CN113604575A - 用于乳腺癌诊断的标志物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于乳腺癌诊断的标志物及其应用，属于生物医学技术领域。本发明提供的用于乳腺癌诊断的标志物至少包括以下七个位点：HIGD2A、FXYD6、NAIF1、IFIT1B、SYTL2、TSPAN32、HEXA。本发明提供的标志物的应用，包括在制备检测所述标志物的检测试剂中的应用；或/和在制备包含有所述检测试剂的检测产品中的应用；或/和制备乳腺癌诊断系统中的应用。本发明提供的标志物可用于乳腺癌诊断，其敏感性高，特异性强，实验结果显示，所述标志物的组合用于乳腺癌诊断时，敏感性和特异性均可高达0.8以上，综合AUC达到0.85以上。

Description

用于乳腺癌诊断的标志物及其应用
技术领域
本发明属于生物医学技术领域，具体涉及用于乳腺癌诊断的标志物及其应用。
背景技术
乳腺癌发生在乳腺导管衬细胞(上皮)(85％)或乳腺腺体组织的小叶(15％)里。最开始时，癌细胞生长局限于导管或小叶里(“原位”)，通常不会出现症状，扩散(转移)的可能性极小。随着时间的推移，这些原位(0期)癌细胞可能会逐渐发展并侵袭周围的乳腺组织(侵袭性乳腺癌)，然后扩散到附近的淋巴结(特定区域性转移)或体内的其他器官(远处转移)。如果患者死于乳腺癌，是因为出现了广泛的转移。
2020年，全球有230万名妇女被诊断患有乳腺癌，有68.5万人死亡。截至2020年底，在过去五年里，共有780万名在世妇女被诊断患有乳腺癌。乳腺癌已超越肺癌成为全球新确诊人数最多的癌症。世界上每个国家的妇女在青春期之后的任何年龄都会发生乳腺癌，并在晚年的发病率会越来越高。
目前乳腺癌的治疗包括手术切除、放射治疗和药物治疗(激素治疗、化疗和/或靶向生物治疗)相结合，以治疗从乳腺肿瘤通过血液扩散的微小癌症。这种治疗可以防止恶性肿瘤的生长和扩散，从而挽救生命。研究表明，乳腺癌的早期发现有助于其治疗。现有技术中用于乳腺癌诊断的方法包括如下方式：
1、实验室检查
乳腺癌标志物的检测：近年来用于乳腺癌检测的血清标志物主要有：①β2微球蛋白(β2-MG)；②癌胚抗原(CEA)；③癌胚抗原(CEA)；④糖类抗原125(CA125)。对于不同阶段的乳腺癌，以上几种血清标志物联合应用，具有一定的诊断价值。
2、其他辅助检查
(1)超声检查；(2)计算机X线体层扫描(CT)；(3)磁共振显像(MRI)；(4)放射性核素显像。
但是利用血清标志物诊断乳腺癌的缺陷是不敏感，利用其它辅助检查诊断乳腺癌的缺陷是不能在疾病早期做出诊断，耽误病情。要想提高乳腺癌的治愈率关键在于发病早期即可做出精确的诊断。因此，提供用于乳腺癌早期诊断的分子标志物，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。
近年来，随着对肿瘤分子标志物的深入研究，液体活检技术(Liquid Biopsy)已经成为肿瘤早期筛查/辅助诊断领域的重点发展方向。研究表明:肿瘤在发生、发展过程中，会不断的向血液中释放完整肿瘤细胞(循环肿瘤细胞,CTC)、或抛洒出肿瘤细胞内部物质，如：循环肿瘤DNA(ctDNA)、外泌体(exosome)、微小RNA(microRNA)等物质，这也是肿瘤远端转移的重要方式，液体活检技术就是通过分析外周血中的循环肿瘤细胞或其胞内物质的基因突变(mutation)、基因甲基化(methylation)、microRNA基因表达等信号来检测肿瘤的。相对临床常用的侵入性组织活检方式，液体活检技术的主要优势是采样过程无创，能够比较灵敏的反映体内肿瘤的发展状态。但是，大多数类型的恶性肿瘤只有发展到中、晚期阶段是才会浸润到血管，肿瘤细胞及其胞内物质才能释放到外周血中而被检测到。而在肿瘤的早期，病灶非常微小且处在正常组织浅表位置，未侵入到主要血管，可释放到血液中的循环肿瘤或其胞内物质含量极低且混合在大量正常细胞背景中，难以被检测。因此，现阶段液体活检更适用于肿瘤确诊后的个体化用药指导、疗效评估等领域，并不适合肿瘤的早期检测。
免疫细胞是人体抵御疾病的重要屏障，也是监测体内肿瘤发生、发展状态的重要信息来源，当体内发生炎症、损伤、肿瘤等时，体内免疫系统会被激活，免疫细胞自身的信使mRNA(message RNA，mRNA)基因表达信号也随之发生特异性改变，通过检测外周血免疫细胞的mRNA信号改变，可以敏感的探察体内早期肿瘤病灶的存在。与目前基于血液中肿瘤细胞来源物质的液体活检方法相比，这种基于血液免疫细胞mRNA的检测方法，不依赖于肿瘤病灶释放到血液中的肿瘤细胞或其胞内物质，而是通过免疫系统-肿瘤相互作用，可以更灵敏的发现体内的早期肿瘤。而且，血液中免疫细胞含量很高、取样方便，无需血液CTC、ctDNA检测所需要的复杂分离步骤，是肿瘤超早期发现的理想方法，并已经在肺癌、结直肠癌、肝癌等不同肿瘤类型的检测中得到充分验证。
发明内容
本发明的目的之一在于，提供用于乳腺癌诊断的标志物，其敏感性高，特异性强，可用于乳腺癌的诊断。
本发明的目的之二在于，提供检测该标志物的检测试剂。
本发明的目的之三在于，提供包括该检测试剂的检测产品。
本发明的目的之四在于，提供一种乳腺癌的诊断系统。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供的用于乳腺癌诊断的标志物，所述标志物至少包括以下七个位点：HIGD2A、FXYD6、NAIF1、IFIT1B、SYTL2、TSPAN32和HEXA。。
其中，HIGD2A在NCBI中Gene ID:192286；
FXYD6在NCBI中Gene ID:53826；
NAIF1在NCBI中Gene ID:203245；
IFIT1B在NCBI中GeneID:439996；
SYTL2在NCBI中Gene ID:54843；
TSPAN32在NCBIGeneID:10077；
HEXA在NCBI中Gene ID:3073。
本发明通过联合测试上述七个位点的表达量及特定权重，进行诊断。
本发明提供的标志物的应用，包括在制备检测所述标志物的检测试剂中的应用；
或/和在制备包含有所述检测试剂的检测产品中的应用；
或/和制备乳腺癌诊断系统中的应用。
本发明提供的检测上述标志物的检测试剂，所述检测试剂包括检测所述标志物mRNA表达量的试剂、或/和检测所述标志物蛋白表达量的试剂；
本发明的部分实施方案中，所述检测试剂包括荧光定量PCR引物、荧光定量PCR探针、抗体、抗体功能性片段、偶联抗体。
本发明提供的一种用于乳腺癌诊断的检测产品，所述检测产品中包含有权利要求4所述的检测试剂。
本发明提供的部分实施方案中，所述检测产品包括试剂盒、芯片、试纸、高通量测序平台中的至少一种；
本发明的部分实施方案中，所述试剂盒包括qPCR试剂盒、免疫印迹检测试剂盒、免疫层析检测试剂盒、流式细胞分析试剂盒、免疫组化检测试剂盒、ELISA试剂盒、电化学发光检测试剂盒。
本发明提供的一种乳腺癌的诊断系统，所述诊断系统包括检测构件和结果判断构件，其中检测构件用于检测权利要求1所述标志物的表达量；结果判断构件用于根据检测出的表达量结果，输出乳腺癌患者疾病结果；
优选地，所述标志物的表达量包括其mRNA表达量、或/和蛋白表达量。
本发明提供的部分实施方案中，诊断系统，所述结果判断构件包括有输入模块、分析模块和输出模块；
其中，输入模块用于输入所述标志物的表达量；分析模块用于根据所述标志物的表达量，分析出乳腺癌患者疾病风险结果的可能性；输出模块用于输出分析模块的分析结果。
本发明提供的部分实施方案中，所述检测构件包括qPCR试剂盒、免疫印迹检测试剂盒、免疫层析检测试剂盒、流式细胞分析试剂盒、免疫组化检测试剂盒、ELISA试剂盒、电化学发光检测试剂盒、qPCR仪、免疫印迹检测装置、流式细胞仪、免疫组化检测装置、ELISA检测装置、电化学发光检测装置中的至少一种。
本发明提供的部分实施方案中，本发明的检测产品或诊断系统所针对的样品为组织、体液或排泄物。
所述组织为乳腺组织。
所述体液为血液、细胞外液、组织液、淋巴液、脑脊液或房水。
所述体液为血液。
优选地，所述体液为血浆。
所述排泄物为痰、唾液、尿液或粪便。
本发明的检测产品中包括的引物采用现有技术中制备，包括通过使用本领域公知方法或信息进行设计，并通过化学合成制备。
本发明的检测产品或诊断系统中的抗体，可以使用任何结构、尺寸、免疫球蛋白类别、起源等的抗体或其片段，只要它结合靶蛋白质即可。
所述抗体或其片段可以是单克隆的或多克隆的。抗体片段指保留抗体对抗原的结合活性的抗体一部分(部分片段)或含有抗体一部分的肽。抗体片段可以包括F(ab′)2、Fab′、Fab、单链Fv(scFv)、二硫化物键合的Fv(dsFv)或其聚合物、二聚化V区(双抗体)、或含有CDR的肽。
本发明还提供了一种诊断乳腺癌的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)获取受试者的样品；
(2)检测受试者样品中七个标志物HIGD2A、FXYD6、NAIF1、IFIT1B、SYTL2、TSPAN32和HEXA的表达水平；
(3)将测得的所述标准物的表达水平与受试者的患病与否关联起来。
(4)与正常对照相比，所述标志物的表达水平降低，则该受试者被判断具有患有乳腺癌的倾向、或者已经患有乳腺癌，或者乳腺癌患者被判断为复发、或者乳腺癌患者被判断为预后不良。
本发明利用Python的机器学习包scikit-learn对训练数据进行训练，经过多种模型对比，最后选定逻辑回归模型，并筛选出上述7个最佳位点。对于新的样本，将新的样本的这7个位点的对应数据输入模型，进行预测(model.fit)，得出该样本是否患病的结果。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的标志物HIGD2A、FXYD6、NAIF1、IFIT1B、SYTL2、TSPAN32、HEXA，可用于乳腺癌诊断，其敏感性高，特异性强，实验结果显示，所述标志物的组合用于乳腺癌诊断时，敏感性和特异性均可高达0.8以上。
本发明提供的标志物不仅可用于乳腺癌的早期诊断，同时对于患乳腺癌的倾向、复发或者预后的判断均具有重要意义。
附图说明
图1利用HIGD2A、FXYD6、NAIF1、IFIT1B、SYTL2、TSPAN32、HEXA进行样本分类的效果图；
图2为利用HIGD2A、FXYD6、NAIF1、IFIT1B、SYTL2、TSPAN32、HEXA在综合数据集上的分类效果图；
图3为利用HIGD2A、FXYD6、NAIF1、IFIT1B、SYTL2、TSPAN32、HEXA在原始数据集上的分类效果图；其中A为在训练集的分类效果，B为在测试集上的分类效果。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1筛选乳腺癌差异表达基因
1、数据来源
数据来自GEO数据库。GEO数据库中使用的是GSE47862数据集，样本量为健康样本：乳腺癌＝163:158。
2、数据预处理
GEO的数据下载后，使用参考基因组，版本GRCh38进行注释，最后使用Voom方法进行标准化。而GEO数据下载了标准化后的基因表达矩阵，通过Platform文件进行注释，多个探针对应同一个基因的，取平均值作为该基因的表达量。
3、差异表达分析
使用Python对乳腺癌的GEO的数据进行差异表达分析，筛选标准为FDR<0.05。在GEO中有10204个差异表达基因。其中，两个共有且表达趋势一致的差异表达基因有5710个。
4、结果
根据差异表达基因与样本结果的关联性，筛选出7个最佳位点，分别为：HIGD2A、FXYD6、NAIF1、IFIT1B、SYTL2、TSPAN32、HEXA。
HIGD2A在NCBI中Gene ID:192286。
FXYD6在NCBI中Gene ID:53826。
NAIF1在NCBI中Gene ID:203245。
IFIT1B在NCBI中GeneID:439996。
SYTL2在NCBI中Gene ID:54843。
TSPAN32在NCBIGeneID:10077。
HEXA在NCBI中Gene ID:3073。
利用pairwise算法，根据差异基因在不同样本中的表达量的变化趋势的不同，对样本结果进行预测。结果如图1。
由附图1可知，利用HIGD2A、FXYD6、NAIF1、IFIT1B、SYTL2、TSPAN32、HEXA进行样本分类，分类效果明显。
实施例2诊断效能验证
使用R包“pROC”(版本1.15.0)绘制受试者工作曲线(ROC)，分析AUC值、敏感性和特异性。结果见表1和图2～3。
表1验证集GEO数据库中基因组合的诊断效能
标志物 AUC 敏感性 特异性
7个标志物联合诊断 0.860 0.835 0.916
由上表可以看出，本发明的标志物组合与乳腺癌具有极高的关联度，敏感性和特异性均大于0.75以上，即本发明的乳腺癌诊断试剂或者试剂盒具有极高的灵敏度和特异性。
附图2为综合7个位点进行判断的AUC曲线。附图3为训练数据在训练集(A)和测试集(B)上的效果。
从附图2和附图3可以看出，AUC值均大于0.85，表明本发明利用HIGD2A、FXYD6、NAIF1、IFIT1B、SYTL2、TSPAN32、HEXA七个位点，具有良好的敏感性和特异性，具有极高的临床应用价值。
实施例3
本实施例公开了利用HIGD2A、FXYD6、NAIF1、IFIT1B、SYTL2、TSPAN32、HEXA七个位点进行诊断乳腺癌的方法，其步骤为：
(1)获取受试者的样品；
(2)检测受试者样品中七个标志物HIGD2A、FXYD6、NAIF1、IFIT1B、SYTL2、TSPAN32和HEXA的表达水平；
(3)将测得的所述标准物的表达水平与受试者的患病与否关联起来；
(4)与正常对照相比，所述标志物的表达水平降低，则该受试者被判断具有患有乳腺癌的倾向、或者已经患有乳腺癌，或者乳腺癌患者被判断为复发、或者乳腺癌患者被判断为预后不良。
本发明利用Python的机器学习包scikit-learn对训练数据进行训练，经过多种模型对比，最后选定逻辑回归模型，并筛选出上述7个最佳位点。对于新的样本，将新的样本的这7个位点的对应数据输入模型，进行预测(model.fit)，得出该样本是否患病的结果。
上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.用于乳腺癌诊断的标志物，其特征在于，所述标志物至少包括以下七个位点：HIGD2A、FXYD6、NAIF1、IFIT1B、SYTL2、TSPAN32和HEXA。
2.权利要求1所述的标志物的应用，其特征在于，包括在制备检测所述标志物的检测试剂中的应用；
或/和在制备包含有所述检测试剂的检测产品中的应用；
或/和制备乳腺癌诊断系统中的应用。
3.检测权利要求1所述标志物的检测试剂，其特征在于，所述检测试剂包括检测所述标志物mRNA表达量的试剂、或/和检测所述标志物蛋白表达量的试剂。
4.根据权利要求3所述的检测试剂，其特征在于，所述检测试剂包括荧光定量PCR引物、荧光定量PCR探针、抗体、抗体功能性片段、偶联抗体。
5.一种用于乳腺癌诊断的检测产品，其特征在于，所述检测产品中包含有权利要求3所述的检测试剂。
6.根据权利要求5所述的检测产品，其特征在于，所述检测产品包括试剂盒、芯片、试纸、高通量测序平台中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的检测产品，其特征在于，所述试剂盒包括qPCR试剂盒、免疫印迹检测试剂盒、免疫层析检测试剂盒、流式细胞分析试剂盒、免疫组化检测试剂盒、ELISA试剂盒、电化学发光检测试剂盒。
8.一种乳腺癌的诊断系统，其特征在于，所述诊断系统包括检测构件和结果判断构件，其中检测构件用于检测权利要求1所述标志物的表达量；结果判断构件用于根据检测出的表达量结果，输出乳腺癌患者疾病结果；
优选地，所述标志物的表达量包括其mRNA表达量、或/和蛋白表达量。
9.根据权利要求8所述的诊断系统，其特征在于，所述结果判断构件包括有输入模块、分析模块和输出模块；
其中，输入模块用于输入所述标志物的表达量；分析模块用于根据所述标志物的表达量，分析出乳腺癌患者疾病风险结果的可能性；输出模块用于输出分析模块的分析结果。
10.根据权利要求8或9所述的诊断系统，其特征在于，所述检测构件包括qPCR试剂盒、免疫印迹检测试剂盒、免疫层析检测试剂盒、流式细胞分析试剂盒、免疫组化检测试剂盒、ELISA试剂盒、电化学发光检测试剂盒、qPCR仪、免疫印迹检测装置、流式细胞仪、免疫组化检测装置、ELISA检测装置、电化学发光检测装置中的至少一种。
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