JP2022516373A - 新型ポリペプチド及びその治療用途 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ポリペプチド化学分野に関し、具体的には、ポリペプチド化合物及び医療における用途に関する。【選択図】図１

Description

本発明は、ポリペプチド化合物及びその医療における用途に関する。
代謝症候群は、２型糖尿病、アテローム性血管疾患、心疾患、脳卒中を発症するリスクを高めるさまざまな医学的病状の組み合わせである。代謝症候群を定義する医学的パラメーターは、糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖の上昇、インスリン抵抗性、中心性肥満、高血圧、総コレステロール及びトリグリセリドの上昇、低比重コレステロールの上昇、及び高比重コレステロールの低下を含む。糖尿病は１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等を含む。世界保健機関（ＷＨＯ）のデータによると、先進国の糖尿病有病率は５％～１０％であり、２０３０年までに世界の糖尿病患者数は２０００年から２倍になる。世界の未診断の糖尿病患者数が５０％を超え、また、糖尿病前症の人数は糖尿病患者数よりもさらに多い。例えば、中国の糖尿病患者数は１億１，４００万人に達し、さらに５億人が耐糖能異常、血糖調節障害を抱えており、糖尿病患者になりつつである。半数以上の患者が自分の病気に気づいていない。糖尿病の大きな危害は、主に重篤な合併症と高死亡率にある。データに示すように、糖尿病は下肢切断及び成人の新規発症失明の主な原因である。
肥満は医学的病気であり、体内に過剰な脂肪が蓄積すると、健康と平均余命に悪影響を与える可能性があり、成人と子供に益々多く見られるため、現代の予防可能な死因の１つになった。心疾患、２型糖尿病、閉塞性睡眠時無呼吸症、ある特定の種類の癌及び骨関節症を含むさまざまな他の病気を発症する可能性を増加し、過剰な食物摂取、エネルギー消耗の減少及び遺伝性素因等の組合せによって引き起こされることが多い。同じボディマスインデックス（ＢＭＩ）では、アジア人は白人よりも内臓脂肪量が多いため、アジア人は白人よりもさらに重篤なインスリン抵抗性が存在し、アジア人の正常体重の２型糖尿病患者は非糖尿病患者に比べてインスリン感受性が明らかに低い。過剰な脂肪はインスリン抵抗性とβ細胞への損傷を引き起こし、血糖調節機能を破壊する。肥満に関連する多種の代謝異常は心血管疾患のリスクを明らかに増大させる。臨床統計によると、２型糖尿病患者の７０％以上の病気になる原因は過体重である。そのため、糖尿病患者の体重と体脂肪を減らすことは、糖尿病の進行を効果的にコントロールしたり、回復したりする重要なアプローチである。既存の低分子量減量薬の副作用はいずれも非常に大きい。グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体作動薬の医薬品は、インスリン分泌の促進、インスリン感受性の向上、及びグルカゴン放出の減少により血糖をコントロールする効果に達する。そのため、ＧＬＰ－１薬は代謝性疾患、特に糖尿病の治療に適する。ＧＬＰ－１受容体作動薬エキセナチド、リラグルチド等は、いずれも動物試験と臨床試験で減量の効果が示され、比較的副作用が少ない。リラグルチドは米国で糖尿病及び肥満症の治療薬として既に承認されており、２つの病状に使用できる唯一の医薬品になる。
しかし、既存のＧＬＰ－１薬にはいずれも胃腸反応が大きい副作用がある。これらの副作用は患者の服薬アドヒアランスを影響し、医薬品の使用量及び使用者数を減少させる。ＧＬＰ－１受容体の生理学的機序によると、ＧＬＰ－１薬は減量に対する効果が遅く、肥満症の臨床治療では糖尿病治療よりも高い投与量が必要となり、胃腸反応が大きい副作用がより顕著になる。多数の患者の減量は平均５％以下であり、休薬後に体重が明らかに増加した。
そのため、血糖を低下できると同時に、血中脂質と体脂肪量を低下し、体重を減らすことができる薬が臨床的に必要とされている。
糖尿病患者は心血管疾患を発症するリスクが高いため、糖尿病患者は血中脂質パラメーターを厳格にコントロールする必要がある。臨床研究では、スタチンの長期使用は使用者が糖尿病を発症するリスクを上昇させる可能性が示されている。スタチン及びフィブラートの脂質低下薬には明らかな副作用があり、いずれも受け付けない人を有する。現時点では、非アルコール性脂肪性肝に対する理想的な治療薬はない。本発明のポリペプチド化合物は、血糖を低下することができるだけではなく、トリグリセリドと総コレステロール、特に低比重コレステロール（ＬＤＬ）を明らかに低下させることができ、「高血圧、高血糖と高脂血症」における高血糖と高脂血症の２つの問題を同時に解決することが有望であり、使用者の心血管健康に明らかに有益であることが期待される。本発明のポリペプチドは、スタチンよりも糖尿病又は糖尿病前症の患者に適している。本発明のポリペプチドは、これらの疾患の治療に新たな選択肢を提供する可能性がある。本発明のポリペプチドは、高脂血症、非アルコール性脂肪肝等を含む脂質代謝異常に起因するさまざまな疾患に適している。本発明のポリペプチドは、高血圧症、動脈硬化症、冠動脈性心疾患、末梢動脈疾患、脳卒中等の疾患、又はこれらの疾患の任意の組み合わせにおいても使用することができる。
糖尿病患者のほとんどは中年を過ぎた人であり、多剤投与が必要である。これは必ず薬間の適合性とマッチングにつながる。医薬品の交差反応性と複数の医薬品がより多い副作用をもたらす可能性のあることに加え、異なる医薬品の有効時間及び投与頻度も異なるため、患者に苦痛をもたらす。そのため、本発明のポリペプチドは、治療効果を高め、副作用を軽減するだけでなく、患者にとっても便利であり、それによって治療効果を向上させるのに有益である。
本発明のポリペプチドはＧＬＰ－１薬のように糖尿病の治療に用いることができる。これらのポリペプチドは、体重と体脂肪量を減らし、インスリン抵抗性を改善するため、血糖低下効果に優れるに加え、糖尿病患者の中の高い割合である過体重に起因する糖尿病患者に対して特に効果があるべきである。人々の中で過体重又は肥満である人の多くは、医学的には糖尿病と定性されていないが、耐糖能異常、食後高血糖等の糖尿病前症状を発症し、本発明のポリペプチドは糖尿病前症の人々に適している。
一態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）を有するペプチド化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関し、
Ｙ－ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｘ１１－Ｓ－Ｄ－Ｘ１－Ｓ－Ｘ１２－Ｘ２－Ｌ－Ｘ３－Ｘ４－Ｅ－Ａ－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ１３－Ｆ－Ｘ７－Ｘ８－Ｗ－Ｌ－Ｘ９－Ａ－Ｇ－Ｘ１０ 式（ＶＩＩ）
Ｘ１はＬ又はＹから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ２はＱ、Ａ、ａｉｂ又はＹから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ３はＤ又はＥから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ４はＥ又はＫから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ５はＶ又はＡから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ６はＫ、Ｒ又はＱから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ７はＩ又はＶから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ８はＥ、Ｑ、Ｎ又はＡから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ９はＩ又はＬから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ１０は存在しなく又はＧＰＳＳＧＡＰＰＰ、ＧＰＰＳＧＡＰＰＰ、ＧＰＳＳＧＫＰＰＰ、ＧＰＳＳＧＥＰＰＰ、ＧＰＳＳａｉｂＡＰＰＰ、ＧＰＳＳＧＡＰＰ、ＧＰＳＳＧＡＰ、ＧＰＳＳＧＡ、ＧＰＳＳＧ、ＧＰＳＳ、ＧＰＳ、ＧＰ、Ｇを表し、Ｘ１１はＴ又はＩのアミノ酸を表し、Ｘ１２は、Ｉ、Ｓ又はＫのアミノ酸を表し、Ｘ１３はＬ、Ｅ、又はＤのアミノ酸を表し、
任意に、Ｘ１０のＣ末端に、Ｓ又は側鎖にアミノ基又はチオール基を含むアミノ酸から選択された１つ又は２つを添加し、Ｃ末端アミノ酸のカルボキシル基は、任意にＣ末端アミドにアミド化され、前記アミノ酸は、
Figure 2022516373000002
 又は、
Figure 2022516373000003
 を有し、
波線は隣接する基に結合された結合ポイントを表し、ｎ１は１～７の整数であり、ＩＩ又はＩＩＩがＣ末端アミノ酸である場合、そのカルボキシル基部分はＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ２であり、好ましくは、側鎖アミノ基を含むアミノ酸はリジンであり、側鎖チオール基を含むアミノ酸はシステインであり、
任意に、Ｘ１０のＣ末端に添加された側鎖アミノ酸を含むアミノ酸は、その側鎖アミノ基に長時間作用性基により修飾されており、好ましくは、前記長時間作用性基は式（ＩＶ）の構造を有し、
Ｏ１－Ｏ２－Ｏ３－Ｏ４－Ｏ５－Ｏ６－Ｏ７－Ｏ８－（ＩＶ）、
Ｏ１は式（Ｖ）又は（ＶＩ）の構造を表し、
Figure 2022516373000004
 又は
Figure 2022516373000005
 ｎ２は６～２４の整数であり、好ましくは１０～２４、さらに好ましくは１６～２２の整数であり、
波線は隣接する基に結合されたアミノ基の結合ポイントを表し、Ｏ２－Ｏ３－Ｏ４－Ｏ５－Ｏ６－Ｏ７－Ｏ８－はリンカーを表し、Ｏ２～Ｏ８のそれぞれは、α－Ｇｌｕ、γ－Ｇｌｕ、α－Ａｓｐ、β－Ａｓｐ、α－ｈＧｌｕ、δ－ｈＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ又はＰＥＧ２のアミノ酸残基又は長鎖構造のうちのいずれかの１つによって独立に表され、又は１つ以上のＯ２～Ｏ８が存在しなく、その条件はＯ２～Ｏ８には少なくとも２つが存在することであり、好ましくは、Ｏ２～Ｏ８には少なくとも１つの負電荷付きの部分を含む。
一態様において、本発明は、式（Ｉ）を有するペプチド化合物、又はその塩又は溶媒和物に関し、
Ｙ－ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｘ１－Ｓ－Ｉ－Ｘ２－Ｌ－Ｘ３－Ｘ４－Ｅ－Ａ－Ｘ５－Ｘ６－Ｌ－Ｆ－Ｘ７－Ｘ８－Ｗ－Ｌ－Ｘ９－Ａ－Ｇ－Ｘ１０ 式（Ｉ）
Ｘ１はＬ又はＹから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ２はＱ、Ａ、ａｉｂ又はＹから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ３はＤ又はＥから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ４はＥ又はＫから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ５はＶ又はＡから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ６はＫ又はＲから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ７はＩ又はＶから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ８はＥ、Ａ、Ｑ又はＮから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ９はＩ又はＬから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ１０は存在しなく又はＧＰＳＳＧＡＰＰＰ、ＧＰＰＳＧＡＰＰＰ、ＧＰＳＳＧＫＰＰＰ、ＧＰＳＳＧＥＰＰＰ、ＧＰＳＳａｉｂＡＰＰＰ、ＧＰＳＳＧＡＰＰ、ＧＰＳＳＧＡＰ、ＧＰＳＳＧＡ、ＧＰＳＳＧ、ＧＰＳＳ、ＧＰＳ、ＧＰ、Ｇを表し、
任意に、Ｘ１０のＣ末端に、Ｓ又は側鎖にアミノ基又はチオール基を含むアミノ酸から選択された１つ又は２つを添加し、Ｃ末端アミノ酸のカルボキシル基は、任意に、Ｃ末端アミドにアミド化され、前記アミノ酸は、
Figure 2022516373000006
 又は
Figure 2022516373000007
 を有し、
波線は隣接する基に結合した結合ポイントを表し、ｎ１は１～７の整数であり、ＩＩ又はＩＩＩがＣ末端アミノ酸である場合、そのカルボキシル基部分はＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ２であり、
任意に、Ｘ１０のＣ末端に添加された側鎖アミノ酸を含むアミノ酸は、その側鎖アミノ基に長時間作用性基により修飾されており、好ましくは、前記長時間作用性基は式（ＩＶ）の構造を有し、
Ｏ１－Ｏ２－Ｏ３－Ｏ４－Ｏ５－Ｏ６－Ｏ７－Ｏ８－（ＩＶ）、
Ｏ１は式（Ｖ）又は（ＶＩ）の構造を表し、
Figure 2022516373000008
 又は
Figure 2022516373000009
 ｎ２は６～２４の整数であり、好ましくは１０～２４、さらに好ましくは１６～２２の整数であり、
波線は隣接する基に結合されたアミノ基の結合ポイントを表し、Ｏ２－Ｏ３－Ｏ４－Ｏ５－Ｏ６－Ｏ７－Ｏ８－はリンカーを表し、Ｏ２～Ｏ８のそれぞれは、α－Ｇｌｕ、γ－Ｇｌｕ、α－Ａｓｐ、β－Ａｓｐ、α－ｈＧｌｕ、δ－ｈＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ又はＰＥＧ２のアミノ酸残基又は長鎖構造のうちのいずれかの１つによって独立に表され、又は１つ以上のＯ２～Ｏ８が存在しなく、その条件はＯ２～Ｏ８には少なくとも２つが存在することであり、好ましくは、Ｏ２～Ｏ８には少なくとも１つの負電荷付きの部分を含む。
前記いずれかの態様のペプチド化合物により、Ｏ２－Ｏ３－Ｏ４－Ｏ５－Ｏ６－Ｏ７－Ｏ８－はγＧｌｕ－ＰＥＧ２－γＧｌｕ－、γＧｌｕ－ＰＥＧ２－２×γＧｌｕ－、γＧｌｕ－ＰＥＧ２－、γＧｌｕ－２×ＰＥＧ２－、γＧｌｕ－３×ＰＥＧ２－、γＧｌｕ－ＰＥＧ２－γＧｌｕ－ＰＥＧ２－、γＧｌｕ－２×ＰＥＧ２－γＧｌｕ－、γＧｌｕ－２×ＰＥＧ２－２×γＧｌｕ－、２×γＧｌｕ－、２×γＧｌｕ－ＰＥＧ２－、２×γＧｌｕ－ＰＥＧ２－γＧｌｕ－、２×γＧｌｕ－ＰＥＧ２－γＧｌｕ－ＰＥＧ２－、２×γＧｌｕ－２×ＰＥＧ２－、２×γＧｌｕ－２×ＰＥＧ２－γＧｌｕ－、２×γＧｌｕ－２×ＰＥＧ２－２×γＧｌｕ－から選択されるリンカーを表す。
前記いずれかの態様のペプチド化合物により、いくつかの実施形態において、Ｏ２－Ｏ３－Ｏ４－Ｏ５－Ｏ６－Ｏ７－Ｏ８－は、γＧｌｕ－ＰＥＧ２－、γＧｌｕ－２×ＰＥＧ２－、γＧｌｕ－３×ＰＥＧ２－から選択されるリンカーを表し、Ｏ１は式（Ｖ）又は（ＶＩ）の構造を表す。
前記いずれかの態様のペプチド化合物により、いくつかの実施形態において、Ｏ２－Ｏ３－Ｏ４－Ｏ５－Ｏ６－Ｏ７－Ｏ８－は、γＧｌｕ－ＰＥＧ２－、γＧｌｕ－２×ＰＥＧ２－、γＧｌｕ－３×ＰＥＧ２－から選択されるリンカーを表し、Ｏ１は式（Ｖ）の構造を表す。
前記いずれかの態様のペプチド化合物により、いくつかの実施形態では、Ｏ２－Ｏ３－Ｏ４－Ｏ５－Ｏ６－Ｏ７－Ｏ８－はγＧｌｕ－２×ＰＥＧ２－、γＧｌｕ－３×ＰＥＧ２－から選択されるリンカーを表し、Ｏ１は式（Ｖ）の構造を表す。
前記いずれかの態様のペプチド化合物により、いくつかの実施形態では、Ｏ２－Ｏ３－Ｏ４－Ｏ５－Ｏ６－Ｏ７－Ｏ８－はリンカーγＧｌｕ－２×ＰＥＧ２－を表し、Ｏ１は式（Ｖ）の構造を表す。
前記いずれかの態様のペプチド化合物により、いくつかの実施形態では、Ｏ２－Ｏ３－Ｏ４－Ｏ５－Ｏ６－Ｏ７－Ｏ８－はリンカーγＧｌｕ－２×ＰＥＧ２－を表し、Ｏ１は式（Ｖ）の構造を表し、ｎ２は１６～２２の整数であり、
任意に、Ｘ１０のＣ末端に添加された側鎖チオール基を含むアミノ酸は、その側鎖チオール基が式（ＩＶ）の長時間作用性基により修飾されており、任意に、Ｃ末端アミノ酸の側鎖チオール基と長時間作用基の間には、必要に応じてチオール基と反応して共有結合を生成できる反応基を添加することができる。
いくつかの実施形態では、側鎖チオール基を含むアミノ酸の側鎖チオール基と長時間作用性基との結合関係は、側鎖チオール基を含むアミノ酸の側鎖チオール基－チオール基反応基－選択可能なリンカー基Ｌ－長時間作用性基である。
いくつかの実施形態では、前記側鎖チオール基を含むアミノ酸の側鎖チオール基は、マイケル反応受容体（例えば、マレイミド又はビニルスルホン）又はメルカプタン反応性基（例えばヨード酢酸又はブロモ酢酸）と反応した後、リンカー基Ｌの一端に結合し、好ましくは、前記リンカー基Ｌの他端はさらに式ＩＶの長時間作用基と共有結合を形成する。
いくつかの実施形態において、前記リンカー基Ｌは、構造の必要に応じて、－（ＣＨ２）ｎ３－と－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ４－を配列して組み合わせ、共有結合によって共に結合した長鎖であり、又は、－（ＣＨ２）ｎ３－、－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ４－の一端又は両端には、任意に、アミノ基又はカルボキシル基を含み、アミド結合によって共に結合して形成された長鎖であり、例えば、前記リンカー基Ｌは、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ５－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ６－（ＣＨ２）ｎ７－、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ５－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ６－（ＣＨ２）ｎ７－ＮＨ－、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ５－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ６－（ＣＨ２）ｎ７－ＣＯ－、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ５－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ６－（ＣＨ２）ｎ７－ＮＨＣＯ－（ＣＨ２）ｎ８－、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ５－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ６－（ＣＨ２）ｎ７－ＮＨＣＯ－（ＣＨ２）ｎ８－ＮＨ－、又はその任意の組合せから選択され、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８は、それぞれ、例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０のような０～１０の整数である。
いくつかの実施形態では、Ｌは－ＮＨ－ＣＨ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３－（ＣＨ２）３－ＮＨ－である。
いくつかの実施形態では、マイケル反応受容体又はメルカプタン反応性基のリンカー基Ｌに結合された非限定的な実施例は以下を含む。
Figure 2022516373000010
 上記例示的なマイケル反応受容体又はメルカプタン反応性基と、側鎖チオール基を含むアミノ酸の側鎖チオール基との反応後の構造は以下の通りである。
Figure 2022516373000011
 波線は式（ＩＶ）の長時間作用性基との結合ポイントであり、例えば、Ｏ８に結合することである。＊は側鎖チオール基を含むアミノ酸の側鎖チオール基とアミノ酸の他の部分との結合ポイントである。
任意に、Ｘ１０が表されるポリペプチド断片のいずれかのアミノ基は、側鎖にアミノ基又はチオール基を有するアミノ酸で置換してもよく、前記アミノ基は式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の構造を有する。任意に、側鎖アミノ基を含むアミノ酸は、その側鎖アミノ基に、長時間作用性基により修飾されており、任意に、前記長時間作用基は式（ＩＶ）の構造を有し、任意に、側鎖チオール基を含むアミノ酸は、その側鎖チオール基に、長時間作用性基によって修飾されており、好ましくは、前記長時間作用基は、式（ＩＶ）の構造を有し、好ましくは、側鎖チオール基と長時間作用基との間には、必要に応じてチオール基と反応して共有結合を形成できる反応基を添加することができる。
好ましくは、Ｘ１０が表されるポリペプチド断片ＧＰＰＳＧＡＰＰＰ、ＧＰＳＳＧＫＰＰＰ、ＧＰＳＳＧＥＰＰＰ、ＧＰＳＳａｉｂＡＰＰＰは、断片Ｃ末端から断片Ｎ末端に１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つのアミノ酸を減少させることができる。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＹである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＩである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＶである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＱである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＹである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＡである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＡｉｂである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ３はＤである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ３はＥである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ４はＥである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ４はＫである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ５はＶである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ５はＡである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ６はＫである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ６はＲである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ７はＩである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ７はＶである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ８はＥである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ８はＮである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ８はＱである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ８はＡである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ９はＩである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ９はＬである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ９はＡｉｂである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ９はＶである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１０は存在しない。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＫである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１０はＧＰＳＳＧである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によれば、いくつかの実施形態では、Ｘ１０はＧＰＳＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１０はＧＰＳです。前記いずれかの態様のペプチド化合物によれば、いくつかの実施形態では、Ｘ１０はＧＰである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１０はＧである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ１０はＧＰである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ１０はＧである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＱであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＱであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＱであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＡであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＡであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＡであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＱであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＱであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＱであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＱであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＱであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＱであり、Ｘ１０はＧＰＳＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＱ、Ｘ１０はＧＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＱであり、Ｘ１０はＧＰである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＱであり、Ｘ１０はＧである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＡであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＡであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＡであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＡであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＡであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＡであり、Ｘ１０はＧＰＳＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＡであり、Ｘ１０はＧＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＡであり、Ｘ１０はＧＰである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＡであり、Ｘ１０はＧである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ１０はＧＰＳＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ１０はＧＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ１０はＧＰである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ１０はＧである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ１０はＧＰＳＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ１０はＧＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ１０はＧＰである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ１０はＧである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ１０はＧＰＳＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ１０はＧＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ１０はＧＰである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ１０はＧである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ１０はＧＰＳＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ１０はＧＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ１０はＧＰである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ１０はＧである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＩであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＩであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＩであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＩであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＩであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＩであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＩであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＩであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＩであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＡであり、Ｘ５はＶである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ５はＶである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ５はＶである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ５はＶである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ５はＶである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ５はＶである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＩである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＩである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＱであり、Ｘ９はＬである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＱであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＱであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＱであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＡであり、Ｘ９はＬである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＡであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＡであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はＡであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ９はＬである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＩであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＩであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＩであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＩであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＩであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＩであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＩであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＩであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＩであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＩであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＶであり、Ｘ９はＬであり、Ｘ１０はＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＹであり、Ｘ２はＱである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＹであり、Ｘ２はＡである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＹであり、Ｘ２はＡｉｂである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＹであり、Ｘ２はＹである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ４はＫであり、Ｘ９はＬである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＹであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ９はＬである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＹであり、Ｘ２はＹであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ９はＬである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＹであり、Ｘ２はＹであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＹであり、Ｘ２はＹであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＹであり、Ｘ２はＹであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＶであり、Ｘ９はＬである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＹであり、Ｘ２はＹであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＶであり、Ｘ８はＮであり、Ｘ９はＬである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＹであり、Ｘ２はＹであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＶであり、Ｘ８はＮであり、Ｘ９はＩである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＹであり、Ｘ２はＹであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＩであり、Ｘ８はＥであり、Ｘ９はＬである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ９はＩである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ９はＬである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ９はＬである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＱであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＩであり、Ｘ８はＥであり、Ｘ９はＬである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ９はＬである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＡであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＩであり、Ｘ８はＥであり、Ｘ９はＬである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ９はＬである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ９はＬである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はａｉｂであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶであり、Ｘ７はＩであり、Ｘ８はＥであり、Ｘ９はＬである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＹである。前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＹであり、Ｘ５はＶである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＹであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ５はＶである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬであり、Ｘ２はＹであり、Ｘ３はＥであり、Ｘ４はＫであり、Ｘ５はＶである。
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、前記ペプチド化合物は以下から選択される。
配列は以下の通りである。
化合物１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＫＬＦＶＱＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
Figure 2022516373000012
Figure 2022516373000013
Figure 2022516373000014
化合物３１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物３２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＣ－ＮＨ２
化合物３３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣ－ＮＨ２
化合物３４． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＫ－ＮＨ２
化合物３５． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫ－ＮＨ２
化合物３６． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物３７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＣ－ＮＨ２
化合物３８． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣ－ＮＨ２
化合物３９． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＫ－ＮＨ２
化合物４０． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫ－ＮＨ２
化合物４１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧ－ＮＨ２
化合物４２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧ－ＮＨ２
化合物４３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物４４． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫ－ＮＨ２
化合物４５． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＫ－ＮＨ２
化合物４６． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＣ－ＮＨ２
化合物４７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣ－ＮＨ２
化合物４８． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物４９． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫ－ＮＨ２
化合物５０． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＫ－ＮＨ２
化合物５１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣ－ＮＨ２
化合物５２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＣ－ＮＨ２
化合物５３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物５４． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫ－ＮＨ２
化合物５５． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣ－ＮＨ２
化合物５６． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫ－ＮＨ２
化合物５７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫ－ＮＨ２
化合物５８． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物５９． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物６０． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物６１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物６２ Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＣ－ＮＨ２
化合物 ６３ Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣ－ＮＨ２
化合物 ６４ Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＫ－ＮＨ２
化合物 ６５ Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫ－ＮＨ２
化合物 ６６ Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＣ－ＮＨ２
化合物 ６７ Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣ－ＮＨ２
化合物 ６８ Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＫ－ＮＨ２
化合物 ６９ Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫ－ＮＨ２
化合物７０． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＫ－ＮＨ２
化合物７１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＫ－ＮＨ２
化合物７２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫ－ＮＨ２
化合物７３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫ－ＮＨ２
化合物７４． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＣ－ＮＨ２
化合物７５． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣ－ＮＨ２
化合物７６． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣ－ＮＨ２
化合物７７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＫ－ＮＨ２
化合物７８． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＫ－ＮＨ２
化合物７９． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫ－ＮＨ２
化合物８０． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＣ－ＮＨ２
化合物８１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＣ－ＮＨ２
化合物８２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣ－ＮＨ２
化合物８３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣ－ＮＨ２
化合物８４． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＫ－ＮＨ２
化合物８５． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫ－ＮＨ２
化合物８６． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＣ－ＮＨ２
化合物８７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣ－ＮＨ２
化合物８８． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧ－ＮＨ２
化合物８９． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧ－ＮＨ２
化合物９０． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧ－ＮＨ２
化合物９１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧ－ＮＨ２
化合物９２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡ－ＮＨ２
化合物９３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物９４． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰ－ＮＨ２
化合物９５． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰ－ＮＨ２
化合物９６． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰ－ＮＨ２
化合物９７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰ－ＮＨ２
化合物９８． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＡＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物９９． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧ－ＮＨ２
化合物１００． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰ－ＮＨ２
化合物１０１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物１０２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物１０３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡ－ＮＨ２
化合物１０４． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＫＥＦＩＡＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物１０５． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＩＡＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物１０６． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧ－ＮＨ２
化合物１０７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物１０８． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰ－ＮＨ２
化合物１０９． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧ－ＮＨ２
化合物１１０． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡ－ＮＨ２
化合物１１１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡ－ＮＨ２
化合物１１２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰ－ＮＨ２ （９）
化合物１１３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰ－ＮＨ２
化合物１１４． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物１１５． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡ－ＮＨ２
化合物１１６． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰＳＳ－ＮＨ２
化合物１１７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＡＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物１１８． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰ－ＮＨ２
化合物１１９． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳ－ＮＨ２
化合物１２０． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳ－ＮＨ２
化合物１２１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰ－ＮＨ２
化合物１２２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰ－ＮＨ２
化合物１２３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰ－ＮＨ２
化合物１２４． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧ－ＮＨ２
化合物１２５． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰ－ＮＨ２
化合物１２６． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＡＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物１２７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＡＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物１２８． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰ－ＮＨ２
化合物１２９． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＥＦＩＡＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰ－ＮＨ２
化合物１３０． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰ－ＮＨ２
化合物１３１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰ－ＮＨ２
化合物１３２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡ－ＮＨ２
化合物１３３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＩＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物１３４． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰ－ＮＨ２
化合物１３５． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳ－ＮＨ２
化合物１３６． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＫＥＦＩＡＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物１３７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡ－ＮＨ２
化合物１３８． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧ－ＮＨ２
化合物１３９． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳ－ＮＨ２
化合物１４０． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳ－ＮＨ２
化合物１４１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰ－ＮＨ２
化合物１４２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰ－ＮＨ２
化合物１４３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧ－ＮＨ２
化合物１４４． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物１４５． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳ－ＮＨ２
化合物１４６． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧ－ＮＨ２
化合物１４７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＩＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物１４８． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧ－ＮＨ２
化合物１４９． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＥＦＩＡＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物１５０． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰ－ＮＨ２
化合物１５１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物１５２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰ－ＮＨ２
化合物１５３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳ－ＮＨ２
化合物１５４． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰ－ＮＨ２
化合物１５５． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧ－ＮＨ２
化合物１５６． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰ－ＮＨ２
化合物１５７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＱＤＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物１５８． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳ－ＮＨ２
化合物１５９． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰ－ＮＨ２
化合物１６０． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰ－ＮＨ２
化合物１６１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＡＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物１６２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＱＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物１６３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＫＥＦＩＡＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物１６４． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰＳ－ＮＨ２
化合物１６５． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧ－ＮＨ２
化合物１６６． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＱＤＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物１６７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰ－ＮＨ２
化合物１６８． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰ－ＮＨ２
化合物１６９． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＫＥＦＩＡＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物１７０． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰ－ＮＨ２
化合物１７１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物１７２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物１７３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰ－ＮＨ２
化合物１７４． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧ－ＮＨ２
化合物１７５． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡ－ＮＨ２
化合物１７６． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳ－ＮＨ２
化合物１７７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰ－ＮＨ２
化合物１７８． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳ－ＮＨ２
化合物１７９． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰ－ＮＨ２
化合物１８０． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧ－ＮＨ２
化合物１８１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧ－ＮＨ２
化合物１８２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物１８３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰ－ＮＨ２
化合物１８４． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳ－ＮＨ２
化合物１８５． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡ－ＮＨ２
化合物１８６． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物１８７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧ－ＮＨ２
化合物１８８． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰ－ＮＨ２
化合物１８９． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳ－ＮＨ２
化合物１９０． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物１９１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物１９２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧ－ＮＨ２
化合物１９３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳ－ＮＨ２
化合物１９４． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳ－ＮＨ２
化合物１９５． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物１９６． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧ－ＮＨ２
化合物１９７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰ－ＮＨ２
化合物１９８． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳ－ＮＨ２
化合物１９９． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰ－ＮＨ２
化合物２００． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰ－ＮＨ２
化合物２０１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧ－ＮＨ２
化合物２０２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物２０３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳ－ＮＨ２
化合物２０４． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰ－ＮＨ２
化合物２０５． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳ－ＮＨ２
化合物２０６． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧ－ＮＨ２
化合物２０７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰ－ＮＨ２
化合物２０８． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰ－ＮＨ２
化合物２０９． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰ－ＮＨ２
化合物２１０． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰ－ＮＨ２
化合物２１１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡ－ＮＨ２
化合物２１２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧ－ＮＨ２
化合物２１３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ（ａｉｂ）ＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物２１４． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳ－ＮＨ２
化合物２１５． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰ－ＮＨ２
化合物２１６． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
化合物２１７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＳＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫ－ＮＨ２
化合物２１８． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧ－ＮＨ２
化合物２１９． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
前記いずれかの態様のペプチド化合物によると、前記ペプチド化合物は天然アミノ酸のみを含む。
一態様において、本発明は、医薬組成物に関し、前記請求項のいずれか１項に記載のペプチド化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物と、薬学的に許容されるベクター又は賦形剤とを含む。
一態様において、本発明は、耐糖能異常（ＩＧＴ）、高血糖症、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症、代謝症候群及び神経変性疾患を治療又は予防する方法に関し、特に２型糖尿病における疾患進行を遅延又は予防させ、耐糖能異常から２型糖尿病への進行を遅延させ、２型糖尿病からインスリンを必要とする糖尿病への進行を遅延させ、代謝症候群を治療し、食欲を調節し、満腹感を誘発し、食物摂取を減少し、エネルギー消耗を増加し、肥満症の治療又は過体重の予防に用いられ、減量成功後の体重再増加を予防し、過体重又は肥満症に関連する疾患又は状態を治療し、過食症を治療し、暴食を治療し、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾患、β遮断薬中毒を治療し、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ、ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ）（単純性脂肪肝（ＳＦＬ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）及び関連肝硬変に分けられることができる）の治療又は予防に用いられ、胃腸管の動きを抑制し、Ｘ線、ＣＴ、ＮＭＲスキャンの技術を用いた胃腸管の検査と併用し、前記方法は、患者に前記いずれかの態様のペプチド化合物、又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物又は医薬組成物の有効量を投与することを含む。
一態様において、本発明は、前記いずれかの態様のペプチド化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物が、又は医薬組成物が、血糖の低下又は糖尿病の治療のための医薬品の調製における用途に関する。
一態様において、本発明は、前記いずれかの態様のペプチド化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物が、又は医薬組成物が、減量のための医薬品の調製における用途に関する。
一態様において、本発明は、前記いずれかの態様のペプチド化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物が、又は医薬組成物が、脂質を低下するための医薬品の調製における用途に関する。
一態様において、本発明は前記いずれかの態様のペプチド化合物の調製方法に関し、前記調製方法は化学合成による方法である。
本発明者は、ＧＬＰ－１受容体作動薬ペプチド誘導体に対して一連の再構成を行い、特定のアミノ酸に対する選択、又はペプチドのＣ末端に新型アミノ酸の導入、又はペプチドのＣ末端アミノ酸残基に対する置換を含み、また、独特な長時間作用基を、ポリペプチドＣ末端のシステイン残基の側鎖チオール基又はリジン残基の側鎖アミノ基を介して、ポリペプチドにリンクさせて新型ペプチド化合物が得られた。予想外の技術的成果を取得した。
本発明の化合物１、２、８、１６、１８、１９、２４及び３６がｄｂ／ｄｂマウスの血糖を低下させる試験である。 本発明の化合物３１、３５、３８、４４及び４９がｄｂ／ｄｂマウスの血糖を低下させる試験である。 本発明の化合物６、１３、１４及び２６の腹腔内ブドウ糖負荷試験（ＩＰＧＴＴ）である。 本発明の化合物４、１１、１７、２０及び２３の減量試験である。 本発明の化合物４、１１、１７、２０及び２３の空腹時血糖の変化である。 本発明の化合物４、１１、１７、２０及び２３がＴＣ濃度を効果的に低減することである。 本発明の化合物４、１１、１７、２０及び２３がＴＧ濃度を効果的に低減することである。 本発明の化合物２１、２２、２７、２８、２９及び３０の空腹時血糖の試験である。 本発明の化合物４２、１１５及び１７８がｄｂ／ｄｂマウスの血糖を低下させる試験である。 本発明の化合物２７及び２９が効果的に減量することである。 本発明の化合物２７及び２９が効果的に摂食量を低減することである。 本発明の化合物２７及び２９が、低比重リポ蛋白コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）を効果的に低下することである。 本発明の化合物３５及び４０が効果的に脂肪組織量を減少させることである。
別段に説明しない限り、以下の定義が本発明の全文に適用される。定義されていない用語は、業界で確立された定義に従って理解できる。
「アミノ酸」は、アミノ基とカルボキシル基の両方を同時に含む分子を指し、α－アミノ酸のアミノ基とカルボキシル基が同じ炭素原子（α炭素）に結合している。α炭素には１～２つの追加の有機置換基を有することができる。アミノ酸はＬ及びＤ異性体とラセミ混合物を含む。特に記載されていない限り、本発明のポリペプチド配列におけるアミノ酸残基はいずれもＬ異性体、すなわちＬ－アミノ酸であり、Ｄ－アミノ酸は、アミノ酸名又は略語の前に小文字の「ｄ」を追加して表示し、例えば、ｄＫである。
本発明のアミノ酸配列は、天然に存在するアミノ酸に用いる通常の１文字又は３文字コード、及びその他のアミノ酸に用いる一般に認められる３文字コードを含み、例えば、Ｔｉｃ（１、２、３、４－テトラヒドロナフタレン－３－カルボン酸）、Ａｉｂ（α－アミノイソ酪酸）又はＧＡＢＡ（γ－アミノ酪酸）である。一般的に使用される分子構造の略称コードは、以下を含む。
ｈＧｌｕは高グルタミン酸であり、
α－ｈＧｌｕは－ＨＮＣＨ（ＣＯ－）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨのＬ異性体であり、
δ－ｈＧｌｕは－ＨＮＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ－のＬ異性体であり、
α－Ｇｌｕは－ＨＮＣＨ（ＣＯ－）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨのＬ異性体であり、
γ－Ｇｌｕ又はｇＧｌｕは－ＨＮＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ－のＬ異性体であり、
α－Ａｓｐは－ＨＮＣＨ（ＣＯ－）ＣＨ２ＣＯＯＨのＬ異性体であり、
β－Ａｓｐは－ＨＮＣＨ（ＣＯＯＨ）ＣＨ２ＣＯ－のＬ異性体であり、
β－Ａｌａは－ＨＮ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯＯＨであり、
ＰＥＧ２は２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）酢酸（ＣＡＳ Ｎｏ．１３４９７８－９７－５）である。
本発明のポリペプチドのアミノ酸成分は、その生物活性に実質的な影響を与えることなく変化することができる。例えば、ポリペプチド配列は、１つ以上の保存アミノ酸置換を含むことができる。保存アミノ酸置換は、１つのアミノ酸残基が、類似する側鎖を有する別のアミノ酸残基に置換されることである。文献において、アミノ酸残基側鎖の性質により、アミノ酸残基を分類する。塩基性側鎖を含むアミノ酸残基には、リジン、アルギニン、ヒスチジンがあり、酸性側鎖及びそのアミド側鎖を含むアミノ酸残基には、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミンがあり、小脂肪族、無極性又は弱極性の側鎖アミノ酸残基には、グリシン、アラニン、スレオニン、セリン、プロリンがあり、大脂肪族、無極性の側鎖アミノ酸残基には、ロイシン、イソロイシン、バリンがあり、芳香族アミノ酸残基にはフェニルアラニン、トリプトファン、チロシンがあり、硫黄側鎖を含むアミノ酸残基にはシステイン、メチオニンがある。
いくつかの実施形態において、前記誘導体は、親油性部分及び選択可能な１～３つの負電荷付きの部分を含む置換基を含み、前記負電荷付きの部分のうちの１つが親油性部分の遠位にある。いくつかの実施形態では、前記置換基は配列のＣ末端のアミノ酸の側鎖に結合している。配列のＣ末端がリジンである場合、リジン残基のεアミノ基に結合している。
本文に使用されるように、「発現ベクター」は、プロモーター領域のような、このようなＤＮＡ断片の発見を影響することができる調節配列に操作可能に結合されたＤＮＡを発見することができるベクターを含む。このような追加の断片は、プロモーター及びターミネーター配列を含むことができ、好ましくは、１つ以上の複製起点、１つ以上の選択可能なマーカー、エンハンサー、ポリアデニル化信号等を含むことができる。発現ベクターは一般にプラスミド又はウイルスＤＮＡに由来するか、又はその両方の要素を含むことができる。そのため、発現ベクターは、例えば、プラスミド、ファージ、組み換えウイルス又は他のベクター等の組み換えＤＮＡ又はＲＮＡ構築物を指し、適切な宿主細胞が導入される場合、クローニングＤＮＡを発現させる。適切な発現ベクターは当業者によく知られたものであり、真核生物及び／又は原核生物細胞で複製可能な発現ベクターと、遊離のままの発見ベクター又は宿主細胞ゲノムに組み込まれた発現ベクターを含む。一実施形態において、すなわち、化合物は遺伝的にコードされたアミノ酸残基を含む場合、本発明はさらに、前記化合物をコードする核酸（ＤＮＡ又はＲＮＡであってもよい）、このような核酸を含むベクター、及びこのような核酸又は発現ベクターを含む宿主細胞を提供する。
本文に使用されるように、用語「治療」には、既存の症状又は病気の進行又は重症度に対する抑制、遅延、停止、又は回復がある。そのため、治療は予防、治療、及び／又は治癒を含む。予防とは、基礎疾患の予防及び／又は症状の悪化又は病気の進行に対する予防を指す。
本文に使用されるように、「治癒効果」とは、病気又は病気の症状を変化させたり、一般的に改良又は改善させたり、又は病気又は病気の症状を治癒させたりする個人の治療によって得られる効果を表す。
本文に使用されるように、「治療有効量」又は「治療作用用量」とは、被験者に投与した後に少なくとも治療効果を効くのに十分な物質、化合物、材料又は化合物を含む組成物の量を指す。そのため、それは、病気又は病気の症状を予防、治癒、改善、遮断又は部分的に遮断するために必要な量である。
本文に使用されるように、「予防有効量」又は「予防作用用量」とは、被験者に投与した場合に所望の予防効果を有することができる物質、化合物、材料又は化合物を含む組成物の量を指し、例えば、病気又は症状の発生又は再発を予防又は遅延させ、病気又は症状の発症又は再発の可能性を低減することである。完全予防の作用用量は１つの用量によって発生する必要なく、一連の用量を投与した後にのみ発生することができる。そのため、予防有効量は１回以上の投与で投与することができる。
本文に使用されるように、用語「患者」とは、ヒト等の哺乳類を指す。
Ｈｏｌｓｔ（Ｈｏｌｓｔ、Ｊ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００７、８７、１４０９）とＭｅｉｅｒ（Ｍｅｉｅｒ、Ｊ．Ｊ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１２、８、７２８）は、例えば、ＧＬＰ－１、リラグルチド、エクセンディン－４等のＧＬＰ－１受容体作動薬が記載される。
本発明のある化合物は、一般に広い用量範囲内で効果がある。例えば、毎週１回の投与量は毎週１人あたり約０．０５～約３０ｍｇの範囲内であることができる。本発明のある化合物は毎日投与することができる。また、本発明のある化合物は毎週１回投与することができる。
前記実施形態による治療剤は、薬学的に許容される適切なベクター、賦形剤、及び改善された移行、送達、忍容性等を提供するために、他の製剤に取り込まれる試薬と共に投与することが理解すべきである。大量の適切な製剤は、全ての製薬化学者に知られている薬局方であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（第１５版、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．（１９７５））、特にＢｌａｕｇ、Ｓｅｙｍｏｕｒの第８７章に見つけることができる。これらの製剤は、例えば、粉末、糊状、ペースト、ゲル、ワックス、油、脂質、脂質を有する（カチオン又はアニオン）ベクター（例えば、ＬｉｐｏｆｅｃｔｉｎＴＭ）、ＤＮＡ共役体、無水スラリー、水中油及び油中水エマルジョン、エマルジョンポリエチレングリコール（さまざまな分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、及びポリエチレングリコールを含む半固体混合物を含む。上記の混合物のいずれも、製剤中の活性成分が製剤によって不活化されず、製剤が生理学的に適合であり、投与経路を許容するという条件で、本発明による治療又は治療法に適することができる。
本文に使用されるように、用語「薬学的に許容されるベクター」は、医薬品投与に適合するあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌と抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤等を含むことを目的とする。適切なベクターは、当業者の標準参考文献であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓの最新版に記載されており、ここでは参考として本文に組み込まれている。このようなベクター又は希釈剤の好ましい例には、水、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖溶液及び５％の人血清アルブミンがあるが、これらに限定されない。リポソームと非水性ベクター（例えば、固定化油等）も使用できる。このような媒体と試薬を医薬活性物質に使用することは当業者ではよく知られていることである。
臨床での体内投与に使用待ちの製剤は無菌でなければならない。これは除菌膜による濾過で簡単に達成できる。
本発明の化合物は、様々な無機酸又は有機酸のいずれかと反応して、薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。薬学的に許容される塩及びそれらを調製する一般的な方法は、当業者でよく知られていることである。例えば、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、ＳｅｌｅｃｔｉｏｎａｎｄＵｓｅ．第２次改訂版（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２０１１）、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらの「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ」、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．６６、Ｎｏ．１、１９７７年１月を参照する。一般に使用される薬学的に許容される塩には、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、塩酸塩等がある。
前記実施形態の医薬組成物を、その所望した投与経路に適合するように調製する。投与経路の例としては、例えば、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、経口投与（例えば、吸入）、経皮投与（即ち、局所投与）、粘膜投与、直腸投与のような非経口投与を含む。非経口投与、皮内投与、又は皮下投与のための溶液又は懸濁液には、例えば、水、塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセロール、プロピレングリコール、又は他の合成溶剤のような注射用滅菌希釈剤と、例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン、フェノール、又はｍ－クレゾールのような抗菌剤と、例えば、アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤と、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）のようなキレート剤と、例えば、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩のような緩衝剤と、例えば、塩化ナトリウム又は右旋性グルコースのような浸透圧を調節する試薬との成分を含む。ｐＨは、例えば、塩酸又は水酸化ナトリウムのような酸又は塩基で調節できる。非経口製剤をアンプル、バイアル、使い捨て注射器、ガラス製又はプラスチック製の複数回投与バイアル又は注射ペンに包装することができる。注射ペンには、主に、内には薬剤が入っており、薬剤カートリッジの入れ替えをせずに、使用済後、使い捨てることができるプレフィルドペンと、注射ペンと薬剤カートリッジにより構成され、使用済後、カートリッジを入れ替えれば、続けて使用することができるもっと一般に使用される耐久性の注射ペンとの２つのタイプを有する。
注射用途に適した医薬組成物は、無菌の水溶液（ここでは水溶性）又は分散液、及び滅菌注射液又は分散液を即時に調製するための無菌粉末を含む。静脈内投与に対し、適したベクターには、生理食塩水、静菌水、ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．）、又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。いずれの場合でも、組成物は無菌であり、その流動性が注射しやすい程度に達しなければならない。製造と保管条件下で安定しており、細菌と真菌のような微生物による汚染を防止しなければならない。ベクターは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）の溶媒又は分散媒、及びそれらの適切な混合物を含む場合がある。例えば、レシチン等のコーティングを使用し、分散液の状況で必要とする粒径サイズを維持し、及び、界面活性剤を使用することで、適切な流動性を維持することができる。微生物学的作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ｍ－クレゾール、アスコルビン酸、チオマーサル等の様々な抗菌と抗真菌剤によって実現することができる。多くの場合、好ましくは、組成物には、例えば、糖類、ポリオール（例えば、マンニトール、ソルビトール）、塩化ナトリウムのような等張剤が含まれる。注射用組成物の遅延吸収は、前記組成物にモノステアリン酸アルミニウムとゼラチンのような吸収を遅延する試薬を含むことによって達成できる。
必要に応じて、必要とする本発明の化合物を、上記の成分の１つ又は組み合わせ（必要に応じて）を有する適切な溶媒に取り込むことにより無菌注射液を調製することができ、その後、濾過して殺菌する。一般に、本発明の化合物を分散媒と上記のそれらの必要とする他の成分を有する無菌ベクターに取り込むことによって分散液を調製する。無菌注射液の調製に使用される無菌粉体に対し、調製方法は、粉末の真空乾燥と凍結乾燥を取得することであり、該粉末は上記のこれらの成分の無菌濾過液に由来する活性成分といずれかの別の所望成分を含む。
吸入投与に対し、二酸化炭素等のガスのような適切な推進剤を含む加圧容器又は分配器又はスパージャーからエアゾールスプレーで化合物を送達する。
さらに、粘膜又は経皮的手段を介して全身投与することもできる。粘膜又は経皮投与に対し、製剤に障壁を浸透するのに適する浸透剤が使用される。このような浸透剤は、当業者にとって一般に知られているものであり、例えば、粘膜投与に用いる洗剤、胆汁塩とフシジン酸誘導体を含む。粘膜投与は、鼻スプレー又は坐薬を使用することで達成できる。経皮投与に対し、前記本発明の化合物の１つ以上を、当業者に一般に知られているペースト、軟膏、ゲル又はクリームのように調製することができる。
さらに、化合物を、坐剤（例えば、ココアバター又は他のグリセリドのような通常の坐剤マトリックスを有するもの）又は滞留かん腸剤の形で直腸送達のために調製することもできる。
一実施形態では、上記の本発明の化合物は、例えば、インプラント及びマイクロカプセル化送達システムを含む徐放性／放出制御製剤のような身体によって急速に排除されるのを防ぐベクターを用いて調製することができる。例えば、エチレン－酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸のような生分解性、生体適合性のポリマーを使用することができる。このような製剤の調製方法は当業者には明らかである。
例えば、これらの活性成分は、例えば、それぞれコロイド投与システム（例えば、リポソーム、アルブミン小球体、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）又は大エマルジョンにおけるヒドロキシメチル繊維素又はゼラチンマイクロカプセル及びポリ（メタクリル酸メチル）マイクロカプセルのような凝縮技術又は界面重合法によって調製されたマイクロカプセルにカプセル化することができる。
徐放製剤を調製することができる。適切な徐放性製剤の例としては、例えば、膜又はマイクロカプセルのような成形品の形である、本発明の化合物の疎水性固体ポリマーを含む透光性マトリックスを含む。徐放性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－エトキシ－プロピオン酸メチル）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許ＮＯ．３，７７３，９１９号）、Ｌ－グルタミン酸とγエチル基－Ｌ－グルタミン酸塩の共重合体、非分解性のエチレン－酢酸ビニル、例えばＬＵＰＲＯＮＤＥＰＯＴＴＭ（乳酸－グリコール酸共重合体と酢酸ロイプロリドにより構成された注射用ミクロスフェア）のような分解性の乳酸－グリコール酸共重合体、ポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸を含む。例えば、エチレン－酢酸ビニルと乳酸－グリコール酸のような重合体は１００日以上に分子を放出することができるが、一部の親水性ゲルのタンパク質の放出期間が短い。ポリ乳酸（ＰＬＡ）とポリ乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）は、近年の研究のホットスポットとなっている。また、さらに、アルブミンミクロスフェア、キトサンミクロスフェア、ゼラチンミクロスフェア等がある。
リポソーム懸濁液は、薬学的に許容されるベクターとしても使用できる。これらは、例えば、米国特許Ｎｏ．４，５２２，８１１号に記載されているように、当業者に知られている方法によって調製することができる。
特に有利なのは、投与を容易にし、投与の一貫性のために、非経口組成物を単位用量で調製することである。本文に使用されるように、単位用量は、治療待ちの被験者に用いられ、単位用量として適切である物理的に分離可能な単位を指し、各単位は、計算により、必要とする薬物ベクターと結合して所望の治療効果を生み出す所定量の１つ以上の前記本発明の化合物を含む。前記実施形態の単位用量の仕様は、本発明の化合物の独特の特性と実現待ちの具体的な治療効果、及び個人の治療のためのこのような本発明の化合物の製剤化分野に内在する限界によって示され、直接依存している。
前記医薬組成物は、投与指示書とともに容器、包装、又は分配器に入れることができる。
本発明は、このような治療を必要とする患者に、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、２型糖尿病の患者の治療方法を提供する。本発明は、さらに、このような治療を必要とする患者に、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む、２型糖尿病の患者の治療方法を提供し、その投与は皮下投与である。本発明は、さらに、このような治療を必要とする患者に、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与し、及び１つ以上の他の活性成分の有効量を同時に、別々に、又は順次に投与することを含む、２型糖尿病の患者の治療方法を提供する。一実施形態では、他の１つ以上の活性成分が現在入手可能な経口血糖低下薬であり、前記医薬品は投与前に看護基準と見なされている薬物のクラスに由来する（例えば、米国糖尿病学会（ＡｍｅｒｉｃａｎＤｉａｂｅｔｅｓＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）の業界向けガイダンスにより決定）。
本発明は、さらに、耐糖能異常（ＩＧＴ）、高血糖症、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症、代謝症候群及び神経変性疾患を治療又は予防する方法を提供し、特に２型糖尿病における疾患進行を遅延させ、耐糖能異常から２型糖尿病への進行を遅延させ、２型糖尿病からインスリンを必要とする糖尿病への進行を遅延させ、代謝症候群を治療し、食欲を調節し、満腹感を誘発し、食物摂取を減少し、エネルギー消耗を増加し、肥満症の治療又は過体重の予防に用いられ、減量成功後の体重再増加を予防し、過体重又は肥満症に関連する疾患又は状態を治療し、過食症を治療し、暴食を治療し、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾患、β遮断薬中毒を治療し、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ、ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ）（単純性脂肪肝（ＳＦＬ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）及びその関連肝硬変に分けられることができ）の治療又は予防に用いられ、胃腸管の動きを抑制し、Ｘ線、ＣＴ、ＮＭＲスキャンの技術を用いた胃腸管の検査と併用する。前記方法は、このような治療を必要とする患者に、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与し、及び有効量の１つ以上の他の有効成分を同時に、別々に、又は順次に投与することを含む。
さらに好ましい医療用途には、神経変性を治療又は予防することを含み、特にアルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）、運動失調（例えば、脊髄小脳運動失調）、球脊髄性筋萎縮症（Ｋｅｎｎｅｄｙｄｉｓｅａｓｅ）、筋強直性ジストロフィー、レビー小体認知症（Ｌｅｗｙｂｏｄｙｄｅｍｅｎｔｉａ）、多系統萎縮症（ｍｕｌｔｉ－ｓｙｓｔｅｍｉｃａｔｒｏｐｈｙ）、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、プリオン関連疾患（例えば、クロイツフェルトヤコブ病（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ－Ｊａｃｏｂｄｉｓｅａｓｅ））、多発性硬化症、毛細血管拡張症、バテン病（Ｂａｔｔｅｎｄｉｓｅａｓｅ）、大脳皮質基底核変性症（ｃｏｒｔｉｃｏｂａｓａｌｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、脊髄亜急性連合変性症、背癆、テイサックス病（Ｔａｙ－Ｓａｃｈｓｄｉｓｅａｓｅ）、中毒性脳症、乳児レフスム病（ｉｎｆａｎｔｉｌｅＲｅｆｓｕｍｄｉｓｅａｓｅ）、ラフスム病、神経細胞症、ニーマン－ピック病（Ｎｉｅｍａｎｎ－Ｐｉｃｋｄｉｓｅａｓｅ）、ライム病（Ｌｙｍｅｄｉｓｅａｓｅ）、マシャドジョセフ病（Ｍａｃｈａｄｏ－Ｊｏｓｅｐｈｄｉｓｅａｓｅ）、サンドホフ病（Ｓａｎｄｈｏｆｆｄｉｓｅａｓｅ）、シャイドレーガー症候群（Ｓｈｙ－Ｄｒａｇｅｒｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ハリネズミふらつき症候群（ｗｏｂｂｌｙｈｅｄｇｅｈｏｇｓｙｎｄｒｏｍｅ）、プロテオパシー（ｐｒｏｔｅｏｐａｔｈｙ）、脳βアミロイド脳血管疾患、緑内障における網膜神経節細胞変性症、シヌクレイン病（ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ）、タウオパチー（ｔａｕｏｐａｔｈｉｅｓ）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、認知症、Ｃａｄａｓｉｌ症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、アレクサンダー病（Ａｌｅｘａｎｄｅｒｄｉｓｅａｓｅ）、ｓｅｉｐｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ、家族性アミロイドニューロパチー、老人性全身性アミロイドーシス（ｓｅｎｉｌｅｓｙｓｔｅｍｉｃａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ）、ｓｅｉｐｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ、ＡＬ（軽鎖）アミロイドーシス（原発性全身性アミロイドーシス）、ＡＨ（重鎖）アミロイドーシス、ＡＡ（続発性）アミロイドーシス、大動脈内アミロイドーシス（ａｏｒｔｉｃｍｅｄｉａｌａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ）、ＡｐｏＡＩアミロイドーシス、ＡｐｏＡＩＩアミロイドーシス、ＡｐｏＡＩＶアミロイドーシス、フィンランド家族性アミロイドーシス（ＦＡＦ）、リゾチームアミロイドーシス、フィブリノゲン原発性アミロイドーシス、透析アミロイドーシス、封入体筋炎／ミオパチー、白内障、ロドプシン変異を伴う網膜色素変性症、甲状腺髄様癌、心房アミロイドーシス、下垂体プロラクチン産生腫瘍、遺伝性格子状角膜変性症（Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙｌａｔｔｉｃｅｃｏｒｎｅａｌｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、皮膚苔癬アミロイドーシス、マロリー体（Ｍａｌｌｏｒｙｂｏｄｉｅｓ）、角膜ラクトフェリンアミロイドーシス、肺胞タンパク症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙａｌｖｅｏｌａｒｐｒｏｔｅｉｎｏｓｉｓ）、歯原性（Ｐｉｎｄｂｏｒｇ）腫瘍アミロイド、嚢胞性線維症、鎌状赤血球症又は重症疾患筋疾患（ＣＩＭ））のような神経変性である。さらなる医薬用途は、骨粗鬆症又は変形性関節症等の骨関連疾患の病症の治療を含み、骨形成の増加と骨吸収（ｂｏｎｅｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ）の減少が有益である可能性がある。
略語
保護基：
Ａｌｏｃ又はＡＯＣ、ａｌｌｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ：アリルオキシカルボニル；Ｂｏｍ、ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ：ベンジルオキシメチル；２－Ｂｒ－Ｚ、２－ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ：２－ブロモベンジルオキシカルボニル；ｔＢｕ、ｔ－ｂｕｔｙｌ：タートブチル；Ｂｚ、ｂｅｎｚｏｙｌ：ベンゾイル；Ｂｚｌ、ｂｅｎｚｙｌ：ベンジル；Ｂｏｃ、ｔｅｒｔ－ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル；ＣＨＯ、ｆｏｒｍｙｌ：ホルミル；ｃＨｘ、ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ：シクロヘキシル；Ｃｂｚ又はＺ、ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ：ベンジルオキシカルボニル；２－Ｃｌ－Ｚ、２－ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ：２－クロロベンジルオキシカルボニル；Ｆｍ、９－ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ：９－フルオレニルメチル；Ｆｍｏｃ、９－ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ：９－フルオレニルメチルオキシカルボニル；Ｍｔｔ、４－ｍｅｔｈｙｌｔｒｉｔｙｌ：４－メチルトリチル；Ｐｍｃ、（２，２，５，７，８－ｐｅｎｔａｍｅｔｙｌｃｈｒｏｍａｎ－６－ｓｕｌｐｈｏｎｙｌ：２，２，５，７，８－ペンタメチル－６－ヒドロキシクロマン；Ｔｏｓ、４－ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｐｈｏｎｙｌ：Ｐ－トルエンスルホニル；Ｔｒｔ、ｔｒｉｐｈｅｙｌｍｅｔｈｙｌ：トリチル；Ｘａｎ、ｘａｎｔｈｙｌ：キサン、キサンチル。
試薬と溶剤：
ＡＣＮ、ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ：アセトニトリル；ＢＯＰ、ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌ－１－ｙｌｏｘｙｔｒｉｓ（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ：ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス－ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（カストロ試薬）；ＤＣＣ、Ｎ，Ｎ’－Ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ：ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＥＰＢＴ、３－（Ｄｉｅｔｈｏｘｙｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌｏｘｙ）－１，２，３－ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｉｎ－４（３Ｈ）－ｏｎｅ：３－（ジエトキシホスホリルオキシ）－１，２，３－ベンゾトリアジン－４（３Ｈ）－オン；ＤＩＣ、Ｎ，Ｎ’－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ：Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド；ＤＩＰＥＡ（又はＤＩＥＡ）、ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ又はＥＤＣＩ、１－ｅｔｈｙｌ－３－（３－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＨＡＴＵ、１－［Ｂｉｓ（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］－１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，５－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ３－ｏｘｉｄｅｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ：１－［ジ（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート；ＨＢＴＵ、Ｏ－（１Ｈ－ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ－１－ｙｌ）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌｕｒｏｎｉｕｍｈｅｘａｆｌｕｏｒｏ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ：Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルイソ尿素六フッ化リン；ＨＯＡＴ、１－Ｈｙｄｒｏｘｙ－７－ａｚａｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ：１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール；ＨＯＢＴ、１－ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；Ｃｌ－ＨＯＢＴ：６－クロロ－１－ヒドロキシ－ベンゾトリアゾール；ＮＭＭ、Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ：Ｎ－メチルモルホリン；ＮＭＰ、Ｎ－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｎｅ：Ｎ－メチルピロリジノン；Ｓｕ、ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ：スクシンイミド；ＴＥＡ、ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ：トリエチルアミン；ＴＦＡ、ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃａｃｉｄ：トリフルオロ酢酸；ＴＩＳ、ｔｒｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｓｉｌａｎｅ：トリイソプロピルシラン。
ポリペプチドの化学合成法
ポリペプチドの固相化学合成法は十分に発展された方法論であり、例えば、Ｒ．Ｃ． Ｓｈｅｐｐａｒｄ， Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ， Ｏｘｆｏｒｄ－ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９のような文献を参照することができる。
線状ポリペプチドはＢｏｃ固相ポリペプチド合成法又はＦｍｏｃ固相ポリペプチド合成法を使用する。Ｆｍｏｃを使用してＣ末端がカルボキシル基であるポリペプチドを化学合成する場合、一般的にＷａｎｇ樹脂を選択し、Ｃ末端がアミドであるポリペプチドは一般的にＲｉｎｋ ａｍｉｄｅ樹脂（本文におけるＲｉｎｋ ａｍｉｄｅ樹脂はＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ－ＡＭ樹脂、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ－ＭＢＨＡ樹脂等の同類の樹脂を含む）を選択する。Ｂｏｃを使用してＣ末端がカルボキシル基であるポリペプチドを化学合成する場合、一般的にＰａｍ樹脂を選択し、Ｃ末端がアミドであるポリペプチドは一般的にＭＢＨＡ樹脂を選択する。一般に使用される縮合剤と活性化剤はＤＩＣとＨＯＢＴであり、その他の選択可能なペプチド結合縮合剤はＢＯＰ、ＨＢＴＵ、ＤＥＰＢＴ等を含む。アミノ酸は５倍過剰である。縮合時間は１時間である。ポリペプチドは手動合成することができ、ポリペプチド固相合成装置を使用して合成することもできる。
Ｆｍｏｃ保護基は２０％のピペリジン／ＤＭＦで除去される。Ｂｏｃ保護基はＴＦＡで除去される。ペプチド結合縮合反応はニンヒドリン（Ｎｉｎｈｙｄｒｉｎ、２，２－Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｉｎｄａｎｅ－１，３－ｄｉｏｎｅ）試薬で監視される。
固相合成はＣ末端アミノ酸が予めローディングされた樹脂を選択し、又はアミノ酸がローディングされていない樹脂を選択することができる。
Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂に第１のアミノ酸をローディングする方法は業界の慣行を参照することができる。一般的な方法の簡単な説明は以下のとおりである。適量の樹脂を計量し、固相合成チューブに２０％のピペリジン／ＤＭＦでＦｍｏｃ保護基（１５ｍＬ／ｇの樹脂、３０分間Ｘ２）を除去し、ＤＭＦで樹脂を洗浄する。樹脂のアミノ基の５倍当量に相当するＦｍｏｃアミノ酸、ＨＡＴＵ、ＨＯＡＴと１０倍当量のＮＭＭを計量し、ＤＭＦを加えて均一に混合した後に固相合成チューブに移す。一晩反応させた後、ＤＭＦで樹脂を洗浄する。固相合成チューブに１：１の無水酢酸／ピリジン（ｖ／ｖ）を加えて、３０分間後に空にし、ＤＭＦで樹脂を洗浄する。第１のアミノ酸のローディングが完了した。
Ｆｍｏｃ固相ポリペプチド合成法を使用する時、一般に使用されるアミノ酸及び保護基は以下のとおりである。
Ｆｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｈｉｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｓｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｎ（Ｔｒｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｍｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ
合成過程において、例えば、上記標準アミノ酸、Ｆｍｏｃ－８－アミノ基－３，６－ジオキサオクタン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．１６６１０８－７１－０）、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（ＣＡＳ Ｎｏ．８４７９３－０７－７）のような適切に保護された構造単位を採用する。脂肪酸部分の導入は、例えば、エイコサン二酸モノ－ｔ－ブチルエステルであるが、これに限らない構造単位を使用して実現することができる。各カップリングステップの後、未反応のペプチド中間体は無水酢酸（１０当量）と過剰コリジン（２０当量）でエンドキャッピングすることができる。
ポリペプチドを固相Ｆｍｏｃ化学合成した後、一般に使用される切断試薬はＴＦＡである。乾燥した樹脂を振とうフラスコに入れて、適量な９０：４：２：２：２（ｖ）のトリフルオロ酢酸：トリイソプロピルシラン：１，２－エタンジチオール：水：チオアニソール（１０～２５ｍＬ／ｇ樹脂）が含まれる切断液を加えて、蓋をして、室温で断続的な回転振動を実行する。２時間後、樹脂を吸引濾過し、新しいＴＦＡで樹脂を２～３回洗浄し、ろ液を合わせて、８～１０倍体積の無水エーテルを滴下する。最後、沈殿した粗ポリペプチドを遠心収集する。
Ｂｏｃ固相ポリペプチド合成法を使用する時、一般に使用されるアミノ酸及び保護基は、Ｂｏｃ－Ｃｙｓ（４－ＭｅＢｚｌ）－ＯＨ、Ｂｏｃ－Ａｓｐ（ＯｃＨｘ）－ＯＨ、Ｂｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｃＨｘ）－ＯＨ、Ｂｏｃ－Ｈｉｓ（Ｂｏｍ）－ＯＨ、Ｂｏｃ－Ｌｙｓ（２－Ｃｌ－Ｚ）－ＯＨとＢｏｃ－Ａｓｎ（Ｘａｎ）－ＯＨ、Ｂｏｃ－Ａｒｇ（Ｔｏｓ）－ＯＨ、Ｂｏｃ－Ｓｅｒ（Ｂｚｌ）－ＯＨ、Ｂｏｃ－Ｔｈｒ（Ｂｚｌ）－ＯＨ、Ｂｏｃ－Ｔｒｐ（ＣＨＯ）－ＯＨ和Ｂｏｃ－Ｔｙｒ（２－Ｂｒ－Ｚ）－ＯＨである。
リジンの側鎖アミノ基がラクタムの合成又はアシル化反応に用いられる場合、リジンの側鎖アミノ基はアリルオキシカルボニル（ａｌｏｃ）保護又はＦｍｏｃ保護を使用することができる。アスパラギン酸又はグルタミン酸の側鎖カルボキシル基がラクタムの合成又はアシル化反応に用いられる場合、カルボキシル基は、例えば、Ｂｏｃ－Ｇｌｕ（ＯＡｌｌｙｌ）－ＯＨ、Ｂｏｃ－Ｇｌｕ（Ｏｆｍ）－ＯＨのようなアリルエステル又は９－フルオレニルメチル保護に変換すべきである。
ポリペプチドを固相Ｂｏｃ化学合成した後、ＰＡＭ、ＭＢＨＡ樹脂に対し、一般的にＨＦで切断し、０．１ミリモルの樹脂あたり５ミリリットルのＨＦを加えて、同時にｐ－クレゾール、ｐ－メルカプトフェノール又はアニソール等の試薬を加えて、混合物を氷浴条件で１時間攪拌する。ＨＦを真空排出した後、ポリペプチドを無水エーテルで沈殿し、沈殿を遠心収集し、ＨＰＬＣで分離精製し、冷凍乾燥し最後の製品を取得する。
精製
粗ペプチドを水とアセトニトリル（例えば、水／アセトニトリル（３：１））の適切な混合物に溶けて、反転分取ＨＰＬＣ（例えば、ＡＫＴＡ ｐｕｒｉｆｉｅｒ、島津ＬＣ－２０ＡＲ等）で精製し、ローディングされた粗ペプチドの量と極性の大きさにより、例えば、Ｃ８又はＣ１８セミプレパレーションカラム又はプレパレーションカラムのような異なる充填材と大きさのカラムを選択する。緩衝液Ａは０．１％のＴＦＡ水溶液であり、緩衝液Ｂは０．１％のＴＦＡのアセトニトリルである。緩衝液Ｂの勾配が上昇して溶出し、分析型ＨＰＬＣにより関連するフラクション（ｆｒａｃｔｉｏｎ）を検査する。ＺＯＲＢＡＸ ３００ ＳＢ－Ｃ１８（４．６Ｘ２５０ｍｍ、５μＭ）カラムを使用し、緩衝液Ａは０．１％のＴＦＡの水溶液であり、緩衝液Ｂは０．１％のＴＦＡのアセトニトリルである。流速１ｍｌ／ｍｉｎ、波長２１０ｎｍで検査する。純粋な目的ペプチドを含むフラクションを混合して冷凍乾燥し、白色固体であるペプチドトリフルオロアセテートを取得する。製品をガラスバイアルに分けて保存する。
調製方法
本発明の化合物は直鎖ペプチドである。ポリペプチド配列によってＣ末端からＮ末端までの順に各アミノ酸を段階的にカップリングさせて、ポリペプチド主鎖を得ることができる。プロセスは、まず、アミノ基がブロック基で保護されたアミノ酸を固相ベクターに共有結合させ、第１のアミノ酸のアミノ保護基を除去することにより、第１のアミノ酸が固相ベクターに結合される。その後、アミノ基がブロックされた第２のアミノ酸のカルボキシル基が活性化された後、既に固相ベクターに結合した第１のアミノ酸のアミノ基と反応してペプチド結合を形成し、このように固相ベクターに保護基を有するジペプチドが生成される。上記のペプチド結合形成反応を繰り返し、必要とするペプチド鎖を生成するまで、ペプチド鎖をＣ末端からＮ末端まで延長させる。最後に、保護基を除去し、ペプチド鎖と固相ベクターの共有結合を加水分解して、合成したペプチドが得られた。
本発明の一部の化合物は、側鎖にアミノ基又はチオール基を含むアミノ酸の側鎖アミノ基又はチオール基により、長時間作用基又は修飾基と共役している。化合物２７を例として合成経路と方法を説明する。
化合物２７の合成は以下のステップを含む。
ステップＡであって、Ｌｙｓ（ＰＧ）と樹脂をカップリングさせてＬｙｓ（ＰＧ）－樹脂を得て、ＰＧはリジン側鎖アミノ基の保護基である。
ステップＢであって、Ｌｙｓ（ＰＧ）－樹脂を第１段階によってアミノ酸又はアミノ酸誘導体にカップリングさせ、配列が化合物２７の主ペプチド鎖に示される第１ペプチド樹脂を得る。
ステップＣであって、化合物２７の主ペプチド鎖に示される第１ペプチド樹脂におけるＬｙｓの側鎖保護基ＰＧのような配列を除去した後、第２段階によって２－（２－（２－アンモニアエトキシ）エトキシ）酢酸、２－（２－（２－アンモニアエトキシ）エトキシ）酢酸、γ－Ｇｌｕ、オクタデカンジオ酸をカップリングさせて第２ペプチド樹脂を得る。
ステップＤであって、第２ペプチド樹脂を熱分解、精製して化合物２７を得る。
好ましくは、ステップＡの樹脂は、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂、又はＲｉｎｋ Ａｍｉｄｅ－ＡＭ樹脂、Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ－ＭＢＨＡ樹脂等の同類樹脂である。好ましくは、ステップＡのカップリングに採用する活性化剤は、ＤＩＣとＨＯＢｔ、又はＨＡＴＵとＨＯＡＴ、又はＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＰｙＡＯＰ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、ＤＥＰＢＴ等から選択される。好ましくは、Ｌｙｓの側鎖保護基はａｌｏｃ、Ｄｄｅ又はｉｖＤｄｅである。
ステップＢにおける第１段階的カップリングである時、化合物２７の配列に基づいて、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｒｐ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｒｇ（Ｐｂｆ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｔｈｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨ及びＢｏｃ－Ｔｙｒ（ｔＢｕ）－ＯＨを段階的にカップリングする。
ステップＢにおける第１段階的カップリング及びステップＣにおける第２段階的カップリングに用いられるカップリング剤は、ＤＩＣとＨＯＢｔの混合液、ＰｙＢＯＰ、ＨＯＢｔ及びＤＩＥＡの混合液、又はＨＡＴＵ、ＨＯＡｔ及びＤＩＥＡの混合液、又はＤＥＰＢＴとＤＩＥＡの混合液、又はＨＢＴＵ及びＤＩＥＡの混合液であってもよい縮合剤と、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＮＭＰ、又はＤＭＳＯのうちの１つ又は２つ以上の混合液である反応溶媒とを含む。
ＰＧがａｌｏｃである場合、ステップＣで除去に使用される試薬は、１～２０当量のモルホリノ（又はモルホリノの代わりに１～２０当量のフェニルシラン）及び０．０５～３当量のＰｄ（ＰＰｈ３）４で除去する。好ましくは、５～１０当量のモルホリノ（又はモルホリンの代わりに５～１０当量のフェニルシラン）と０．１～０．３当量のＰｄ（ＰＰｈ３）４を用いて、ａｌｏｃ保護基を除去する。保護基除去反応は毎回１０～３０分で２回を行うことができ、好ましくは、ＣＨ２Ｃｌ２を溶媒として選択する。
Ａｌｏｃ保護基を除去する別の方法は、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と、３７：２：１の比率のＤＣＭ、氷酢酸、及びＮＭＭ（１５ｍＬ／ｇの樹脂）を用いてアルゴン雰囲気で、室温で２時間攪拌することである。反応後、各グラムの樹脂を０．５％のＤＩＰＥＡ／ＤＭＦ（１０ｍＬ）、０．５％のジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム／ＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、１：１ＤＣＭ：ＤＭＦ（５×１０ｍＬ）で洗浄する。
ＰＧがＤｄｅ又はｉｖＤｄｅである場合、ステップＣで保護基を除去するために使用される試薬は、ヒドラジン水和物／ＤＭＦの混合液である。２％（ｗ／ｖ）のヒドラジン水和物のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ／ｇの樹脂）を調製し、樹脂を加え、５分後に吸湿乾燥し、ＤＭＦで樹脂を洗浄する。２％のヒドラジン水和物／ＤＭＦによる保護基の除去とＤＭＦによる洗浄過程を３回繰り返す。
ステップＣにおける第２段階的カップリングである時、化合物２７配列に基づいて、Ｆｍｏｃ－８－アミノ基－３，６－ジオキソオクタン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．１６６１０８－７１－０）、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（ＣＡＳ Ｎｏ．８４７９３－０７－７）とオクタデカン二酸モノ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１６－ＣＯＯｔＢｕを段階的にカップリングする。
ステップＤにおける熱分解に使用される試薬は、ＴＦＡ、ＰｈＳＭｅ、ＰｈＯＭｅ、ＥＤＴ、Ｈ２Ｏ、ＴＩＳ、ＰｈＯＨの１つ又は２つ以上の化合物を含む。例えば、熱分解に使用される試薬は、体積比が９０：５：３：２であるＴＦＡ、チオアニソール、硫化ジメチル、ＥＤＴの混合液である。好ましくは、熱分解に用いる試薬は、ＴＦＡ、Ｈ２Ｏ及びＴＩＳの混合液であり、その体積比が９０：２．５：２．５である。
本発明は、さらに、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を合成するために使用することができる新型中間体及び方法を含む。本発明の中間体及び化合物は、当業者に知られている様々な方法で調製することができる。特に、以下の実施形態において、化学合成を用いる方法を例として説明した。説明された各経路の具体的な合成ステップは、異なる形態の組合せによって本発明の化合物とその塩を調製することができる。試薬と原料は、当業者が容易に入手できるものである。
実施例
実施例を参照し、さらに本発明を説明する。これらの実施例は、保護を請求する本発明の範囲を限定するものではない。当業者は、本発明の内容を参考して、適当にプロセスパラメーターを改善し、本発明に記載の方法及び応用に対して変更し、又は適当に変更又は組み合わせることにより、本発明の技術を実現し、応用することができる。全ての類似な置換及び変更は、当業者にとって明らかであり、いずれも本発明に含まれるとみなされる。
アミノ酸原料、縮合試薬等はジル生化学（上海）有限公司から購入した。Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂は、上虞ポア会社と天津南開和成技術有限公司から購入した。
実施例１ ポリペプチド２の合成
予めローディングされた中・低荷重のＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂（例えば、０．４ｍｍｏｌｅ／ｇ）を選択し、３０％のピペリジン／ＤＭＦでＦｍｏｃ保護基を除去し（２×１０分）、ＤＭＦで樹脂を３回洗浄する。Ｆｍｏｃ固相ポリペプチド合成法を使用する。アミノ酸（樹脂アミノ酸の荷重に対して１０当量）をＤＭＦに溶解して０．３Ｍ溶液を調製する。溶液にＨＯＢＴとＤＩＣ（樹脂アミノ酸の荷重に対して１０当量）を加え、均質に振とう混合した後、樹脂を加え、室温で６０分間カップリングさせる。固相反応チューブから溶液を空にし、ＤＭＦで樹脂を３回洗浄する。これまで、合成単位のカップリングが完了する。Ｃ末端からＮ末端までのポリペプチドの各合成ユニットはいずれも同じカップリング法を使用し、アミノ酸残基は「ポリペプチド固相化学合成法」の一部に列挙されているＦｍｏｃ固相合成に一般に使用される保護基又は他の本配列に適する保護基を使用する。
ペプチド鎖合成後の樹脂をＤＣＭで洗浄し、９０：４：２：２：２：２（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸：トリイソプロピルシラン：１，２－エタンジチオール：水：チオアニソール（１０～２５ｍＬ／ｇの樹脂）を含む切断液を加え、室温で２時間振とうし、無水エーテルで沈殿させる。粗ペプチドを０．１％のＴＦＡ、３０％のアセトニトリル水溶液に溶解し、分取ＲＰ－ＨＰＬＣ、Ｃ８、５μＭの逆相カラムを通過する。緩衝液Ａは０．１％のＴＦＡ水溶液であり、緩衝液Ｂは０．１％のＴＦＡのアセトニトリルである。緩衝液Ｂの勾配が段階的に上昇して溶出し、正しいフラクション（ｆｒａｃｔｉｏｎ）を合わせて低温で凍結乾燥し、白色固体を取得する。ポリペプチドの構造は質量分析とアミノ酸配列によって決定する。本発明のＣ末端がセリンである化合物は、いずれも実施例１の方法によって合成することができる。
実施例２ ポリペプチド７の合成
予めローディングされたＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂を選択する。残りの合成法及びステップは実施例１と類似である。本発明のＣ末端がグリシンである化合物は、いずれも実施例２の方法によって合成することができる。
実施例３ 化合物２３の合成
予めローディングされた低荷重Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ａｌｏｃ）－Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂（例えば、０．２９ｍｍｏｌｅ／ｇ）を選択する。Ｃ末端からＮ末端までのポリペプチドの各合成単位はいずれも実施例１のカップリング法を使用し、Ｃ末端リジンを除く以外のアミノ酸残基は「ポリペプチド固相化学合成法」の一部に列挙されているＦｍｏｃ固相合成に一般に使用される保護基を使用する。ペプチド鎖合成後、Ｃ末端リジン側鎖のアリルオキシカルボニル基の除去は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と、３７：２：１の比率のＤＣＭ、氷酢酸、ＮＭＭ（１５ｍＬ／ｇの樹脂）を用いて、アルゴン雰囲気下で、室温で２時間攪拌することができる。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）は１当量までの触媒量を使用することができる。反応後、各グラムの樹脂を０．５％のＤＩＰＥＡ／ＤＭＦ（１０ｍＬ）、０．５％のジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム／ＤＭＦ（３×１０ｍＬ）、１：１ＤＣＭ：ＤＭＦ（５×１０ｍＬ）で洗浄する。Ａｌｏｃ保護基は５～１０当量のモルホリノ（又は５～１０当量のフェニルシラン）と０．１～０．３当量のＰｄ（ＰＰｈ３）４で除去することができる。保護基除去反応は毎回３０分で２回行うことができ、ＣＨ２Ｃｌ２を溶媒として選択する。側鎖Ａｌｏｃ保護基を除去した後、このリジン側鎖置換基の合成は構造単位Ｆｍｏｃ－８－アミノ基－３，６－ジオキサオクタン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．１６６１０８－７１－０）、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（ＣＡＳ Ｎｏ．８４７９３－０７－７）及びオクタデカン二酸モノ－ｔｅｒｔ－ブチルエステルＨＯＯＣ－（ＣＨ２）１６－ＣＯＯｔＢｕを使用する。側鎖置換基の各構造単位の用量は１０当量の樹脂アミノ酸荷重であり、各ステップのカップリング時間は４時間である。残りの合成法及びステップは実施例１と類似である。
もう一つの方法は、予めローディングされた低荷重Ｆｍｏｃ－Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）－Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂を選択することである。主ペプチド鎖の合成法は、前項のＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ａｌｏｃ）－Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂を使用する方法と同様である。主ペプチド鎖合成後、Ｃ末端リジン側鎖のｉｖＤｄｅ保護基を２％のヒドラジン水和物／ＤＭＦで除去する。２％（ｗ／ｖ）のヒドラジン水和物溶液のＤＭＦ溶液（２５ｍＬ／ｇの樹脂）を調製し、樹脂を加え、５分後に吸湿乾燥し、ＤＭＦで樹脂を洗浄する。２％のヒドラジン水和物／ＤＭＦによる保護基の除去とＤＭＦによる洗浄過程を３回繰り返す。このリジン側鎖置換基の合成法は、前項のＦｍｏｃ－Ｌｙｓ（Ａｌｏｃ）－Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂の側鎖結合法と同様である。
本発明のＣ末端はリジンであり、側鎖アミノ基が、長時間作用基に結合した、例えば、化合物４、６、１１、１３、１４、１７、２１～２３、２７～３０のような化合物であってもよく、実施例３の方法で合成することができる。
実施例４ ポリペプチド３３の合成
予めローディングされたＦｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂を選択する。残りの合成法及びステップは実施例１と類似である。本発明のＣ末端がシステインである化合物は、いずれも実施例４の方法によって合成することができる。
実施例５ ポリペプチド９５の合成
予めローディングされたＦｍｏｃ－Ｐｒｏ－Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂を選択する。残りの合成法及びステップは実施例１と類似である。本発明のＣ末端がプロリンである化合物は、いずれも実施例５の方法によって合成することができる。
実施例６ ポリペプチド１１０の合成
予めローディングされたＦｍｏｃ－Ａｌａ－Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ樹脂を選択する。残りの合成法及びステップは実施例１と類似である。本発明のＣ末端がアラニンである化合物は、いずれも実施例６の方法によって合成することができる。
Figure 2022516373000015
 質量分析による分子量及びアミノ酸配列の結果によって、ポリペプチドの構造が正確であることが証明される。
ポリペプチドを生理食塩水（ｐＨ７．４）に溶解して原液（ｓｔｏｃｋ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を調製する。原液におけるポリペプチド濃度は、Ｂｒａｄｆｏｒｄ法、紫外分光光度法等の通常の方法で定量化されている。動物薬力学試験前に、投与量に応じて必要用量を含むポリペプチド原液を取り、緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）で希釈して注射剤を調製する。各動物に適した注射量は５ｍＬ／ｋｇ体重である。これにより、調製する必要とする注入量を計算することができる。
動物実験の全てのデータはＥｘｃｅｌファイルに入力され、ｍｅａｎ±Ｓ．Ｅ．Ｍで表示され、多群間の差異はｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ６ソフトウェアで一元配置分散分析（Ｏｎｅ－ｗａｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｖａｒｉａｎｃｅ（ＡＮＯＶＡ））Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ方法を使用して比較し、２群間の差異は対応のないＴ－Ｔｅｓｔ方法を使用し、Ｐ値が０．０５以下である場合、明らかな差異を有すると認められる。
実施例７
本発明におけるポリペプチドの生体内効果は当該分野で公知の如何なる適切な動物モデル及び臨床試験から測定することができる。例えば、ｄｂ／ｄｂマウスは適切な糖尿病動物モデルである。
ｄｂ／ｄｂマウスは環境状況が厳重に制御されている動物飼育室に飼育され、飼育室の温度は２０～２４℃、湿度は４０～７０％に維持される。温湿度計により飼育室の温度と湿度をリアルタイム監視し、温度と湿度を１日２回（朝に１回、午後に１回）記録する。動物飼育室の採光は電子定時点灯システムによって制御され、毎日１２時間点灯し、１２時間消灯する（午前７：００に点灯し、午後１９：００に消灯する）。実験過程において、動物は個室に飼育され、各ケージ内のマウスに玩具を提供する。実験過程において、動物は自由に水を飲む。ｄｂ／ｄｂ雄マウス（６週齢）は実験環境を１週間適応する。試験前の３日間（－３日～－１日）に基準値の血糖と体重を記録する。３日間の血糖値と体重に基づいてマウスをランダムに群分け、各群に６匹ずつである。マウスは、午前１０：００に生理食塩水（５ｍｌ／ｋｇ、対照群）又はポリペプチド化合物１、２、８、１６、１８、１９、２４と３６（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ）を皮下注射し、投与前０時間と投与後１、２、４、６、８と１０時間に採血し、ジョンソン・アンド・ジョンソンのワンタッチウルトラ血糖測定装置及び対応のテストストリップを使用し血糖を測定する。時間を横軸とし、異なる時点の血糖値を縦軸とし、血糖曲線を作成し、曲線下面積（ＡＵＣ）を計算し、ポリペプチド化合物の血糖低下作用の時間と効果を比較する。
結果、図１に示すように、化合物１、２、８、１６、１８、１９、２４と３６はいずれも２型糖尿病マウスの血糖を大幅に低下することができることを示し、対照群と統計学的に有意な差が認められた。これらの化合物は糖尿病治療薬になる可能性がある。
実施例８
ｄｂ／ｄｂマウスの飼育条件は実施例７と同じである。ｄｂ／ｄｂ雄マウス（８週齢）は実験環境を１週間適応する。試験前の３日間（－３日～－１日）に基準値の血糖と体重を記録する。３日間の血糖と体重に基づいてマウスをランダムに群分け、各群に６匹ずつである。マウスは、午前１０：００に生理食塩水（５ｍｌ／ｋｇ、対照群）又はポリペプチド化合物３１、３５、３８、４４と４９（３０ｎｍｏｌ／ｋｇ）を皮下注射し、投与前０時間と投与後１、２、４、６、８と１０時間に採血し、ジョンソン・アンド・ジョンソンのワンタッチウルトラ血糖測定装置及び対応のテストストリップを使用し血糖を測定する。時間を横軸とし、異なる時点の血糖値を縦軸とし、血糖低下作用の時間効果曲線を作成し、血糖低下作用の曲線下面積（ＡＵＣ）を計算する。
結果、図２に示すように、化合物３１、３５、３８、４４と４９はいずれも２型糖尿病マウスの血糖を大幅に低下することができることを示し、対照群と統計学的に有意な差が認められた。これらの化合物は糖尿病治療薬になる可能性がある。
実施例９
ｄｂ／ｄｂマウスの飼育条件は実施例７と同じである。試験前の３日間（－３日～－１日）にｄｂ／ｄｂ雄マウス（６週齢）の基準値の血糖と体重を記録する。３日間の血糖値と体重に基づいてマウスをランダムに群分け、各群に６匹ずつである。実験前日（－１日）の１８：００に試験動物に生理食塩水（５ｍｌ／ｋｇ、対照群）又は化合物６、１３、１４と２６（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）を皮下注射する。試験当日、動物は６時間（８：００～１４：００）断食し、腹腔内ブドウ糖負荷試験（ＩＰＧＴＴ）を行う。動物は、１４：００にブドウ糖（１．５ｇ／ｋｇ）水溶液を単回腹腔内注射し、ブドウ糖投与時間を０ポイントとして記録する。ブドウ糖投与前０分、ブドウ糖投与後１５、３０、６０、１２０と１８０分に動物に血糖を測定し、時間を横軸とし、異なる時点の血糖値を縦軸とし、血糖曲線を作成する。
結果、図３に示すように、化合物６、１３、１４と２６はいずれも２型糖尿病マウスの血糖を大幅に低下することができることを示し、体内作用時間の遅延が示され、長時間作用型糖尿病治療薬になる可能性がある。
実施例１０
本発明におけるポリペプチドの生体内効果は当該分野で公知の如何なる適切な動物モデル及び臨床試験から測定することができる。食餌性肥満（ＤＩＯ）マウスは肥満症、インスリン抵抗性と高脂血症の動物モデルである。
５週齢雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスは環境状況が厳重に制御されている動物飼育室に飼育され、飼育室の温度は２０～２４℃で、湿度は３０～７０％に維持される。温湿度計により飼育室の温度と湿度をリアルタイム監視し、温度と湿度を１日２回（朝に１回、午後に１回）記録する。動物飼育室の採光は電子定時点灯システムによって制御され、毎日１２時間点灯し、１２時間消灯する（午前６：００に点灯し、午後１８：００に消灯する）。実験過程において、動物は個室に飼育され、各ケージ内のマウスに玩具を提供する。動物は６週齢から高脂質飼料で飼育する（各栄養成分の重量比は、タンパク質２６．２％、炭水化物２６．３％、脂肪３６．９％であり、提供されるカロリーのパーセンテージはそれぞれ２０％、２０％と６０％である）。飼育過程において、動物は自由に水を飲む。２５週齢、平均体重約４９グラムの雄ＤＩＯマウスを選択して試験する。動物は１週間のつかみ適応、皮下注射適応を行う。実験前に３日間連続して体重と摂餌量を計量し、実験の１日前に動物の血糖を測定し、動物の血糖と体重に基づいて群分け、各群に６匹ずつである。
実験期間では、対照群とリラグルチド群の動物は、生理食塩水又はリラグルチド（１００ｎｍｏｌ）を毎日１回皮下注射する。他の５群の動物は１、３、５、７、９、１１、１３日にそれぞれポリペプチド４、１１、１７、２０と２３（２５ｎｍｏｌ）を１回皮下注射する。１４日間の実験期間に、動物の体重及び摂餌量を毎日計量する。体重変化のパーセンテージは［（最終体重－開始体重）／開始体重］＊１００である。
実験開始の前日及び１５日目に血糖測定装置で動物の空腹時血糖値を測定する。空腹時血糖を測定する時、動物の断食時間は午前９：００～午後１５：００であり、測定時間は午後１５：００である。
１６日目、動物は６時間（８：００～１４：００）断食し、安楽死術を施し、動物を解剖し、心臓から採血し、主要項目がトリグリセリド（ＴＧ）とコレステロール（ＴＣ）を含む生化学レベルを測定するために、血漿に遠心分離する。生化学基準の分析は日立シリーズの自動生化学分析装置（ＨＩＴＡＣＨＩ ７１８０）を使用する。他に動物の肝臓を収集し、肝臓のトリグリセリドとコレステロールを測定する。
動物の１４日間の体重変化結果は図４に示されるとおりである。対照群に比べ、投与群の体重は明らかに低下し、１４日目の体重は対照群と統計学的に有意な差があったが、ポリペプチド４、１１、１７、２０と２３の体重を低下させる能力は減量薬であるリラグルチドより大幅に優れている。
空腹時血糖（試験開始前と完成後の空腹時血糖比較）変化は図５に示されるとおりであり、対照群に比べ、投与群の空腹時血糖は明らかに低下し、ポリペプチド４、１１、１７、２０と２３群はリラグルチドより優れていることを示す。空腹時血糖の低下は投与群の動物の血糖に対する調節能力が改善されることを示している。
図６と７に示すように、対照群に比べ、投与群動物のコレステロールとトリグリセリドがいずれも明らかに低下し、ポリペプチド４、１１、１７、２０と２３群の低下幅はいずれもリラグルチドより大幅に優れている。
実施例１１
ｄｂ／ｄｂ雄マウス（江蘇集萃薬康生物、６週齢）は施設に到着した後、環境状況が厳重に制御されている動物飼育室に飼育され、飼育室の温度は２０～２４℃で、湿度は４０～７０％に維持される。温湿度計により飼育室の温度と湿度をリアルタイム監視し、温度と湿度を１日２回（朝に１回、午後に１回）記録する。動物飼育室の採光は電子定時点灯システムによって制御され、毎日１２時間点灯し、１２時間消灯する（午前７：００に点灯し、午後１９：００に消灯する）。実験過程において、動物は個室に飼育され、各ケージ内のマウスに玩具を提供する。実験過程において、動物は自由に水を飲む。動物は環境を２週間適応する。試験の３日前（－３日～－１日）に、動物が午前９：００に６時間断食した後、１５：００に空腹時血糖を測定する。３日間の空腹時血糖と体重に基づいてマウスをランダムに群分け、各群に６匹ずつである。試験目標は化合物がマウスの空腹時血糖値を低下させる能力を測定することである。実験期間の動物の断食時間は午前９：００～午後２１：００である。試験初日、マウスは予め６時間（９：００～１５：００）断食させ、その後、生理食塩水（５ｍｌ）又は化合物２１、２２、２７、２８、２９と３０（５ｎｍｏｌ）を皮下注射し、投与前０時間と投与後１、３、６、２４、３０と４８時間に採血し、ジョンソン・アンド・ジョンソンのワンタッチウルトラ血糖測定装置及び対応のテストストリップを使用し血糖を測定する。時間を横軸とし、異なる時点の血糖値を縦軸とし、血糖低下作用の時間効果曲線を作成する。
結果、図８に示すように、化合物２１、２２、２７、２８、２９と３０はいずれもｄｂ／ｄｂマウスの血糖を大幅に低下させることができ、対照群と統計学的に有意な差が認められた。これらの化合物は糖尿病治療薬になる可能性がある。また、３対の化合物２１と２２、２７と２８、２９と３０は、化合物のＣ末端リジン側鎖が長時間作用基に結合する時、隣接するセリン欠損が化合物の有効性を著しく高め、予想外の効果をもたらすことを示した。
実施例１２
ｄｂ／ｄｂマウスの飼育条件は実施例７と同じである。ｄｂ／ｄｂ雄マウス（江蘇集萃薬康生物、７週齢）は試験環境を１週間適応する。試験前の３日間（－３日～－１日）に基準値の血糖と体重を記録する。３日間の血糖値と体重に基づいてマウスをランダムに群分け、各群に６匹ずつである。マウスは、午前１０：００に生理食塩水（５ｍｌ／ｋｇ、対照群）又はポリペプチド化合物４２、１１５、１７８（３５ｎｍｏｌ／ｋｇ）を皮下注射し、投与前０時間と投与後１．５、４、７、１０時間に採血し、ジョンソン・アンド・ジョンソンのワンタッチウルトラ血糖測定装置及び対応のテストストリップを使用し血糖を測定する。時間を横軸とし、異なる時点の血糖値を縦軸とし、血糖曲線を作成し、曲線下面積（ＡＵＣ）を計算し、ポリペプチド化合物の血糖低下作用の時間と効果を比較する。
結果、図９に示すように、化合物４２、１１５、１７８はいずれも２型糖尿病マウスの血糖を大幅に低下することができることを示した。これらの化合物は糖尿病治療薬になる可能性がある。
実施例１３
ＤＩＯ肥満マウスの試験は、上海薬明康徳新薬開発有限公司によって完了した。雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスを５週齢から２５週間高脂質飼料（商品番号：Ｄ１２４９２ｉ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ、Ｉｎｃ）で飼育する。動物は３０週齢で１週間のつかみ適応と皮下注射適応を行い。実験前３日間連続して体重と摂餌量を計量し、実験１日前に動物の空腹時血糖を測定し、高血糖の動物を取り除き、動物のランダム血糖と体重（体重を主な基準指標とし）に基づいて群分け、各群に５匹ずつである。実験期間では、動物に群別に生理食塩水、化合物２７、化合物２９（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）を毎日１回皮下注射し、投与周期は１０日間である。実験期間では、毎日動物の体重と摂餌量を測定する。実験終了後、動物を６時間断食し、安楽死術を施し、動物を解剖し、心臓から血液を採取し、生化学的レベル検出のために血漿に遠心分離する。
図１０に示すように、対照群に比べ、投与群の動物の体重は明らかに減少した。１１日目には、投与群動物の体重は、同群の動物の初期体重と統計学的に有意な差を有し、対照群の動物の体重にも統計学的に有意な差を有する（Ｐ＜０．０００１）。
図１１に示すように、対照群に比べ、投与群の動物の摂餌量が明らかに減少した。動物の１０日間の累積摂食量は対照群に比べて統計学的に有意な差（Ｐ＜０．０００１）があるため、化合物２７と化合物２９には食欲抑制作用があることが示される。
図１２に示すように、化合物２７と化合物２９は、実験動物の低比重リポタンパクコレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）を大幅に低下させ、対照群と統計学的に有意な差が認められた（Ｐ＜０．０００１）。ＬＤＬ－Ｃ値は心血管疾患と強く関連するため、化合物２７及び２９は高脂血症の治療に使用され、心血管疾患のリスクを低減する可能性がある。
実施例１４
ＤＩＯ肥満マウスの試験は、上海薬明康徳新薬開発有限公司によって完了した。動物の飼育条件は実施例１３と同じである。動物は４０週齢に１週間のつかみ適応と皮下注射適応を行い。実験前３日間連続して体重と摂餌量を計量し、実験１日前に動物の空腹時血糖を測定し、高血糖の動物を取り除き、動物のランダム血糖と体重（体重を主な基準指標とし）に基づいて群分け、平均体重は４７グラムであり、各群に６匹ずつである。実験期間では、動物に群別に生理食塩水、又は各動物に１．５ｎｍｏｌｅの化合物３５又は化合物４０を毎日１回皮下注射し、投与周期は１４日間である。実験前後に動物の体脂肪含量をＥｃｈｏＭＲＩ体脂肪計で測定する。
ＤＩＯ肥満マウスの実験開始前（０日目）と終了後（１５日目）の脂肪組織量と除脂肪組織量の変化結果は図１３に示したとおりである。対照群に比べ、投与群の動物の脂肪体重は明らかに減少し、対照群と統計学的に有意な差があったが、除脂肪組織量は基本的に不変であり、化合物３５と化合物４０が比較的理想的な方法で減量できることが示された。

Claims (13)

  1. 式（ＶＩＩ）を有するペプチド化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物であって、
    Ｙ－ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｘ１１－Ｓ－Ｄ－Ｘ１－Ｓ－Ｘ１２－Ｘ２－Ｌ－Ｘ３－Ｘ４－Ｅ－Ａ－Ｘ５－Ｘ６－Ｘ１３－Ｆ－Ｘ７－Ｘ８－Ｗ－Ｌ－Ｘ９－Ａ－Ｇ－Ｘ１０ （ＶＩＩ）
    Ｘ１はＬ又はＹから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ２はＱ、Ａ、ａｉｂ又はＹから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ３はＤ又はＥから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ４はＥ又はＫから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ５はＶ又はＡから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ６はＫ、Ｒ又はＱから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ７はＩ又はＶから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ８はＥ、Ｑ、Ｎ又はＡから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ９はＩ又はＬから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ１０は存在しなく又はＧＰＳＳＧＡＰＰＰ、ＧＰＰＳＧＡＰＰＰ、ＧＰＳＳＧＫＰＰＰ、ＧＰＳＳＧＥＰＰＰ、ＧＰＳＳａｉｂＡＰＰＰ、ＧＰＳＳＧＡＰＰ、ＧＰＳＳＧＡＰ、ＧＰＳＳＧＡ、ＧＰＳＳＧ、ＧＰＳＳ、ＧＰＳ、ＧＰ、Ｇを表し、Ｘ１１はＴ又はＩのアミノ酸を表し、Ｘ１２は、Ｉ、Ｓ又はＫのアミノ酸を表し、Ｘ１３はＬ、Ｅ、又はＤのアミノ酸を表し、
    任意に、Ｘ１０のＣ末端に、Ｓ又は側鎖にアミノ基又はチオール基を含むアミノ酸から選択された１つ又は２つを添加し、Ｃ末端アミノ酸のカルボキシル基は、任意にＣ末端アミドにアミド化され、前記アミノ酸は、
    Figure 2022516373000016
     又は
    Figure 2022516373000017
     を有し、
    波線は隣接する基に結合された結合ポイントを表し、ｎ１は１～７の整数であり、ＩＩ又はＩＩＩがＣ末端アミノ酸である場合、そのカルボキシル基部分はＣＯＯＨ又はＣＯＮＨ２であり、好ましくは、側鎖アミノ基を含むアミノ酸はリジンであり、側鎖チオール基を含むアミノ酸はシステインであり、
    任意に、Ｘ１０のＣ末端に添加された側鎖アミノ酸を含むアミノ酸は、その側鎖アミノ基に長時間作用性基により修飾されており、好ましくは、前記長時間作用性基は式（ＩＶ）の構造を有し、
    Ｏ１－Ｏ２－Ｏ３－Ｏ４－Ｏ５－Ｏ６－Ｏ７－Ｏ８－（ＩＶ）、
    Ｏ１は式（Ｖ）又は（ＶＩ）の構造を表し、
    Figure 2022516373000018
     又は
    Figure 2022516373000019
     ｎ２は６～２４の整数であり、好ましくは１０～２４、さらに好ましくは１６～２２の整数であり、
    波線は隣接する基に結合されたアミノ基の結合ポイントを表し、Ｏ２－Ｏ３－Ｏ４－Ｏ５－Ｏ６－Ｏ７－Ｏ８－はリンカーを表し、Ｏ２～Ｏ８のそれぞれは、α－Ｇｌｕ、γ－Ｇｌｕ、α－Ａｓｐ、β－Ａｓｐ、α－ｈＧｌｕ、δ－ｈＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ又はＰＥＧ２のアミノ酸残基又は長鎖構造のうちのいずれかの１つによって独立に表され、又は１つ以上のＯ２～Ｏ８が存在しなく、その条件はＯ２～Ｏ８には少なくとも２つが存在することであり、好ましくは、Ｏ２～Ｏ８には少なくとも１つの負電荷付きの部分を含む、ことを特徴とするペプチド化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
  2. 前記ペプチド化合物は、式（Ｉ）の構造を有し、
    Ｙ－ａｉｂ－Ｅ－Ｇ－Ｔ－Ｆ－Ｔ－Ｓ－Ｄ－Ｘ１－Ｓ－Ｉ－Ｘ２－Ｌ－Ｘ３－Ｘ４－Ｅ－Ａ－Ｘ５－Ｘ６－Ｌ－Ｆ－Ｘ７－Ｘ８－Ｗ－Ｌ－Ｘ９－Ａ－Ｇ－Ｘ１０ 式（Ｉ）
    Ｘ１はＬ又はＹから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ２はＱ、Ａ、ａｉｂ又はＹから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ３はＤ又はＥから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ４はＥ又はＫから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ５はＶ又はＡから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ６はＫ又はＲから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ７はＩ又はＶから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ８はＥ、Ｑ、又はＮから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ９はＩ又はＬから選択されるアミノ酸を表し、Ｘ１０は存在しなく又はＧＰＳＳＧＡＰＰＰを表し、
    任意に、Ｘ１０のＣ末端に、Ｓ又は側鎖にアミノ基又はチオール基を含むアミノ酸から選択された１つ又は２つを添加し、Ｃ末端アミノ酸のカルボキシル基は、任意にＣ末端アミドにアミド化され、前記アミノ酸は、
    Figure 2022516373000020
     又は
    Figure 2022516373000021
     を有し、
    波線は隣接する基に結合された結合ポイントを表し、ｎ１は１～７の整数であり、好ましくは、側鎖アミノ基を含むアミノ酸はリジンであり、側鎖チオール基を含むアミノ酸はシステインであり、
    任意に、Ｘ１０のＣ末端に添加された側鎖アミノ酸を含むアミノ酸は、その側鎖アミノ基に長時間作用性基により修飾されており、好ましくは、前記リジン側鎖アミノ基をリンクする長時間作用性基は式（ＩＶ）の構造を有し、
    Ｏ１－Ｏ２－Ｏ３－Ｏ４－Ｏ５－Ｏ６－Ｏ７－Ｏ８－（ＩＶ）、
    Ｏ１は式（Ｖ）又は（ＶＩ）の構造を表し、
    Figure 2022516373000022
     又は
    Figure 2022516373000023
     ｎ２は６～２４の整数であり、好ましくは１０～２４、さらに好ましくは１６～２２の整数であり、
    波線は隣接する基に結合されたアミノ基の結合ポイントを表し、Ｏ２－Ｏ３－Ｏ４－Ｏ５－Ｏ６－Ｏ７－Ｏ８－はリンカーを表し、Ｏ２～Ｏ８のそれぞれは、α－Ｇｌｕ、γ－Ｇｌｕ、α－Ａｓｐ、β－Ａｓｐ、α－ｈＧｌｕ、δ－ｈＧｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｌａ、β－Ａｌａ、ＧＡＢＡ又はＰＥＧ２のアミノ酸残基又は長鎖構造のうちのいずれかの１つによって独立に表され、又は１つ以上のＯ２～Ｏ８が存在しなく、その条件はＯ２～Ｏ８には少なくとも２つが存在することであり、好ましくは、Ｏ２～Ｏ８には少なくとも１つの負電荷付きの部分を含む、ことを特徴とする請求項１に記載のペプチド化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
  3. Ｏ２－Ｏ３－Ｏ４－Ｏ５－Ｏ６－Ｏ７－Ｏ８－はγＧｌｕ－ＰＥＧ２－γＧｌｕ－、γＧｌｕ－ＰＥＧ２－２×γＧｌｕ－、γＧｌｕ－ＰＥＧ２－、γＧｌｕ－２×ＰＥＧ２－、γＧｌｕ－３×ＰＥＧ２－、γＧｌｕ－ＰＥＧ２－γＧｌｕ－ＰＥＧ２、γＧｌｕ－２×ＰＥＧ２－γＧｌｕ－、γＧｌｕ－２×ＰＥＧ２－２×γＧｌｕ－、２×γＧｌｕ－、２×γＧｌｕ－ＰＥＧ２－、２×γＧｌｕ－ＰＥＧ２－γＧｌｕ－、２×γＧｌｕ－ＰＥＧ２－γＧｌｕ－ＰＥＧ２－、２×γＧｌｕ－２×ＰＥＧ２－、２×γＧｌｕ－２×ＰＥＧ２－γＧｌｕ、２×γＧｌｕ－２×ＰＥＧ２－２×γＧｌｕ－から選択されるリンカーを表す、ことを特徴とする請求項１又は２に記載のペプチド化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
  4. Ｘ１０のＣ末端に添加される側鎖チオール基を含むアミノ酸はその側鎖チオール基に式（ＩＶ）の長時間作用性基により修飾されており、前記側鎖チオール基を含むアミノ酸の側鎖チオール基がマイケル反応受容体又はメルカプタン反応性基を介してリンカー基Ｌの一端に結合し、好ましくは、前記リンカーＬの他端が、さらに、アミノ基又はカルボキシル基によって式（ＩＶ）の長時間作用性基と共有結合を形成し、好ましくは、前記リンカー基Ｌが、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ５－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ６－（ＣＨ２）ｎ７－、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ５－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ６－（ＣＨ２）ｎ７－ＮＨ－、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ５－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ６－（ＣＨ２）ｎ７－ＣＯ－、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ５－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ６－（ＣＨ２）ｎ７－ＮＨＣＯ－（ＣＨ２）ｎ８－、－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ５－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ６－（ＣＨ２）ｎ７－ＮＨＣＯ－（ＣＨ２）ｎ８－ＮＨ－、又はその任意の組合せから選択し、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７、ｎ８はそれぞれ０～１０の整数であり、さらに好ましくは、Ｌは－ＮＨ－ＣＨ２－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）３－（ＣＨ２）３－ＮＨ－又は－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ５－（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ６－（ＣＨ２）ｎ７－ＮＨＣＯ－（ＣＨ２）ｎ８－である、ことを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のペプチド化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
  5. Ｘ５はＶであり、又はＸ２はＡであり、又はＸ２はＡｉｂ、又はＸ２はＡであり、Ｘ５はＶであり、又はＸ２はＡｉｂであり、Ｘ５はＶである、ことを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のペプチド化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
  6. 前記ペプチド化合物は以下から選択され、
    配列は以下の通りである、ことを特徴とする前記請求項のいずれか１項に記載のペプチド化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
    化合物１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＫＬＦＶＱＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    Figure 2022516373000024
    Figure 2022516373000025
    Figure 2022516373000026
    化合物３１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物３２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＣ－ＮＨ２
    化合物３３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣ－ＮＨ２
    化合物３４． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＫ－ＮＨ２
    化合物３５． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫ－ＮＨ２
    化合物３６． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物３７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＣ－ＮＨ２
    化合物３８． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣ－ＮＨ２
    化合物３９． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＫ－ＮＨ２
    化合物４０． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫ－ＮＨ２
    化合物４１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧ－ＮＨ２
    化合物４２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧ－ＮＨ２
    化合物４３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物４４． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫ－ＮＨ２
    化合物４５． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＫ－ＮＨ２
    化合物４６． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＣ－ＮＨ２
    化合物４７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣ－ＮＨ２
    化合物４８． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物４９． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫ－ＮＨ２
    化合物５０． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＫ－ＮＨ２
    化合物５１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣ－ＮＨ２
    化合物５２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＣ－ＮＨ２
    化合物５３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物５４． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫ－ＮＨ２
    化合物５５． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣ－ＮＨ２
    化合物５６． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫ－ＮＨ２
    化合物５７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫ－ＮＨ２
    化合物５８． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物５９． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物６０． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物６１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物６２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＣ－ＮＨ２
    化合物 ６３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣ－ＮＨ２
    化合物 ６４． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＫ－ＮＨ２
    化合物 ６５． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫ－ＮＨ２
    化合物 ６６． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＣ－ＮＨ２
    化合物 ６７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣ－ＮＨ２
    化合物 ６８． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＫ－ＮＨ２
    化合物 ６９． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫ－ＮＨ２
    化合物７０． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＫ－ＮＨ２
    化合物７１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＫ－ＮＨ２
    化合物７２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫ－ＮＨ２
    化合物７３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫ－ＮＨ２
    化合物７４． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＣ－ＮＨ２
    化合物７５． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣ－ＮＨ２
    化合物７６． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣ－ＮＨ２
    化合物７７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＫ－ＮＨ２
    化合物７８． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＫ－ＮＨ２
    化合物７９． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫ－ＮＨ２
    化合物８０． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＣ－ＮＨ２
    化合物８１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＣ－ＮＨ２
    化合物８２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣ－ＮＨ２
    化合物８３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣ－ＮＨ２
    化合物８４． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＫ－ＮＨ２
    化合物８５． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫ－ＮＨ２
    化合物８６． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＣ－ＮＨ２
    化合物８７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＣ－ＮＨ２
    化合物８８． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧ－ＮＨ２
    化合物８９． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧ－ＮＨ２
    化合物９０． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧ－ＮＨ２
    化合物９１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧ－ＮＨ２
    化合物９２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡ－ＮＨ２
    化合物９３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物９４． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰ－ＮＨ２
    化合物９５． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰ－ＮＨ２
    化合物９６． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰ－ＮＨ２
    化合物９７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰ－ＮＨ２
    化合物９８． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＡＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物９９． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧ－ＮＨ２
    化合物１００． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰ－ＮＨ２
    化合物１０１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物１０２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物１０３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡ－ＮＨ２
    化合物１０４． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＫＥＦＩＡＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物１０５． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＩＡＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物１０６． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧ－ＮＨ２
    化合物１０７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物１０８． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰ－ＮＨ２
    化合物１０９． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧ－ＮＨ２
    化合物１１０． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡ－ＮＨ２
    化合物１１１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡ－ＮＨ２
    化合物１１２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰ－ＮＨ２ （９）
    化合物１１３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰ－ＮＨ２
    化合物１１４． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物１１５． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡ－ＮＨ２
    化合物１１６． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰＳＳ－ＮＨ２
    化合物１１７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＡＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物１１８． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰ－ＮＨ２
    化合物１１９． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳ－ＮＨ２
    化合物１２０． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳ－ＮＨ２
    化合物１２１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰ－ＮＨ２
    化合物１２２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰ－ＮＨ２
    化合物１２３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰ－ＮＨ２
    化合物１２４． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧ－ＮＨ２
    化合物１２５． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰ－ＮＨ２
    化合物１２６． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＡＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物１２７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＡＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物１２８． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰ－ＮＨ２
    化合物１２９． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＥＦＩＡＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰ－ＮＨ２
    化合物１３０． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰ－ＮＨ２
    化合物１３１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰ－ＮＨ２
    化合物１３２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡ－ＮＨ２
    化合物１３３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＩＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物１３４． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰ－ＮＨ２
    化合物１３５． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳ－ＮＨ２
    化合物１３６． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＫＥＦＩＡＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物１３７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡ－ＮＨ２
    化合物１３８． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧ－ＮＨ２
    化合物１３９． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳ－ＮＨ２
    化合物１４０． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳ－ＮＨ２
    化合物１４１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰ－ＮＨ２
    化合物１４２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰ－ＮＨ２
    化合物１４３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧ－ＮＨ２
    化合物１４４． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物１４５． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳ－ＮＨ２
    化合物１４６． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧ－ＮＨ２
    化合物１４７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＩＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物１４８． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧ－ＮＨ２
    化合物１４９． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＥＦＩＡＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物１５０． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰ－ＮＨ２
    化合物１５１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物１５２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰ－ＮＨ２
    化合物１５３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳ－ＮＨ２
    化合物１５４． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰ－ＮＨ２
    化合物１５５． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧ－ＮＨ２
    化合物１５６． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＫＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰ－ＮＨ２
    化合物１５７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＱＤＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物１５８． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＱＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳ－ＮＨ２
    化合物１５９． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰ－ＮＨ２
    化合物１６０． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰ－ＮＨ２
    化合物１６１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＡＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物１６２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＱＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物１６３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＫＥＦＩＡＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物１６４． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＩＡＧＧＰＳ－ＮＨ２
    化合物１６５． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧ－ＮＨ２
    化合物１６６． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＱＤＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物１６７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰ－ＮＨ２
    化合物１６８． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫ（ａｉｂ）ＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰ－ＮＨ２
    化合物１６９． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＥＡＶＫＥＦＩＡＷＬＩＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物１７０． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰ－ＮＨ２
    化合物１７１． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＥＥＡＶＲＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物１７２． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫＥＡＶＫＬＦＶＮＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ－ＮＨ２
    化合物１７３． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＹＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰ－ＮＨ２
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    化合物２１７． Ｙ（ａｉｂ）ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＳＡＬＥＫＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＬＡＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＫ－ＮＨ２
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  7. 医薬組成物であって、前記請求項のいずれか１項に記載のペプチド化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物と、薬学的に許容されるベクター又は賦形剤とを含む、ことを特徴とする医薬組成物。
  8. 前記請求項１～６のいずれか１項に記載のペプチド化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物、又は請求項７に記載の医薬組成物の第１の医薬用途である。
  9. 前記請求項１～６のいずれか１項に記載のペプチド化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物、又は請求項７に記載の医薬組成物が、耐糖能異常（ＩＧＴ）、高血糖症、１型糖尿病、２型糖尿病、肥満症、代謝症候群及び神経変性疾患を治療又は予防する医薬品の調製における用途であって、特に２型糖尿病における疾患進行を遅延又は予防させ、耐糖能異常から２型糖尿病への進行を遅延させ、２型糖尿病からインスリンを必要とする糖尿病への進行を遅延させ、代謝症候群を治療し、食欲を調節し、満腹感を誘発し、食物摂取を減少し、エネルギー消耗を増加し、肥満症の治療又は過体重の予防に用いられ、減量成功後の体重再増加を予防し、過体重又は肥満症に関連する疾患又は状態を治療し、過食症を治療し、暴食を治療し、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、冠動脈性心疾患、β遮断薬中毒を治療し、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ、ｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ）（単純性脂肪肝（ＳＦＬ）、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）及びその関連肝硬変に分けられることができ）の治療又は予防に用いられ、胃腸管の動きを抑制し、神経変性病、例えば、アルツハイマー病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）、ハンチントン病（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）、運動失調（例えば、脊髄小脳運動失調）、球脊髄性筋萎縮症（Ｋｅｎｎｅｄｙｄｉｓｅａｓｅ）、筋強直性ジストロフィー、レビー小体認知症（Ｌｅｗｙｂｏｄｙｄｅｍｅｎｔｉａ）、多系統萎縮症（ｍｕｌｔｉ－ｓｙｓｔｅｍｉｃａｔｒｏｐｈｙ）、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、プリオン関連疾患（例えば、クロイツフェルトヤコブ病（Ｃｒｅｕｔｚｆｅｌｄｔ－Ｊａｃｏｂｄｉｓｅａｓｅ））、多発性硬化症、毛細血管拡張症、バテン病（Ｂａｔｔｅｎｄｉｓｅａｓｅ）、大脳皮質基底核変性症（ｃｏｒｔｉｃｏｂａｓａｌｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、脊髄亜急性連合変性症、背癆、テイサックス病（Ｔａｙ－Ｓａｃｈｓｄｉｓｅａｓｅ）、中毒性脳症、乳児レフスム病（ｉｎｆａｎｔｉｌｅＲｅｆｓｕｍｄｉｓｅａｓｅ）、ラフスム病、神経細胞症、ニーマン－ピック病（Ｎｉｅｍａｎｎ－Ｐｉｃｋｄｉｓｅａｓｅ）、ライム病（Ｌｙｍｅｄｉｓｅａｓｅ）、マシャドジョセフ病（Ｍａｃｈａｄｏ－Ｊｏｓｅｐｈｄｉｓｅａｓｅ）、サンドホフ病（Ｓａｎｄｈｏｆｆｄｉｓｅａｓｅ）、シャイドレーガー症候群（Ｓｈｙ－Ｄｒａｇｅｒｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ハリネズミふらつき症候群（ｗｏｂｂｌｙｈｅｄｇｅｈｏｇｓｙｎｄｒｏｍｅ）、プロテオパシー（ｐｒｏｔｅｏｐａｔｈｙ）、脳βアミロイド脳血管疾患、緑内障における網膜神経節細胞変性症、シヌクレイン病（ｓｙｎｕｃｌｅｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ）、タウオパチー（ｔａｕｏｐａｔｈｉｅｓ）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、認知症、Ｃａｄａｓｉｌ症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、アレクサンダー病（Ａｌｅｘａｎｄｅｒｄｉｓｅａｓｅ）、ｓｅｉｐｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ、家族性アミロイドニューロパチー、老人性全身性アミロイドーシス（ｓｅｎｉｌｅｓｙｓｔｅｍｉｃａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ）、ｓｅｒｐｉｎｏｐａｔｈｉｅｓ、ＡＬ（軽鎖）アミロイドーシス（原発性全身性アミロイドーシス）、ＡＨ（重鎖）アミロイドーシス、ＡＡ（続発性）アミロイドーシス、大動脈内アミロイドーシス（ａｏｒｔｉｃｍｅｄｉａｌａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ）、ＡｐｏＡＩアミロイドーシス、ＡｐｏＡＩＩアミロイドーシス、ＡｐｏＡＩＶアミロイドーシス、フィンランド家族性アミロイドーシス（ＦＡＦ）、リゾチームアミロイドーシス、フィブリノゲン原発性アミロイドーシス、透析アミロイドーシス、封入体筋炎／ミオパチー、白内障、ロドプシン変異を伴う網膜色素変性症、甲状腺髄様癌、心房アミロイドーシス、下垂体プロラクチン産生腫瘍、遺伝性格子状角膜変性症（Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙｌａｔｔｉｃｅｃｏｒｎｅａｌｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、皮膚苔癬アミロイドーシス、マロリー体（Ｍａｌｌｏｒｙｂｏｄｉｅｓ）、角膜ラクトフェリンアミロイドーシス、肺胞タンパク症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙａｌｖｅｏｌａｒｐｒｏｔｅｉｎｏｓｉｓ）、歯原性（Ｐｉｎｄｂｏｒｇ）腫瘍アミロイド、嚢胞性線維症、鎌状赤血球症又は重症疾患筋疾患（ＣＩＭ）、骨格関連疾患を治療又は予防するのに用いられる。
  10. 前記用途は減量のための医薬品を調製することである、ことを特徴とする請求項９に記載の用途。
  11. 前記請求項１～６のいずれか１項に記載のペプチド化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物、又は請求項７に記載の医薬組成物が血中脂肪を減らすための医薬品の調製における用途であって、好ましくは、コレステロール、トリグリセリド、遊離脂肪酸、低比重リポタンパクから選択される血中脂質成分を低下させ、さらに好ましくは低比重リポ蛋白コレステロールを低下させる。
  12. 前記請求項１～６のいずれか１項に記載のペプチド化合物又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物、又は請求項７に記載の医薬組成物が、血糖の低下又は糖尿病の治療のための医薬品の調製における用途である。
  13. 前記調製方法は化学合成による方法である、ことを特徴とする請求項１～６のいずれか１項に記載のペプチド化合物の調製方法。
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