CN113582968A - 一类砜亚胺类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一类砜亚胺类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN113582968A
CN113582968A CN202110476579.9A CN202110476579A CN113582968A CN 113582968 A CN113582968 A CN 113582968A CN 202110476579 A CN202110476579 A CN 202110476579A CN 113582968 A CN113582968 A CN 113582968A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110476579.9A
Other languages
English (en)
Inventor
牟剑锋
张健民
彭建彪
俞清方
陈喆
李宏业
叶艳
郭海兵
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Jiyu Pharmaceutical Technology Co ltd
Jiangxi Jemincare Group Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Jiyu Pharmaceutical Technology Co ltd
Jiangxi Jemincare Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Jiyu Pharmaceutical Technology Co ltd, Jiangxi Jemincare Group Co Ltd filed Critical Shanghai Jiyu Pharmaceutical Technology Co ltd
Publication of CN113582968A publication Critical patent/CN113582968A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一类砜亚胺类化合物及其制备方法和应用，以及该化合物作为HIF2α抑制剂的应用。

Description

一类砜亚胺类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，以及该化合物作为HIF2α抑制剂的应用。
背景技术
肾癌约占成人恶性肿瘤的2％～3％，占成人肾脏恶性肿瘤的80％～90％。据统计，全世界在2018年有40.3万新确诊肾癌患者，并且有17.5万人因此去世。我国肾癌目前发病率在4.0/10万左右，而城市的发病率在6.0/10万左右。据此计算得到我国每年肾癌新增患者约5.2-7.8万人，肾癌病人总数预计46万以上。胶质瘤占颅脑肿瘤的40-50％，是最常见的颅内恶性肿瘤。恶性胶质瘤源自神经胶质，具有组织学异质性和侵袭性，预后差。
由于肾细胞癌对放疗、化疗均不敏感，近年来靶向治疗成为晚期肾癌的主要治疗手段，使得肾癌患者，尤其是转移性晚期肾癌患者的生存期显著延长。但是接受靶向疗法的几乎所有病人都会发生耐药和肿瘤复发，而且也有明显的副作用。目前恶性胶质瘤的主要治疗手段是手术治疗，术后辅以放疗和化疗，但总体治疗效果不理想。因此需要针对不同信号通路，不同耐药机理，开发靶向不同致瘤基因的药物，供临床上在用药顺序，用药组合上进行选择。逐步做到针对不同的病人，不同疾病亚型和疾病进展阶段精准用药，最大程度的控制病情，降低副作用，提高病人生活质量。
VHL/HIF2α途径主导大部分肾癌发生。VHL是负责蛋白降解的E3连接酶靶蛋白结合亚基。VHL基因是典型的抑癌基因,功能失调可引起中枢神经系统血管瘤、肾癌/肾囊肿，视网膜血管瘤、嗜铬细胞瘤、胰腺肿瘤等。在肾细胞癌中，尤其是透明细胞癌中VHL/HIF2α信号通路异常占90％以上。VHL基因突变，染色体缺失以及基因水平甲基化修饰均可导致VHL基因的失活或活性降低，HIF2α不能及时降解，发生累积并进入细胞核内跟HIF1β形成复合体，导致一系列下游基因的转录，例如血管生成因子(VEGF)，血小板源性生长因子(PDGF)，细胞周期蛋白D(Cyclin D)，葡萄糖转运(GLUT1)，氧气转运和代谢，细胞增殖和迁移等，最终导致肿瘤的发生和转移。HIF2α抑制剂也有望治疗恶性胶质瘤。临床上发现恶性胶质瘤中HIF2α的高表达患者预后更差。体外细胞学实验发现HIF2α的表达与胶质瘤细胞的致瘤性密切相关。因此HIF2α抑制剂治疗恶性胶质瘤也备受关注。Peloton公司的PT2977治疗恶性胶质瘤目前处于临床II期。另外，HIF2α治疗VHL综合征，血管瘤等也值得关注。
发明内容
本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，
Figure BDA0003047602830000021
其中，
R1分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基和C1-6杂烷基，所述C1-6烷基或C1-6杂烷基任选被1、2或3个R取代；
R2、R3、R4、R5分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基和C1-6杂烷基，所述C1-6烷基或C1-6杂烷基任选被1、2或3个R取代；
任选地，R2与R3连接在一起，形成一个C3-6环烷基或3～6元杂环烷基，所述C3-6环烷基或3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
任选地，R4与R5连接在一起，形成一个C3-6环烷基或3～6元杂环烷基，所述C3-6环烷基或3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
任选地，R3与R4连接在一起，形成一个C3-6环烷基或3～6元杂环烷基，所述C3-6环烷基或3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
R6选自H、卤素、CN、OH、NH2、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-和(C1-6烷基)2-P(＝O)-，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-或(C1-6烷基)2-P(＝O)-任选被1、2或3个R取代；T选自N和CR7；
R7选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基和C1-6杂烷基，所述C1-6烷基或C1-6杂烷基任选被1、2或3个R取代；
L选自单键、NH、O、S或者缺失；
环A选自苯基、C3-6环烷基、3～8元杂环烷基和5～10元杂芳基；
n选自0、1、2和3；
R分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、
Figure BDA0003047602830000022
C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6烷氨基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C1-6烷氨基任选被1、2或3个R’取代；
R’选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和CH3；
所述3～8元杂环烷基、5～10元杂芳基或C1-6杂环烷基包含1、2或3个独立选自O、NH、S、C(＝O)、C(＝O)O、S(＝O)、S(＝O)2和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、
Figure BDA0003047602830000023
Me、CF3、
Figure BDA0003047602830000024
Figure BDA0003047602830000031
本发明的一些方案中，上述R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代。
本发明的一些方案中，上述R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、CF3、
Figure BDA0003047602830000032
本发明的一些方案中，上述R2、R3、R4、R5分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代。
本发明的一些方案中，上述R2、R3、R4、R5分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、CF3、
Figure BDA0003047602830000033
本发明的一些方案中，上述R2与R3连接在一起，形成一个环丙烷、环丁烷或环戊烷。
本发明的一些方案中，上述R4与R5连接在一起，形成一个环丙烷、环丁烷或环戊烷。
本发明的一些方案中，上述R3与R4连接在一起，形成一个环丙烷、环丁烷或环戊烷。
本发明的一些方案中，上述R6选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、Me、Et、
Figure BDA0003047602830000034
Figure BDA0003047602830000035
所述Me、Et、
Figure BDA0003047602830000036
Figure BDA0003047602830000037
任选被1、2或3个R取代。
本发明的一些方案中，上述R6选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、CF3、Et、CF3O、
Figure BDA0003047602830000038
Figure BDA0003047602830000039
本发明的一些方案中，上述R7分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代。
本发明的一些方案中，上述R7分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、CF3、
Figure BDA00030476028300000310
本发明的一些方案中，上述环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure BDA00030476028300000311
选自
Figure BDA00030476028300000312
Figure BDA0003047602830000041
本发明还提供了下式化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其选自：
Figure BDA0003047602830000042
本发明还提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含上述化合物或其药学上可药用盐。
本发明的一些方案中，上述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供了述化合物或其可药用盐或上述的药物组合物在制备预防和/或治疗肾细胞癌的药物中的用途。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure BDA0003047602830000051
和楔形虚线键
Figure BDA0003047602830000052
表示一个立体中心的绝对构型。
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如
Figure BDA0003047602830000061
中L3代表单键时表示该结构实际上是
Figure BDA0003047602830000062
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure BDA0003047602830000063
中连接基团L为
Figure BDA0003047602830000064
此时
Figure BDA0003047602830000065
既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接苯环和环己烷构成
Figure BDA0003047602830000066
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接苯环和环己烷构成
Figure BDA0003047602830000067
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的烷基原子团或其组合物。在一些实施方案中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子团选自-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-和-S(＝O)N(H)-。在一些实施方案中，所述杂烷基为C1-6杂烷基；在另一些实施方案中，所述杂烷基为C1-3杂烷基。杂原子或杂原子团可以位于杂烷基的任何内部位置，包括该烷基与分子其余部分的连接位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。杂烷基的实例包括但不限于-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2(CH3)2、-CH2-CH2-O-CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)(CH2CH3)、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(＝O)-CH3、-CH2-CH2-S(＝O)2-CH3、和。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有规定，术语“C1-6烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷氧基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4和C3烷氧基等。C1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基、异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氧基包括C1-2、C2-3、C3和C2烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，“C3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C3-6环烷基包括C3-5、C4-5和C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，术语“3-8元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至8个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环、双环和三环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-8元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-8元杂环烷基包括3-6元、3-5元、4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-8元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或二氧杂环庚烷基等。
除非另有规定，术语“3-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-6元杂环烷基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，本发明术语“C6-10芳环”和“C6-10芳基”可以互换使用，术语“C6-10芳环”或“C6-10芳基”表示由6至10个碳原子组成的具有共轭π电子体系的环状碳氢基团，它可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其可以是一价、二价或者多价，C6-10芳基包括C6-9、C9、C10和C6芳基等。C6-10芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基等)。
除非另有规定，本发明术语“5-10元杂芳环”和“5-10元杂芳基”可以互换使用，术语“5-10元杂芳基”是表示由5至10个环原子组成的具有共轭π电子体系的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-10元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-10元杂芳基包括5-8元、5-7元、5-6元、5元和6元杂芳基等。所述5-10元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯并噻唑基(包括5-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括2-苯并咪唑基等)、苯并噁唑基、吲哚基(包括5-吲哚基等)、异喹啉基(包括1-异喹啉基和5-异喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)或喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：CDCl3代表氘代氯仿；CD3OD代表氘代甲醇；DMSO-d6代表氘代二甲亚砜；TBS代表叔丁基二甲基硅基。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
Figure BDA0003047602830000092
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
技术效果：
本发明化合物在VEGF ELISA实验及荧光素酶实验中表现出很好的抑制效果，可以用于肾癌、恶性胶质瘤等多种与HIF2α相关疾病的治疗。砜亚胺基团的引入，有望降低化合物的脂溶性，减少葡萄糖醛酸化水平，从而改善化合物的PK性质。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进行详细描述，但并不意味着存在对本申请而言任何不利的限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1：化合物1
Figure BDA0003047602830000091
合成路线:
Figure BDA0003047602830000101
步骤1：化合物1-2的制备
将化合物1-1(50.0g，211.0mmol)溶解到800mL DMF中，加入Na2CO3(45.0g，424.0mmol)。氮气保护下，室温下滴加CH3I(33.0g，232.0mmol)。反应液在室温下搅拌16h。TLC显示反应完毕。加入1500mL水，用3000mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后得到化合物1-2。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ＝7.63(ddd,J＝9.0,7.5,5.6Hz,1H),6.90(td,J＝8.9,1.7Hz,1H),3.96(s,3H)。
步骤2：化合物1-3的制备
将化合物1-2(55.0g，210.0mmol)和甲硫醇钠(18.5g，264.0mmol)加到600mL DMA中，氮气保护70℃下搅拌反应16h。加入1000mL水，用1800mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，用水和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后柱层析得到化合物1-3。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ＝7.66(dd,J＝8.9,5.4Hz,1H),7.00(dd,J＝8.9,8.1Hz,1H),3.97(s,3H),2.43(s,3H)。
步骤3：化合物1-4的制备
将化合物1-3(9.00g，27.1mmol)溶解到120mL甲醇中，将Oxone(8.50g,13.82mmol)溶解到60mL水中并滴加至反应液中，反应液室温下搅拌16h。浓缩除去大部分甲醇，加入50mL水，用600mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后柱层析得到化合物1-4。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ＝7.58(dd,J＝8.8,4.7Hz,1H),7.13(t,J＝8.4Hz,1H),3.97(s,3H),3.03(s,3H)；LCMS m/z＝295.0[M+1]+。
步骤4：化合物1-5的制备
将化合物1-4(4.20g，14.0mmol)、3-氯-5-氟苯酚(3.08g，21.0mmol)加至140mLDMF中，加入叔丁醇钾(3.85g，34.3mmol)氮气保护110℃下微波反应0.5h。冷却至室温，加入300mL水，用750mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后柱层析得到化合物1-5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.6Hz,1H),7.08-6.96(m,2H),4.51(d,J＝17.5Hz,1H),3.81(d,J＝17.5Hz,1H)；LCMS m/z＝389.0[M+1]+。
步骤5：化合物1-6的制备
将化合物1-5(1.12g，2.87mmol)加至50mL MeOH中，加入NaBH4(163mg，4.30mmol)，室温下搅拌反应1.5h。TLC显示反应完毕后，加入适量饱和氯化铵水溶液和50mL水，用150mLDCM分四次萃取，合并有机相用适量饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤掉无水硫酸钠，滤液浓缩后柱层析得到化合物1-6。LCMS m/z＝391.0[M+1]+。
步骤6：化合物1-7的制备
将化合物1-6(1.10g，2.05mmol)、三氟乙酰胺(475mg，4.20mmol)、氧化镁(564mg，14.0mmol)和PhI(OAc)2(1.35g，4.20mmol)、加至60mL DCM中，加入双[(α,α,α’,α’-四甲基-1,3-苯二丙酸)铑](Rh2(esp)2)(70mg，0.09mmol)。反应液室温下搅拌16h。TLC显示反应完毕。过滤反应液，滤饼用适量DCM洗涤，加入50mL水，用150mL DCMF分三次萃取，合并有机相用适量饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤掉无水硫酸钠，滤液浓缩后柱层析得到化合物1-7。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),7.38(dt,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.19-7.11(m,2H),6.74(d,J＝6.6Hz,1H),5.68(td,J＝6.7,1.7Hz,1H),4.74(dd,J＝14.8,6.8Hz,1H),4.05(dd,J＝14.8,1.8Hz,1H),LCMS m/z＝502.0[M+1]+。
步骤7：化合物1-8的制备
将化合物1-7(220mg，0.44mmol)溶解在50mL DCM中，分批加入MnO2(3.13g，36.0mmol)，40℃下搅拌反应8h。硅藻土过滤，用适量二氯甲烷洗涤滤饼，滤液浓缩后柱层析得到化合物1-8。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(dt,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.83(q,J＝1.7Hz,1H),6.70(dt,J＝9.0,2.2Hz,1H),5.56(s,1H),LCMS m/z＝499.9[M+1]+。
步骤8：化合物1-9的制备
将化合物1-8(103mg，0.21mmol)加至20mL甲醇中，加入3M稀盐酸8mL，在氮气室温下搅拌3h后放置冰箱过夜。加入20mL水，用120mL二氯甲烷分四次萃取，合并有机相用适量饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤掉无水硫酸钠，滤液浓缩后柱层析得到化合物1-9。LCMS m/z＝404.0[M+1]+。
步骤9：化合物1-10的制备
将化合物1-9(68mg，0.17mmol)加至15mL乙腈中，加入Na2CO3(46mg，0.43mmol)，氮气保护下，室温下搅拌10分钟，加入1-氯甲基-4-氟-1,4-氮
Figure BDA0003047602830000111
双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(Selectfluor)(181mg，0.51mmol)。反应液室温下搅拌2h。TLC显示反应完毕。加入35mL水，用120mL乙酸乙酯分四次萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤掉无水硫酸钠，滤液浓缩后得到化合物1-10。LCMS m/z＝458.0[M+19]+。
步骤10：化合物1-11的制备
将化合物1-10(59mg，0.14mmol)加至5mL MeOH中，加入NaBH4(8mg，0.21mmol)，室温下搅拌反应1.5h。TLC显示反应完毕。加入适量饱和氯化铵水溶液25mL水，用75mL DCM分四次萃取，合并有机相用适量饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤掉无水硫酸钠，滤液浓缩后柱层析得到化合物1-11。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ＝7.78(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.07(dd,J＝8.9,0.9Hz,1H),6.99(ddd,J＝8.2,2.3,1.7Hz,1H),6.88-6.82(m,1H),6.70(dt,J＝9.1,2.3Hz,1H),6.40(ddd,J＝51.8,6.6,3.8Hz,1H),LCMS m/z＝442.0[M+1]+。
步骤11：化合物1的制备
将化合物1-11(42mg，0.1mmol)加至5mL DCM中，氮气保护条件下，冰浴下滴加二乙胺基三氟化硫(DAST)(24mg，0.15mmol)。反应液室温下搅拌1h。TLC显示反应完毕。加入20mL水，用60mL DCM分三次萃取，合并有机相用适量饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤掉无水硫酸钠，滤液浓缩后制备HPLC纯化得到化合物1。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ＝7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.07-7.00(m,2H),6.89-6.83(m,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),6.01(td,J＝51.3,9.8Hz,1H),4.04-3.88(m,1H),LCMS m/z＝444.0[M+1]+。
实施例2：化合物2
Figure BDA0003047602830000121
合成路线:
Figure BDA0003047602830000122
合成路线:
步骤1：化合物2的制备
将化合物1(6.0mg，0.013mmol)溶解到0.2mL DMF中，加入氰化亚铜(3.6mg，0.040mmol)。氮气氛围下密封，反应液用微波加热至170℃下搅拌1h。LCMS显示反应完毕。加入2mL水，用8mL二氯甲烷分四次萃取，合并有机相用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后制备HPLC纯化得到化合物2。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ＝7.94(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.20-7.11(m,2H),6.98-6.96(m,1H),6.84-6.78(m,1H),6.12(dd,J＝50.8,9.6Hz,1H),4.18(brs,1H),LCMS m/z＝390.8[M+1]+。
实施例3：化合物3，化合物4
Figure BDA0003047602830000123
合成路线:
步骤1：化合物3和化合物4的制备
将化合物1(20.0mg，0.045mmol)溶解到1mL 1,4-二氧六环中，加入二甲基氧膦(3.5mg，0.045mmol)、三乙胺(9.1mg，0.090mmol)和Pd(dppf)Cl2(3.3mg，0.004mmol)。氮气保护下，反应液在90℃下搅拌16h。LCMS显示反应完毕。加入3mL水，用9mL二氯甲烷分三次萃取，合并有机相用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后制备HPLC纯化得到化合物3和化合物4。
化合物3：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ＝8.17-7.98(m,1H),7.20-7.13(m,1H),7.09-7.06(m,1H),6.97-6.94(m,1H),6.80(dt,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.27-5.98(m,1H),4.87-4.58(m,1H),2.10-1.89(m,6H),LCMS m/z＝442.0[M+1]+。
化合物4：1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ＝7.81-7.67(m,2H),7.25-7.18(m,1H),7.02-6.98(m,1H),6.90-9.88(m,1H),6.75-6.71(m,1H),6.25-5.90(m,1H),3.63(d,J＝100.4Hz,1H),LCMS m/z＝366.2[M+1]+。
实施例4：化合物5，化合物6
Figure BDA0003047602830000131
合成路线:
步骤1：化合物5的制备
将化合物1(20.0mg，0.045mmol)溶解到1mL DMSO中，加入硫酸铜(0.4mg，0.002mmol)、氢氧化钾(12.6mg，0.225mmol)和0.1mL水。氮气保护下，室温下加入乙二硫醇(8.5mg，0.090mmol)。反应液在70℃下搅拌16h。待反应液冷却至室温后加入碘甲烷(7.7mg，0.054mmol)的DMF(0.1mL)溶液，反应液继续在室温下搅拌1h。LCMS显示反应完毕。加入3mL水，用9mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后制备HPLC纯化得到化合物5。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ＝7.58-7.52(m,1H),7.20-7.13(m,1H),6.99-6.93(m,1H),6.86-6.83(m,1H),6.72-6.67(m,1H),6.01(ddd,J＝51.6,9.6,3.2Hz,1H),3.90(d,J＝46.4Hz,1H),2.61(d,J＝4.4Hz,3H),LCMS m/z＝412.0[M+1]+。
步骤2：化合物6的制备
将化合物5(6.0mg，0.015mmol)溶解到0.2mL乙腈和0.1mL水中，加入高碘酸钠(6.2mg，0.029mmol)和三氯化钌(12.6mg，0.225mmol)。反应液在室温下搅拌16h。LCMS显示反应完毕。加入3mL水，用9mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后制备HPLC纯化得到化合物6。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ＝8.16(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.19-7.09(m,2H),7.04-6.94(m,1H),6.87-6.77(m,1H),6.31-6.15(m,1H),4.94-4.61(m,1H),3.37(d,J＝4.8Hz,3H),LCMS m/z＝444.0[M+1]+。
实施例5：化合物7
Figure BDA0003047602830000141
合成路线:
步骤1：化合物7的制备
将化合物1(10.0mg，0.022mmol)溶解到0.2mL DCM中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(5.0mg，0.034mmol)。反应液在室温下搅拌3h。LCMS显示反应完毕。加入2mL水，用8mL二氯甲烷分四次萃取，合并有机相用水和饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后制备HPLC纯化得到化合物7。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.04-8.00(m,1H),7.45-7.30(m,2H),7.25-7.18(m,2H),6.72-6.50(m,1H),2.97(d,J＝1.6Hz,3H),LCMS m/z＝458.4[M+1]+。
实验例1：VEGF ELISA实验
将溶解有药物的100x DMSO储备液用实验培养基(含2％FBS的RPMI-1640；FBS：10099141C，Gibco；RPMI-1640：12440053，Gibco)配制成10x化合物的系列稀释液，取20μL10x化合物稀释液加到透明平底的96孔板(3599，Corning)中。然后将180μL培养基中的约40,000个786-O细胞(
Figure BDA0003047602830000144
CRL-1932TM)接种到上述96孔板中。每个孔中DMSO(D2650，Sigma)的最终浓度为0.1％。在培养箱中培养约48小时后，从每个孔中吸取100μL上层培养基置于新的96孔板(3799，Corning)中。使用ELISA试剂盒(DY293B，R&D Systems)，根据酶标仪检测各孔在450nM的OD值确定VEGF浓度。使用剂量-响应-抑制(四参数)等式通过GraphPadPrism软件计算EC50值。实验结果如表1所示。
表1.VEGF ELISA实验中的选定化合物的EC50值
化合物编号 VEGF ELISA EC<sub>50</sub>(nM)
化合物1 254
化合物2 1386
如表1实验结果可知，本发明化合物具有抑制VEGF表达的活性。
实验例2：荧光素酶实验
利用商业化慢病毒感染从ATCC购买的786-O(
Figure BDA0003047602830000142
CRL-1932TM)细胞来获得786-O-HRE-Luc细胞。筛选出合适的786-O-HRE-Luc单细胞克隆，扩大培养并用于后续荧光素酶实验。对于荧光素酶实验，将溶解有药物的100x DMSO储备液用实验培养基(含2％FBS的RPMI-1640；FBS：10099141C，Gibco；RPMI-1640：12440053，Gibco)配制成10x化合物的系列稀释液，取20μL 10x化合物稀释液加到透明平底的96孔板(3599，Corning)中。然后将180μL培养基中的约100,000个786-O-HRE-Luc细胞接种到上述96孔板中。每个孔中DMSO(D2650，Sigma)的最终浓度为0.1％。在培养箱中培养约24小时后，遵照制造商推荐的方法，采用
Figure BDA0003047602830000143
Reporter Assay System(E1960，Promega)试剂确定荧光素酶活性。使用剂量-响应-抑制(四参数)等式通过GraphPadPrism软件计算EC50值。实验结果如表2所示。
表2.荧光素酶实验中的选定化合物的EC50值
化合物编号 荧光素酶EC<sub>50</sub>(nM)
化合物1 62.5
化合物2 2,000
如表2实验结果可知，本发明化合物具有一定的体外活性，能够抑制HIF应答原件(HRE)依赖表达的荧光素酶水平。

Claims (19)

1.式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，
Figure FDA0003047602820000011
其中，
R1分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基和C1-6杂烷基，所述C1-6烷基或C1-6杂烷基任选被1、2或3个R取代；
R2、R3、R4、R5分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基和C1-6杂烷基，所述C1-6烷基或C1-6杂烷基任选被1、2或3个R取代；
任选地，R2与R3连接在一起，形成一个C3-6环烷基或3～6元杂环烷基，所述C3-6环烷基或3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
任选地，R4与R5连接在一起，形成一个C3-6环烷基或3～6元杂环烷基，所述C3-6环烷基或3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
任选地，R3与R4连接在一起，形成一个C3-6环烷基或3～6元杂环烷基，所述C3-6环烷基或3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；
R6选自H、卤素、CN、OH、NH2、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-和(C1-6烷基)2-P(＝O)-，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)-、C1-6烷基-S(＝O)2-或(C1-6烷基)2-P(＝O)-任选被1、2或3个R取代；
T选自N和CR7；
R7选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基和C1-6杂烷基，所述C1-6烷基或C1-6杂烷基任选被1、2或3个R取代；
L选自单键、NH、O、S或者缺失；
环A选自苯基、C3-6环烷基、3～8元杂环烷基和5～10元杂芳基；
n选自0、1、2和3；
R分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、
Figure FDA0003047602820000012
C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6烷氨基，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C1-6烷氨基任选被1、2或3个R’取代；
R’选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和CH3；
所述3～8元杂环烷基、5～10元杂芳基或C1-6杂环烷基包含1、2或3个独立选自O、NH、S、C(＝O)、C(＝O)O、S(＝O)、S(＝O)2和N的杂原子或杂原子团。
2.根据权利要求1所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、
Figure FDA0003047602820000021
Me、CF3、
Figure FDA0003047602820000022
3.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代。
4.根据权利要求3所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R1分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、CF3、
Figure FDA0003047602820000023
5.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R2、R3、R4、R5分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代。
6.根据权利要求5所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R2、R3、R4、R5分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、CF3、
Figure FDA0003047602820000024
7.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R2与R3连接在一起，形成一个环丙烷、环丁烷或环戊烷。
8.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R4与R5连接在一起，形成一个环丙烷、环丁烷或环戊烷。
9.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R3与R4连接在一起，形成一个环丙烷、环丁烷或环戊烷。
10.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R6选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、Me、Et、
Figure FDA0003047602820000025
所述Me、Et、
Figure FDA0003047602820000026
任选被1、2或3个R取代。
11.根据权利要求10所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R6选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、NH2、Me、CF3、Et、CF3O、
Figure FDA0003047602820000027
Figure FDA0003047602820000028
12.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R7分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个R取代。
13.根据权利要求12所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R7分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、CF3、
Figure FDA0003047602820000029
14.根据权利要求1所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
15.根据权利要求4或14所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0003047602820000031
选自
Figure FDA0003047602820000032
16.下式化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其选自：
Figure FDA0003047602820000033
17.一种药物组合物，所述的药物组合物包含如权利要求1～16任意一项所述化合物或其药学上可药用盐。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
19.根据权利要求1～16任意一项所述化合物或其可药用盐或根据权利要求17或18所述的药物组合物在制备预防和/或治疗肾细胞癌的药物中的用途。
CN202110476579.9A 2020-04-30 2021-04-29 一类砜亚胺类化合物及其制备方法和应用 Pending CN113582968A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2020103636673 2020-04-30
CN202010363667 2020-04-30
CN202011013763 2020-09-24
CN2020110137631 2020-09-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113582968A true CN113582968A (zh) 2021-11-02

Family

ID=78243045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110476579.9A Pending CN113582968A (zh) 2020-04-30 2021-04-29 一类砜亚胺类化合物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113582968A (zh)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015095048A1 (en) * 2013-12-16 2015-06-25 Peloton Therapeutics, Inc. Cyclic sulfone and sulfoximine analogs and uses thereof
WO2016057242A1 (en) * 2014-10-10 2016-04-14 The Board Of Regents Of The University Of Texas System HIF-2α INHIBITORS FOR TREATING IRON OVERLOAD DISORDERS
WO2016145032A1 (en) * 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating pulmonary arterial hypertension
WO2016145045A1 (en) * 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating glioblastoma
WO2016168510A1 (en) * 2015-04-17 2016-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Combination therapy of a hif-2-alpha inhibitor and an immunotherapeutic agent and uses thereof
WO2017053192A1 (en) * 2015-09-21 2017-03-30 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biomarkers of response to hif-2-alpha inhibition in cancer and methods for the use thereof
WO2019191227A1 (en) * 2018-03-28 2019-10-03 Peloton Therapeutics, Inc. Methods of reducing inflammation of the digestive system with inhibitors of hif-2-alpha

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015095048A1 (en) * 2013-12-16 2015-06-25 Peloton Therapeutics, Inc. Cyclic sulfone and sulfoximine analogs and uses thereof
WO2016057242A1 (en) * 2014-10-10 2016-04-14 The Board Of Regents Of The University Of Texas System HIF-2α INHIBITORS FOR TREATING IRON OVERLOAD DISORDERS
WO2016145032A1 (en) * 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating pulmonary arterial hypertension
WO2016145045A1 (en) * 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating glioblastoma
WO2016168510A1 (en) * 2015-04-17 2016-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Combination therapy of a hif-2-alpha inhibitor and an immunotherapeutic agent and uses thereof
WO2017053192A1 (en) * 2015-09-21 2017-03-30 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Biomarkers of response to hif-2-alpha inhibition in cancer and methods for the use thereof
WO2019191227A1 (en) * 2018-03-28 2019-10-03 Peloton Therapeutics, Inc. Methods of reducing inflammation of the digestive system with inhibitors of hif-2-alpha

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111484477B (zh) 一种苯并吡啶酮杂环化合物及其用途
JP4778657B2 (ja) ＧＳＫ３．β阻害剤としての２−アミノ−３−（アルキル）−ピリミドン誘導体
WO2020259432A1 (zh) Kras-g12c抑制剂
JP7331212B2 (ja) フェニル－２－ヒドロキシ－アセチルアミノ－２－メチル－フェニル化合物
EA007298B1 (ru) Гетероариламины в качестве ингибиторов гликогенсинтаза-киназы 3-бета (ингибиторов gsk3)
CN105980387A (zh) 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂
JP7474319B2 (ja) ヘテロ環式アミド化合物及びその製造方法並びに使用
JP7029444B2 (ja) Ｐｄｅ４阻害剤
CN112867717B (zh) 用作激酶抑制剂的化合物及其应用
CN113825755A (zh) 作为irak4抑制剂的咪唑并吡啶类化合物
JP2021531290A (ja) アザインドール誘導体とＦＧＦＲ及びＣ−Ｍｅｔ阻害剤としてのその使用
JP2023535932A (ja) 三環式のヘテロ環
JP7213604B2 (ja) 選択的ｂｔｋキナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリジン系化合物
WO2021228000A1 (zh) 联芳环链接芳杂环衍生物作为免疫调节剂的制备及其应用
CN113316575B (zh) 作为TGF-βR1激酶抑制剂的5-(4-吡啶氧基)吡唑类化合物
CN113582968A (zh) 一类砜亚胺类化合物及其制备方法和应用
CN114008046A (zh) 作为cdk9抑制剂的氮杂吲哚连吡唑类化合物
CN115772161A (zh) 含氮杂芳基化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN105272995B (zh) 喹啉类衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
CN114315552A (zh) 三并环类化合物及其制备方法和应用
CN112812105A (zh) 一种氨基吡啶基氧基吡唑类衍生物及其制备方法和应用
EP3189060A1 (fr) Derives de n-aryl-2-amino-4-aryl-pyrimidines polyethers macrocycliques comme inhibiteurs de la ftl3 and jak
JP2024508773A (ja) ＨＩＦ２α阻害剤としての三環式化合物及びその製造方法と使用
RU2804280C2 (ru) Фенил-2-гидрокси-ацетиламино-2-метил-фениловые соединения
WO2024027695A1 (zh) 作为her2抑制剂的化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination