CN113614059A - 羧酸的制造方法 - Google Patents

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Abstract

通过包括以下工序(A)和(B)的羧酸的制造方法，可以有效率地制造羧酸。(A)使含有羧酸的发酵液通过纳滤膜进行过滤，从透过侧获得含有羧酸的滤液的工序；(B)从由工序(A)获得的含有羧酸的滤液利用能够与该滤液相分离的提取溶剂提取羧酸，回收与水相进行了相分离的羧酸提取液的工序。

Description

羧酸的制造方法
技术领域
本发明涉及从含有羧酸的发酵液制造羧酸的方法。
背景技术
以往，作为从含有羧酸的发酵液回收羧酸的手段，与采用阴离子交换树脂的吸附分离、电渗析、晶析等相并列，经常使用提取分离。在从含有羧酸的发酵液提取羧酸中，已知在发酵液(水相)与提取溶剂(有机相)的相界面生成既不溶解于水相也不溶解于有机相的包含固体成分的中间相这样的现象，已知由于该现象阻碍提取时的相分离，因此具有产生需要加入固体物质除去工序等缺陷的课题。作为解决该课题的手段，已经提出了使用膜过滤的方法。例如，在专利文献1中记载了在从氨基酸发酵液通过提取而回收氨基酸的情况下，通过在提取的前阶段使氨基酸发酵液通过分子量1000以下的分子可透过的超滤膜(UF膜)来除去细胞质、其它固体物质，氨基酸发酵液与提取溶剂的相分离变快。此外，在专利文献2中记载了在从脂肪族二羧酸发酵液通过提取而回收脂肪族二羧酸的情况下，通过微滤膜(MF膜)从而微生物被除去，脂肪族二羧酸发酵液与提取溶剂的相分离变快，此外，与超滤膜相比微滤膜作为过滤膜更适合。除此以外，在专利文献3中记载了通过使单羧酸发酵液通过纳滤膜来除去杂质，提高回收的单羧酸的纯度。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开昭62-277349号公报
专利文献2：日本特开2015-119738号公报
专利文献3：日本特开2010-095450号公报
发明内容
发明所要解决的课题
在专利文献1和2中分别记载了通过超滤膜、微滤膜从而提取时的相分离变快。然而，根据本发明者进行研究的结果可知，存在即使在使含有羧酸的发酵液通过微滤膜、超滤膜的任一者的情况下，提取时的水相与有机相的相分离也不充分这样的课题(本申请比较例1)。
因此，在本发明中以发现提高从含有羧酸的发酵液提取羧酸时的水相与有机相的相分离性的方法作为课题。
用于解决课题的方法
如上所述，作为现有技术，已知使含有单羧酸的发酵液通过纳滤膜而提高单羧酸的纯度的方法，但关于纳滤膜处理对羧酸的提取工序的影响没有任何启示，反而，启示了网眼比超滤膜小的纳滤膜与超滤膜相比更不适合。然而，本发明者们为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现，通过使羧酸发酵液通过纳滤膜后供于羧酸的提取工序，从而提取后的水相与有机相的相分离被促进，从而完成了本发明。
即，本发明由以下(1)～(5)构成。
(1)一种羧酸的制造方法，包括以下工序(A)和工序(B)，
工序(A)：使含有羧酸的发酵液通过纳滤膜进行过滤，从透过侧获得含有羧酸的滤液，
工序(B)：从由工序(A)获得的含有羧酸的滤液利用能够与该滤液相分离的提取溶剂提取羧酸，回收与水相进行了相分离的羧酸提取液。
(2)根据(1)所述的方法，将上述含有羧酸的发酵液和/或上述含有羧酸的滤液的pH调整为4.5以下。
(3)根据(1)或(2)所述的方法，在工序(A)中，包括在使含有羧酸的发酵液通过纳滤膜之前除去不溶物质的工序。
(4)根据(3)所述的方法，上述除去不溶物质的工序是使含有羧酸的发酵液通过微滤膜的工序。
(5)根据(1)～(4)中任一项所述的方法，上述羧酸的分子量为200以下。
发明的效果
通过本发明，在从含有羧酸的发酵液通过提取而回收羧酸的情况下，可以促进提取后的水相与有机相的相分离，有效率地制造羧酸。
附图说明
图1是从通过纳滤膜而获得的含有羧酸的滤液的羧酸提取试验中的、使含有羧酸的滤液与提取溶剂刚接触后的照片。
图2是从未通过纳滤膜的含有羧酸的发酵液的羧酸提取试验中的、使含有羧酸的发酵液与提取溶剂刚接触后(a)和12小时后(b)的照片。
具体实施方式
以下，更详细地说明本发明，但本发明不限定于以下方案。
在本发明中，所谓羧酸，是分子中具有一个或多个羧基(COOH基)的化合物的总称。本发明中的羧酸没有特别限定，但如果为分子量约200以下左右的羧酸，则后述纳滤膜的透过性高，因此是优选的。作为优选的羧酸的具体例，可以例示甲酸、乙酸、丙酸、草酸、乙醇酸、葡糖酸、丙烯酸、丁酸、异丁酸、γ-氨基丁酸、戊酸、异戊酸、丙酮酸、乳酸、羟基丁酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、衣康酸、苹果酸、酒石酸、草酰乙酸、戊二酸、2-氧代戊二酸、己二酸、己二酸半醛、3-氧代己二酸、3-羟基己二酸、3-羟基己二酸-3,6-内酯、α-氢粘康酸、β-氢粘康酸、粘康酸、粘康酸内酯、2-酮-L-古洛糖酸、6-氨基己酸、乌头酸、苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯基乙酸、对苯二甲酸、间苯二甲酸、莽草酸、苯丙氨酸、酪氨酸、组氨酸等。
在本发明中，所谓含有羧酸的发酵液，不仅是通过微生物的作用而在含有碳源、氮源、无机盐类、氨基酸、维生素等发酵原料的液体培养基中生成了羧酸的培养液，而且在含有发酵原料的液体培养基中使微生物培养了的培养液中另行添加了化学或生物学合成的羧酸的液体也包括在含有羧酸的发酵液中。
作为微生物的培养所使用的碳源，可举出葡萄糖、蔗糖、果糖、半乳糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖等单糖类、这些单糖类结合而成的二糖类、多糖类、含有这些糖类的糖蜜、甜菜糖蜜、甘蔗糖蜜、废糖蜜、淀粉糖化液、含有纤维素的生物质糖化液等。作为氮源，使用氨气、氨水、铵盐类、脲、硝酸盐类、其它辅助使用的有机氮源例如油粕类、大豆水解液、酪蛋白分解物、其它氨基酸、维生素类、玉米浆、酵母或酵母提取物、肉膏、蛋白胨等肽类。作为无机盐类，可以适当添加磷酸盐、镁盐、钙盐、铁盐、锰盐等。除此以外，作为包含这些碳源、氮源、无机盐、氨基酸、维生素等的发酵原料，也可以使用废弃物系生物质。作为废弃物系生物质，可以例示食品废弃物、家畜粪尿、污水污泥、农业残渣、木质系废弃物等。
含有羧酸的发酵液的制备所使用的微生物没有特别限定，可举出面包酵母等酵母、大肠杆菌、棒状细菌等细菌、丝状菌、放线菌等。所使用的微生物可以是从自然环境被分离的微生物，此外，也可以是通过突变、基因重组而一部分性质被改变了的微生物。
[工序(A)]
在本发明中，首先作为工序(A)，通过使含有羧酸的发酵液通过纳滤膜，从而获得含有羧酸的滤液。
在本发明中所谓“通过纳滤膜”，是指使含有羧酸的发酵液通过纳滤膜，从透过液侧回收包含羧酸的透过液。此外，在本说明书中，将含有羧酸的纳滤膜的透过液记载为含有羧酸的滤液。
通过使含有羧酸的发酵液通过纳滤膜，从而在后期的工序(B)中提取羧酸后，抑制既不溶解于水相也不溶解于有机相的包含固体成分的中间相的生成，促进水相与有机相的相分离。
含有羧酸的发酵液中的羧酸可以作为羧酸或羧酸的盐而溶解于水。作为羧酸的盐，可举出锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铵盐等。可以为这些不同的盐的混合物。
通过纳滤膜进行过滤的含有羧酸的发酵液中的羧酸浓度没有特别限定，如果为高浓度，则含有羧酸的滤液中的羧酸浓度也高，因此对于进行浓缩的情况下的能量削减是适合的。作为提高羧酸的浓度的方法，即，进行浓缩的方法，可以使用将水分蒸发除去的蒸发浓缩法、通过反渗透膜来除去水分的反渗透膜浓缩法、或将它们组合了的方法。
在本发明中使用的纳滤膜的原材料中，可以使用乙酸纤维素系聚合物、聚酰胺、聚酯、聚酰亚胺、乙烯基聚合物等高分子原材料，但不限定于由上述1种原材料构成的膜，可以为包含多个膜原材料的膜。此外该膜结构可以是在膜的至少一面具有致密层且具有从致密层向着膜内部或另一个面孔径逐渐变大的微细孔的不对称膜、在不对称膜的致密层上具有由其它原材料形成的非常薄的功能层的复合膜的任一种。作为复合膜，可以使用例如，日本特开昭62-201606号公报所记载的、在以聚砜作为膜原材料的支持膜上构成了由聚酰胺的功能层形成的纳滤膜的复合膜。
在本发明中它们之中优选为兼备高耐压性与高透水性、高溶质除去性能，具有优异的潜力的以聚酰胺作为功能层的复合膜。进一步为了能够维持对操作压力的耐久性、和高的透水性、阻挡性能，优选为以聚酰胺作为功能层，将其用由多孔质膜、无纺布构成的支持体保持的结构的物质。在以聚酰胺作为功能层的纳滤膜中，作为构成聚酰胺的单体的优选的羧酸成分，可举出例如，均苯三甲酸、二苯甲酮四甲酸、偏苯三甲酸、1,2,4,5-苯四甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、萘二甲酸、联苯甲酸、吡啶甲酸等芳香族羧酸，但如果考虑在制膜溶剂中的溶解性，则更优选为均苯三甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、或它们的混合物。
作为构成上述聚酰胺的单体的优选的胺成分，可举出间苯二胺、对苯二胺、联苯胺、亚甲基双二苯胺、4,4’-二氨基二苯醚、联茴香胺、3,3’,4-三氨基二苯醚、3,3’,4,4’-四氨基二苯醚、3,3’-二氧基联苯胺、1,8-萘二胺、间(对)-单甲基苯二胺、3,3’-单甲基氨基-4,4’-二氨基二苯醚、4,N,N’-(4-氨基苯甲酰)-对(间)-苯二胺-2,2’-双(4-氨基苯基苯并咪唑)、2,2’-双(4-氨基苯基苯并
Figure BDA0003274303450000051
唑)、2,2’-双(4-氨基苯基苯并噻唑)等具有芳香环的伯二胺、哌嗪、哌啶或它们的衍生物等仲二胺，其中以包含哌嗪或哌啶作为单体的交联聚酰胺作为功能层的纳滤膜除了耐压性、耐久性以外，还具有耐热性、耐化学性，因此优选使用。更优选为以上述交联哌嗪聚酰胺或交联哌啶聚酰胺作为主成分的纳滤膜。作为以含有哌嗪聚酰胺的聚酰胺作为功能层的纳滤膜，可举出例如，日本特开昭62-201606号公报所记载的纳滤膜，作为具体例，可举出東レ株式会社制的交联哌嗪聚酰胺系半透膜的UTC-60、UTC-63。
作为在本发明中使用的螺旋型的纳滤膜元件，也可以使用例如，包含以交联哌嗪聚酰胺作为功能层的東レ株式会社制的UTC-60、UTC-63的该社制纳米过滤模块SU-210、SU-220、SU-600、SU-610。此外，可举出以交联哌嗪聚酰胺作为功能层的フィルムテック社制纳滤膜NF-45、NF-90、NF-200、NF-400、或以聚酰胺作为功能层的アルファラバル社制纳滤膜NF99、NF97、NF99HF、作为乙酸纤维素系的纳滤膜的GE Osmonics社制纳滤膜GEsepa等。
在本发明中，含有羧酸的发酵液的采用纳滤膜的过滤可以施加压力而进行。其过滤压没有特别限定，但如果低于0.1MPa则膜透过速度降低，如果高于8MPa则对膜的损伤带来影响，因此在0.1MPa以上且8MPa以下的范围优选使用，但如果在0.5MPa以上且7MPa以下使用，则膜透过通量高，因此可以使羧酸有效率地透过，因此是更优选的。
在本发明中，含有羧酸的发酵液的采用纳滤膜的过滤可以通过将非透过液再次返回到原水，进行反复过滤从而使羧酸的回收率提高。
纳滤膜由于在溶液中未离子化(非解离)的物质与离子化了(解离)的物质相比易于透过的特性，因此通过使含有羧酸的发酵液的pH为酸性，从而不是羧酸盐的羧酸状态的羧酸增加，易于透过纳滤膜。另一方面，如果pH过低则担心装置的腐蚀，工业上是不利的。从这些观点考虑，通过纳滤膜的含有羧酸的发酵液的pH优选被pH调整为pH4.5以下，更优选被pH调整为pH1.5以上且4.5以下，进一步优选被pH调整为pH2.0以上且4.0以下。
在pH调整通过纳滤膜的含有羧酸的发酵液的pH时使用的酸只要可以使pH为酸性就没有特别限定，可以优选使用硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、硼酸等无机酸。
在含有羧酸的发酵液中，包含来源于菌体、未被同化的发酵原料等的不溶物质、从微生物分泌的蛋白质等生物体物质。从抑制纳滤膜的堵塞这样的观点考虑，优选在上述纳滤膜处理之前，除去含有羧酸的发酵液中的不溶物质，此外，更优选与不溶物质的除去一并除去含有羧酸的发酵液中的蛋白质等生物体物质。
作为除去含有羧酸的发酵液中的不溶物质的方法，例如，通过使含有羧酸的发酵液通过微滤膜(MF膜)，从而可以从透过液侧获得除去了不溶物质的含有羧酸的发酵液。或者，通过使含有羧酸的发酵液进行离心处理从而使不溶物质沉淀，回收上清液，从而可以获得除去了不溶物质的含有羧酸的发酵液。在本发明中，优选采用通过微滤膜而除去不溶物质的工序。
微滤膜只要具有将来源于菌体、未被同化的发酵原料等的不溶物质分离的功能，就没有特别限定，作为材质，可以使用例如，多孔质陶瓷膜、多孔质玻璃膜、多孔质有机高分子膜、金属纤维编织体、无纺布等，但它们之中多孔质有机高分子膜或陶瓷膜是特别适合的。
作为微滤膜的构成，例如，从耐污染性方面考虑，优选包含多孔质树脂层作为功能层。
包含多孔质树脂层的微滤膜优选在多孔质基材的表面具有作为功能层起作用的多孔质树脂层。
多孔质基材的材质由有机材料和/或无机材料等构成，期望使用有机纤维。优选的多孔质基材为使用纤维素纤维、三乙酸纤维素纤维、聚酯纤维、聚丙烯纤维和聚乙烯纤维等有机纤维而成的织物、无纺布，更优选使用密度的控制比较容易、制造也容易且廉价的无纺布。
多孔质树脂层可以适合使用有机高分子膜。作为有机高分子膜的材质，可举出例如，聚乙烯系树脂、聚丙烯系树脂、聚氯乙烯系树脂、聚1,1-二氟乙烯系树脂、聚砜系树脂、聚醚砜系树脂、聚丙烯腈系树脂、纤维素系树脂和三乙酸纤维素系树脂等。有机高分子膜可以为以这些树脂作为主成分的树脂的混合物。这里所谓主成分，是指该成分含有50重量％以上、优选为60重量％以上。有机高分子膜的材质优选为采用溶液的制膜容易且物理耐久性、耐化学性也优异的聚氯乙烯系树脂、聚1,1-二氟乙烯系树脂、聚砜系树脂、聚醚砜系树脂和聚丙烯腈系树脂，最优选使用聚1,1-二氟乙烯系树脂或以其作为主成分的树脂。
这里，作为聚1,1-二氟乙烯系树脂，优选使用1,1-二氟乙烯的均聚物。进一步，聚1,1-二氟乙烯系树脂也优选使用与能够与1,1-二氟乙烯共聚的乙烯基系单体的共聚物。作为能够与1,1-二氟乙烯共聚的乙烯基系单体，可例示四氟乙烯、六氟丙烯和三氯氟乙烯等。
作为除去含有羧酸的发酵液中的蛋白质等生物体物质的方法，例如，通过使含有羧酸的发酵液通过超滤膜(UF膜)，从而可以从透过液侧获得除去了蛋白质等生物体物质的含有羧酸的发酵液。
超滤膜的截留分子量只要是2,000～100,000的范围，就没有特别限定，优选为截留分子量5,000～100,000的范围，更优选为截留分子量5,000～30,000的范围。
作为超滤膜的原材料，可以使用聚醚砜、聚砜、聚丙烯腈、聚1,1-二氟乙烯、再生纤维素、纤维素、纤维素酯、磺化聚砜、磺化聚醚砜、聚烯烃、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸甲酯、聚四氟乙烯等。
作为在本发明中使用的超滤膜的具体例，有GE W&PT社制DESAL商标的M系列、P系列、G系列的GH(G-10)型、GK(G-20)型、GM(G-50)型、“DURATHERM”(注册商标)系列的HWS UF型、STD UF类型、Synder社制的VT、MT、ST、SM、MK、MW、LY、BN、BY、旭化成株式会社制的“マイクローザ”(注册商标)UF系列、日东电工株式会社制的NTR-7410、NTR-7450等。
除去来源于菌体、发酵原料等的不溶物质、蛋白质等生物体物质的顺序没有特别限定，但先除去尺寸大的来源于菌体、发酵原料等的不溶物质可以抑制超滤膜的堵塞，因此是优选的。
[工序(B)]
在本发明中，作为工序(B)，从由工序(A)获得的含有羧酸的滤液利用能够与该滤液相分离的提取溶剂提取羧酸，回收与水相进行了相分离的羧酸提取液。
作为工序(B)所使用的提取溶剂，只要能够与由工序(A)获得的含有羧酸的滤液相分离而提取羧酸，就没有特别限定，可以例示戊烷、己烷、庚烷等脂肪族烃系提取溶剂、苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃系提取溶剂、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、三氯乙烯等氯系提取溶剂、乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯系提取溶剂、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、环戊酮、环己酮等酮系提取溶剂、二甲基醚、二乙基醚、二异丙基醚、二丁基醚等醚系提取溶剂、丁醇、己醇、辛醇、癸醇、油醇等碳原子数4以上醇系提取溶剂、氯仿/异丙醇混合溶液、二氯甲烷/异丙醇混合溶液、乙酸乙酯/异丙醇混合溶液等异丙醇混合系提取溶剂、三辛基胺、三壬基胺、三癸基胺等长链胺系提取溶剂、三丁基氧化膦、三辛基氧化膦等烷基氧化膦系提取溶剂、铵系、咪唑
Figure BDA0003274303450000091
系、
Figure BDA0003274303450000092
系、吡啶
Figure BDA0003274303450000093
系、吡咯烷
Figure BDA0003274303450000094
系、锍系等离子液体系提取溶剂。这些提取溶剂可以单独使用1种，也可以作为2种以上的混合物而使用。
在使用氯仿/异丙醇混合溶液、二氯甲烷/异丙醇混合溶液、乙酸乙酯/异丙醇混合溶液作为提取溶剂的情况下，混合异丙醇的比例优选为40体积％以下。如果混合异丙醇的比例多，则具有与含有羧酸的滤液的相分离性降低的倾向。
工序(B)的提取温度没有特别限定，但从优选为含有羧酸的滤液和提取溶剂不凝固或沸腾的温度范围这样的观点考虑，更优选为5℃以上且100℃以下，进一步优选为10℃以上且90℃以下，特别优选为20℃以上且80℃以下。
在工序(B)中含有羧酸的滤液的pH只要是作为酸性条件的小于pH7，就没有特别限定，但不是羧酸盐状态的羧酸具有易于向提取溶剂提取的倾向，因此优选pH低。另一方面，如果pH过低则担心装置的腐蚀，工业上不利。从这些观点考虑，工序(B)中的含有羧酸的滤液的pH优选被pH调整为pH4.5以下，更优选被pH调整为pH1.5以上且4.5以下，进一步优选被pH调整为pH2.0以上且4.0以下。
在工序(B)中pH调整含有羧酸的滤液的pH时所使用的酸只要可以使pH为酸性，就没有特别限定，但可以优选使用工序(A)中的pH调整所优选使用的硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、硼酸等无机酸。
供于工序(B)的含有羧酸的滤液中的羧酸浓度没有特别限定，但该浓度高具有羧酸易于移动到提取溶剂的倾向。具体而言，优选为0.01重量％以上，更优选为0.1重量％以上，进一步优选为1重量％以上，特别优选为20重量％以上。作为提高羧酸的浓度的方法、即进行浓缩的方法，可以使用将水分蒸发除去的蒸发浓缩法、通过反渗透膜来除去水分的反渗透膜浓缩法、或将它们组合了的方法。此外，通过适当pH调整供于工序(A)的含有羧酸的发酵液的浓度，可以将含有羧酸的滤液的浓度pH调整为所希望的浓度。
通过使羧酸通过提取溶剂而被提取后的作为水相的提取残液与新鲜的提取溶剂接触，可以进一步回收残留在提取残液中的羧酸，可以提高羧酸的回收率。羧酸浓度充分降低了的提取残液可以作为水而用于含有羧酸的发酵液的pH调整，也可以排放到体系外。
提取可以通过间歇式提取、并流多次提取、逆流多段提取等进行。在以工业规模连续进行提取时，可以使用混合沉淀器型提取装置、多孔板提取塔、脉冲塔、混合沉淀器塔等塔型提取装置。
[后续工序]
从羧酸提取液的羧酸的回收可以使用仅仅将提取溶剂蒸馏除去的方法、将羧酸蒸馏的方法、使羧酸析出后进行固液分离的方法、使羧酸反提取到水后通过蒸馏、浓缩、或析出而与水分离的方法等常规方法来实施。
从提取液被除去了的提取溶剂可以直接作为工序(B)的提取溶剂而再利用，也可以通过蒸馏进行纯化后作为工序(B)的提取溶剂而再利用。在通过蒸馏进行纯化的情况下，通过回收该提取溶剂中包含的微量的羧酸，可以增加羧酸的回收量。
[其它工序]
在本发明中，通过使供于工序(A)的含有羧酸的发酵液、供于工序(B)的含有羧酸的滤液、在工序(B)的后工序中可能产生的含有羧酸的水溶液等通过反渗透膜(RO膜)，从而可以将羧酸浓缩。这里所谓“通过反渗透膜”，是指通过反渗透膜进行过滤，从透过液侧除去水，从非透过液侧回收羧酸浓度被提高了的含有羧酸的水溶液。
作为在本发明中使用的反渗透膜的膜原材料，可以使用一般被市售的乙酸纤维素系聚合物、聚酰胺、聚酯、聚酰亚胺、乙烯基聚合物等高分子原材料，但不限定由该1种原材料构成的膜，可以为包含多种膜原材料的膜。作为膜形态，可以使用平膜型、螺旋型、中空丝型等适当形态的膜。
作为在本发明中使用的反渗透膜的具体例，可举出例如，東レ株式会社制聚酰胺系反渗透膜(UTC)SU-710、SU-720、SU-720F、SU-710L、SU-720L、SU-720LF、SU-720R、SU-710P、SU-720P、SU-810、SU-820、SU-820L、SU-820FA、東レ株式会社制乙酸纤维素系反渗透膜SC-L100R、SC-L200R、SC-1100、SC-1200、SC-2100、SC-2200、SC-3100、SC-3200、SC-8100、SC-8200、日东电工(株)制NTR-759HR、NTR-729HF、NTR-70SWC、ES10-D、ES20-D、ES20-U、ES15-D、ES15-U、LF10-D、アルファラバル制RO98pHt、RO99、HR98PP、CE4040C-30D、GE制GESepa、Filmtec制BW30-4040、TW30-4040、XLE-4040、LP-4040、LE-4040、SW30-4040、SW30HRLE-4040等。
采用反渗透膜的过滤施加压力而进行，但其过滤压如果低于1MPa则膜透过速度降低，如果高于8MPa则对膜的损伤带来影响，因此优选为1MPa以上且8MPa以下的范围。此外，过滤压更优选为1MPa以上且7MPa以下的范围，进一步优选为2MPa以上且6MPa以下的范围。
实施例
以下，使用参考例、实施例、比较例更详细地说明本发明，但本发明不限定于以下这些结果。
[HPLC分析条件]
HPLC分析通过以下分析条件进行。
柱1：Synergi Polar-RP(Phenomenex社制)
柱2：Synergi Hydro-RP(Phenomenex社制)
柱温度：45℃
流动相1：5mM甲酸水溶液/乙腈＝98/2(vol/vol)，1mL/min
流动相2：(5mM甲酸，20mM Bis-Tris，0.1mM EDTA-2Na)水溶液/乙腈＝98/2(vol/vol)，1mL/min
检测：电导率。
[pH分析方法]
使用了Horiba pH测量仪F-52(株式会社堀场制作所制)。pH校正使用pH4.01标准液(富士フイルム和光純薬株式会社制)、pH6.86标准液(富士フイルム和光純薬株式会社制)、pH9.18标准液(富士フイルム和光純薬株式会社制)进行。
(参考例1)含有羧酸的发酵液(乙酸、琥珀酸)的制备
通过以下步骤制备出含有羧酸的发酵液(模型发酵液)。将Escherichia coliNBRC3301株在试管中，接种于5mL的LB培养基而振荡培养一晚(前培养)。将前培养液接种于以下所示的组成的培养基1L，用坂口烧瓶(容积2L)振荡培养24小时。在该培养液中以乙酸、琥珀酸分别成为10g/L的方式添加乙酸(富士フイルム和光純薬株式会社制)和琥珀酸(富士フイルム和光純薬株式会社制)，制成含有羧酸的发酵液。
[培养基组成]
葡萄糖10g/L
硫酸铵0.5g/L
磷酸钾50mM
硫酸镁0.013g/L
硫酸铁0.032mg/L
硫酸锰1.35mg/L
氯化钙0.17mg/L
氯化钠1.25g/L
Bacto胰蛋白胨2.50g/L
酵母提取物1.25g/L
pH6.5。
(参考例2～5)
使在参考例1中制备的含有羧酸的发酵液通过微滤膜(细孔径0.01μm以上且小于1μm的多孔性膜；東レ株式会社制)，接着，通过超滤膜(截留分子量10000；東レ株式会社制)。将该含有羧酸的发酵液1L转移到原水罐，在以下纳滤膜处理条件1下通过纳滤膜1次。所得的含有羧酸的滤液的色调消失，为澄清的水溶液。将羧酸浓度用HPLC进行分析，按照以下式算出透过率。将透过率的计算结果示于表1中。
透过率(％)＝(透过液中的化合物浓度)/(原水中的化合物浓度)×100。
(参考例6～9)
在通过了超滤膜后的含有羧酸的发酵液中加入浓硫酸(シグマ－アルドリッチ社制)而将pH调整为4.0，除此以外，与参考例2～5同样地进行了实验。所得的含有羧酸的滤液的色调消失，为澄清的水溶液。将透过率的计算结果示于表1中。
(参考例10～13)
将pH调整为2.0，除此以外，与参考例6～9同样地进行了实验。所得的含有羧酸的滤液的色调消失，为澄清的水溶液。将透过率的计算结果示于表1中。
[纳滤膜处理条件1]
分离膜：UTC-63(東レ株式会社制)
膜分离装置：“SEPA”(注册商标)CF-II(GE W&PT社制)
操作温度：25℃
过滤压：0.21～2.03MPa。
由参考例2～13显示出，通过使含有羧酸的发酵液通过纳滤膜，从而获得作为含有羧酸的透过液的含有羧酸的滤液。此外，显示出通过在通过纳滤膜的前期加入酸从而羧酸的透过率提高。
表1含有羧酸的发酵液的纳滤膜透过试验
Figure BDA0003274303450000141
(参考例14)
使在参考例1中制备的含有羧酸的发酵液1L通过微滤膜(细孔径0.01μm以上且1μm小于的多孔性膜；東レ株式会社制)，接着，通过超滤膜(截留分子量10000；東レ株式会社制)后，加入浓硫酸(シグマ－アルドリッチ社制)而将pH调整为4.0。将该含有羧酸的发酵液转移到原水罐，在以下纳滤膜处理条件2下通过纳滤膜。
[纳滤膜处理条件2]
分离膜：UTC-63(東レ株式会社制)
膜分离装置：“SEPA”(注册商标)CF-II(GE W&PT社制)
操作温度：25℃
过滤压：0.5MPa。
将含有羧酸的滤液使用旋转式蒸发器(东京理化器械株式会社制)进行了浓缩直到变为100mL。浓缩了的水溶液的pH为4.6。将该水溶液0.5mL和二氯甲烷(富士フイルム和光純薬株式会社制)0.5mL添加到2mL Eppendorf管中，使用キュートミキサーCM-1000(东京理化器械株式会社制)在室温下以1500rpm振荡1小时。在振荡后，将水相中的羧酸浓度通过HPLC测定，按照以下式算出提取率。将结果示于表2中。
提取率(％)＝(1-(提取残液中的提取对象化合物浓度)/(提取前的提取对象化合物浓度))×100。
(参考例15)
代替二氯甲烷，使用了乙酸乙酯(富士フイルム和光純薬株式会社制)，除此以外，与参考例14同样地进行了实验。将结果示于表2中。
(参考例16)
代替二氯甲烷，使用了甲基异丁基酮(富士フイルム和光純薬株式会社制)，除此以外，与参考例14同样地进行了实验。将结果示于表2中。
(参考例17)
在含有羧酸的滤液的浓缩液中加入浓硫酸(シグマ－アルドリッチ社制)而将pH调整为4.0，除此以外与参考例14同样地进行了实验。将结果示于表2中。
(参考例18)
代替二氯甲烷，使用了乙酸乙酯(富士フイルム和光純薬株式会社制)，除此以外，与参考例17同样地进行了实验。将结果示于表2中。
(参考例19)
代替二氯甲烷，使用了甲基异丁基酮(富士フイルム和光純薬株式会社制)，除此以外，与参考例17同样地进行了实验。将结果示于表2中。
表2从含有羧酸的滤液的提取羧酸的提取试验
Figure BDA0003274303450000161
由参考例14～19显示出，可以从含有羧酸的滤液将羧酸提取到提取溶剂。此外显示出，此时，含有羧酸的滤液的pH为4.5以下时具有提取率变高的倾向。
(实施例1)
将在参考例1中制备的含有羧酸的发酵液1L通过微滤膜(细孔径0.01μm以上且小于1μm的多孔性膜；東レ株式会社制)，接着，通过超滤膜(截留分子量10000；東レ株式会社制)后，加入浓硫酸(シグマ－アルドリッチ社制)而将pH调整为4.0。将该含有羧酸的发酵液转移到原水罐，在上述纳滤膜处理条件2下通过纳滤膜。非透过液返回到原水罐，如果液量不足则将纯水加入到原水罐而继续纳滤膜处理，获得了将全部量的羧酸回收到透过液侧的含有羧酸的滤液。将该含有羧酸的滤液使用旋转式蒸发器(东京理化器械株式会社制)进行浓缩直到变为100mL，加入浓硫酸(シグマ－アルドリッチ社制)而将pH调整为4.0。将该水溶液10mL转移到玻璃制分液漏斗(容量50mL)，加入乙酸乙酯(富士フイルム和光純薬株式会社制)10mL而振荡30次。回收乙酸乙酯相，在提取残液中进一步加入乙酸乙酯10mL而振荡30次，回收了乙酸乙酯相。反复同样的操作，使用合计100mL的乙酸乙酯进行羧酸的提取，获得了羧酸提取液(乙酸提取率95％，琥珀酸提取率73％)。在该提取中，在水相与乙酸乙酯相之间几乎观察不到包含固体成分的中间相的形成，在十秒以内极其迅速地发生了相分离(图1)。
(比较例1)
不使含有羧酸的发酵液通过纳滤膜，除此以外，与实施例1同样地获得了羧酸提取液(乙酸提取率70％、琥珀酸提取率55％)。在该提取中，在水相与乙酸乙酯相之间产生了包含固体成分的中间相，在刚振荡后完全不相分离(图2)。即使在进一步静置了12小时后，虽然水相与乙酸乙酯相的界面可以辨认但是不清楚(图2)。因为需要不卷入中间相而回收乙酸乙酯相，因此羧酸提取液的回收量与实施例1相比减少了。
(实施例2)
代替乙酸乙酯而使甲基异丁基酮为提取溶剂，除此以外，与实施例1同样地获得了羧酸提取液(乙酸提取率85％、琥珀酸提取率60％)。在该提取中，在水相与甲基异丁基酮相之间几乎观察不到包含固体成分的中间相的形成，在十秒以内极其迅速地发生了相分离。
(比较例2)
不使含有羧酸的发酵液通过纳滤膜，除此以外，与实施例2同样地获得了羧酸提取液(乙酸提取率63％、琥珀酸提取率41％)。在该提取中，在水相与甲基异丁基酮相之间产生了包含固体成分的中间相，在刚振荡后完全不相分离。即使在进一步静置了12小时以上后，虽然水相与甲基异丁基酮相的界面可以辨认但是不清楚。因为需要不卷入中间相而回收甲基异丁基酮相，因此羧酸提取液的回收量与实施例2相比减少了。
由实施例1、2和比较例1、2显示出，通过纳滤膜而进行提取时的相分离明确并且快速，能够回收与水相进行了相分离的羧酸提取液。
(实施例3)
使在参考例1中制备的含有羧酸的发酵液1L通过微滤膜(细孔径0.01μm以上且小于1μm的多孔性膜；東レ株式会社制)后，加入浓硫酸(シグマ－アルドリッチ社制)而将pH调整为4.0，接着，通过超滤膜(截留分子量10000；東レ株式会社制)。以后与实施例1同样地进行纳滤膜处理、提取，获得了羧酸提取液(乙酸提取率99％、琥珀酸提取率90％)。在该提取中，在水相与乙酸乙酯相之间观察不到包含固体成分的中间相的形成，在十秒以内极其迅速地发生了相分离。
(比较例3)
不进行纳滤膜处理，除此以外，与实施例3同样地进行操作，获得了羧酸提取液(乙酸提取率90％、琥珀酸提取率65％)。在该提取中，在水相与乙酸乙酯相之间产生了包含固体成分的中间相。此外，辨认明确的相分离需要10分钟。
由实施例3和比较例3显示出，即使调整含有羧酸的发酵液的pH的时机为通过超滤膜之前，纳滤膜的效果也鲜明。
在以下所示的参考例20中使用的3-羟基己二酸-3,6-内酯和α-氢粘康酸通过国际公开第2016/068108号说明书所记载的方法制造。
(参考例20)各种含有羧酸的发酵液的制备
在参考例1中代替添加乙酸、琥珀酸，分别添加衣康酸(富士フイルム和光純薬株式会社制)、己二酸(富士フイルム和光純薬株式会社制)、3-羟基己二酸-3,6-内酯、α-氢粘康酸、顺,顺-粘康酸(シグマ－アルドリッチ社制)、4-羟基苯甲酸(富士フイルム和光純薬株式会社制)、L-苯丙氨酸(富士フイルム和光純薬株式会社制)，制备出含有羧酸的发酵液。衣康酸、己二酸、3-羟基己二酸-3,6-内酯、L-苯丙氨酸的浓度分别设为10g/L。α-氢粘康酸、顺,顺-粘康酸的浓度分别设为0.2g/L。4-羟基苯甲酸浓度设为2g/L。
(参考例21～41)
使在参考例20中制备的含有羧酸的发酵液通过微滤膜(细孔径0.01μm以上且小于1μm的多孔性膜；東レ株式会社制)，接着，通过超滤膜(截留分子量10000；東レ株式会社制)。将该含有羧酸的发酵液1L转移到原水罐，在上述纳滤膜处理条件1下通过纳滤膜1次。所得的含有羧酸的滤液的色调消失，为澄清的水溶液。将羧酸浓度用HPLC进行分析，按照以下式算出透过率。将透过率的计算结果示于表3中。
透过率(％)＝(透过液中的化合物浓度)/(原水中的化合物浓度)×100。
表3各种含有羧酸的发酵液的纳滤膜透过试验
羧酸 pH 过滤压(MPa) 透过率(％)
参考例21 衣康酸 4.0 0.5 55
参考例22 衣康酸 4.0 1.0 41
参考例23 衣康酸 4.0 1.5 36
参考例24 己二酸 4.0 0.5 61
参考例25 己二酸 4.0 1.0 50
参考例26 己二酸 4.0 1.5 45
参考例27 3-羟基己二酸-3，6-内酯 4.0 0.5 89
参考例28 3-羟基己二酸-3，6-内酯 4.0 1.0 76
参考例29 3-羟基己二酸-3，6-内酯 4.0 1.3 71
参考例30 α-氢粘康酸 4.0 0.5 92
参考例31 α-氢粘康酸 4.0 1.0 86
参考例32 α-氢粘康酸 4.0 1.3 84
参考例33 顺，顺-粘康酸 4.0 0.5 38
参考例34 顺，顺-粘康酸 4.0 1.0 26
参考例35 顺，顺-粘康酸 4.0 1.5 23
参考例36 4-羟基苯甲酸 4.0 0.5 70
参考例37 4-羟基苯甲酸 4.0 1.0 64
参考例38 4-羟基苯甲酸 4.0 1.5 62
参考例39 L-苯丙氨酸 4.0 0.5 21
参考例40 L-苯丙氨酸 4.0 1.0 9
参考例41 L-苯丙氨酸 4.0 1.5 6
(参考例42～48)
将在参考例22、25、28、31、34、37、40中制备的含有羧酸的滤液20mL转移到玻璃制分液漏斗(容量100mL)，加入乙酸乙酯(富士フィル厶和光純藥株式会社制)20mL而振荡30次。在振荡后，将水相中的羧酸浓度通过HPLC测定，按照以下式算出提取率。将结果示于表4中。
提取率(％)＝(1-(提取残液中的提取对象化合物浓度)/(提取前的提取对象化合物浓度))×100。
表4从含有羧酸的滤液的羧酸的提取试验
羧酸 pH 提取溶剂 提取率(％)
参考例42 衣康酸 4.0 乙酸乙酯 14
参考例43 己二酸 4.0 乙酸乙酯 43
参考例44 3-羟基己二酸-3，6-内酯 4.0 乙酸乙酯 64
参考例45 α-氢粘康酸 4.0 乙酸乙酯 87
参考例46 顺，顺-粘康酸 4.0 乙酸乙酯 44
参考例47 4-羟基苯甲酸 4.0 乙酸乙酯 93
参考例48 L-苯丙氨酸 4.0 乙酸乙酯 76
(实施例4)
使用了在参考例20中制备的含有衣康酸的发酵液，除此以外，与实施例1同样地进行实验，获得了衣康酸提取液(提取率45％)。在该提取中，在水相与乙酸乙酯相之间几乎观察不到包含固体成分的中间相的形成，在十秒以内极其迅速地发生了相分离。
(实施例5)
使用了在参考例20中制备的含有己二酸的发酵液，除此以外，与实施例1同样地进行实验，获得了己二酸提取液(提取率90％)。在该提取中，在水相与乙酸乙酯相之间几乎观察不到包含固体成分的中间相的形成，在十秒以内极其迅速地发生了相分离。
(实施例6)
使用了在参考例20中制备的含有3-羟基己二酸-3，6-内酯的发酵液，除此以外，与实施例1同样地进行实验，获得了3-羟基己二酸-3，6-内酯提取液(提取率99％)。在该提取中，在水相与乙酸乙酯相之间几乎观察不到包含固体成分的中间相的形成，在十秒以内极其迅速地发生了相分离。
(实施例7)
使用了在参考例20中制备的含有α-氢粘康酸的发酵液，除此以外，与实施例1同样地进行实验，获得了α-氢粘康酸提取液(提取率99％)。在该提取中，在水相与乙酸乙酯相之间几乎观察不到包含固体成分的中间相的形成，在十秒以内极其迅速地发生了相分离。
(实施例8)
使用了在参考例20中制备的含有顺,顺-粘康酸的发酵液，除此以外，与实施例1同样地进行实验，获得了顺,顺-粘康酸提取液(提取率85％)。在该提取中，在水相与乙酸乙酯相之间几乎观察不到包含固体成分的中间相的形成，在十秒以内极其迅速地发生了相分离。
(实施例9)
使用了在参考例20中制备的含有4-羟基苯甲酸的发酵液，除此以外，与实施例1同样地进行实验，获得了4-羟基苯甲酸提取液(提取率99％)。在该提取中，在水相与乙酸乙酯相之间几乎观察不到包含固体成分的中间相的形成，在十秒以内极其迅速地发生了相分离。
(实施例10)
使用了在参考例20中制备的含有L-苯丙氨酸的发酵液，除此以外，与实施例1同样地进行实验，获得了L-苯丙氨酸提取液(提取率99％)。在该提取中，在水相与乙酸乙酯相之间几乎观察不到包含固体成分的中间相的形成，在十秒以内极其迅速地发生了相分离。
由实施例1～10显示出，本发明可以用于各种羧酸的回收。

Claims (5)

1.一种羧酸的制造方法，包括以下工序(A)和工序(B)，
工序(A)：使含有羧酸的发酵液通过纳滤膜进行过滤，从透过侧获得含有羧酸的滤液，
工序(B)：从由工序(A)获得的含有羧酸的滤液利用能够与该滤液相分离的提取溶剂提取羧酸，回收与水相进行了相分离的羧酸提取液。
2.根据权利要求1所述的方法，将所述含有羧酸的发酵液和/或所述含有羧酸的滤液的pH调整为4.5以下。
3.根据权利要求1或2所述的方法，在工序(A)中，包括在使含有羧酸的发酵液通过纳滤膜之前除去不溶物质的工序。
4.根据权利要求3所述的方法，所述除去不溶物质的工序是使含有羧酸的发酵液通过微滤膜的工序。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的方法，所述羧酸的分子量为200以下。
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