀粉样变性、主动脉内淀粉样变性(aortic medial amyloidosis)、ApoAI淀粉样变性、ApoAII淀粉样变性、ApoAIV淀粉样变性、芬兰型家族性淀粉样变性(FAF)、溶菌酶淀粉样变性、纤维蛋白原淀粉样变性、透析淀粉样变性、包涵体肌炎/肌病、白内障、具有视紫红质突变的视网膜色素变性、甲状腺髓样癌、心脏心房淀粉样变性、垂体催乳素瘤、遗传性网格状角膜营养不良(Hereditary lattice corneal dystrophy)、皮肤性苔藓状淀粉样变性、马洛里小体(Mallory bodies)、角膜乳铁蛋白淀粉样变性、肺泡蛋白沉着症(pulmonary alveolarproteinosis)、牙原性(Pindborg)肿瘤淀粉体、囊性纤维化病、镰状细胞疾病或危重病性肌病(CIM)。进一步的医药用途包括治疗骨骼相关的病症，如骨质疏松症或骨关节炎等，其中骨形成的增加和骨吸收(bone resorption)的减少可能是有益的。
缩略语
保护基：
Aloc或AOC，allyloxycarbonyl：烯丙氧羰基；Bom，benzyloxymethyl：苄氧甲基；2-Br-Z，2-bromobenzyloxycarbonyl：2-溴苄氧羰基；tBu，t-butyl：叔丁基；Bz，benzoyl：苯甲酰基；Bzl，benzyl：苄基；Boc，tert-butoxycarbonyl：叔丁氧羰基；CHO，formyl：甲酰基；cHx，cyclohexyl：环己基；Cbz或Z，benzyloxycarbonyl：苄氧羰基；2-Cl-Z，2-chlorobenzyloxycarbonyl：2-氯苄氧羰基；Fm，9-fluorenylmethyl：9-芴基甲基；Fmoc，9-fluorenylmethoxycarbonyl：9-芴甲氧羰基；Mtt，4-methyltrityl：4-甲基三苯甲基；Pmc，(2，2，5，7，8-pentametylchroman-6-sulphonyl：2，2，5，7，8-五甲基-6-羟基色满；Tos，4-toluenesulphonyl：对甲苯磺酰；Trt，tripheylmethyl：三苯甲基；Xan，xanthyl：吨基、氧(杂)蒽基。
试剂和溶剂：
ACN，acetonitrile：乙腈；BOP，benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate：苯并三唑-1-三(三甲氨基)-六氟磷酸酯(卡特缩合剂)；DCC，N，N′-Dicyclohexylcarbodiimide：二环己基碳化二亚胺；DCM：二氯甲烷；DEPBT，3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1，2，3-benzotriazin-4(3H)-one：3-(二乙氧基邻酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4-酮；DIC，N，N′-Diisopropylcarbodiimide：N，N′-二异丙基碳二亚胺；DIPEA(或DIEA)，diisopropylethylamine：二异丙基乙胺；DMF：N，N-二甲基甲酰胺；DMSO：二甲亚砜；EDC或EDCI，1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；EtOAc：乙酸乙酯；HATU，1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1，2，3-triazolo[4，5-b]pyridinium 3-oxidehexafluorophosphate：1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；HBTU O-(1H-benzotriazole-1-yl)-N，N，N′，N′-tetramethyluroniumhexafluorophosphate：苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；HOAT，1-Hydroxy-7-azabenzotriazole：1-羟基-7-氮杂苯并三唑；HOBT 1-hydroxybenzotriazole：1-羟基-苯并-三氮唑；Cl-HOBT：6-氯-1-羟基-苯并-三氮唑；NMM，N-Methylmorpholine：N-甲基吗啉；NMP，N-methylpyrrolidinone：N-甲基吡咯烷酮；Su succinimide：琥珀酰亚胺；TEA，triethylamine：三乙胺；TFA，trifluoroacetic acid三氟乙酸；TIS triisopropylsilane：三异丙基硅烷。
多肽化学合成方法
多肽固相化学合成方法是一种发展完善的方法学，可参文献例如R.C.Sheppard，Solid Phase Peptide Synthesis.A Practical Approach，Oxford-IRL Press，New York，1989。
线性多肽使用Boc固相多肽合成法或Fmoc固相多肽合成法。如果使用Fmoc化学合成C-末端是羧基的多肽，通常选用Wang树脂；C-末端是酰胺的多肽通常选用Rink amide树脂(本文中Rink amide树脂包括Rink Amide-AM树脂、Rink Amide-MBHA树脂等同类树脂)。如果使用Boc化学合成C-末端是羧基的多肽，通常选用Pam树脂；C-末端是酰胺的多肽通常选用MBHA树脂。常用的缩合剂和活化剂是DIC和HOBT，其他可选肽键缩合剂包括BOP、HBTU、DEPBT等。氨基酸5倍过量。缩合时间为1小时。多肽可以手工合成，也可以使用多肽固相合成仪合成。
Fmoc保护基用20％哌啶/DMF脱除。Boc保护基用TFA脱除。肽键缩合反应用茚三酮(Ninhydrin，2，2-Dihydroxyindane-1，3-dione)试剂监测。
固相合成可以选用已预装载C末端氨基酸的树脂，或者选用未装载氨基酸的树脂。
在Rink Amide树脂上装载第一个氨基酸的方法可参考业内通常做法。一种常用方法简述如下：称量适量的树脂，在固相合成管中用20％哌啶/DMF脱除Fmoc保护基(15mL/g树脂，30分钟X2)，用DMF洗涤树脂。称量相当于树脂氨基5倍当量的Fmoc氨基酸、HATU、HOAT和10倍当量的NMM，加入DMF混匀后转入固相合成管。反应过夜后，用DMF洗涤树脂。向固相合成管加入1∶1醋酸酐/吡啶(v/v)，30分钟后排空，用DMF洗涤树脂。第一个氨基酸装载完毕。
使用Fmoc固相多肽合成法时，常用的氨基酸及保护基如下：
Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH
合成过程中采用有适当保护的结构单元，如上述标准氨基酸、Fmoc-8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(CAS No.166108-71-0)、Fmoc-Glu-OtBu(CAS No.84793-07-7)。脂肪酸部分的引入可以使用结构单元来实现，例如但不限于二十烷二酸单叔丁酯。在每个偶联步骤之后，未反应的肽中间体可以用乙酸酐(10当量)和过量可力丁(20当量)封端。
固相Fmoc化学合成多肽后，常用的切割试剂是TFA。将干树脂放在一个摇瓶中，加入适当量含有90∶4∶2∶2∶2(v/v)三氟乙酸∶三异丙基硅烷∶1，2-乙二硫醇∶水∶苯甲硫醚切割液(10-25mL/g树脂)，盖上盖子，在室温下进行间歇式旋转震荡。2小时后抽滤树脂，以新的TFA清洗树脂2-3次，合并滤液，滴加8-10倍体积的冰乙醚。最后，离心收集沉淀出来的多肽粗品。
使用Boc固相多肽合成法时，常用氨基酸和保护基如下：Boc-Cys(4-MeBzl)-OH、Boc-Asp(OcHx)-OH、Boc-Glu(OcHx)-OH、Boc-His(Bom)-OH、Boc-Lys(2-Cl-Z)-OH，Boc-Asn(Xan)-OH、Boc-Arg(Tos)-OH、Boc-Ser(Bzl)-OH、Boc-Thr(Bzl)-OH、Boc-Trp(CHO)-OH和Boc-Tyr(2-Br-Z)-OH
如果赖氨酸的侧链氨基用于合成内酰胺或酰化反应，赖氨酸的侧链氨基可以使用烯丙氧羰基(aloc)保护或Fmoc保护。如果天冬氨酸或谷氨酸的侧链羧基用于内酰胺合成或酰化反应，羧基应该转化为烯丙酯或9-芴基甲基保护，例如Boc-Glu(OAllyl)-OH、Boc-Glu(Ofm)-OH。
固相Boc化学合成多肽后，对于PAM、MBHA树脂，通常采用HF切割，每0.1毫摩尔树脂加5毫升HF，同时加入对甲苯酚、对巯基苯酚或苯甲醚等试剂，混合物在冰浴条件下搅拌1小时。真空抽干HF后，多肽用冰乙醚沉淀，离心收集沉淀，经过HPLC分离纯化，冷冻干燥得到最后产品。
纯化
将粗肽溶于水和乙腈(例如水/乙腈(3∶1))的合适混合物中，并通过反相制备型HPLC(例如AKTA purifier、岛津LC-20AR等)纯化，根据装载的粗肽量和极性大小选用不同填料和大小的柱子，例如C8或C18半制备柱或制备柱。缓冲液A为0.1％TFA水溶液，缓冲液B为0.1％TFA的乙腈。缓冲液B梯度上升进行洗脱，通过分析型HPLC检查相关级分(fraction)。使用ZORBAX 300SB-C18(4.6X250mm，5μM)柱，缓冲液A为0.1％TFA水溶液，缓冲液B为0.1％TFA的乙腈。流速1ml/min，在210nm波长检测。将含有纯的目标肽的级分混合并冷冻干燥，得到肽三氟乙酸盐，为白色固体。产品分装于玻璃小瓶中保存。
制备方法
本发明的化合物是直链肽。可以按照多肽序列自C末端至N末端的顺序逐步偶联每一个氨基酸，从而得到多肽主链。过程为：首先将一个氨基被封闭基团保护的氨基酸共价连接在固相载体上，脱掉第一个氨基酸的氨基保护基，这样第一个氨基酸就接到固相载体上。然后氨基被封闭的第二个氨基酸的羧基经过活化后，与己接在固相载体的第一个氨基酸的氨基反应形成肽键，这样在固相载体上就生成了一个带有保护基的二肽。重复上述肽键形成反应，使肽链从C端向N端延长，直至生成所需要的肽链。最后脱去保护基，水解肽链和固相载体之间的共价键，就得到了合成好的肽。
本发明部分化合物通过侧链含有氨基或者巯基的氨基酸的侧链氨基或者巯基缀合长效基团或者修饰基团。以化合物27为例说明合成路线和方法。
化合物27的合成包括如下步骤：
步骤A：将Lys(PG)和树脂偶联得到Lys(PG)-树脂，PG为赖氨酸侧链氨基的保护基团；
步骤B：Lys(PG)-树脂经第一逐步偶联氨基酸或氨基酸衍生物，得到序列如化合物27主肽链所示的第一肽树脂；
步骤C：脱除序列如化合物27主肽链所示的第一肽树脂中Lys的侧链保护基团PG，经第二逐步偶联2-(2-(2-氨乙氧基)乙氧基)乙酸、2-(2-(2-氨乙氧基)乙氧基)乙酸、γ-Glu和十八烷二酸，获得第二肽树脂；
步骤D：取第二肽树脂经裂解、纯化，得到化合物27。
优选地，步骤A中树脂为Rink Amide树脂，或者Rink Amide-AM树脂、Rink Amide-MBHA树脂等同类树脂。优选地，步骤A中偶联采用的活化剂选自DIC和HOBt，或者HATU和HOAT，或者BOP、PyBOP、PyAOP、HBTU、TBTU、DEPBT等。优选地，Lys的侧链保护基为aloc、Dde或者ivDde。
步骤B中第一逐步偶联时，根据化合物27序列，逐步偶联Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Aib-OH和Boc-Tyr(tBu)-OH。
步骤B中第一逐步偶联和步骤C中第二逐步偶联采用的偶联剂包括缩合剂和反应溶剂，缩合剂可以是DIC和HOBt的混合液，PyBOP、HOBt和DIEA的混合液，或HATU、HOAt和DIEA的混合液，或DEPBT和DIEA的混合液，或HBTU和DIEA的混合液，反应溶剂为DMF、DCM、NMP或DMSO中的一种或两者以上的混合液。
当PG是aloc时，步骤C中脱除采用的试剂为1-20当量吗啡啉(或者1-20当量的苯硅烷替代吗啡啉)与0.05-3当量Pd(PPh3)4脱除。优选地，aloc保护基用5-10当量吗啡啉(或者5-10当量的苯硅烷替代吗啡啉)与0.1-0.3当量Pd(PPh3)4脱除。保护基脱除反应可以进行两次，每次10-30分钟，优先选用CH2Cl2为溶剂。
脱除Aloc保护基的另一个方法是用催化量的四(三苯基膦)钯(0)和37∶2∶1比例的DCM、冰醋酸和NMM(15mL/g树脂)在氩气环境、室温条件下搅拌2小时。反应后每克树脂用0.5％DIPEA/DMF(10mL)，0.5％二乙基二硫代氨基甲酸钠/DMF(3X 10mL)，1∶1DCM∶DMF(5X10mL)清洗。
当PG是Dde或ivDde时，步骤C中脱除保护基采用的试剂为水合肼/DMF混合液。配制2％(w/v)水合肼的DMF溶液(25mL/g树脂)，加入树脂，5分钟后抽干，用DMF洗树脂。用2％水合肼/DMF脱保护基及DMF洗涤的过程重复3次。
步骤C中第二逐步偶联时，根据化合物27序列，逐步偶联Fmoc-8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(CAS No.166108-71-0)、Fmoc-Glu-OtBu(CAS No.84793-07-7)和十八烷二酸单叔丁酯HOOC-(CH2)16-COOtBu。
步骤D中裂解采用的试剂包括TFA及PhSMe、PhOMe、EDT、H2O、TIS、PhOH中的一种、两种或者两种以上的化合物。例如，裂解采用的试剂为TFA、苯甲硫醚、甲硫醚和EDT的混合液，TFA、苯甲硫醚、甲硫醚和EDT的体积比为90∶5∶3∶2。优选地，裂解采用的试剂为TFA、H2O和TIS混合液，体积比为90∶2.5∶2.5。
本发明还包括可用于合成本发明化合物或其药学上可接受盐的新的中间体和方法。本发明的中间体和化合物可以通过本领域已知的多种方法制备。特别地，在下面的实施例中举例说明了使用化学合成的方法。所描述的每一途径的具体合成步骤可以以不同的方式组合，以制备本发明的化合物或其盐。试剂和原料是本领域普通技术人员容易获得的。
实施例
参照实施例进一步阐释本发明。这些实施例绝非旨在限制所请求保护的本发明的范围。本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，适当改进工艺参数，对本发明所述方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。所有类似的替换和改动对本领域技术人员是显而易见的，它们都被视为包括在本发明中。
氨基酸原料、缩合试剂等购自吉尔生化(上海)有限公司。Rink Amide树脂购自上虞普尔公司和天津南开和成科技有限公司。
实施例1多肽2的合成
选取预装载的中低载量Fmoc-Ser(tBu)-Rink Amide树脂(例如0.4mmole/g)，用30％哌啶/DMF脱除Fmoc保护基(2X10分钟)，用DMF洗涤树脂3遍。使用Fmoc固相多肽合成法。将氨基酸(相对于树脂氨基酸载量10当量)溶于DMF，配成0.3M溶液。向溶液加入HOBT和DIC(相对于树脂氨基酸载量10当量)，混合溶液震荡混匀后加入树脂，在室温偶联60分钟。排空固相反应管中的溶液，用DMF洗涤树脂3遍。至此完成一个合成单元的偶联。多肽自C末端至N末端的每个合成单元都采用同样的偶联方法，氨基酸残基使用“多肽固相化学合成方法”部分列举的Fmoc固相合成常用的保护基或其它适合本序列的保护基。
肽链合成后树脂用DCM洗涤，加入含有90∶4∶2∶2∶2(v/v)三氟乙酸∶三异丙基硅烷∶1，2-乙二硫醇∶水∶苯甲硫醚切割液(10-25mL/g树脂)，在室温震荡2小时，用冰乙醚沉淀。粗肽溶于0.1％TFA，30％乙腈水溶液，通过制备型RP-HPLC，C8，5μM反相柱。缓冲液A为0.1％TFA水溶液，缓冲液B为0.1％TFA的乙腈。缓冲液B梯度逐步上升进行洗脱，合并正确的级分(fraction)并低温冷冻干燥，得到白色固体。通过质谱分析和氨基酸测序确定多肽的结构。本发明中C末端是丝氨酸的化合物都可以按照实施例1的方法合成。
实施例2多肽7合成
选取预装载的Fmoc-Gly-Rink Amide树脂。其余合成方法和步骤与实施例1类似。本发明中C末端是甘氨酸的化合物都可以按照实施例2的方法合成。
实施例3化合物23的合成
选取预装载的低载量Fmoc-Lys(Aloc)-Rink Amide树脂(例如0.29mmole/g)。多肽自C末端至N末端的每个合成单元都采用实施例1的偶联方法，除C末端赖氨酸以外的氨基酸残基使用“多肽固相化学合成方法”部分列举的Fmoc固相合成常用的保护基。肽链合成后，脱除C末端赖氨酸侧链烯丙氧羰基可以用四(三苯基膦)钯(0)和37∶2∶1比例的DCM、冰醋酸和NMM(15mL/g树脂)在氩气环境、室温条件下搅拌2小时。四(三苯基膦)钯(0)可以使用催化量至1当量。反应后每克树脂用0.5％DIPEA/DMF(10mL)，0.5％二乙基二硫代氨基甲酸钠/DMF(3X 10mL)，1∶1DCM∶DMF(5X10mL)清洗。Aloc保护基也可以用5-10当量吗啡啉(或者5-10当量的苯硅烷)与0.1-0.3当量Pd(PPh3)4脱除。保护基脱除反应可以进行两次，每次30分钟，选用CH2Cl2为溶剂。脱除侧链Aloc保护基后，此赖氨酸侧链取代基的合成使用结构单元Fmoc-8-氨基-3，6-二氧杂辛酸(CAS No.166108-71-0)、Fmoc-Glu-OtBu(CAS No.84793-07-7)和十八烷二酸单叔丁酯HOOC-(CH2)16-COOtBu。侧链取代基每个结构单元的用量是树脂氨基酸载量10当量，每步偶联时间为4小时。其余合成方法和步骤与实施例1类似。
另外一种方法是选取预装载的低载量Fmoc-Lys(ivDde)-Rink Amide树脂。主肽链的合成方法与上一段使用Fmoc-Lys(Aloc)-RinkAmide树脂的方法相同。主肽链合成后，C末端赖氨酸侧链ivDde保护基用2％水合肼/DMF脱除。配制2％(w/v)水合肼的DMF溶液(25mL/g树脂)，加入树脂，5分钟后抽干，用DMF洗树脂。用2％水合肼/DMF脱保护基及DMF洗涤的过程重复3次。此赖氨酸侧链取代基的合成方法与上一段Fmoc-Lys(Aloc)-Rink Amide树脂的侧链链接方法一样。
本发明中C末端是赖氨酸而且侧链氨基连接长效基团的化合物，例如化合物4、6、11、13、14、17、21-23、27-30，也可以用实施例3的方法合成。
实施例4多肽33合成
选取预装载的Fmoc-Cys(Trt)-Rink Amide树脂。其余合成方法和步骤与实施例1类似。本发明中C末端是半胱氨酸的化合物都可以按照实施例4的方法合成。
实施例5多肽95合成
选取预装载的Fmoc-Pro-Rink Amide树脂。其余合成方法和步骤与实施例1类似。本发明中C末端是脯氨酸的化合物都可以按照实施例5的方法合成。
实施例6多肽110合成
选取预装载的Fmoc-Ala-Rink Amide树脂。其余合成方法和步骤与实施例1类似。本发明中C末端是丙氨酸的化合物都可以按照实施例6的方法合成。
表一
质谱分子量和氨基酸测序结果证明多肽结构正确。
多肽溶于生理盐水(pH 7.4)，制成原液(stock solution)。原液中多肽浓度通过Bradford法、紫外分光度检测法等常规方法定量。动物药效试验前根据给药量取含有所需剂量的多肽原液，用缓冲生理盐水(PBS，pH 7.4)稀释配成注射液。每只动物比较合适的注射液体积是5ml/kg体重。可以此计算需要配置的注射液的体积。
动物实验所有的数据将被录入到Excel文档中，并以mean±S.E.M的方式表示，多组间差异采用graphpad Prism 6软件比较采用单因素方差分析(One-way analysis ofvariance(ANOVA))Dunnett’s方法，两组间差异采用非配对T-Test方法，P值小于0.05时被认为有显著性差异。
实施例7
本发明的多肽体内药效可以在本领域已知的任何合适的动物模型中以及在临床试验中测定。例如db/db小鼠是一种比较合适的糖尿病动物模型。
db/db小鼠饲养于严格控制环境条件的动物饲养间中，饲养间的温度维持在20～24℃，湿度维持在40～70％。通过温湿度计对饲养间的温度和湿度进行实时监控，并且每天对温度和湿度记录两次(上午和下午各1次)。动物饲养间的采光由一个电子定时开灯系统来控制，每天开灯12小时关灯12小时(上午7：00开，下午19：00关)。实验过程中，动物单笼饲养，并给每个笼中的小鼠提供玩具。实验过程中，动物自由饮水。db/db雄性小鼠(6周龄)适应试验环境一周。试验前三天(-3天～-1天)记录基线血糖和体重。基于三日血糖和体重将小鼠随机分组，每组6只。小鼠在上午10：00皮下注射生理盐水(5ml/kg，对照组)或多肽化合物1、2、8、16、18、19、24和36(30nmol/kg)，在给药前0小时及给药后1、2、4、6、8和10小时采血，使用美国强生公司稳豪型血糖仪及配套试纸检测血糖。以时间为横坐标，不同时间点的血糖值为纵坐标，绘制血糖曲线，计算曲线下面积(AUC)，比较多肽化合物降血糖作用的时间和效果。
结果如图1所示，表明，化合物1、2、8、16、18、19、24和36均可以大幅度降低2型糖尿病小鼠的血糖，与对照组有统计学的显著差异。这些化合物有潜力作为糖尿病治疗药物。
实施例8
db/db小鼠饲养条件与实施例7相同。db/db雄性小鼠(8周龄)适应试验环境一周。试验前三天(-3天～-1天)记录基线血糖和体重。基于三日血糖和体重将小鼠随机分组，每组6只。小鼠在上午10：00皮下注射生理盐水(5ml/kg，对照组)或多肽化合物31、35、38、44和49(30nmol/kg)，在给药前0小时及给药后1、2、4、6、8和10小时采血，使用美国强生公司稳豪型血糖仪及配套试纸检测血糖。以时间为横坐标，不同时间点的血糖值为纵坐标，建立降血糖作用的时效曲线，计算降糖作用曲线下面积(AUC)。
结果如图2所示，表明，化合物31、35、38、44和49均可以大幅度降低2型糖尿病小鼠的血糖，与对照组有统计学的显著差异。这些化合物有潜力作为糖尿病治疗药物。
实施例9
db/db小鼠饲养条件与实施例7相同。试验前三天(-3天～-1天)记录db/db雄性小鼠(6周龄)基线血糖和体重。基于三日血糖和体重将小鼠随机分组，每组6只。试验前一天(-1天)18：00试验动物皮下注射生理盐水(5ml/kg，对照组)或化合物6、13、14和26(3nmol/kg)。试验当天动物禁食6小时(8：00-14：00)，进行腹腔注射葡萄糖耐受试验(IPGTT)。动物于14：00单次腹腔注射葡萄糖(1.5克/公斤)水溶液，并将给糖时间记为0点。在给糖前0分钟，给糖后15、30、60、120和180分钟对动物进行血糖检测，以时间为横坐标，不同时间点的血糖值为纵坐标，绘制血糖曲线。
结果如图3所示，表明，化合物6、13、14和26均可以大幅度降低2型糖尿病小鼠的血糖，而且显示出延长的体内作用时间，有潜力作为长效糖尿病治疗药物。
实施例10
本发明的多肽体内药效可以在本领域已知的任何合适的动物模型中以及在临床试验中测定。饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠是肥胖症、胰岛素抵抗和高血脂动物模型。
5周龄雄性C57BL/6小鼠饲养于严格控制环境条件的动物饲养间中，饲养间的温度维持在20～24℃，湿度维持在30～70％。通过温湿度计对饲养间的温度和湿度进行实时监控，并且每天对温度和湿度记录两次(上午和下午各1次)。动物饲养间的采光由一个电子定时开灯系统来控制，每天开灯12小时关灯12小时(上午6：00开，下午18：00关)。实验过程中，动物单笼饲养，并给每个笼中的小鼠提供玩具。动物从6周龄开始用高脂饲料饲养(各营养成分重量比为蛋白26.2％，碳水化合物26.3％，脂肪36.9％，提供热量百分比分别为20％、20％和60％)。饲养过程中，动物自由饮水。选取25周龄、平均体重49克左右雄性DIO小鼠进行试验。动物进行抓取适应、皮下注射适应1周。并在实验前连续3天称量体重和摄食量，实验前1天测量动物血糖，并按照动物的血糖与体重分组，每组6只。
实验期间，对照组和利拉鲁肽组动物每天皮下注射一次生理盐水或利拉鲁肽(100nmol/kg)。另外5组动物在1、3、5、7、9、11、13天皮下分别注射一次多肽4、11、17、20和23(25nmol/kg)，注射。14天实验期间，每天称量动物的体重及摄食量。体重变化百分比是[(最终体重-起始体重)/起始体重]*100。
实验开始前一天及第15天用血糖仪检测动物的空腹血糖水平。空腹血糖检测时，动物禁食时间为早9：00至下午15：00，检测时间为下午15：00。
第16天，动物禁食6小时(8：00-14：00)，实施安乐死术，解剖动物，心脏采血，并离心分装为血浆，用于生化水平检测，主要项目包括甘油三酯(TG)和胆固醇(TC)。生化指标分析使用日立系列全自动生化分析仪(HITACHI 7180)。另外收集动物肝脏，检测肝脏甘油三酯和胆固醇。
动物14天体重变化结果如图4所示。与对照组相比，给药组的体重显著下降，第14天体重与对照组有统计学的显著差异，而且多肽4、11、17、20和23降体重的能力显著优于减肥药利拉鲁肽。
空腹血糖(试验开始前和完成后空腹血糖对比)变化如图5所示，表明与对照组相比，给药组的空腹血糖显著下降，而且多肽4、11、17、20和23组优于利拉鲁肽组。空腹血糖下降标志给药组动物对血糖的调控能力改善。
如图6和7所示，与对照组相比，给药组动物的胆固醇和甘油三酯都显著下降，多肽4、11、17、20和23组的下降幅度都显著大于利拉鲁肽组。
实施例11
db/db雄性小鼠(江苏集萃药康生物，6周龄)到达设施后饲养于严格控制环境条件的动物饲养间中，饲养间的温度维持在20～24℃，湿度维持在40～70％。通过温湿度计对饲养间的温度和湿度进行实时监控，并且每天对温度和湿度记录两次(上午和下午各1次)。动物饲养间的采光由一个电子定时开灯系统来控制，每天开灯12小时关灯12小时(上午7：00开，下午19：00关)。实验过程中，动物单笼饲养，并给每个笼中的小鼠提供玩具。实验过程中，动物自由饮水。动物适应环境两周。试验前三天(-3天～-1天)动物早9：00禁食6小时后，15：00测量空腹血糖。基于三日空腹血糖和体重将小鼠随机分组，每组6只。试验目标是测量化合物降低小鼠空腹血糖的能力。试验期间动物的禁食时间为早9：00至晚21：00。试验第一天，小鼠预先空腹6小时((9：00-15：00)，然后皮下注射生理盐水(5ml/kg)或化合物21、22、27、28、29和30(5nmol/kg)，在给药前0小时及给药后1、3、6、24、30和48小时采血，使用美国强生公司稳豪型血糖仪及配套试纸检测血糖。以时间为横坐标，不同时间点的血糖值为纵坐标，建立降血糖作用的时效曲线。
结果如图8所示，化合物21、22、27、28、29和30均可以大幅度降低db/db小鼠的血糖，与对照组有统计学的显著差异。这些化合物有潜力作为长效糖尿病治疗药物。另外，三对化合物21和22、27和28、29和30显示，当化合物C末端赖氨酸侧链连接长效基团时，其邻位的丝氨酸缺失显著提升化合物的疗效，产生意想不到的效果。
实施例12
db/db小鼠饲养条件与实施例7相同。db/db雄性小鼠(江苏集萃药康生物，7周龄)适应试验环境一周。试验前三天(-3天-1天)记录基线血糖和体重。基于三日血糖和体重将小鼠随机分组，每组6只。小鼠在上午10：00皮下注射生理盐水(5ml/kg，对照组)或多肽化合物42、115、178(35nmol/kg)，在给药前0小时及给药后1.5，4，7，10小时采血，使用美国强生公司稳豪型血糖仪及配套试纸检测血糖。以时间为横坐标，不同时间点的血糖值为纵坐标，绘制血糖曲线，计算曲线下面积(AUC)，比较多肽化合物降血糖作用的时间和效果。
结果如图9所示，化合物42、115、178均可以显著降低2型糖尿病小鼠的血糖。这些化合物有潜力作为糖尿病治疗药物。
实施例13
DIO肥胖小鼠试验由上海药明康德新药开发有限公司完成。雄性C57BL/6小鼠自5周龄起用高脂饲料(货号：D12492i，Research Diets，Inc)饲养25周。动物30周龄时进行抓取适应和皮下注射适应1周。实验前连续3天称量体重和摄食量，实验前1天测量动物空腹血糖，去掉血糖过高的动物，并按照动物的随机血糖与体重(以体重为主要参考指标)分组，每组5只。实验期间，动物按组别每天皮下注射一次生理盐水、化合物27和化合物29(3nmol/kg)，给药周期为10天。实验期间，每天测量动物的体重及摄食量。实验结束后，动物禁食6h，实施安乐死术，解剖动物，心脏采血，并离心分装为血浆，用于生化水平检测。
如图10所示，与对照组相比，给药组动物的体重显著下降。第11天，给药组动物的体重与同组动物的起始体重有统计学的显著差异，与对照组动物的体重也有统计学的显著差异(P＜0.0001)。
如图11所示，与对照组相比，给药组动物的摄食量显著下降。动物10天累计进食量与对照组有统计学的显著差异(P＜0.0001)，说明化合物27和化合物29有抑制食欲的作用。
如图12所示，化合物27和化合物29大幅度降低实验动物的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，与对照组有统计学的显著差异(P＜0.0001)。由于LDL-C水平与心血管疾病密切相关，化合物27和化合物29有潜力用于高脂血症治疗，降低心血管疾病风险。
实施例14
DIO肥胖小鼠试验由上海药明康德新药开发有限公司完成。动物饲养情况与实施例13相同。动物40周龄时进行抓取适应和皮下注射适应1周。实验前连续3天称量体重和摄食量，实验前1天测量动物空腹血糖，去掉血糖过高的动物，并按照动物的随机血糖与体重(以体重为主要参考指标)分组，平均体重47克，每组6只。实验期间，动物按组别每天皮下注射一次生理盐水或者每只动物皮下注射1.5nmole化合物35或化合物40，给药周期为14天。实验开始前及实验结束后用EchoMRI体脂仪检测动物的体脂含量。
DIO肥胖小鼠实验开始前(第0天)及实验结束后(第15天)脂肪组织量和瘦肉组织量变化结果如图13所示。与对照组相比，给药组动物的脂肪体重显著下降，与对照组有统计学的显著差异，但瘦肉组织量基本不变，说明化合物35和化合物40能够以比较理想的方式减肥。
序列表
<110> 鸿绪生物医药科技（北京）有限公司
<120> 新型多肽及其治疗用途
<130> MTPICN19152
<160> 238
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 1
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 2
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 2
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 3
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 3
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Val Gln Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 4
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> C-末端 Lys = 修饰的Lys;赖氨酸([(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酰基)2]-[γ谷氨酸]-[17-羧基十七烷酰基])
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 4
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys
35 40
<210> 5
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 5
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys
35 40
<210> 6
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> C-末端 Lys = 修饰的Lys;赖氨酸([(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酰基)2]-[γ谷氨酸]-[17-羧基十七烷酰基])
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 6
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 7
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 7
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly
20 25
<210> 8
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 8
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 9
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 9
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 10
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 10
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Ala Lys Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 11
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> C-末端 Lys = 修饰的Lys;赖氨酸([(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酰基)2]-[γ谷氨酸]-[17-羧基十七烷酰基])
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 11
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys
35 40
<210> 12
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 12
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 13
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> C-末端 Lys = 修饰的Lys;赖氨酸([(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酰基)2]-[γ谷氨酸]-[17-羧基十七烷酰基])
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 13
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 14
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> C-末端 Lys = 修饰的Lys;赖氨酸([(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酰基)2]-[γ谷氨酸]-[17-羧基十七烷酰基])
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 14
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 15
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 15
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly
20 25
<210> 16
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 16
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 17
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> C-末端 Lys = 修饰的Lys;赖氨酸([(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酰基)2]-[γ谷氨酸]-[17-羧基十七烷酰基])
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 17
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys
35 40
<210> 18
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 18
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Ala Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 19
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 19
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 20
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> C-末端 Cys = 修饰的Cys;Cys([2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基乙酰胺]-[2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酰基]-[γ谷氨酸]-[17-羧基十七烷酰基])
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 20
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys
35 40
<210> 21
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> C-末端 Lys = 修饰的Lys;赖氨酸([(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酰基)2]-[γ谷氨酸]-[17-羧基十七烷酰基])
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 21
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys
35 40
<210> 22
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> C-末端 Lys = 修饰的Lys;赖氨酸([(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酰基)2]-[γ谷氨酸]-[17-羧基十七烷酰基])
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 22
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 23
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> C-末端 Lys = 修饰的Lys;赖氨酸([(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酰基)2]-[γ谷氨酸]-[17-羧基十七烷酰基])
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 23
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys
35 40
<210> 24
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 24
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 25
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 25
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly
20 25
<210> 26
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> C-末端 Cys = 修饰的Cys;Cys([2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基乙酰胺]-[2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酰基]-[γ谷氨酸]-[17-羧基十七烷酰基])
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 26
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Cys
35
<210> 27
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> C-末端 Lys = 修饰的Lys;赖氨酸([(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酰基)2]-[γ谷氨酸]-[17-羧基十七烷酰基])
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 27
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 28
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> C-末端 Lys = 修饰的Lys;赖氨酸([(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酰基)2]-[γ谷氨酸]-[17-羧基十七烷酰基])
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 28
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys
35 40
<210> 29
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> C-末端 Lys = 修饰的Lys;赖氨酸([(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酰基)2]-[γ谷氨酸]-[17-羧基十七烷酰基])
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 29
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 30
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> C-末端 Lys = 修饰的Lys;赖氨酸([(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酰基)2]-[γ谷氨酸]-[17-羧基十七烷酰基])
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 30
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys
35 40
<210> 31
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 31
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 32
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 32
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys
35 40
<210> 33
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 33
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Cys
35
<210> 34
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 34
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys
35 40
<210> 35
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 35
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 36
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 36
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 37
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 37
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys
35 40
<210> 38
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 38
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Cys
35
<210> 39
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 39
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys
35 40
<210> 40
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 40
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 41
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 41
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly
20 25
<210> 42
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 42
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly
20 25
<210> 43
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 43
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 44
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 44
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 45
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 45
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys
35 40
<210> 46
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> METHYLATION
<222> (40)..(40)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 46
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys
35 40
<210> 47
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 47
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Cys
35
<210> 48
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
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<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 48
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 49
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> METHYLATION
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> METHYLATION
<222> (13)..(13)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> METHYLATION
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 49
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 50
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 50
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys
35 40
<210> 51
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 51
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Cys
35
<210> 52
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 52
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys
35 40
<210> 53
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 53
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 54
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 54
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 55
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 55
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Cys
35
<210> 56
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 56
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 57
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 57
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 58
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 58
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 59
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 59
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 60
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 60
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 61
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 61
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 62
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 62
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys
35 40
<210> 63
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 63
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Cys
35
<210> 64
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 64
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys
35 40
<210> 65
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 65
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 66
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 66
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys
35 40
<210> 67
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 67
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Cys
35
<210> 68
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 68
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys
35 40
<210> 69
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 69
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 70
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 70
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys
35 40
<210> 71
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 71
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys
35 40
<210> 72
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 72
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 73
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 73
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 74
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MOD_RES
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<400> 74
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys
35 40
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 75
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Cys
35
<210> 76
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 76
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Cys
35
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
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<221> MOD_RES
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Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys
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<220>
<221> MOD_RES
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Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys
35 40
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
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<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<400> 80
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
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<220>
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<220>
<221> MOD_RES
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Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys
35 40
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MOD_RES
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<400> 82
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Cys
35
<210> 83
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Cys
35
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 84
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys
35 40
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 85
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 86
<211> 40
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (40)..(40)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 86
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys
35 40
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 87
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Cys
35
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<400> 88
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Ile Ala Gly
20 25
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<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
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<400> 89
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1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly
20 25
<210> 90
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 90
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly
20 25
<210> 91
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (29)..(29)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 91
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly
20 25
<210> 92
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 92
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala
35
<210> 93
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 93
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 94
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 94
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro
35
<210> 95
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 95
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro
35
<210> 96
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 96
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro
35
<210> 97
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 97
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro
35
<210> 98
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 98
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Ala Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 99
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 99
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly
20 25 30
<210> 100
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 100
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro
35
<210> 101
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 101
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 102
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 102
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 103
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 103
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala
35
<210> 104
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 104
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 105
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 105
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 106
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 106
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly
20 25 30
<210> 107
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 107
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 108
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 108
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro
35
<210> 109
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 109
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
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20 25 30
Ser Gly
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<211> 35
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<221> MOD_RES
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Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala
35
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<220>
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Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala
35
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Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
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<220>
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Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
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Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro
35
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35
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35
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Ser
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35
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
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20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro
35
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<211> 38
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 129
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
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20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro
35
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<222> (2)..(2)
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<220>
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1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
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35
<210> 132
<211> 35
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<220>
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Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
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20 25 30
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35
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35
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<220>
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<222> (2)..(2)
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<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 134
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
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20 25 30
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
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<220>
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<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 135
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
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20 25 30
Ser
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<220>
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<223> X=氨基异丁酸
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<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 136
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35
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<220>
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<400> 137
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20 25 30
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35
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<220>
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<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 138
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20 25 30
Ser Gly
<210> 139
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
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<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 139
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20 25 30
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 140
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1 5 10 15
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20 25 30
Ser
<210> 141
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 141
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
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20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro
35
<210> 142
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 142
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro
35
<210> 143
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 143
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly
<210> 144
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 144
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
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20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 145
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 145
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser
<210> 146
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 146
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly
<210> 147
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 147
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 148
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 148
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly
<210> 149
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
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<400> 149
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
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<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
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<400> 150
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20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro
35
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro
35
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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20 25 30
<210> 156
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 156
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro
20 25 30
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
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<220>
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Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Glu Lys
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20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
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<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
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20 25 30
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<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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35
<210> 160
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 160
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro
35
<210> 161
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MOD_RES
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<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
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<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 161
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Leu Glu Lys
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20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
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<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
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<220>
<221> MOD_RES
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<400> 162
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20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
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<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MOD_RES
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<400> 163
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1 5 10 15
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20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 164
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 164
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
<210> 165
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 165
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly
<210> 166
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 166
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20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 167
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 167
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro
35
<210> 168
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 168
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1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro
35
<210> 169
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
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<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 169
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
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20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 170
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 170
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro
35
<210> 171
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 171
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 172
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 172
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 173
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 173
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro
35
<210> 174
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 174
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Leu Glu Lys
1 5 10 15
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20 25 30
<210> 175
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 175
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala
35
<210> 176
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 176
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
<210> 177
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 177
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro
35
<210> 178
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 178
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
<210> 179
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 179
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro
35
<210> 180
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 180
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly
<210> 181
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 181
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly
<210> 182
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 182
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Gln Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 183
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 183
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro
35
<210> 184
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 184
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser
<210> 185
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 185
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala
35
<210> 186
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 186
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 187
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 187
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly
20 25 30
<210> 188
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (36)..(36)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 188
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro
35
<210> 189
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 189
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Val Asn Trp Leu Ile Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
<210> 190
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 190
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 191
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 191
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 192
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 192
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly
<210> 193
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 193
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
<210> 194
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 194
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser
<210> 195
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 195
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Xaa Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 196
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (34)..(34)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 196
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly
<210> 197
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 197
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro
35
<210> 198
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (32)..(32)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 198
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
<210> 199
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 199
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro
20 25 30
<210> 200
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 200
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro
20 25 30
<210> 201
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 201
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly
20 25 30
<210> 202
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 202
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 203
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 203
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser
<210> 204
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 204
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro
20 25 30
<210> 205
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 205
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser
<210> 206
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 206
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly
20 25 30
<210> 207
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 207
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro
35
<210> 208
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (31)..(31)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 208
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro
20 25 30
<210> 209
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 209
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro
35
<210> 210
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (38)..(38)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 210
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro
35
<210> 211
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (35)..(35)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 211
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala
35
<210> 212
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 212
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly
20 25 30
<210> 213
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 213
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 214
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (33)..(33)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 214
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser
<210> 215
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (37)..(37)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 215
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro
35
<210> 216
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 216
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Xaa Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 217
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 217
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ser Ala Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
35
<210> 218
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 218
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Tyr Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly
20 25 30
<210> 219
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> X=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> AMIDATION，C-末端酰胺化
<400> 219
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ile Gln Leu Glu Lys
1 5 10 15
Glu Ala Val Lys Leu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 220
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Xaa=氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Xaa=Thr或Ile.
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Leu或Tyr.
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Xaa=Ile, Ser或Lys.
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Xaa=Gln, Ala, aib或Tyr.
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Xaa=Asp或GLu.
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa=Glu或Lys.
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)..(19)
<223> Xaa=Val或Ala.
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa=Lys, Arg或Gln.
<220>
<221> MOD_RES
<222> (21)..(21)
<223> Xaa=Leu, Glu,或Asp.
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> Xaa=Ile或Val
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Xaa=Glu, Gln, Asn,或Ala.
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa=Ile或Leu.
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> Xaa不存在或为GPSSGAPPP, GPPSGAPPP, GPSSGKPPP, GPSSGEPPP,GPSSaibAPPP, GPSSGAPP, GPSSGAP, GPSSGA, GPSSG, GPSS, GPS, GP或G.
<400> 220
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Xaa Ser Asp Xaa Ser Xaa Xaa Leu Xaa Xaa
1 5 10 15
Glu Ala Xaa Xaa Xaa Phe Xaa Xaa Trp Leu Xaa Ala Gly Xaa
20 25 30
<210> 221
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> 氨基异丁酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (10)..(10)
<223> Xaa=Leu或Tyr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Xaa=Gln, Ala,氨基异丁酸或Tyr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (15)..(15)
<223> Xaa=Asp或Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (16)..(16)
<223> Xaa=Glu或Lys
<220>
<221> MOD_RES
<222> (19)..(19)
<223> Xaa=Val或Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> Xaa=Lys或Arg
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> Xaa=Ile或Val
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Xaa=Glu, Ala, Gln或Asn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Xaa=Ile或Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> Xaa不存在或为GPSSGAPPP, GPPSGAPPP, GPSSGKPPP, GPSSGEPPP,GPSSaibAPPP, GPSSGAPP, GPSSGAP, GPSSGA, GPSSG, GPSS, GPS, GP或G.
<400> 221
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Ile Xaa Leu Xaa Xaa
1 5 10 15
Glu Ala Xaa Xaa Leu Phe Xaa Xaa Trp Leu Xaa Ala Gly Xaa
20 25 30
<210> 222
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 222
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Lys
1 5 10
<210> 223
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 223
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser Cys
1 5 10
<210> 224
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 224
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
1 5 10
<210> 225
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 225
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Lys
1 5 10
<210> 226
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 226
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Cys
1 5 10
<210> 227
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 227
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro
1 5
<210> 228
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 228
Gly Pro Ser Ser Gly Lys Pro Pro Pro
1 5
<210> 229
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 229
Gly Pro Ser Ser Gly Glu Pro Pro Pro
1 5
<210> 230
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 230
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro
1 5
<210> 231
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 231
Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro
1 5
<210> 232
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 232
Gly Pro Ser Ser Gly Ala
1 5
<210> 233
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 233
Gly Pro Ser Ser Gly
1 5
<210> 234
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (5)..(5)
<223> Xaa=氨基异丁酸
<400> 234
Gly Pro Ser Ser Xaa Ala Pro Pro Pro
1 5
<210> 235
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 235
Gly Pro Ser Ser
1
<210> 236
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 236
Gly Pro Ser
1
<210> 237
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 237
Gly Pro Pro Ser Gly Ala Pro Pro Pro
1 5
<210> 238
<211> 2
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 238
Gly Pro
1

Claims (14)

1.一种具有式（VII）的肽化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Y-aib-E-G-T-F-X11-S-D-X1-S-X12-X2-L-X3-X4-E-A-X5-X6-X13-F-X7-X8-W-L-X9-A-G-X10 (VII)
其中，X1代表L的氨基酸，X2代表Q的氨基酸，X3代表E的氨基酸，X4代表K的氨基酸，X5代表V的氨基酸，X6代表R的氨基酸，X7代表I的氨基酸，X8代表E的氨基酸，X9代表L的氨基酸，X10代表GPSSGAPPP；X11代表T的氨基酸；X12代表I的氨基酸；X13代表L的氨基酸；
在X10的C端依次添加S和半胱氨酸，所述半胱氨酸在其侧链巯基被式(IV)的长效基团修饰，其中，半胱氨酸的侧链巯基与所述长效基团之间的连接关系是：半胱氨酸的侧链巯基-巯基反应基团-连接基团L-长效基团，
所述长效基团具有式（IV）的结构：
O1-O2-O3-O4-O5-O6-O7-O8-（IV），
其中O1代表式(V)的结构：
（V）
其中n2为10-24的整数；
其中波浪线代表连接至相邻基团的氨基的连接点，O2-O3-O4-O5-O6-O7-O8-代表连接体，其中O2至O8中的每一个独立地由以下氨基酸残基或长链结构中的任一个表示：α-Glu、γ-Glu、α-Asp、β-Asp、α-hGlu、δ-hGlu、Gly、Ala、β-Ala、GABA或PEG2，或者O2至O8中的一个或多个不存在，条件是O2至O8中至少有两个存在，O2至O8中含有至少一个带负电荷的部分。
2.一种具有式（VII）的肽化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
Y-aib-E-G-T-F-X11-S-D-X1-S-X12-X2-L-X3-X4-E-A-X5-X6-X13-F-X7-X8-W-L-X9-A-G-X10 (VII)
其中，X1代表L的氨基酸，X2代表选自A或aib的氨基酸，X3代表E的氨基酸，X4代表K的氨基酸，X5代表V的氨基酸，X6代表R的氨基酸，X7代表I的氨基酸，X8代表E的氨基酸，X9代表L的氨基酸，X10代表GPSSGAPPP；X11代表T的氨基酸；X12代表I的氨基酸；X13代表L的氨基酸；
在X10的C端添加一个赖氨酸，X10的C端添加的所述赖氨酸在其侧链氨基被长效基团修饰，所述长效基团具有式（IV）的结构：
O1-O2-O3-O4-O5-O6-O7-O8-（IV），
其中O1代表式(V)的结构：
（V）
其中n2为10-24的整数；
其中波浪线代表连接至相邻基团的氨基的连接点，O2-O3-O4-O5-O6-O7-O8-代表连接体，其中O2至O8中的每一个独立地由以下氨基酸残基或长链结构中的任一个表示：α-Glu、γ-Glu、α-Asp、β-Asp、α-hGlu、δ-hGlu、Gly、Ala、β-Ala、GABA或PEG2，或者O2至O8中的一个或多个不存在，条件是O2至O8中至少有两个存在，O2至O8中含有至少一个带负电荷的部分。
3.根据权利要求1或2的肽化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中O2-O3-O4-O5-O6-O7-O8-代表选自下组的连接体γGlu-PEG2-γGlu-、γGlu-PEG2-2×γGlu-、γGlu-PEG2-、γGlu-2×PEG2-、γGlu-3×PEG2-、γGlu-PEG2-γGlu-PEG2、γGlu-2×PEG2-γGlu-、γGlu-2×PEG2-2×γGlu-、2×γGlu-、2×γGlu-PEG2-、2×γGlu-PEG2-γGlu-、2×γGlu-PEG2-γGlu-PEG2-、2×γGlu-2×PEG2-、2×γGlu-2×PEG2-γGlu、2×γGlu-2×PEG2-2×γGlu-。
4.根据权利要求1的肽化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中X10的C末端添加的含有侧链巯基的氨基酸在其侧链巯基被式(IV)的长效基团修饰，所述含有侧链巯基的氨基酸的侧链巯基通过迈克尔反应受体或硫醇反应性基团与连接基团L一端连接，所述连接基团L另一端进一步通过氨基或羧基与式(IV)的长效基团形成共价键连接，所述连接基团L选自：-NH-(CH2)n5-(CH2CH2O)n6-(CH2)n7-，-NH-(CH2)n5-(CH2CH2O)n6-(CH2)n7-NH-，-NH-(CH2)n5-(CH2CH2O)n6-(CH2)n7-CO-，-NH-(CH2)n5-(CH2CH2O)n6-(CH2)n7-NHCO-(CH2)n8-，-NH-(CH2)n5-(CH2CH2O)n6-(CH2)n7-NHCO-(CH2)n8-NH-或其任意组合，其中n3、n4、n5、n6、n7、n8各自是0至10的整数。
5.根据权利要求4所述的肽化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中，L是-NH-CH2-(CH2CH2O)3-(CH2)3-NH-或-NH-(CH2)n5-(CH2CH2O)n6-(CH2)n7-NHCO-(CH2)n8-。
6.一种肽化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述肽化合物选自：
化合物1. Y(aib)EGTFTSDYSIYLDEEAVRLFVNWLIAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物2. Y(aib)EGTFTSDYSIYLDEEAVKLFVNWLIAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物4.
化合物6.
化合物8. Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVRLFVNWLIAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物11.
化合物13.
化合物14.
化合物16. Y(aib)EGTFTSDYSIYLEKEAVRLFIEWLIAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物17.
化合物18. Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAARLFIEWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物19. Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物20.
化合物21.
化合物22.
化合物23.
化合物24. Y(aib)EGTFTSDLSIQLEKEAVKLFIEWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物26.
化合物27.
化合物28.
化合物29.
化合物30.
化合物31. Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPS-NH2
化合物35. Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPK-NH2
化合物38. Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPC-NH2
化合物40. Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGAPPPK-NH2
化合物42. Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVRLFIEWLLAG-NH2
化合物44. Y(aib)EGTFTSDLSIALEKEAVKLFIEWLLAGGPSSGAPPPK-NH2
化合物49. Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVKLFIEWLLAGGPSSGAPPPK-NH2
化合物115. Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVRLFIEWLLAGGPSSGA-NH2
化合物178. Y(aib)EGTFTSDLSI(aib)LEKEAVRLFIEWLLAGGPS-NH2。
7.一种药物组合物，其包含权利要求1-6任一项的肽化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
8.前述权利要求1-6任一项的肽化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或权利要求7所述的药物组合物在制备用于治疗或预防下列疾病的药物中的用途：2型糖尿病、高脂血症、肥胖症或代谢综合征。
9.根据权利要求8的用途，其中所述用途是制备用于延缓或预防2型糖尿病中的疾病进展，延缓从葡萄糖耐量受损到2型糖尿病的进展、延缓从2型糖尿病到需要胰岛素的糖尿病的进展或葡萄糖耐量受损(IGT)的药物。
10.根据权利要求8的用途，其中所述用途是制备用于减肥的药物。
11.前述权利要求1-6任一项的肽化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或权利要求7所述的药物组合物在制备用于降血脂的药物中的用途，其中降低选自下列的血脂成分：胆固醇、甘油三酯、游离脂肪酸、低密度脂蛋白。
12.根据权利要求11的用途，其中，降低的血脂成分为低密度脂蛋白胆固醇。
13.前述权利要求1-6任一项的肽化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或权利要求7所述的药物组合物在制备用于降血糖或治疗糖尿病的药物中的用途。
14.权利要求1-6任一项的肽化合物的制备方法，其中所述制备方法是通过化学合成的方法。
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