CN115087869A - 肺癌诊断用多种生物标志物及其用途 - Google Patents
肺癌诊断用多种生物标志物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115087869A CN115087869A CN202180014492.8A CN202180014492A CN115087869A CN 115087869 A CN115087869 A CN 115087869A CN 202180014492 A CN202180014492 A CN 202180014492A CN 115087869 A CN115087869 A CN 115087869A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- lung cancer
- protein
- expression level
- gene
- mrna
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 title claims abstract description 82
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 82
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 82
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title claims description 22
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 title abstract description 53
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 claims abstract description 39
- 102000012406 Carcinoembryonic Antigen Human genes 0.000 claims abstract description 38
- 102000004264 Osteopontin Human genes 0.000 claims abstract description 38
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 claims abstract description 38
- 108700028909 Serum Amyloid A Proteins 0.000 claims abstract description 33
- 102000054727 Serum Amyloid A Human genes 0.000 claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 73
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 50
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 claims description 14
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 12
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 8
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 5
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 claims description 3
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 claims description 3
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 claims description 3
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 claims description 3
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 claims description 3
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 claims description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 claims description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 claims description 2
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 claims description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 claims description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 claims description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 claims description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 abstract description 13
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 208000023769 AA amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 2
- 102000011767 Acute-Phase Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010062271 Acute-Phase Proteins Proteins 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 2
- 102100032277 Serum amyloid A-1 protein Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108010036226 antigen CYFRA21.1 Proteins 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 2
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010073306 Exposure to radiation Diseases 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101000869480 Homo sapiens Serum amyloid A-1 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000637821 Homo sapiens Serum amyloid A-2 protein Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101710186038 Serum amyloid A-1 protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032007 Serum amyloid A-2 protein Human genes 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000011481 absorbance measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- -1 hereinafter Proteins 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 235000019624 protein content Nutrition 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57423—Specifically defined cancers of lung
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pathology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
本发明涉及包含可以同时测定作为肺癌特异性生物标志物的血清淀粉样蛋白A、骨桥蛋白及癌胚抗原的表达水平的制剂的肺癌诊断用组合物，在效果方面，与现有的生物标志物相比，敏感性及特异性得到增加，从而诊断效率得到提高的肺癌诊断用组合物、包含其的肺癌诊断试剂盒及利用上述组合物的肺癌诊断方法。
Description
技术领域
本发明涉及包含多个肺癌特异性生物标志物的肺癌诊断用多种生物标志物及利用其的肺癌诊断方法。
背景技术
肺癌是韩国第一大癌症死亡率，占韩国癌症死亡人数的五分之一(约22.8％)。根据韩国国家统计局的最新数据，胃癌和肝癌等的死亡率与10年前相比正在下降，相反，肺癌的死亡率则上升了约20％。尽管现代医学取得了飞速发展，肺癌的发病率和死亡率却在不断上升，而肺癌几乎没有初期症状，大部分在晚期才被发现，因此，在诊断疾病之后很难适用多种治疗法。因此，如果在症状出现之前及早发现肺癌，并且可以通过筛查进行治疗，则可有望提高生存率并减少死亡率。
目前，用于诊断肺癌的最常用的筛查检查方法包括X射线、CT和MRI等，这些方法都存在早期诊断困难、检查方法繁琐、当定期检查时可能暴露于辐射的缺点。并且，即使在这种情况下，大多数检查在癌症已经严重之后进行，因此，治疗后的预后也相当差。因此，为解决上述问题，迫切需要开发一种简便且诊断率高的新型肺癌诊断方法。
生物标志物是为了用作正常生物过程、发病过程或对治疗的药理学反应的客观指标而测定的物质，与特定疾病的病因或病程密切相关。利用生物标志物来诊断疾病的方法具有仅通过分析血液等患者的样本来可以在早期发现疾病的优点。因此，需要开发用于诊断通过现有的诊断方法难以早期发现的肺癌的生物标志物，所开发的生物标志物有望在癌症诊断和靶向治疗中发挥重要作用。当前临床上使用了几种肺癌诊断单一生物标志物，但由于特异性和敏感性低而存在诊断率低的问题。生物标志物的数量根据个体的遗传因素和生活环境不断变化，尤其，与癌症的发生及癌症微环境的各种因素密切相关，因此，事实上很难仅通过生物标志物做出准确的诊断。因此，实际上，为了以高的准确性和敏感性诊断肺癌而需要开发可以提高特异性和敏感性的新型多种生物标志物。
发明内容
技术问题
本发明的目的在于，提供包含测定血清淀粉样蛋白A(serum amyloid，SAA)、骨桥蛋白(osteopontin，OPN)及癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)基因的mRNA或其蛋白质的表达水平的制剂的肺癌诊断用组合物及利用其的用于诊断肺癌的信息的提供方法。
技术方案
为了实现上述目的，本发明提供包含测定血清淀粉样蛋白A(SAA)、骨桥蛋白(OPN)及癌胚抗原(CEA)基因的mRNA或其的蛋白质的表达水平的制剂的肺癌诊断用组合物。
即，本发明涉及可以同时检测及分析上述蛋白质或编码上述蛋白质的基因的表达量的肺癌诊断用组合物，以将上述血清淀粉样蛋白A(SAA)、骨桥蛋白(OPN)及癌胚抗原(CEA)蛋白质同时用作诊断肺癌的生物标志物。
在本说明书中，“诊断”意味着确认对象疾病的发病与否或特征。作为本发明的一实施方式，上述诊断确认肺癌的发病与否及癌症的进展程度，即，阶段(stage)。
在本说明书中，术语“标志物”为可以区分诊断正常个体和肺癌个体的物质，包含本发明的患有肺癌的个体中呈增加或减少的多肽、蛋白质或者如核酸、基因、脂质、糖脂和糖蛋白等的有机生物分子。尤其，在本说明书中，在患有肺癌的个体检测的生物样本中将表达量发生变化的血清淀粉样蛋白A、骨桥蛋白及癌胚抗原同时用作生物标志物。
在本发明中，上述“测定mRNA或其的蛋白质的表达水平的制剂”意味着在肺癌患者中确认作为表达量变化的生物标志物的血清淀粉样蛋白A(SAA)、骨桥蛋白(OPN)及癌胚抗原(CEA)的mRNA或蛋白质表达水平，由此可用于生物标志物的检测及定量的分子。具体地，可测定上述基因的mRNA表达水平的制剂可以为与上述基因特异性结合的引物对、探针或反义核苷酸。并且，可测定上述蛋白质的表达水平的制剂可以为与上述蛋白质或包含来源于蛋白质的氨基酸序列的片段特异性结合的抗体，抗体的种类不受限。
在本说明书中，术语“引物对”为包含由认知靶向基因序列的正向及逆向引物形成的所有组合的引物对，详细地，是提供具有特异性及敏感性的分析结果的引物对。引物的核酸序列是与样品中存在的非靶向序列不一致的序列，当引物仅扩增包含互补引物结合部位的靶向基因序列而不引起非特异性扩增时，可以赋予高特异性。
在本说明书中，术语“探针”意味着可以与样本内需要检测的靶向物质特异性结合的物质，是指可通过上述结合特异性来确认样本内的靶向物质的存在的物质。探针分子的种类为本发明所属技术领域中通常使用的物质，优选地，可以为肽核酸(PNA，peptidenucleic acid)、锁核酸(LNA，locked nucleic acid)、肽、多肽、蛋白质、RNA或DNA。更具体地，上述探针作为生物物质，包含来源于生物或与此类似的物质或在生物外制备的物质，例如，可以为酶、蛋白质、抗体、微生物、动植物细胞和器官、神经细胞、DNA及RNA，DNA包含cDNA、基因组DNA和寡核苷酸，RNA包含基因组RNA、mRNA和寡核苷酸，蛋白质可包含抗体、抗原、酶、肽等。
在本说明书中，术语“反义”作为包含与特定mRNA的序列互补的核酸序列的DNA或RNA或其衍生物，与mRNA内的互补序列结合来抑制被翻译成mRNA的蛋白质。反义寡核苷酸序列是指与上述基因的mRNA互补并可以与上述mRNA结合的DNA或RNA序列。这可以抑制上述基因mRNA的翻译、转移(translocation)到细胞质、成熟(maturation)或其他所有整体生物学功能的基本活性。
在本说明书中，术语“抗体”意味着与抗原性部位特异性结合的蛋白质分子，在本发明的目的上，抗体意味着对标志物蛋白质特异性结合的抗体，且均包括多克隆抗体、单克隆抗体、重组抗体。可利用本发明所属技术领域的公知技术来轻松制备抗体。并且，本说明书的抗体不仅包括具有2个全长度的轻链和2个全长度的重链的完整形态，不仅如此，还包括抗体分子的功能性片段。抗体分子的功能性片段为至少保留抗原结合功能的片段，是Fab、F(ab')、F(ab')2及Fv等。
作为本发明的一实施方式，本发明提供包含上述组合物的肺癌诊断用试剂盒。上述组合物的具体内容如上，上述试剂盒可包含测定血清淀粉样蛋白A、骨桥蛋白及癌胚抗原基因的mRNA或蛋白质的表达水平的制剂，例如，与上述基因特异性结合的引物对、探针或反义核苷酸，可包含与上述标志物蛋白质特异性结合的抗体或其的抗原结合片段。
并且，本发明提供用于诊断肺癌的信息的提供方法，其包括：从疑似肺癌的个体分离的生物样本测定血清淀粉样蛋白A(SAA)、骨桥蛋白(OPN)及癌胚抗原(CEA)基因的mRNA或蛋白质的表达水平的步骤；以及比较上述基因编码的蛋白质或来源于蛋白质的片段的表达水平与正常对照组的表达水平的步骤。
作为本发明的一实施方式，上述信息提供方法包括测定血清淀粉样蛋白A(SAA)、骨桥蛋白(OPN)及癌胚抗原(CEA)基因的mRNA或蛋白质的表达水平的步骤。但并不局限于此，上述mRNA的表达水平可利用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)、竞争性逆转录-聚合酶链反应(competitive RT-PCR)、实时定量逆转录-聚合酶链反应(real-time quantitativeRT-PCR)、定量性聚合酶链反应(quantitative RT PCR)、RNase保护分析法(RNaseprotection method)、RNA印迹法(Nothern blotting)或DNA芯片分析(DNA chip array)测定，上述蛋白质表达水平的测定可通过选自蛋白质印迹法(Wetern blotting)、免疫组化染色法(immunohistochemical staining)、免疫沉淀法(immunoprecipitation assay)、补体固定分析法(complenent Fixation Assay)、免疫荧光法(immunofluorescence)、放射免疫吸附法(radioimmunosorbent test)或质谱法中的一种方法来测定。
本发明的上述用于诊断肺癌的信息的提供方法包括比较所测定的上述mRNA或蛋白质的表达水平与正常对照组的表达水平的步骤，在疑似肺癌个体(即，患者)的样本中可根据标志物基因的mRNA或蛋白质的表达水平的变化程度来测定肺癌的发病与否或疾病的程度。
本发明的积极进步效果
本发明涉及包含可以同时测定作为肺癌特异性生物标志物的血清淀粉样蛋白A、骨桥蛋白及癌胚抗原的表达水平的制剂的肺癌诊断用组合物，本发明提供通过与现有的生物标志物相比，通过同时诊断上述多种生物标志物来增加敏感性和特异性，从而提高诊断效率的诊断用组合物、包含其的试剂盒及利用上述组合物的诊断方法。
附图说明
图1示出从正常肺癌患者的生物样本比较血清淀粉样蛋白A、骨桥蛋白及癌胚抗原的蛋白质表达量的箱形图结果。
图2为通过接收者操作特征(ROC)曲线表示并示出将肺癌患者的生物样本内血清淀粉样蛋白A、骨桥蛋白及癌胚抗原蛋白质分别作为单一生物标志物来确认肺癌的诊断能力的结果。
图3为通过箱形图及接收者操作特征曲线示出组合肺癌患者的生物样本内血清淀粉样蛋白A、骨桥蛋白及癌胚抗原蛋白质含量并将其作为生物标志物确认肺癌的诊断能力的结果。
图4为利用本发明的组合蛋白质来通过箱形图比较每个阶段的肺癌患者的诊断能力的结果。
图5为示出利用本发明的组合蛋白质来通过接收者操作特征曲线表示对每个阶段的肺癌患者的诊断能力的结果。
图6示出利用本发明的多种生物标志物来通过接收者操作特征曲线和接收者操作特征曲线下面积(AUC)值确认对肺癌患者的血清内蛋白质的诊断性能的结果。
图7示出通过接收者操作特征曲线及接收者操作特征曲线下面积值确认肺癌诊断单一生物标志物的诊断性能的结果。
具体实施方式
以下，更详细说明本发明。
在本说明书中，术语血清淀粉样蛋白A(Serum amyloid A，以下，血清淀粉样蛋白A，SAA)被认为是反应性淀粉样变性(reactive amyloidosis)的炎症状态的前体，是在多种身体状态下促进血清内浓度增加的急性期蛋白质(acute phase protein)。血清淀粉样蛋白A多个基因家族包含四个类似的基因，其中，已知血清淀粉样蛋白A1和血清淀粉样蛋白A2为在急性期反应(acute phase response)中呈现的主要蛋白质，血清淀粉样蛋白A3为假基因(pseudogene)，血清淀粉样蛋白A4持续表达。在本发明一实施例中，以患者的血液内血清淀粉样蛋白A1蛋白质为靶向来利用其抗体来测定表达量。
在本说明书中，术语骨桥蛋白(Osteopontin，以下，骨桥蛋白，OPN)为在组织液中常见的蛋白质，从活化的T细胞或浆细胞样树突状细胞(plasmacytoid DC)表达，其由作为转录因子(transcript ion factor)的T-bet调节。骨桥蛋白为非胶原骨基质(noncollagenous bone matrix)蛋白质，已知其在免疫系统中的细胞因子分泌调节或细胞运动的等中起重要作用。尤其，其为免疫反应中将CD4 T细胞分化为TH1的一个非常重要的因素，已知其在巨噬细胞的活性调节及移动到炎症部位方面发挥着重要作用。
在本说明书中，术语癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen，以下，癌胚抗原，CEA)是作为胎儿肿瘤抗原的癌胚蛋白质的一种，被用作肿瘤标志物。癌胚抗原为通常存在于胎儿的倡导组织的物质，但在成人发生癌症时会分泌到血液中。癌胚抗原因大肠癌、胰腺癌、肝病或多种良性疾病、吸烟或饮酒而增加。
在本说明书中，“肺癌诊断用生物标志物”是指与正常细胞相比，在患有肺癌的细胞、组织等中呈现出增加或减少的趋势而可以诊断肺癌的有机生物分子物质，在本发明中，均将上述血清淀粉样蛋白A、骨桥蛋白及癌胚抗原用作生物标志物，在mRNA或蛋白质水平中确认它们的表达水平来诊断肺癌的发病与否及进行步骤。与单一生物标志物相比，本发明的上述生物标志物均提高了特异性及敏感性，且肺癌的诊断效率极高。
从本发明的一实施例得知，本发明的上述多种生物标志物通过统计分析(T-test)从多个单一生物标志物选择诊断能力卓越的多种生物标志物的组合。在本发明的一实施例中，通过回归分析评价了上述多种生物标志物的组合的性能。用于检测上述本发明的多个生物标志物的肺癌诊断用组合物通过如下数学式确认了诊断性能，这与通过每个单一生物标志物来进行诊断的情况相比，呈现出具有极高诊断能力的结果。
数学式1
x＝α+β1×(SAA Con.)+β2×(OPN Con.)+β3×(CEA Con.)
上述α处于-50≤α≤10的范围，β1处于-5≤β1≤20的范围，β2处于-5≤β2≤10的范围，以及β3处于-10≤β3≤5的范围。
在本发明中所使用的3种蛋白质的定量分析数据用于选择比作为单一生物标志物的性能相比具有显著提高的诊断能力的多个组合生物标志物，上述数学式的回归分析模型使用了与对各个生物标志物的变数值有关的最优的加权值来将上述多种生物标志物的组合的效果极大化。通过上述分析，基于本发明的血清淀粉样蛋白A、骨桥蛋白及癌胚抗原的组合的多种生物标志物可用作肺癌诊断效率卓越的标志物。
以下，为了具体说明本说明书而举例实施例来进行详细说明。但是，本说明书的实施例可变形成多种不同的形态，本说明书的范围并不局限于以下说明的实施例。本说明书的实施例为了向本发明所属技术领域的普通技术人员更加完整地说明本说明书而提供。
实验例1：收集实验组及对照组的血样
从首尔大学盆唐医院、三星首尔医院、庆北大学医院接收肺癌患者(1129名)及正常人(700名)的血样并对其进行了分析。肺癌患者的年龄为20岁～85岁(平均65岁)，正常人的年龄为21岁～87岁(平均51岁)，肺癌患者的每个阶段的分布为1～2期371名，3期253名，4期316名。上述血样采取肺癌患者及正常人的外周血并在常温条件下保管一小时后，通过离心分离来获取上层液。在使用之前将其保存在-80℃的温度。
实验例2：血清内蛋白质的分离
对于从上述实施例1收集的血清，利用ELISA方法来分别测定了蛋白质生物标志物3种(血清淀粉样蛋白A、骨桥蛋白、癌胚抗原)的浓度。血清淀粉样蛋白A及骨桥蛋白的蛋白质的测定利用R&D system公司的Duoset ELISA试剂盒来测定，癌胚抗原蛋白质的测定使用了Biospecific公司的抗体。上述分析根据每个方案来在96孔板中执行。
在4℃的温度条件下，将血清淀粉样蛋白A、骨桥蛋白、癌胚抗原的捕获抗体过夜涂在96孔板的孔之后，将标准物质及血清分别放入每个孔并反应了1小时。之后，处理标记生物素的检测抗体并反应1小时之后，添加链霉亲和素-辣根并在室温条件下反应了30分钟。添加TMB(3,3',5,5'-四甲基联苯胺)以诱导颜色反应，在15分钟之后用硫酸停止反应并利用酶标仪来在450nm中测定了吸光度。
通过5参数曲线拟合分析了上述吸光度测定结果。在本实施例中所使用的ELISA试剂盒、抗体、标准物质的信息呈现在以下表1中。
表1
实验例3：选择肺癌诊断用生物标志物
在肺癌患者的血液中筛选出可特异性呈现出值的变化来有效地用于肺癌诊断的生物标志物。根据上述实验例1及实验例2中分析的结果可以确认，与正常人相比，血清淀粉样蛋白A、骨桥蛋白、癌胚抗原蛋白质在肺癌患者组中呈现出显著高的表达量(图1)。
对上述确认的每个生物标志物确认了肺癌的诊断能。以诊断实际肺癌患者时测定的敏感性及特异性为基础来通过接收者操作特征曲线确认诊断能力的结果，在血清淀粉样蛋白A、骨桥蛋白、癌胚抗原的生物标志物中可以分别确认0.8484、0.7903、0.8056的接收者操作特征曲线下面积值(图2)。
实验例4：评价生物标志物组合的肺癌诊断能力
组合通过T-test筛选的上述3个生物标志物，利用回归分析来评价了肺癌的诊断性能。用于性能评价的算法利用了以下数学式。
数学式1
x＝α+β1×(SAACon.)+β2×(OPNCon.)+β3×(CEACon.)
上述α处于-50≤α≤10的范围，β1处于-5≤β1≤20的范围，β2处于-5≤β2≤10的范围，以及β3处于-10≤β3≤5的范围。上述算法为计算可诊断为肺癌的概率的估值(χ)的公式，计算了与正常相比，可诊断为肺癌的概率的估值(χ)，将每个估值(χ)用作用于分类成正常和肺癌的指标值。估值(χ)的范围为-∞的值至∞的值，在越接近-∞的值时为正常，在越接近∞的值时被诊断为肺癌的可能性越高。β1、β2、β3分别为表示对于血清淀粉样蛋白A、骨桥蛋白、癌胚抗原浓度值的加权值的回归系数，α是指当估值(χ)为0时的截距值。
利用上述算法来评价本发明的3种生物标志物组合的诊断能力的结果，确认了呈现出特异性为90％，敏感性为90％以上，接收者操作特征曲线下面积＝0.9558的优秀的诊断性能(以下表2及图3)。
表2
| 敏感性 | 99％ | 98％ | 95％ | 90％ | 85％ | 80％ |
| 特异性 | 58％ | 70％ | 84％ | 90％ | 92％ | 94％ |
并且，将上述实验组的肺癌患者按每个阶段(1～2期、3期、4期)分类之后，利用相同的生物标志物组合来分析这些接收者操作特征曲线的结果，如下所述，在末期肺癌患者和早期(1～2期)的肺癌患者的接收者操作特征曲线中也具有高的接收者操作特征曲线下面积，换句话说，可以确认敏感性及特异性均高(图5)。
表3
实验例5：确认使用多种生物标志物的诊断试剂盒的临床重要性
从对于上述确认的生物标志物的组合的肺癌诊断能力制备了肺癌诊断试剂盒(PROTAN LC-Check FL)。为了确认所开发的试剂盒的血清淀粉样蛋白A、骨桥蛋白、癌胚抗原标志物组合是否在肺癌和正常人之间呈现出适当的重要性而将患者的血清内蛋白质与上述实验例2相同地分离，利用作为生物信息学(bioinformatics)及统计分析方法的R统计包方法来进行了分析。统计分析使用了逻辑回归(logistic regression)模型，用于验证生物标志物组合的预测结果的性能通过接收者操作特征曲线(ROC，Receiver OperatingCharacteristic Curve)的接收者操作特征曲线下面积(AUC，Area under an ROC curve)值确认。利用其来导出用于表示肺癌的危险程度的数学式(算法)，并利用其来评价了肺癌诊断性能。
其结果，如以下表4及图6所示，确认了本发明的诊断试剂盒呈现出特异性85％、敏感性87％、接收者操作特征曲线下面积为0.9228的优秀的性能。
表4
| 特异性 | 99％ | 98％ | 95％ | 90％ | 85％ | 80％ |
| 敏感性 | 17％ | 39％ | 61％ | 81％ | 87％ | 89％ |
并且，为了比较本发明的诊断试剂盒的诊断性能，利用市场销售的单个生物标志物(Cyfra21-1)来执行了相同的实验。其结果，上述Cyfra21-1的接收者操作特征曲线下面积为0.6424，从而确认了本发明的诊断试剂盒的性能卓越(图7)。
以上，以本发明的优选实施例为中心说明了本发明。本发明所属技术领域的普通技术人员可以理解在不超出本发明的本质特性的范围内本发明可体现为变形的形态。因此，所公开的实施例并非用于限定本发明，而是用于说明本发明。本发明的范围通过发明要求保护范围体现，而并非通过详细说明，与此等同范围内的所有不同点均属于本发明的范围内。
Claims (7)
1.一种用于肺癌诊断的组合物，其特征在于，包含测定血清淀粉样蛋白A(SAA)、骨桥蛋白(OPN)及癌胚抗原(CEA)基因的mRNA或其的蛋白质的表达水平的制剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，测定基因mRNA的表达水平的上述制剂为与上述mRNA特异性结合的引物对、探针或反义核苷酸。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，测定蛋白质的表达水平的上述制剂为与上述蛋白质或来源于蛋白质的片段特异性结合的抗体或抗原结合片段。
4.一种肺癌诊断用试剂盒，其特征在于，包含权利要求1至3中任一项所述的组合物。
5.一种用于诊断肺癌的信息的提供方法，其特征在于，包括：
从疑似肺癌的个体检测生物样本的步骤；
从上述样本测定血清淀粉样蛋白A(SAA)、骨桥蛋白(OPN)及癌胚抗原(CEA)基因或上述基因编码的蛋白质或来源于蛋白质的片段的表达水平的步骤；以及
比较上述基因或上述基因编码的蛋白质或来源于蛋白质的片段的表达水平与正常对照组的表达水平的步骤。
6.根据权利要求5所述的用于诊断肺癌的信息的提供方法，其特征在于，上述mRNA表达水平的测定通过选自逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)、竞争性逆转录-聚合酶链反应(competitive RT-PCR)、实时定量逆转录-聚合酶链反应(real-time quantitative RT-PCR)、定量性聚合酶链反应(quantitative RT-PCR)、RNase保护分析法、RNA印迹法或DNA芯片阵列中的方法测定。
7.根据权利要求5所述的用于诊断肺癌的信息的提供方法，其特征在于，上述蛋白质或来源于蛋白质的片段的表达水平通过选自酶联免疫吸附测定法、蛋白质印迹法、免疫组化染色法、免疫沉淀法、补体固定分析法、免疫荧光法、放射免疫吸附法或质谱法中的方法测定。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200017671A KR20210103212A (ko) | 2020-02-13 | 2020-02-13 | 폐암 진단용 다중 바이오마커 및 이의 용도 |
| KR10-2020-0017671 | 2020-02-13 | ||
| PCT/KR2021/001790 WO2021162456A1 (en) | 2020-02-13 | 2021-02-10 | Multiple biomarkers for diagnosing lung cancer and use thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115087869A true CN115087869A (zh) | 2022-09-20 |
Family
ID=77292416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202180014492.8A Pending CN115087869A (zh) | 2020-02-13 | 2021-02-10 | 肺癌诊断用多种生物标志物及其用途 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230083393A1 (zh) |
| KR (2) | KR20210103212A (zh) |
| CN (1) | CN115087869A (zh) |
| WO (1) | WO2021162456A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102421466B1 (ko) * | 2021-10-06 | 2022-07-18 | (주)이노베이션바이오 | 암 진단용 바이오마커 및 이의 용도 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3115469B1 (en) * | 2007-11-19 | 2020-04-29 | Celera Corporation | Lung cancer markers and uses thereof |
| WO2017201225A1 (en) * | 2016-05-19 | 2017-11-23 | Poc Medical Systems, Inc. | Cancer screening via detection and quantification of multiple biomarkers |
| KR102047502B1 (ko) * | 2016-06-20 | 2019-11-22 | 셀라이온바이오메드 주식회사 | 포타슘 채널 단백질을 이용한 암 진단용 조성물 |
| CN106680511B (zh) * | 2017-01-17 | 2019-04-26 | 南京弘泰德生物科技有限公司 | 血清分子标志物组合作为肺癌诊断和疗效监测标志物的应用 |
-
2020
- 2020-02-13 KR KR1020200017671A patent/KR20210103212A/ko not_active Application Discontinuation
-
2021
- 2021-02-10 US US17/799,529 patent/US20230083393A1/en active Pending
- 2021-02-10 WO PCT/KR2021/001790 patent/WO2021162456A1/en active Application Filing
- 2021-02-10 CN CN202180014492.8A patent/CN115087869A/zh active Pending
-
2022
- 2022-01-18 KR KR1020220007071A patent/KR102415457B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20220014900A (ko) | 2022-02-07 |
| US20230083393A1 (en) | 2023-03-16 |
| KR20210103212A (ko) | 2021-08-23 |
| WO2021162456A1 (en) | 2021-08-19 |
| KR102415457B1 (ko) | 2022-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10877039B2 (en) | Diagnostic for colorectal cancer | |
| CN104620109A (zh) | 膀胱癌检测组合物、试剂盒及相关的方法 | |
| US9102706B2 (en) | Newly identified colon cancer marker and diagnostic kit using the same | |
| KR101945348B1 (ko) | 혈액 내 chi3l1 발현 수준을 이용한 정상압 수두증 진단용 조성물과 진단 마커 검출 방법 | |
| KR102415457B1 (ko) | 폐암 진단용 다중 바이오마커 및 이의 용도 | |
| US20200011871A1 (en) | Kits and methods for detecting markers | |
| KR20180030347A (ko) | 폐암 질환의 진단용 마커 | |
| CN110184358A (zh) | 甲状腺癌早期诊断用的oit3基因及其应用 | |
| KR102350228B1 (ko) | 신장이식 후 t세포 매개성 거부반응의 진단 또는 예측을 위한 소변 엑소좀 바이오마커 | |
| US20240118282A1 (en) | Kits and methods for detecting markers and determining the presence or risk of cancer | |
| CN118048455A (zh) | 结直肠癌标志物及其应用 | |
| US20240117444A1 (en) | Biomarkers for the diagnosis of breast cancer | |
| WO2024077282A2 (en) | Biomarkers for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis | |
| AU2022207641A1 (en) | Method for the detection of lung cancer | |
| KR20200000431A (ko) | 폐암 질환의 진단용 마커 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20231102 Address after: SK Technology Park # C 1213, No. 60 Xia'an Road, Guangming City, Gyeonggi Province, South Korea Applicant after: Baiyue Da Analysis Address before: Seoul, South Kerean Applicant before: Protarn Biological Co.,Ltd. |
|
| TA01 | Transfer of patent application right |