CN113613713A - 将疗法递送至肠道肌肉的装置、系统和方法 - Google Patents

Abstract

用于向患者的肠道肌肉递送治疗的系统可包括心脏传感器、肠道传感器、可植入脉冲发生器(101)和信号递送装置(112)。信号递送装置(112)可以被配置为向肌肉递送刺激信号。可植入脉冲发生器(101)可以包括微控制器(120)，其被配置为从心脏传感器接收心脏数据并从其计算心率参数，从肠道传感器接收肠道活动数据并从其计算肠道活动参数，基于参数确定患者的生理状态，基于确定的状态调整刺激信号的刺激参数，并指示信号递送装置(112)递送调整后的刺激信号。

Description

将疗法递送至肠道肌肉的装置、系统和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年3月6日提交的美国临时申请第62/814,649号的优先权，该临时申请的内容特此通过引用整体并入。

技术领域

本发明一般地涉及组织刺激领域，更具体地，涉及用于患者的非手术筛查、递送电刺激和/或使用自主神经系统参数和肠道活动参数调整电刺激递送的新的和有用的装置、系统和方法。

背景技术

肠道病症(如假性梗阻、功能性消化不良、胃轻瘫、食管动力障碍、肠道动力障碍、结肠惰性、胰腺炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、慢性便秘、慢性大便失禁、功能性腹痛、肠易激综合征)和代谢病症(如2型糖尿病、肥胖、血脂异常、心脏代谢疾病、非酒精性脂肪肝疾病、慢性肾病、多囊卵巢综合征、高血压)的患病率增加构成了严重的未满足的医疗需求。

这些病症的常规治疗可包括将电刺激递送至特定解剖位置，例如肠组织。可以使用包括可植入脉冲发生器和一根或多根引线的可植入系统递送刺激。临床医生可能需要为患者设置并随后调整各种刺激参数或程序。通常，有几个刺激参数最初由临床医生根据患者的反馈设置。初始设置通常在植入后不久发生。当患者的状态和/或刺激舒适度改变时，临床医生或患者然后使用外部编程器在这些程序之间改变。然而，在许多情况下，随着时间的推移，由于引线放置的变化、引线周围疤痕组织的形成，或者由于治疗效果或疾病进展的变化，在植入时建立的预设刺激水平可能变得不适合患者。这些变化可能需要临床医生或患者定期调整刺激设置，这通常需要患者到诊所就诊。因此，需要用于向患者递送刺激、定制患者的刺激参数和/或自动设置和调整刺激水平的改进的装置和技术。

此外，许多患者在没有初始预筛查的情况下植入了刺激递送装置以告知患者和/或护理提供者治疗的可能功效。在某些情况下，患者植入了刺激传递送装置，但没有获得足够的治疗效果来证明与植入手术相关的成本和风险是合理的。因此，需要改进的装置、系统和技术用于患者的非手术筛查，以在将患者暴露于与装置植入手术相关的成本和风险之前评估刺激疗法的功效。

发明内容

本文描述的是用于向组织(例如肠道肌肉)递送疗法例如刺激的系统和方法，以及用于控制这些系统的机构。

附图说明

附图是说明性实施例。它们并不说明所有实施例。可以附加地或替代地使用其他实施例。为了节省空间或更有效的说明，可能省略可能明显或不必要的细节。一些实施例可以用附加的部件或步骤和/或不用所示的所有部件或步骤来实施。当相同的数字出现在不同的附图中时，表示相同或相似的部件或步骤。

图1是用于向患者提供非手术筛查和疗法的说明性系统的示意图。

图2是描绘示例性可植入脉冲发生器的部件的框图。

图3是描绘示例性可植入脉冲发生器的部件和软件模块的框图。

图4是描绘用于提供经调整的刺激信号的方法的变型的流程图。

图5是描绘用于跟踪生理参数的传入数据的示例性过程的流程图。

图6图示说明了从心电图数据中提取的频域心率变异性参数的使用，特别是在禁食期间、食物消耗期间和食物消耗之后低频和高频频带的功率比的使用。

图7图示说明了用肌电传感器收集的肌电活动数据，其用于计算肠慢波活动参数。

图8图示说明了与肠慢波活动同步的肠电刺激的递送。

图9是描绘筛查阶段期间算法的学习阶段的框图。

图10A-10B描绘了可用于信号递送和感测中的一者或两者的信号递送装置的说明性变型。

具体实施方式

本文描述的是通过提供电刺激疗法至目标组织，例如小肠一部分中的肌肉组织，治疗一种或多种肠道病症(如假性梗阻、功能性消化不良、胃轻瘫、食管动力障碍、肠道动力障碍、结肠惰性、胰腺炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、慢性便秘、慢性大便失禁、功能性腹痛、肠易激综合征)或代谢病症(如2型糖尿病、肥胖、血脂异常、心脏代谢疾病、非酒精性脂肪肝疾病、慢性肾病、多囊卵巢综合征、高血压)的装置、系统和方法。装置、系统和方法通常可以提供可控地刺激目标组织。例如，装置、系统和方法可以使用一个或多个传感器收集的数据调整刺激信号的一个或多个刺激参数。装置、系统和方法可以计算一种或多种生理参数并且可以确定一种或多种生理状态。本文描述的装置、系统和方法可以促进肠道运动，以便在以下至少一种慢性肠道病症或代谢病症中例如改善肠道食物转运，降低交感神经张力，增加胰岛素敏感性，增加葡萄糖耐受性，降低血浆葡萄糖浓度，减少皮下脂肪含量，增加分泌胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，降低血浆糖化血红蛋白(HbA1c)浓度，降低血浆甘油三酯浓度：假性梗阻、功能性消化不良、胃轻瘫、食管动力障碍、肠道动力障碍、结肠惰性、胰腺炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、慢性便秘、慢性大便失禁、功能性腹痛、肠易激综合征、2型糖尿病、肥胖、血脂异常、心脏代谢疾病、非酒精性脂肪肝疾病、慢性肾病、多囊卵巢综合征、高血压或以上任何一种的组合。

如本文所用，术语“刺激(stimulating)”和“刺激(stimulation)”通常是指施加到患者以引发肌肉反应(例如，电刺激)的信号。除非另有说明，否则信号可对目标肌肉具有激活或兴奋作用。如本文所用，术语“刺激器”通常适用于产生和/或引导刺激信号的装置。尽管本文描述为刺激患者的肠道肌肉，但本文描述的刺激器也可用于刺激其他组织。

如本文所用，术语“生理参数”通常是指从使用传感器收集的数据中提取的可测量度量。例如，可从心脏数据(例如，心电图数据)中提取可测量的自主神经系统参数(即，心率参数)，以及可从肠道传感器数据(例如，肌电肠道活动数据、肠道温度数据)中提取可测量的肠道活动参数)。可以使用多种时域计算方法和频域计算方法提取生理参数。例如，对于心脏数据，时域计算可用于根据心电图数据测量心脏节律的逐搏波动中的心率变异性(HRV)。然后可以将频域计算应用于HRV数据以计算低频(LF)频带的功率、高频(HF)频带的功率以及LF/HF功率比。LF频带(0.04Hz至0.15Hz)的功率度量交感神经对心脏的影响，而HF频带(0.15Hz至0.40Hz)的功率度量副交感神经对心脏的影响。LF/HF功率比表示交感神经活动相对于副交感神经活动的功能流行性。因此，心率参数可以包括时域参数(例如，平均心率、心率变异性)和/或频域参数(例如，LF频带的功率、HF频带的功率、LF/HF功率比)。对于肠道活动数据，可以使用频域计算从肠道肌电数据的低频带确定肠慢波活动(ISW)参数(例如ISW频率和ISW功率)和从肠道肌电数据的高频带确定肠爆裂(IB)活动参数(例如IB持续时间、IB峰数和IB峰频率)。肠道活动数据还可以包括肠道温度数据。因此，肠道活动参数可以包括ISW参数(例如，ISW频率和ISW功率)、IB活动参数(例如，IB持续时间、IB峰数、IB峰频率)和/或肠道温度(例如，时间上的平均肠道温度(例如，约1分钟、约10分钟、约1小时、约1分钟至约1小时和/或其中的任何值或子范围))。

如本文所用，术语“生理状态”通常是指分配给患者身体中一个或多个内部器官或系统的特定活动水平的类别。例如，“食物消耗”的生理状态是指在消耗某种类型的食物(例如液体、便餐或大餐)后胃肠活动的激活。这可以与“禁食”的生理状态形成对比，禁食的特征是胃肠活动闲置。

如本文所用，术语“刺激参数”通常是指使用信号递送装置(例如，可植入信号递送装置和/或临时信号递送装置)施加到组织(例如肠道肌肉)的电刺激疗法的设置。例如，刺激参数可以包括刺激幅度、脉冲宽度、频率、突发间隔、经过的持续时间和/或电刺激治疗的其他合适的设置。如本文所用，术语“刺激信号”是指基于刺激参数的组合产生的刺激器的输出。

在本文描述的装置、系统和方法的一些变型中，脉冲的幅度可以在大约0.1mA和大约30mA之间，脉冲宽度可以在大约20微秒和大约100毫秒之间，包括其中的所有值和子范围(例如，约4毫秒、约1毫秒到约5毫秒、约1毫秒到约10毫秒)，和/或脉冲的频率可以在约0.01Hz和约50Hz之间，包括其中的所有值和子范围(例如，约0.2Hz、约0.01Hz至约1Hz、约0.01Hz至约5Hz)。在一些实施例中，刺激信号可以包括矩形脉冲和/或复合电脉冲。在使用复合电脉冲的变型中，复合电脉冲可以包括多级脉冲、双相脉冲、非矩形脉冲、具有变化的脉冲间间隔的脉冲、具有变化的幅度的脉冲，或其组合。系统可以不断地递送脉冲或可以间歇地递送一系列脉冲。例如，在一些变型中，系统可以在信号开启时间期间递送一串脉冲，并且当没有递送脉冲时，该串脉冲可以被信号关闭时间分开。间歇递送的刺激信号可以具有表示为刺激周期的信号开启时间部分的占空比。在一些变型中，占空比可以在大约0.1％和大约50％之间，包括其间的所有值和子范围(例如，大约10％，10秒开和90秒关；小于大约10％，从大约.1％至约5％，从约.1％至约10％)。

系统

本文描述的肠道肌肉刺激系统通常可以包括传感器(例如，可穿戴和/或可植入的)、肠道肌肉刺激装置(例如，可植入脉冲发生器)、一个或多个信号递送装置(可植入和/或临时的)、和外部编程器。在一些变型中，系统还可包括计算机、用于肠道肌肉刺激装置的电源充电器、和/或服务器。图1示意性地示出了肠道肌肉刺激系统100的实施例。如图所示，刺激系统100可以包括可植入脉冲发生器101、信号递送装置112、外部编程器104、充电天线108、计算机110和服务器114。肠道肌肉刺激系统100在图1中示出为相对于患者的肠道肌肉(在图1中标记为“IM”)的一般解剖结构定位。特别地，信号递送装置112被描绘为植入患者的肠壁内，并且脉冲发生器101被描绘为植入腹部的皮下袋中。

本文描述的系统通常可以包括一个或多个传感器(例如，可穿戴和/或可植入的)。传感器可以耦合到可植入脉冲发生器(例如，在其内部或耦合到其外部)，或者可以与可植入脉冲发生器分开。在一些变型中，传感器中的一个或多个可以被配置为测量可以从中提取自主神经系统参数的数据(例如，传感器可以是心脏(例如，心电图)传感器)或可以从中提取肠活动参数的数据(例如，传感器可以是肠活动传感器，例如肌内肌电传感器，或温度传感器，例如肠热探针)。在某些情况下，利用自主神经系统传感器(心脏传感器)和肠道活动传感器来通知一个或多个刺激参数的调整可能是有益的，因为使用这两个数据集可以允许更准确的确定患者的生理状态(尤其是区分与食物消耗相关的生理状态和与食物消耗无关的生理状态)，这可导致不需要的副作用的减少和治疗功效的提高。在一些实施例中，可以使用多个自主神经系统传感器(例如，两个、三个、四个或更多个)和/或多个肠活动传感器(例如，两个、三个、四个或更多个)。例如，该系统可以包括自主神经系统传感器(例如，心脏传感器)、诸如肠道肌电电极的第一肠道活动传感器和诸如肠道热探针的第二肠道活动传感器。心脏传感器可以放置在心脏附近，而肠道传感器(例如，肠道肌电电极和/或肠道热探针)可以放置在肠道肌肉中。

在一些变型中，例如，当患者患有其他疾病或健康状况时，可以使用附加或其他传感器来辅助计算生理参数。例如，在患者患有不安腿综合征的变型中，肠道肌电传感器可能错误地将腿运动检测为肠道运动。在这种情况下，包括定位在患者腿上的肌电传感器以帮助区分肠道活动与腿活动可能是有益的。

可植入脉冲发生器

如上所述，本文描述的系统可以包括肠道肌肉刺激装置，例如可植入脉冲发生器。可植入脉冲发生器101可以被配置为产生刺激信号并将刺激信号传输到信号递送装置112。在某些实施例中，可植入脉冲发生器101可以包括微控制器，其与包含用于微控制器的指令的非暂时性计算机可读存储器互连，并且进一步与输入/输出设备(例如，有线或无线收发器)、电源管理电路、和/或其他合适的电气部件(图1中未示出)连接，如下面参照图2更详细地描述的。计算机可读存储器可以包括易失性和/或非易失性存储器，例如只读存储器(ROM)、随机存取存储器(RAM)、磁存储器、闪存和/或其他。在一些实施例中，可植入脉冲发生器101还可包括具有用于执行操作、方法或过程的硬连线逻辑(例如，现场可编程门阵列)的特定硬件部件，或具有编程数据处理部件和特定硬件部件的任何组合。在一些变型中，可植入脉冲发生器101可以使用UHF和/或VHF频带将刺激信号传输到信号递送装置112。

在特定实施例中，可植入脉冲发生器101可包括与可植入脉冲发生器101的微控制器电通信的传感器116。在其他实施例中，传感器116可以远离可植入脉冲发生器101定位并且可以通过合适的链路(例如，有线或无线链路)联接到可植入脉冲发生器101。在某些实施例中，传感器116可以通过引线102连接到可植入脉冲发生器101并位于引线电极103内。取决于包括患者状况、患者诊断和/或临床医生偏好的因素，系统100可以包括单个传感器116或多个传感器116。在一些变型中，传感器116可以是自主神经系统传感器(心脏传感器)和/或肠活动传感器。在一些变型中，传感器116可以包括心电图活动传感器、肌电活动传感器、温度传感器(例如，肠热探头)和/或心率监测器中的至少一种。在利用肠热探针作为温度传感器的变型中，肠热探针可以是电阻温度检测器(例如，由铂制成)、热电偶(例如，由铂和铑制成)、热敏电阻(例如，由半导体制成)和/或PIN二极管(例如，由p型、i型和n型非晶硅制成)。在一些变型中，单个传感器可用于测量心脏和肠道活动。例如，在这些变体中的一些中，单个传感器可用于测量心电图活动和肌电肠活动两者。在其他变体中，可以使用单独的传感器来测量心脏和肠道活动。例如，心脏传感器可用于测量心电图活动，而肠传感器可用于测量肌电肠活动。

图2是说明图1的可植入脉冲发生器101的部件的功能框图。如图2所示，可植入脉冲发生器101可以包括无线电118、无线电天线119、微控制器120、充电线圈121、存储器模块122、输入/输出模块123、电池124、电源管理电路125和算法模块126。无线电天线119可以创建双向无线数据链路109以与外部编程器104通信，并且充电线圈121(例如，感应线圈)可以创建与无线充电天线108的双向无线电力通信链路115，用于经由电源管理电路125对电池124再充电。微控制器120可以耦合到输入/输出模块123和存储器模块122。

可植入脉冲发生器101通常可以被配置为从一个或多个传感器接收数据，从接收到的数据计算生理参数，从生理参数确定生理状态，调整刺激参数，并指示信号递送装置112递送包括调整后的刺激参数的刺激信号。脉冲发生器101还可以被配置为在学习阶段期间建立生理参数和生理状态之间的相关权重。脉冲发生器101可以被配置为随后至少部分地基于在算法模块126中在算法的学习阶段期间学习的生理参数和生理状态之间的相关权重，如将在本文中更详细地讨论的，以及患者的当前生理参数和生理状态，自动开始刺激、停止刺激和/或调整一个或多个刺激参数。

例如，在系统包括心脏传感器和肠传感器的变型中，可植入脉冲发生器101可以被配置为从心脏传感器接收心脏数据并且从心脏数据计算生理参数(例如，心率参数)，从肠道传感器接收肠道活动数据并从肠道活动数据计算生理参数(如肠道活动参数)，基于生理参数(如心率参数和肠活动参数)确定患者的心理状态，基于确定的状态调整刺激参数，并指示信号递送装置112递送包括调整后的肠道肌肉刺激参数的调整后的刺激信号。

虽然上面描述了具有位于可植入脉冲发生器101中的算法模块126的治疗系统100，但它不需要。例如，在一些变型中，外部编程器104、计算机110和/或云服务器114可以包括算法模块126，并且可植入脉冲发生器101可以经由双向无线数据链路109将当前传感器数据和/或计算出的生理参数传输到外部编程器104、计算机110和/或云服务器114。在一些变型中，算法模块126的部分可以包含在可植入脉冲发生器101并且外部编程器104、计算机110和云服务器114中的一个或多个中。在一些变型中，传感器测量值、生理参数、生理状态和/或相关权重的数据库可以存储在存储器模块122中并且可以上传到外部编程器104、计算机110和云服务器114或从它们下载。

电源管理电路125可以包括频率调制器、幅度调制器和/或用于调制感应方案的其他合适的电路。微控制器120可以被配置为向无线电118提供控制信号和从其接收数据并且与电源管理电路125通信。在某些实施例中，微控制器120可以包括具有相关软件和/或固件的检测器或解码器，以执行检测/解码功能和处理接收到的信号。存储器模块122可以包括易失性和/或非易失性存储器。存储器模块122可以被配置为存储从微控制器120接收的数据以及用于微控制器的指令。输入/输出模块123可以包括接收和解释来自外部编程器104的输入的逻辑部件以及将信息输出到外部编程器104(图1)的逻辑部件。微控制器120、输入/输出模块123和存储器模块122可以与算法模块126通信。算法模块126可包含计算机程序，其源代码以常规编程语言(例如，C++或C编程语言)编写并且可由微控制器120执行。

图3是示出图2的可植入脉冲发生器101的算法模块126的框图。对于生理参数的持续监测，可植入脉冲发生器101(例如，算法模块)可以周期性地从输入/输出模块123接收传感器数据，计算当前生理参数，并确定当前生理状态131。可植入脉冲发生器101可以使用当前生理参数和生理状态131计算和调整生理参数和生理状态132之间的相关权重。当前生理参数、生理状态和相关权重可以被添加到存储模块122中的数据库中。可以利用各种合适的数据库组织中的任何一种，包括平面文件系统、分层数据库、关系数据库或分布式数据库。微控制器120可在连续、持续的基础上(或根据需要或请求)周期性地执行算法模块，以识别收集的信息中的任何趋势，在一些情况下，这些趋势可用于自动启动、停止或调整刺激参数133。当前刺激参数可以被添加到存储模块122中的数据库中。如本文将更详细地描述的，算法可以具有两个阶段——学习阶段和自动操作阶段。通常，算法可以在学习阶段计算或以其他方式接收生理参数数据并将其与患者提供的生理状态相关联。在自动操作阶段，算法可以计算或以其他方式接收生理参数数据，并根据生理参数和生理状态之间的相关权重，以及在学习阶段分配给特定生理状态的信号参数，开始、停止或调整信号递送。

在学习阶段，生理状态可以由患者定义和/或从患者接收，由算法确定，或两者，而在自动操作阶段，生理状态可以由系统(例如，算法)单独确定，无需患者输入。每个生理状态可以与初始刺激程序和/或初始刺激信号参数相关联，这些参数可以由临床医生、设备公司代表和/或授权人员的其他成员预设，并且在某些情况下，以后可以由患者调整。在一些变型中，可以与初始刺激程序和/或初始刺激信号参数相关联的生理状态可以与食物消耗(例如“便餐的消耗”或“大餐的消耗”)相关。在某些情况下，系统(例如，算法)准确区分与食物消耗相关的生理状态和与食物消耗无关的生理状态可能是有益的，因为这可以提高治疗效果和/或可以降低不需要的副作用的频率和/或严重程度。

在学习阶段，可以使用机器学习方法通过将生理参数的值与生理状态相关联来训练算法。在一些变型中，机器学习方法可以是人工神经网络，其中生理参数形成输入层节点，生理状态形成输出层节点，并且生理参数与生理状态之间的相关权重值形成隐藏层节点。算法可以使用以下分类方法之一来计算相关权重：阈值化、多元线性回归、k最近邻、线性判别分析或支持向量机。在一些实施例中，算法可以使用嵌入在可植入脉冲发生器、外部编程器和/或另一个外部设备中的电路。

临床医生、设备公司代表和/或授权人员的其他成员可以通过为患者设置一个或多个刺激程序并允许患者调整刺激参数来对可植入脉冲发生器进行编程。一旦建立了程序，患者就可以具有能力来仅改变单个程序中的参数子集，例如仅改变幅度、仅改变脉冲宽度或仅改变频率。此外，在初始设置时，临床医生、设备公司代表和/或授权人员的其他成员可以用“正常”或预期值初始化各个传感器。在一些变型中，临床医生、设备公司代表和/或授权人员的其他成员还可以为算法中的相关权重设置置信水平，例如，从大约80％到大约99％，以指示学习阶段的结束。临床医生、设备公司代表和/或授权人员的其他成员还可以为单个传感器设置增量变化阈值，例如信号平均值的5-10％，用于检测可植入脉冲发生器的异常操作和/或超出预期范围的传感器输入，如下文更详细描述。

在学习阶段的实施例期间，各个传感器可以用初始值重置和标准化，并且可植入脉冲发生器可以由临床医生、设备公司代表和/或授权人员的其他成员指示以启动学习阶段的算法。在学习阶段，可植入脉冲发生器(例如，通过算法)可以连续或间歇地监测患者的生理参数(例如自主神经系统参数和肠道活动参数)，可以确定生理状态(例如“食物消耗”或“禁食”)，并可调整刺激参数。此外，患者、临床医生、设备公司代表和/或授权人员的其他成员可以改变刺激程序和/或刺激参数。

在学习阶段的一些变型中，响应于改变的生理状态(例如，由患者提供)，算法可以计算当前生理参数，确定与患者提供的生理状态的相关权重，并激活预设或调整的刺激程序或刺激参数。在记录相关权重的同时，算法可以建立多个生理参数和多个生理状态之间的相关权重以及与特定生理状态相关联的预设和/或调整的刺激程序/参数的数据库。

在一个实例中，患者提供的生理状态可以在“大餐期间”并且测量的生理参数可以是：“LF功率”高并且“HF功率”低。可植入脉冲发生器可能已经预先编程有预设的刺激程序，例如程序1，它对应于“大餐期间”的生理状态。一旦检测到该生理状态(例如，通过接收指示该生理状态的用户输入)，系统就可以递送程序1。在经过一段时间后，例如两个小时，生理状态可能已经改变为例如“大餐之后”。系统可以通过患者报告(例如，患者指示系统生理状态已经改变)或使用特定生理状态的预设时间间隔来检测这种变化。例如，在一些变型中，特定状态的持续时间可以由临床医生、设备公司代表、患者等预设。在本文描述的实例中，生理状态“在大餐期间”的持续时间可能已经预设为两个小时。此时，测得的生理参数可以是：“LF功率”为中，“HF功率”为中。然后可以停止预设的刺激程序1。尽管可以停止刺激，但是算法可以继续监测生理参数的变化、患者提供的生理状态和/或刺激参数的患者调整。

随着算法的学习，可以连续或间歇地填充和调整每个生理状态的相关权重和调整后的刺激参数的数据库，同时临床医生和患者完全手动控制刺激程序和/或参数。再次参考上面的实例，如果在任何时候临床医生或患者在生理状态“大餐消耗”期间调整程序1的参数，则算法可以将当前生理参数、“大餐期间”的生理状态以及当前的程序1刺激参数(例如，频率、脉冲宽度和幅度)填充到数据库中。在一段时间内(例如，1周、2周、3周、1月、2月、1周–3周、2周–4周、1月–2月等)，可植入脉冲发生器可以收集足够的数据以满足相关权重的预设置信水平，并可以进入自动操作阶段。

在一些变型中，学习阶段可以包括某些生理参数(例如“LF功率”和“HF功率”)和生理状态(例如“大餐期间”和“大餐后”)的子阶段。例如，在一些实施例中，学习阶段可以包括第一子阶段、自主神经系统子阶段和第二子阶段、肠活动子阶段。在自主神经系统子阶段，可植入脉冲发生器可以仅利用自主神经系统参数(例如LF功率、HF功率、LF/HF比率，如上所述)来训练(例如，作为输入层节点)算法。在肠道活动子阶段，除了自主神经系统参数之外，可植入脉冲发生器还可以利用肠道活动参数(例如，ISW频率、ISW功率、IB SN、肠道温度)来训练算法。

在一些情况下，系统可以包括身体佩戴的(即，未植入的)传感器(例如，心电图电极)以测量心脏的电活动(例如，自主神经系统参数)。在这些变型中，系统可以在植入可植入脉冲发生器之前执行或开始执行自主神经系统子阶段。例如，在一种变型中，系统可以包括可佩戴的心电图电极，其可以收集心电图数据并将数据发送到外部编程器。该数据可用于基于自主神经系统参数训练算法模块。在该变型中，外部编程器、计算机或云服务器最初可包括算法模块，其随后可转移到可植入脉冲发生器。在某些情况下，植入前自主神经系统子阶段的执行可以允许对可适合植入的患者进行初始预选择和/或可以减少可植入脉冲发生器的电池的使用(因为它可只在肠道活动子阶段使用)。

在自动操作阶段，给定生理参数的某些组合，算法可以使用填充的数据库中的信息确定生理状态并设置刺激参数。例如，当可植入脉冲发生器检测到测量的HRV参数发生变化时(例如，“LF功率”高且“HF功率”低)，算法可以自动确定生理状态，(例如，“在大餐期间”)。结果，可植入脉冲发生器可以自动开启最匹配的刺激程序或在学习阶段确定的刺激参数，而不是使用初始刺激参数。

满足置信水平所需的时间长度可取决于患者，并且可能受一个或多个因素的影响，包括例如临床医生和/或患者选择的数量和频率，和/或其他可能根据患者的满意度而对每个患者可能不同的因素。一旦可植入脉冲发生器达到或超过置信水平，算法就可以进入该生理状态的自动阶段。

可植入脉冲发生器不需要同时进入所有生理状态的自动操作阶段。特别地，可植入脉冲发生器可以针对一种生理状态进入自动操作阶段，但可以针对一种或多种其他生理状态保持在学习阶段。换言之，在设备可以进入某个生理状态的自动操作阶段之前，不需要达到所有生理参数和所有生理状态之间的相关权重的置信水平。例如，如果算法达到相关权重的预设置信水平，以确定“大餐中”和“大餐后”的生理状态，则可植入脉冲发生器可以仅针对这些状态进入自动操作阶段，而设备可继续在其他生理状态的学习阶段操作。

当可植入脉冲发生器进入自动操作阶段(并且可选地进入学习阶段)时，它可以自动改变患者的刺激程序和/或刺激参数。在一些变型中，系统可在自动进行调整之前通过例如显示消息、点亮状态灯或在外部编程器上产生离散振动、其组合等来警告患者。在某些变型中，此警报功能可被关闭、随时间移除或完全消除。

可植入脉冲发生器可以连续地或间歇地检查一个或多个测量的生理参数的变化、刺激程序的变化和/或在预设增量变化阈值之外的刺激参数的变化。如果检测到这种变化并且在增量变化阈值之外，则在某些实施例中，可植入脉冲发生器可以警告患者这种变化已经发生。在某些情况下，系统可以通过发送生理参数和/或刺激参数的变化的自动注释(例如电子邮件、文本消息或其他适当的方式)直接通知临床医生。例如，这种变化可以包括生理参数值或在预设增量变化阈值之外的患者调整的幅度。作为响应，患者可以忽略该警报，并且该算法可以将该事件记录为新的数据库条目并开始更多地了解该生理参数和/或刺激参数。在其他实施例中，患者可以关闭刺激疗法并去看临床医生。然后临床医生可以为患者排除故障并调整治疗。对于这些生理参数和/或刺激参数，可植入脉冲发生器可以重新进入学习模式。

信号递送装置

返回参考图1，系统100可包括可电耦合到可植入脉冲发生器101的信号递送装置112。信号递送装置112可用于向患者小肠的肌肉施加刺激信号。在一些实施例中，信号递送装置112可以包括具有多个触点的引线电极103。在一些变型中，触点可以是铂触点。在一些实施例中，传感器116也可以位于引线电极103上。在某些另外的实施例中，引线电极103中的相同触点可用于感测和信号递送两者。例如，当放置在患者的小肠中时，引线电极103的触点可用作肌电传感器和用于电刺激治疗的递送。换言之，在一些实施例中，相同的电极可用作引线电极103和传感器116。

在一些实施例中，信号递送装置112可以包括引线电极103，其可以永久地植入(例如，通过手术)肠壁中并且可以使用引线102电耦合到可植入脉冲发生器101。在其他实施例中，信号递送装置112可包括引线电极103，其可使用非手术方法临时放置在肠腔中，例如经鼻或经口导管。在这些实施例中，引线电极103可以电耦合到外部放置的脉冲发生器，并且可以用于临时治疗和/或在筛选阶段期间筛选患者，如将在本文中更详细地描述的。

图10A描绘了信号递送装置112的远侧部分的变型，其可用于信号递送和感测中的一者或两者(例如，用于感测本文所述的任何心脏和/或肠数据，例如心电图数据、肠道肌电活动数据、肠道温度数据)。如图所示，信号递送装置1010可以包括联接到分叉结1018的细长主体1019，该分叉结将细长主体1019连接到两个电极组件。每个引线电极组件可以包括在远端的隧穿针1011，其可以通过不可吸收的(例如聚丙烯、尼龙、聚丁酯)或可吸收的(例如聚乙醇酸、聚乳酸、聚二氧环己酮、己内酯、vicry1)缝合线1012联接到电触点1013。每个电触点1013可以联接到远端组织锚定器1014，其可以联接到远侧引线主体1015。每个远侧引线主体1015可联接到近侧组织锚定器1016，近侧组织锚定器又可联接到近侧引线主体1017。每个近侧引线主体1017可以在分叉结1018中合并以形成单个细长主体1019。细长主体1019可以将电极组件连接到可植入脉冲发生器101和/或连接到经鼻或经口导管。

图10B描绘了信号递送装置112的远侧部分的另一实施例，其可用于信号递送和感测两者(例如，用于感测本文所述的任何心脏和/或肠数据，例如心电图数据、肠道肌电活动数据、肠道温度数据)。如图所示，信号递送装置1020可以包括联接到分叉结1018的细长主体1027，该分叉结将细长主体1027连接到两个电极组件。每个电极组件可包括位于远侧末端的电触点1021，其可联接到远侧组织锚定器1022。远侧组织锚定器1022可以是任何合适的组织锚定器，并且在一些变型中，可以包括一次或多次(例如，两次、三次、四次或更多次)。每个远侧组织锚定器1022可联接到远侧引线主体1023，该远侧引线主体可联接到近侧组织锚定器1024。每个近侧组织锚定器1024可联接到近侧引线主体1025，并且两个近侧引线主体1025可在分叉结1026中合并以形成单个细长主体1027。细长主体1027可以将电极组件连接到可植入脉冲发生器101和/或连接到经鼻或经口导管。

图10A和10B中描绘的电极组件每个包括电触点1013、1021。电触点1013、1021可以包括由生物相容性金属(例如，不锈钢、金、铂、铱、氧化铱、钛)、金属合金(例如，MP35N)和/或导电聚合物制成的接触表面，并且可用于向组织(例如，肠组织)递送电流。近侧和远侧引线主体1015、1017、1023和1025，和/或细长主体1019、1027可以包括由金属(例如，不锈钢、铂、银、铱、镍、钴)、金属合金和/或导电聚合物制成的导电线的芯。线可以被绝缘层或护套包围，该绝缘层或护套可以由柔性介电材料(例如，聚氨酯、聚对二甲苯或硅树脂)制成。近侧和远侧锚固器1014、1016、1022和1024可以由介电材料(例如，聚氨酯、聚对二甲苯或硅树脂)制成并且可以用于附接电极组件(例如，电触点1013、1021，引线主体1015、1017、1023、1025)到患者的组织(例如肌肉组织)并限制或以其他方式防止其移动(例如，摇摆或前后移动)。

应当理解，本文描述的系统可以包括多个信号递送装置112，例如图10A-10B描绘的那些。在一些变型中，系统可包括图10A中描绘的信号递送装置1010中的一个或多个(例如，2、3或更多个)和/或图10B中描绘的信号递送装置中的一个或多个(例如，2、3或更多个)。附加地或替代地，在一些变型中，图10A和10B中描绘的信号递送装置112可以是和/或可以包括心脏传感器(例如，心电图电极)或肠传感器(例如，肠道肌电电极和/或肠道热探针)。

外部编程器

系统100还可以包括外部编程器104，其可以被配置为与可植入脉冲发生器101通信和/或控制该可植入脉冲发生器。如图1所示，外部编程器104可以包括外壳105、显示器107(例如，液晶显示器)，外壳承载多个输入设备106(例如，按钮、滚轮、方向键等)。外部编程器104还可以包括内部电路(未示出)，其可以被配置为创建双向无线数据链路109以与脉冲发生器101通信并调整其操作(例如，通过改变刺激程序和/或一个或多个刺激参数)。在某些实施例中，外部编程器104可以被配置为手持设备。在其他实施例中，外部编程器104的部件可以具有其他便携式配置。例如，外部编程器104或其部件可以安装在带、带子或腰带上，其可以佩戴在患者的手腕、手臂、手、手指、头部、前额、颈部、脚踝、躯干、胸部或腰部周围。在一些情况下，外部编程器104或其部件可以安装成附接到患者的衣服(例如，通过夹子、别针等)，可以成形为像耳机或眼镜，使得它们可以佩戴在患者的耳朵或患者脸上，或可并入手持计算设备(例如膝上型计算机、笔记本计算机、平板计算机、PDA、智能电话或智能手表)中。在一些变型中，可以省略外部编程器104并且计算机可以建立双向无线数据链路以与可植入脉冲发生器101通信。

充电天线

在一些情况下，系统100还可包括无线充电天线108，其可与脉冲发生器101电耦合以在植入时为脉冲发生器101充电。在一些变型中可以包括感应线圈的无线充电天线108可以创建到脉冲发生器101的无线电力连通链路115，用于对脉冲发生器101的电池124再充电。

计算机

在一些实施例中，治疗系统100还可以包括计算机110。计算机110可以经由双向无线数据链路111(例如，Wi-Fi链路、蓝牙链路、NFC链路等)联接到外部编程器104。在一些变型中，计算机110可以经由双向网络连接113(例如，因特网连接、内联网连接等)耦合到云服务器114。在一些情况下，可以省略计算机110和/或云服务器114。应当理解，本文描述的系统还可以包括其他合适的网络部件，例如路由器、交换机、数据存储中心等。

计算机110可以包括一个或多个处理器、有形存储器(例如，随机存取存储器(RAM)、只读存储器(ROM)和/或可编程只读存储器(PROMS))、有形存储设备(例如，硬盘驱动器、CD/DVD驱动器和/或闪存)、系统总线、视频处理部件、网络通信部件、输入/输出端口和/或用户界面设备(例如，键盘、指点设备、显示器、麦克风、声音再现系统和/或触摸屏)。

计算机110可以是台式计算机或便携式计算机，例如膝上型计算机、笔记本计算机、平板计算机、PDA、智能电话、智能手表，或较大系统例如车辆、电器和/或电话系统的一部分。

计算机110可以包括软件(例如，一个或多个操作系统、设备驱动程序、应用程序和/或通信程序)。在一些变型中，软件可以包括编程指令并且可以包括相关联的数据和库。当被包括时，编程指令可以被配置为实施一种或多种算法，这些算法实施如本文所述的计算机系统的一种或多种功能。由每个计算机系统执行的每个功能的描述也构成了执行该功能的算法的描述。

软件可以存储在一个或多个非暂时性有形存储设备上或中，例如一个或多个硬盘驱动器、CD、DVD和/或闪存。软件可以是源代码和/或目标代码格式。相关数据可以存储在任何类型的易失性和/或非易失性存储器中。软件可被加载到非暂时性存储器中并由一个或多个处理器执行。

方法

用于将刺激信号或刺激程序递送至患者的组织(例如，肠道肌肉，例如十二指肠、空肠或回肠的肠道肌肉)的方法通常可包括使用一个或多个心脏传感器测量心脏的电活动，使用一个或多个肠传感器测量肠活动(例如，电、热)，从心脏和肠传感器接收测量数据，使用例如本文所述的计算方法从数据计算一个或多个生理参数，使用生理参数确定和/或记录患者的生理状态，调整刺激信号的刺激参数的值，并指示可植入信号递送装置112施加包括调整后的刺激参数的刺激信号。在一些变型中，该方法可以包括至少部分地基于所确定的生理状态自动开始或停止刺激。

方法还可以包括手术植入可植入脉冲发生器101。手术植入可植入脉冲发生器101可以包括将可植入脉冲发生器101放置在腹部或下背部区域的皮下袋中，将引线102引向小肠，以及经由开放手术、内窥镜或腹腔镜手术将引线电极103放置在小肠的浆膜中。引线电极103可以放置在小肠的不同部分，例如十二指肠、空肠或回肠。手术植入可以在全身麻醉下进行，可能需要或可能不需要住院。

在一些变型中，本文描述的方法可以包括非手术筛查阶段，在此期间可以向患者(例如，患有慢性肠病症或代谢病症的患者)递送临时疗法。筛查阶段可以在植入一个或多个系统部件(例如，可植入信号递送装置102和/或可植入脉冲发生器101)以在长期治疗阶段进行治疗之前发生。在这些变型中，临时信号递送装置可以非手术地定位并且可以利用外部脉冲发生器来评估患者对于肠刺激疗法的适合性。医生可以在筛查阶段期间递送临时治疗之前进行一项或多项初始或基线测试，并且可以在筛查阶段期间和/或结束时进行一项或多项相同测试以评估临时治疗的功效。例如，医生可以进行一项或多项测试(例如，心脏迷走神经测试、心率变异性测试、交感神经皮肤反应、Va1sa1va动作、倾斜台测试、胃排空测试、定量促汗轴突反射测试、体温调节汗液测试、尿动力学测试)以评估自主神经系统功能，施用一项或多项测试(例如，肌电肠记录、胃电图、口服葡萄糖耐量测试、胰岛素耐受性测试、胃十二指肠测压、肠内窥镜检查、粪便(粪)中的钙蛋白和血液、血液中的代谢生物标志物)以评估肠道活动。医生或护理提供者可以在临时治疗之前和临时治疗期间和/或之后进行测试。如果根据筛选阶段的结果确定延长的肠道刺激疗法可能对患者有效，则患者可进入治疗阶段，在该阶段中可以如上述手术植入一个或多个系统部件。然而，如果确定延长的肠道刺激疗法不太可能有效，或者延长疗法的功效被与手术植入系统的一个或多个部件相关的风险和/或成本所抵消，则患者可不进展到治疗阶段，因此可以避免与植入手术和延长治疗相关的成本和健康风险。筛选阶段可以是适合于确定延长的肠刺激疗法的适当性的任何长度，并且可以是例如约3天至约60天之间(例如，14天)，包括其中的所有值和子范围。

在筛选阶段，临时信号递送装置可以非手术地定位。例如，临时信号递送装置可以附接到经鼻或经口导管以递送腔内肠电刺激(例如，筛选刺激信号)。放置临时信号递送装置的方法可包括插入具有临时信号递送装置的经鼻或经口导管，并将远端朝向十二指肠推进并推进到十二指肠中。非手术导管插入可在无麻醉或局麻下进行，可能不需要住院。一旦插入带有临时信号递送装置的导管，就可以确认装置的准确放置，例如，通过在高于阈值的水平下施加电刺激以激活肠壁中的感测纤维或运动纤维，导致可检测到的肠道肌肉抽搐。

在筛选阶段的长度内，临时信号递送装置可以保持插入并连接到外部脉冲发生器。例如，在一些变型中，具有临时信号递送装置的导管可使用约一小时至21天之间(例如，8小时)，之后可将其移除并随后用具有临时信号递送装置的另一导管替换。在一些实施例中，在筛选阶段期间的每个刺激期之后可以移除具有临时信号递送装置的导管并且可以在下一个刺激期插入具有临时信号装置的新导管。使用临时信号递送装置施加的刺激可以在每顿饭后连续或间断地施加(例如，1至4小时)。可以以约0.1mA至约30mA的刺激幅度递送临时刺激，同时保持幅度低于用于激活肠壁中的感觉和运动纤维的阈值(例如阈值的90％)，脉冲宽度大约20微秒到100毫秒，包括其中的所有值和子范围(例如，大约4毫秒，从大约1毫秒到大约5毫秒，从大约1毫秒到大约10毫秒)，频率大约0.01到大约50Hz(例如约0.2Hz、约0.01Hz至约1Hz、约0.01Hz至约5Hz)，并且占空比为约0.1％至约50％，包括其中的所有值和子范围(例如约10％，10秒开启和90秒关闭；小于约10％、约.1％至约5％、约.1％至约10％)。在筛选阶段期间(例如筛选刺激)使用临时信号递送装置递送的刺激的一个或多个刺激参数可以与在治疗阶段期间递送的刺激的一个或多个刺激参数相同或不同。

初始设置可以在植入之前、期间或之后使用外部编程器开始。在一些变型中，初始设置可在植入后不久发生。在初始设置期间，临床医生或设备代表可为算法设置初始刺激参数、生理参数与生理状态之间的初始相关权重以及生理状态与刺激参数之间的初始相关权重。例如，在一个实施例中，初始相关权重可以包括第一幅度和第一生理状态之间的权重(例如，“在便餐期间”)和第二幅度和第二生理状态之间的权重(例如，“在大餐期间”)。在一些变型中，刺激参数最初可以由临床医生根据患者的反馈进行设置。这可发生在算法处于学习阶段时。如上所述，在自动操作阶段，脉冲发生器101可以自动确定生理状态和刺激参数。

在学习阶段期间，可以基于来自临床医生或患者的反馈调整权重，他们可以使用外部编程器104在植入时或植入后不久选择的预设值内周期性地输入刺激参数和生理状态。临床医生、设备公司代表和/或授权人员的其他成员也可以设置置信水平以指示算法的学习阶段的结束，例如大约80％到大约99％。一旦可植入脉冲发生器收集到足够的数据以满足设置相关权重的置信水平，可植入脉冲发生器101可以自动进入自动操作阶段。在自动操作阶段，可植入脉冲发生器可自动确定患者的生理状态，并可响应生理参数(自主神经系统参数和肠道活动参数)的变化自动调整信号递送装置112的刺激参数。这可以导致治疗功效的改善和/或维持，而无需来自患者的进一步输入。

在学习阶段，可植入脉冲发生器101可以连续或间歇地监测来自传感器116的传感器数据和来自外部编程器104的刺激参数，提取和/或计算生理参数(自主神经系统参数和肠道活动参数)和/或调整刺激参数。在某些实施例中，可植入脉冲发生器101可以检测至少一个刺激程序或刺激参数(例如，刺激的幅度和/或频率)的变化。例如，患者可以使用外部编程器104增加或减少所施加的治疗信号的幅度，并且可植入脉冲发生器101可以记录幅度调整并将调整后的刺激脉冲发送到信号递送装置112。

当可植入脉冲发生器101检测到传感器数据或生理参数的变化时，脉冲发生器101可以计算当前生理参数(例如自主神经系统参数和肠道活动参数)的全部或子集。在某些实施例中，可以使用时域计算方法计算生理参数，例如算术平均数、调和平均数、二次平均数、加权平均数、中位数、几何中位数、最大值、最小值、标准偏差(均方根)、曲线下方面积、峰峰间隔、非线性能量算子、Shannon熵和/或Fisher熵。在一些实施例中，可以使用频域计算方法计算生理参数，例如快速傅立叶变换、希尔伯特变换、谱熵、高通滤波、低通滤波、带通滤波和/或频带的功率。

可植入脉冲发生器101中的存储器模块122可以包括或与包含算法的算法模块126通信。算法可以在学习阶段以读写模式使用。一旦学习阶段完成，算法就可以在只读模式下用于自动操作阶段。在学习阶段，算法可以收集传感器数据，计算生理参数，将患者提供的生理状态与计算的生理参数相关联，并将生理状态与当前或患者调整的刺激参数相关联。在自动操作阶段，算法可以接收传感器数据，计算生理参数，确定生理状态，并根据学习阶段建立的相关性自动设置刺激参数。

在某些实施例中，学习阶段的持续时间可以是预定的(例如，1周、1-2周、1-3周、1-4周、2-4周、2-5周、1-10周或更长)并且可由临床医生、设备公司代表和/或授权人员的其他成员设置。在其他实施例中，学习阶段的持续时间可以是可变的。例如，在一些变型中，可以使用存储在可植入脉冲发生器101中的相关权重的预设置信水平确定学习阶段的持续时间。在这些变型中，当某些生理状态的相关权重(例如“大餐期间”和/或“大餐之后”)已经达到指定的或预定的置信水平时，例如从大约80％到大约99％，学习阶段可以终止。在一些变型中，患者和/或临床医生可以不考虑经过时间或相关权重的当前置信水平而终止学习阶段，和/或可以用初始设置重置可植入脉冲发生器101。在一些变型中，学习阶段的持续时间可以基于例如患者的人口统计和/或健康状况预先确定。

一旦建立了生理状态和相应的刺激参数(例如，一旦完成学习阶段)，可植入脉冲发生器101就可以基于感测到的测量和计算或确定的生理状态自动启动、停止或调整刺激参数。例如，当可植入脉冲发生器101接收到指示食物消耗状态的传感器读数(例如，“在便餐期间”、“在大餐期间”)时，可植入脉冲发生器101可以基于数据库中该食物消耗状态的初始或患者调整的幅度的相应值自动增加刺激参数(例如，幅度)。在该变型中，患者不需要手动操作外部编程器104来调整施加的刺激参数。结果，与常规系统相比，治疗系统100可以不那么笨重、耗时和/或操作限制更少。

在一些变型中，可植入脉冲发生器101可以逐渐调整刺激参数。例如，一旦可植入脉冲发生器101确定患者处于“进食便餐”的生理状态，可植入脉冲发生器101可以指示信号递送装置112施加第一刺激信号。如果可植入脉冲发生器确定患者的生理状态已经改变为“进食大餐”，则可植入脉冲发生器101可以指示信号递送装置112逐渐施加第二(例如更大幅度)刺激信号。在该变型中，可以逐渐升高来施加第二刺激信号。在一些变型中，代替为每个生理状态建立单独的刺激参数，系统可以为特定的生理状态序列提供逐渐增加或减少的刺激水平。在学习阶段完成后，可植入脉冲发生器101可以继续测量和存储生理参数的当前值、确定的生理状态和产生的刺激参数，如上所述。可植入脉冲发生器101可以基于这些新的测量值周期性地(例如，每天、每周、每两周等)或连续更新(例如，细化)相关权重。在其他实施例中，可以省略进一步更新相关权重的过程。

在一些实施例中，如果在一个或多个生理参数中检测到变化，则可植入脉冲发生器101可以警告患者和/或临床医生。例如，如果可植入脉冲发生器101检测到生理参数中的一个或多个的大变化(例如，10％、20％、30％、40％、10％-20％之间、20％-30％之间)，可植入脉冲发生器101可以向患者和/或临床医生输出警报，指示需要额外的评估。在一些变型中，患者和/或临床医生可以基于患者疾病状况的变化来决定何时重新建立生理状态，例如所治疗疾病的进展或其他疾病或医学状况的出现/消失。

算法

图4是描述本文描述的系统的算法200的学习和自动阶段的步骤的流程图。图4中描绘的算法200可以允许系统基于计算出的生理参数(自主神经的和肠道的)和生理状态(例如，患者提供的或确定的)自动调整递送到肠道肌肉组织的刺激信号。在所示实施例中，算法200使用特定机器学习技术人工神经网络(ANN)。使用图4中描绘的算法可以减少或消除患者在自动操作阶段与外部编程器交互的需要。

通常，图4中描绘的算法200可以包括分配将生理状态(输出层)与生理参数(输入层)相关联的初始隐藏层权重，使用来自传感器(例如心电图传感器和肠道肌电传感器)的数据计算生理参数(自主神经和肠生理参数)(202)，并确定一个或多个生理参数是否已经改变超过增量变化阈值(203)。如果生理参数的变化等于或高于预设的增量变化阈值(例如，平均值的5-10％)，则算法200还可以包括计算生理状态(输出)(204)。

图4中描绘的算法200的下一步取决于算法200的当前阶段，即算法是处于学习阶段还是自动操作阶段。在学习阶段，算法200可以计算确定的生理状态和患者提供的生理状态之间的输出误差(205)并评估输出误差是否可接受(207)。在一个实施例中，评估基于阈值化，阈值诸如10％、15％、20％、10-20％或15％-20％。在不同的实施例中，可以使用其他分类方法，例如多元线性回归、k最近邻、线性判别分析或支持向量机。如果输出误差高于可接受水平，则算法200可以基于生理状态分类(输出层)与生理参数(输入层)之间的新相关性来更新隐藏层权重(208)。生理参数(输入层)、权重(隐藏层)和生理状态(输出层)的ANN数据库可以根据需要更新并存储在存储器模块122中。在自动操作阶段期间，代替计算输出误差，算法200可以基于确定的新的生理状态(204)自动调整刺激参数，例如幅度、频率、电极触点布置和/或其他合适的刺激参数(206)。在一些变型中，当相关权重达到或超过预设置信水平时，算法200可以停止(209)。在一些情况下，算法200也可以基于患者疾病状况的变化由临床医生手动停止和/或重新启动。

在一些实施例中，系统可以向患者提供(例如，通过可植入脉冲发生器，通过计算机)警告信号，指示已经执行了ANN更新和/或临床医生应该执行检查。然后临床医生可以确定信号递送装置112(图1)是否需要任何物理调整。如果是，临床医生可以在分配初始隐藏层权重的步骤(201)重新调整信号递送装置112并重新启动算法。

在一些变型中，可以在没有明确区分学习阶段和自动操作阶段的情况下实现本文描述的算法。相反，两个阶段可以同时执行。例如，在这些变型中，方法可以包括在滑动时间段(例如，1周、2周、1-2周或更长)内跟踪生理参数，同时连续或间歇地更新生理参数和生理状态之间的相关权重(205)和患者调整的刺激参数(206)。例如，如果患者针对特定生理状态手动超控预设刺激参数，则算法可以根据患者选择更新相关权重。权重调整可以取决于选择每个刺激参数的频率和/或每个刺激参数的使用持续时间。在其他实施例中，可以以其他方式调整权重。例如，在一些变型中，最近的患者选择可以接收最高权重。

图5是说明用于测量或接收和处理来自第一传感器(例如，心电图传感器)的自主神经系统数据和/或来自第二传感器(例如，肌电肠传感器、肠热探针)的肠活动数据的方法的流程图，该方法用于本文描述的刺激方法和系统中。特别地，图5描绘了图示用于基于时域和频域心率参数、ISW活动参数和IB活动参数收集生理参数(300)的数据的方法的流程图。如此处所示，方法(300)可以包括例如周期性地从第一传感器(例如心电图电极)收集数据(301)，从收集的数据提取心率参数，包括例如时域心率参数，例如平均心率，和/或频域HRV参数，例如LF功率、HF功率和LF/HF功率比(303)，并使用提取的心率参数递送、控制和/或调整刺激递送(例如，通过输入心率参数作为算法的输入层)(305)。

附加地或替代地，方法(300)可以包括例如连续地或间歇地从第二传感器收集数据(302)。第二传感器可以是肠道传感器，例如肠道肌电电极或肠道温度传感器。方法(300)可以进一步包括从收集的数据提取ISW活动参数(例如ISW频率和ISW功率)和IB活动参数(例如IB持续时间、IB峰数和IB峰频率)(304)，并且使用提取的参数递送、控制和/或调整刺激递送(例如，通过输入ISW活动参数和/或IB活动参数作为算法的输入层)(305)。

因此，方法(300)可以包括从第一传感器(例如，心脏传感器，例如心电图电极)和第二传感器(例如，肠传感器，例如肠道肌电电极和/或肠道温度传感器)收集数据，从第一传感器的数据中提取时域心率参数和/或频域HRV值，从第二传感器的数据中提取ISW活动参数和IB活动参数或肠道温度，和利用提取的参数中的一个或多个确定生理状态并最终递送、控制和/或调整刺激信号递送。在使用附加传感器的变型中，可以收集来自每个传感器的数据，可以提取相关参数，并且可以使用一个或多个参数确定生理状态并最终递送、控制和/或调整刺激信号递送。例如，在使用心电图电极、肌电电极和肠热探针的变型中，该方法可以包括从心电图电极的数据中提取时域心率参数和/或频域HRV值，从肌电电极的数据中提取ISW活动参数和IB活动参数，从肠热探针的数据中提取肠道温度，并利用提取的参数中的一个或多个确定生理状态并最终递送、控制和/或调整刺激信号递送。

图6图示了从心电图数据计算的频域HRV参数的使用，特别是LF/HF功率比。图6描绘了LF/HF功率比随时间的变化，并且特别说明了LF/HF功率比在食物消耗之前、期间和之后如何变化。禁食期间，LF/HF功率比非常低且相对恒定。LF/HF功率比在开始食物消耗后立即增加，并在完成食物消耗后立即降低到低水平。因此，LF/HF功率比对于区分“食物消耗期间”的生理状态与“禁食”和“食物消耗后”两种其他状态具有良好的预测价值。这可能反映在生理参数“LF/HF功率比”和“食物消费期间”生理状态之间的高相关权重，而生理参数“LF/HF功率比”和生理状态“禁食”和“食物消耗后”之间的相关权重可能低。这说明了如何在算法操作的学习阶段调整HRV参数的相关权重。

图7说明使用肌电肠传感器(例如，肌电电极)收集的肌电活动数据用于计算ISW活动参数(例如ISW频率和ISW功率)和IB活动参数(例如IB持续时间、IB峰数和IB峰频率)。图7描绘了在禁食生理状态(501)期间和消耗固体餐食(502)之后收集的测量电压随时间的变化。消耗固体餐食后，ISW频率立即降低，ISW波间间隔和ISW幅度增加，IB活动出现(503)。因此，生理参数“ISW频率”、“ISW波间间隔”、“ISW幅度”和“IB持续时间”对于区分“消耗固体餐食”和“禁食”的生理状态具有良好的预测价值，这可能反映在这些生理参数和生理状态之间的高相关权重上。这说明了如何在算法操作的学习阶段调整ISW和IB参数的相关权重。

图8示出了使用肠道肌电电极收集的肠道肌电活动数据用于调节啮齿动物中的刺激参数(例如刺激频率)的实例。肠电刺激的递送与ISW活动同步进行。首先，在不施加肠电刺激的情况下收集肌电活动(504)，并从数据中提取ISW活动参数(例如ISW频率和ISW功率)。然后，施加肠电刺激，其占空比和频率与肌电活动中的ISW频率相匹配(505)。红线表示施加刺激的时间(506)。在提出的啮齿动物制备中，使用了以下刺激参数：频率40Hz、开启时间400ms、关闭时间950ms、脉冲宽度4ms和幅度0.8mA。如从图8可见，电刺激的施加增强了慢波收缩的幅度，以促进肠道蠕动，从而改善肠道食物运输时间。

图9说明了算法的学习阶段，其中ANN在筛选阶段被训练。实验是在没有患病的受试者上进行的，该受试者配备有腕戴式心电图传感器，用于计算自主HRV参数(例如LF功率、HF功率、LF/HF比)，和带有肌电电极的经鼻临时胃肠导管，其位于小肠中，用于计算ISW活动参数(例如ISW频率和ISW功率)和IB活动参数(例如IB峰数(SN))。受试者提供关于各种生理状态的信息(601)，例如静息状态、体育锻炼、认知锻炼、便餐期间、大餐期间、大餐后。深度睡眠和REM睡眠的生理状态是使用腕戴式心电图传感器的数据自动确定的。

如图所示，ANN可以分为三层(输入、隐藏、输出)。在学习阶段，ANN可以将患者提供的各种生理状态(601)与各种生理参数相关联，这些生理参数可以用作输入层节点(602)。可以通过将输入层节点(生理参数)与包含由ANN确定的生理状态的输出层节点(604)相关联分配隐藏层节点(603)的相关权重。然后，可以计算ANN确定的生理状态(604)和患者提供的生理状态(601)的权重之间的输出误差。为了更好地可视化，输入层注释的值被表示为低、中和高，并且节点相应地被着色(低-浅色，中-中色，高-深色)。

如图9可见，在一些情况下，自主HRV参数(例如，LF功率、HF功率、LF/HF比)的值在两个或多个生理状态期间可能相同或相似，从而基于自主HRV参数，没有更多的情况下，可能难以准确地确定生理状态。例如，LF功率、HF功率和LF/HF比可以在几种生理状态例如“精神锻炼”、“大餐期间”和“REM睡眠”期间分别为高、低和高。类似地，在一些情况下，一个或多个肠活动参数(例如，ISW频率、ISW功率、IB SN、平均肠温度)的值在两种或更多种生理状态期间也可以相同或相似。例如，ISW频率、ISW功率和IB SN在几种生理状态例如“休息状态”、“体育锻炼”、“精神锻炼”、“深度睡眠”和“REM睡眠”下可以分别为中、中和低。因此，在某些情况下，如果没有更多信息，基于肠道活动参数，也可能难以准确地确定患者的生理状态。虽然在一些生理状态下，例如，“在大餐期间”，IB SN可以帮助准确区分生理状态，但单独的IB活动有时可能是高度可变的。因此，利用自主神经系统参数(例如，LF功率、HF功率、LF/HF比率)和肠道活动参数(例如，ISW频率、ISW功率、IB SN、肠道温度)可以更准确地确定患者的生理状态。通过更准确地确定生理状态(特别是用于区分与食物消耗相关的生理状态和与食物消耗无关的生理状态)并相应地调整刺激参数，对于本文描述的装置、系统和方法可以更好地控制患者的疾病和/或该疾病的症状，并可减少不需要的副作用的频率和严重程度。

已讨论的部件、步骤、特征、对象、益处和优点仅是说明性的。它们以及与它们相关的讨论都无意以任何方式限制保护范围。还考虑许多其他实施例。这些包括具有更少、附加和/或不同的部件、步骤、特征、目的、益处和/或优点的实施例。这些还包括其中部件和/或步骤被不同地布置和/或排序的实施例。

除非另有说明，本说明书(包括所附权利要求书)中提出的所有测量值、值、额定值、位置、幅度、尺寸和其他规格均为近似的，而非精确的。它们旨在具有与它们相关的功能以及它们所属领域的惯例一致的合理范围。

在本公开中引用的所有文章、专利、专利申请和其他出版物均通过引用并入本文。

保护范围仅由现在所附的权利要求限制。当根据本说明书和随后的审查历史进行解释时，该范围旨在并且应该被解释为与权利要求中使用的语言的普通含义一致，除非已经阐明了特定含义，并涵盖所有结构和功能等效物。

诸如“第一”和“第二”之类的关系术语可以仅用于区分一个实体或动作与另一个实体或动作，而不必要求或暗示它们之间的任何实际关系或顺序。当与说明书或权利要求中的要素列表结合使用时，术语“包括”、“包含”及其任何其他变体旨在表明该列表不是排他性的并且可以包括其他要素。类似地，以“一个”或“一种”开头的要素在没有进一步限制的情况下不排除存在相同类型的附加要素。

提供摘要是为了帮助读者快速确定技术公开的性质。提交它应理解为它不用于解释或限制权利要求的范围或含义。此外，在各种实施例中将前述详细描述中的各种特征组合在一起以简化本公开。该公开方法不应被解释为要求被要求保护的实施例需要比每个权利要求中明确陈述的特征更多的特征。相反，如所附权利要求所反映的，发明主题在于少于单个公开实施例的所有特征。因此，所附权利要求特此并入详细描述中，每个权利要求独立作为单独要求保护的主题。

Claims (33)

1.一种向患者的肠道肌肉递送刺激信号的方法，包括：

从心脏传感器接收心脏的心电图数据；

从肠道传感器接收肌电肠道活动数据；

基于所述心电图数据和所述肌电肠道活动数据确定所述患者的生理状态；

基于确定的生理状态，调整所述刺激信号的肠道肌肉刺激参数；和

将包括调整的肠道肌肉刺激参数的调整的刺激信号施加到所述患者的肠道肌肉。

2.根据权利要求1所述的方法，还包括从所述心电图数据计算心率参数。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述心率参数包括时域心率参数或频域心率参数。

4.根据权利要求3所述的方法，其中所述心率参数包括平均心率。

5.根据权利要求3所述的方法，其中所述心率参数包括低频带的功率、高频带的功率或低频与高频功率比。

6.根据权利要求3所述的方法，其中所述心率参数包括时域心率参数和频域心率参数。

7.根据权利要求1所述的方法，还包括从所述肌电肠道活动数据计算肠道活动参数。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述肠道活动参数包括肠道慢波活动参数或肠道爆裂活动参数。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述肠道慢波活动参数包括肠道慢波频率或肠道慢波功率。

10.根据权利要求8所述的方法，其中所述肠道爆裂活动参数包括肠道爆裂持续时间、肠道爆裂峰数或肠道爆裂峰频率。

11.根据权利要求8所述的方法，其中所述肠道活动参数包括肠道慢波活动参数和肠道爆裂活动参数。

12.根据权利要求1所述的方法，其中所述肠道肌肉刺激参数包括幅度、频率、脉冲宽度、突发间隔、占空比或经过的持续时间。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述肠道肌肉刺激参数包括脉冲宽度和占空比，并且所述方法包括施加具有约1毫秒和约10毫秒之间的脉冲宽度以及约0.1％和约10％之间的占空比的调整的刺激信号。

14.根据权利要求1所述的方法，其中所述肠道肌肉是十二指肠、空肠或回肠的肠道肌肉。

15.根据权利要求1所述的方法，还包括从肠道热探针接收肠道温度数据，其中基于所述心电图数据、所述肌电肠道活动数据和所述肠道温度数据确定所述患者的生理状态。

16.根据权利要求1所述的方法，其中使用信号递送装置将调整的刺激信号施加到所述患者的肠道肌肉，并且所述方法还包括手术植入所述信号递送装置或非手术定位所述信号递送装置。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述方法包括使用经鼻或经口导管非手术定位所述信号递送装置。

18.一种向患者的肠道肌肉递送或终止刺激信号的方法，包括：

从心脏传感器接收心脏的心电图数据；

从肠道传感器接收肠道活动数据；

基于所述心电图数据和所述肠道活动数据确定所述患者的生理状态；

基于确定的生理状态自动开始或自动停止向所述患者的肠道肌肉递送所述刺激信号。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述肠道活动数据包括肌电肠道活动数据和肠道温度数据中的一种或多种。

20.一种向患者的肠道肌肉递送刺激信号的方法，包括：

从心脏传感器接收心脏的心电图数据；

从肠道传感器接收肠道活动数据；

基于所述心电图数据和所述肠道活动数据确定所述患者的生理状态；

基于确定的生理状态，调整所述刺激信号的肠道肌肉刺激参数；和

将包括调整的肠道肌肉刺激参数的调整的刺激信号施加到所述患者的肠道肌肉。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述肠道活动数据包括肌电肠道活动数据和肠道温度数据。

22.一种用于向患者的小肠肌肉递送电刺激的系统，包括：

心脏传感器；

肠道传感器；

可植入信号递送装置，其被配置为向所述肌肉递送刺激信号；

可植入脉冲发生器，其包括微控制器，所述微控制器配置为：

从所述心脏传感器接收心脏数据并从所述心脏数据计算心率参数；

从所述肠道传感器接收肠道活动数据，并从所述肠道活动数据计算肠道活动参数；

基于所述心率参数和所述肠道活动参数确定所述患者的生理状态；

基于确定的状态调整刺激信号的肠道肌肉刺激参数；和

指示所述可植入信号递送装置递送包括调整的肠道肌肉刺激参数的调整的刺激信号。

23.根据权利要求22所述的系统，还包括临时信号递送装置，其被配置为向所述肌肉递送筛选刺激信号。

24.根据权利要求23所述的系统，其中所述微控制器还被配置为指示所述临时信号递送装置向所述肌肉递送所述筛选刺激信号。

25.根据权利要求22所述的系统，其中所述心脏传感器是心电图电极。

26.根据权利要求22所述的系统，其中所述肠道传感器是肌电电极或肠道热探针。

27.根据权利要求22所述的系统，其中所述肠道肌肉刺激参数包括刺激幅度、脉冲宽度、频率、突发间隔、占空比或经过的刺激持续时间。

28.根据权利要求27所述的系统，其中所述肠道肌肉刺激参数包括脉冲宽度和占空比，并且所述微控制器被配置为指示所述可植入信号递送装置递送具有约1毫秒和约10毫秒之间的脉冲宽度以及约0.1％和约10％之间的占空比的调整的刺激信号。

29.一种可植入脉冲发生器，包括：

非暂时性计算机可读存储器，其包括指令以：

根据从心脏传感器接收的心脏数据计算心率参数；

根据从肠道传感器接收的肠道活动数据计算肠道活动参数；

基于所述心率参数和所述肠道活动参数确定所述患者的生理状态；和

基于确定的状态调整刺激信号的肠道肌肉刺激参数；和

配置为执行所述指令的微控制器。

30.根据权利要求29所述的可植入脉冲发生器，其中所述肠道传感器为肌电电极，并且所述肠道活动参数包括肠道慢波活动参数或肠道爆裂活动参数。

31.根据权利要求30所述的可植入脉冲发生器，其中所述肠道活动参数是第一肠道活动参数，并且所述非暂时性计算机可读存储器包括根据从第二肠道传感器接收的第二肠道活动数据计算第二肠道活动参数的指令。

32.根据权利要求31所述的可植入脉冲发生器，其中所述第二肠道传感器为肠道热探针，所述第二肠道活动参数为肠道温度，所述第二肠道活动数据为肠道温度数据。

33.根据权利要求32所述的可植入脉冲发生器，其中所述非暂时性计算机可读存储器包括用于基于所述心率参数、第一肠道活动参数和第二肠道活动参数确定所述患者的生理状态的指令。

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