CN113577132A - 一种抑菌消炎、止血镇痛的中药组合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种抑菌消炎、止血镇痛的中药组合物的制备方法。一种抑菌消炎、止血镇痛的中药组合物的制备方法，包括以下猴耳环提取物和独一味提取物制备、膜材制备、含药脂质混合物制备以及水化和冻干步骤，在含药脂质混合物制备过程中通过在容器中加入玻璃小球和结合三步减压蒸发过程，由于玻璃球的加入在旋转蒸发的过程中除去溶剂，还能起到促进混合并增加制备所得薄膜的表面积，所得纳米制剂呈现了更佳的包封效果，也同时解决了脂质溶液在减压蒸发的过程的爆沸问题。

Description

一种抑菌消炎、止血镇痛的中药组合物的制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种抑菌消炎、止血镇痛的中药组合物的制备方法。
背景技术
独一味为唇形科植物独一味的干燥全草，具有活血止痛，化瘀止血之功效，用于多种外科手术后的刀口疼痛、出血，外伤骨折，筋骨扭伤，风湿痹痛以及崩漏、痛经、牙龈肿痛、出血等。猴耳环为豆科猴耳环属植物猴耳环Archiden-dron clypearia(Jack)Nielsen的带叶茎枝经晾干或晒干制得。猴耳环含黄酮苷、酚类、氨基酸、糖类等，现代临床其主要用于治疗上呼吸道感染、肠胃炎、扁桃体炎，并具有抗病毒作用。
将两者合用能够起到良好的抑菌消炎又兼具止血镇痛作用，利用纳米制剂具有能提高脂溶性药物的溶解度和提高生物利用度的特点，从而达到高效、长效的抑菌消炎、止血镇痛的治疗效果。本发明旨在提供一种具有较高稳定性和良好包封效果的抑菌消炎、止血镇痛的中药组合物的制备方法。
发明内容
基于此，本发明的目的之一在于提供一种抑菌消炎、止血镇痛的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1:猴耳环和独一味分别采用乙酸乙酯作为溶剂进行提取得到猴耳环提取物和独一味提取物；
S2:按照重量份，将1.8-2.2份蛋黄卵磷脂、0.1-0.3份二油酰磷脂酰乙醇胺和0.4-0.7份胆固醇在10份无水乙醇中于50-55℃下加热溶解制备脂质溶液；
S3:按照重量份，取0.8-1.2份猴耳环提取物在10-20份乙酸乙酯中溶解得到猴耳环提取物溶液；取0.8-1.2份独一味提取物在10-20份乙酸乙酯中溶解得到独一味提取物溶液；
S4:在S2所述脂质溶液中加入玻璃小球，预热到60-65℃后于保温搅拌下向其中加入S3所述猴耳环提取物溶液混合均匀，再加入S3所述独一味提取物溶液充分混合均匀，采用减压蒸发除去有机溶剂得到含药脂质混合物；
S5:按照重量份，将0.1-0.3份的海藻糖在水中溶解制成浓度为0.1-0.3wt％的水溶液，将S4所述含药脂质混合物加入到海藻糖水溶液中，进行水浴超声，过滤除去玻璃小球，水合处理2-3h得到纳米脂质体悬液；
S6:纳米脂质体悬液进行冷冻干燥即得。
在本发明的制备过程中，采用蛋黄卵磷脂、二油酰磷脂酰乙醇胺和胆固醇作为壁材，蛋黄卵磷脂是一种磷脂混合物，具有较高的磷脂酰胆碱含量，成膜性好。二油酰磷脂酰乙醇胺对蛋黄卵磷脂起到稳定作用，小分子胆固醇能够增加壁材的致密度。
在含药脂质混合物的制备过程中，为了防止内容物在真空浓缩的过程中出现爆沸，申请人尝试通过在脂质溶液中加入玻璃球来阻止溶液爆沸，结果发现由于玻璃球的加入在旋转蒸发的过程中除去溶剂，还能起到促进混合并增加制备所得薄膜的表面积，所得纳米制剂呈现了更佳的包封效果，也同时解决了脂质溶液在减压蒸发的过程的爆沸问题。
进一步地，在本发明的实施方案中S1所述猴耳环提取物的具体制备方法为：取猴耳环粉碎后加入超声逆流提取设备中，加入猴耳环重量的5-8倍的乙酸乙酯作为提取溶剂，调节超声频率为20-60kHz，温度50-55℃，提取2-3h，过滤将滤液减压浓缩除去乙酸乙酯得到猴耳环提取物。
进一步地，在本发明的实施方案中S1所述独一味提取物的具体制备方法为：取独一味粉碎后加入超声逆流提取设备中，加入独一味重量的5-8倍的乙酸乙酯作为提取溶剂，调节超声频率为20-60kHZ，温度50-55℃，提取2-3h，过滤将滤液减压浓缩除去乙酸乙酯得到独一味提取物。
进一步地，在本发明的实施方案中S4所述保温搅拌的搅拌速度为150-300r/min。
进一步地，在本发明的实施方案中S4所述减压蒸发的操作包括以下阶段：
S41:在42-47℃真空度0.01-0.03MPa下蒸出40-55％体积的溶剂，此时液面出现凝结膜；
S42:在50-55℃真空度为0.05-0.07MPa继续蒸除溶剂至玻璃小球裸露；
S43:在42-47℃真空度为0.01-0.03MPa下蒸发除去剩余有机溶剂。
在本发明的技术方案中，猴耳环提取物和独一味双药在纳米制剂过程中，由于提取物性质和溶解度的差异，导致成膜过程中，容易出现胶结和药物成分分散不均匀的情况，采用一定体积和粒径的玻璃小球配合多段减压蒸发操作过程，在第一阶段中采用高真空度来快速除去有机溶剂，在内容物粘度上升形成凝结膜的情况下，说明内容物粘度较高。接着在低真空下，减缓溶剂蒸发速度继续蒸出溶剂直到底部的玻璃小球裸露，防止溶剂蒸发过快导致提取物快速析出，在玻璃小球裸露之后，此时内容物大部分已经附着在玻璃小球上，高真空度下快速成膜，能够有效减少蒸发溶剂过程中的胶结和药物成分分散不均匀的问题。
进一步地，在本发明的实施方案中S5所述水浴超声的超声频率采用80-100kHz，温度为50-65℃，超声时间为25-35min。
进一步地，在本发明的实施方案中S4所述玻璃小球的添加量为脂质溶液体积的2-10％。
进一步地，在本发明的实施方案中S6所述冷冻干燥的具体条件为：-20℃以下冷冻8-10h后，在-40℃以下，真空度为20-40Pa下真空冷冻干燥8-12h。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有的优点是：
在本发明的制备过程中，采用蛋黄卵磷脂、二油酰磷脂酰乙醇胺和胆固醇作为壁材，蛋黄卵磷脂是一种磷脂混合物，具有较高的磷脂酰胆碱含量，具有较好的成膜性。采用薄膜分散法制备纳米脂质体制备，所得纳米制剂无有机溶剂残留。在含药脂质混合物的制备过程中，通过在脂质溶液中加入玻璃球来阻止溶液爆沸，结果发现由于玻璃球的加入在旋转蒸发的过程中除去溶剂，还能起到促进混合并增加制备所得薄膜的表面积，所得纳米制剂呈现了更佳的包封效果，也同时解决了脂质溶液在减压蒸发的过程的爆沸问题。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
一种抑菌消炎、止血镇痛的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1:取猴耳环粉碎后加入超声逆流提取设备中，加入猴耳环重量的5倍的乙酸乙酯作为提取溶剂，调节超声频率为60kHz，温度50℃，提取2h，过滤将滤液减压浓缩除去乙酸乙酯得到猴耳环提取物。取独一味粉碎后加入超声逆流提取设备中，加入独一味重量的6倍的乙酸乙酯作为提取溶剂，调节超声频率为40kHZ，温度55℃，提取3h，过滤将滤液减压浓缩除去乙酸乙酯得到独一味提取物。
S2:按照重量份，将2份蛋黄卵磷脂、0.2份二油酰磷脂酰乙醇胺和0.6份胆固醇在10份无水乙醇中于53℃下加热溶解制备脂质溶液；
S3:按照重量份，取1份猴耳环提取物在16份乙酸乙酯中溶解得到猴耳环提取物溶液；取1份独一味提取物在16份乙酸乙酯中溶解得到独一味提取物溶液；
S4:在S2所得脂质溶液中加入脂质溶液体积5％的直径5mm玻璃小球，预热到62℃后保温300r/min搅拌下向其中加入猴耳环提取物溶液混合均匀，再加入独一味提取物溶液充分混合均匀；在45℃真空度0.03MPa下蒸出约50％体积的溶剂，此时液面出现凝结膜；在53℃真空度为0.07MPa继续蒸除溶剂至玻璃小球裸露；在45℃真空度为0.03MPa下蒸发除去剩余有机溶剂得到含药脂质混合物。
S5:按照重量份，将0.2份的海藻糖在水中溶解制成浓度为0.2wt％的水溶液，将S4所得含药脂质混合物加入到海藻糖水溶液中，在超声频率100kHz，温度为60℃水浴超声30min。过滤除去玻璃小球，水合处理3h得到纳米脂质体悬液；
S6:将纳米脂质体悬液在-20℃以下冷冻10h后，在-40℃以下，真空度为40Pa下真空冷冻干燥8h即得。
将本实施例制备得到的纳米制剂采用激光粒度分析仪进行粒径分析，测定平均粒径和粒径分布。结果显示平均粒径为236nm，粒径径距为1.763，说明粒径较小且粒径分布均匀。包封率的计算：以山栀苷甲酯和山柰酚的总量为检测指标，计算包封率为80.7％；将本实施例制备得到的纳米制剂在温度40℃，相对湿度75％的条件下，进行加速稳定性试验，放置30天，产品外观无明显变化，分散性好无黏着现象，检测包封率为79.1％，说明所得纳米制剂的稳定性良好。
实施例2
一种抑菌消炎、止血镇痛的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1:取猴耳环粉碎后加入超声逆流提取设备中，加入猴耳环重量的5倍的乙酸乙酯作为提取溶剂，调节超声频率为60kHz，温度50℃，提取2h，过滤将滤液减压浓缩除去乙酸乙酯得到猴耳环提取物。取独一味粉碎后加入超声逆流提取设备中，加入独一味重量的6倍的乙酸乙酯作为提取溶剂，调节超声频率为40kHZ，温度55℃，提取3h，过滤将滤液减压浓缩除去乙酸乙酯得到独一味提取物。
S2:按照重量份，将2份蛋黄卵磷脂、0.2份二油酰磷脂酰乙醇胺和0.6份胆固醇在10份无水乙醇中于53℃下加热溶解制备脂质溶液；
S3:按照重量份，取1份猴耳环提取物在16份乙酸乙酯中溶解得到猴耳环提取物溶液；取1份独一味提取物在16份乙酸乙酯中溶解得到独一味提取物溶液；
S4:在S2所得脂质溶液中加入脂质溶液体积2％的直径2mm玻璃小球，预热到62℃后保温200r/min搅拌下向其中加入猴耳环提取物溶液混合均匀，再加入独一味提取物溶液充分混合均匀，在42℃真空度0.01MPa下蒸出约50％体积的溶剂，此时液面出现凝结膜；在55℃真空度为0.07MPa继续蒸除溶剂至玻璃小球裸露；在47℃真空度为0.03MPa下蒸发除去剩余有机溶剂得到含药脂质混合物。
S5:按照重量份，将0.2份的海藻糖在水中溶解制成浓度为0.25wt％的水溶液，将S4所得含药脂质混合物加入到海藻糖水溶液中，在超声频率80kHz，温度为65℃水浴超声30min。过滤除去玻璃小球，水合处理3h得到纳米脂质体悬液；
S6:将纳米脂质体悬液在-20℃以下冷冻10h后，在-40℃以下，真空度为40Pa下真空冷冻干燥8h即得。
将本实施例制备得到的纳米制剂采用激光粒度分析仪进行粒径分析，测定平均粒径和粒径分布。结果显示平均粒径为208nm，粒径径距为1.651，说明粒径较小且粒径分布均匀。包封率的计算：以山栀苷甲酯和山柰酚的总量为检测指标，计算包封率为81.2％；将本实施例制备得到的纳米制剂在温度40℃，相对湿度75％的条件下，进行加速稳定性试验，放置30天，产品外观无明显变化，分散性好无黏着现象，检测包封率为81.1％，说明所得纳米制剂的稳定性良好。
实施例3
一种抑菌消炎、止血镇痛的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1:取猴耳环粉碎后加入超声逆流提取设备中，加入猴耳环重量的8倍的乙酸乙酯作为提取溶剂，调节超声频率为40kHz，温度55℃，提取3h，过滤将滤液减压浓缩除去乙酸乙酯得到猴耳环提取物。取独一味粉碎后加入超声逆流提取设备中，加入独一味重量的7倍的乙酸乙酯作为提取溶剂，调节超声频率为60kHZ，温度55℃，提取2h，过滤将滤液减压浓缩除去乙酸乙酯得到独一味提取物。
S2:按照重量份，将1.8份蛋黄卵磷脂、0.3份二油酰磷脂酰乙醇胺和0.5份胆固醇在10份无水乙醇中于53℃下加热溶解制备脂质溶液；
S3:按照重量份，取0.8份猴耳环提取物在12份乙酸乙酯中溶解得到猴耳环提取物溶液；取1.2份独一味提取物在18份乙酸乙酯中溶解得到独一味提取物溶液；
S4:在S2所得脂质溶液中加入脂质溶液体积5％的直径6mm玻璃小球，预热到60℃后保温300r/min搅拌下向其中加入猴耳环提取物溶液混合均匀，再加入独一味提取物溶液充分混合均匀。在45℃真空度0.03MPa下蒸出约50％体积的溶剂，此时液面出现凝结膜；在52℃真空度为0.07MPa继续蒸除溶剂至玻璃小球裸露；在43℃真空度为0.03MPa下蒸发除去剩余有机溶剂得到含药脂质混合物。
S5:按照重量份，将0.1份的海藻糖在水中溶解制成浓度为0.2wt％的水溶液，将S4所得含药脂质混合物加入到海藻糖水溶液中，在超声频率80kHz，温度为65℃水浴超声30min。过滤除去玻璃小球，水合处理3h得到纳米脂质体悬液；
S6:将纳米脂质体悬液在-20℃以下冷冻10h后，在-40℃以下，真空度为40Pa下真空冷冻干燥8h即得。
将本实施例制备得到的纳米制剂采用激光粒度分析仪进行粒径分析，测定平均粒径和粒径分布。结果显示平均粒径为233nm，粒径径距为1.692，说明粒径较小且粒径分布均匀。包封率的计算：以山栀苷甲酯和山柰酚的总量为检测指标，计算包封率为79.5％；将本实施例制备得到的纳米制剂在温度40℃，相对湿度75％的条件下，进行加速稳定性试验，放置30天，产品外观无明显变化，分散性好无黏着现象，检测包封率为79.3％，说明所得纳米制剂的稳定性良好。
实施例4
一种抑菌消炎、止血镇痛的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1:取猴耳环粉碎后加入超声逆流提取设备中，加入猴耳环重量的5倍的乙酸乙酯作为提取溶剂，调节超声频率为60kHz，温度50℃，提取2h，过滤将滤液减压浓缩除去乙酸乙酯得到猴耳环提取物。取独一味粉碎后加入超声逆流提取设备中，加入独一味重量的6倍的乙酸乙酯作为提取溶剂，调节超声频率为40kHZ，温度55℃，提取3h，过滤将滤液减压浓缩除去乙酸乙酯得到独一味提取物。
S2:按照重量份，将2.2份蛋黄卵磷脂、0.1份二油酰磷脂酰乙醇胺和0.7份胆固醇在10份无水乙醇中于53℃下加热溶解制备脂质溶液；
S3:按照重量份，取1.2份猴耳环提取物在20份乙酸乙酯中溶解得到猴耳环提取物溶液；取1.2份独一味提取物在20份乙酸乙酯中溶解得到独一味提取物溶液；
S4:在S2所得脂质溶液中加入脂质溶液体积5％的直径8mm玻璃小球，预热到62℃后保温200r/min搅拌下向其中加入猴耳环提取物溶液混合均匀，再加入独一味提取物溶液充分混合均匀。在45℃真空度0.03MPa下蒸出约47％体积的溶剂，此时液面出现凝结膜；在52℃真空度为0.06MPa继续蒸除溶剂至玻璃小球裸露；在45℃真空度为0.03MPa下蒸发除去剩余有机溶剂得到含药脂质混合物。
S5:按照重量份，将0.2份的海藻糖在水中溶解制成浓度为0.25wt％的水溶液，将S4所得含药脂质混合物加入到海藻糖水溶液中，在超声频率80kHz，温度为65℃水浴超声30min。过滤除去玻璃小球，水合处理3h得到纳米脂质体悬液；
S6:将纳米脂质体悬液在-20℃以下冷冻10h后，在-40℃以下，真空度为40Pa下真空冷冻干燥8h即得。
将本实施例制备得到的纳米制剂采用激光粒度分析仪进行粒径分析，测定平均粒径和粒径分布。结果显示平均粒径为228nm，粒径径距为1.548，说明粒径较小且粒径分布均匀。包封率的计算：以山栀苷甲酯和山柰酚的总量为检测指标，计算包封率为80.9％；将本实施例制备得到的纳米制剂在温度40℃，相对湿度75％的条件下，进行加速稳定性试验，放置30天，产品外观无明显变化，分散性好无黏着现象，检测包封率为80.6％，说明所得纳米制剂的稳定性良好。
对比例1
一种抑菌消炎、止血镇痛的中药组合物的制备方法，与实施例2的不同之处在于：
S4:将S2所得脂质溶液预热到62℃后保温200r/min搅拌下向其中加入猴耳环提取物溶液混合均匀，再加入独一味提取物溶液充分混合均匀。在50℃真空度0.01MPa下蒸发除去有机溶剂得到含药脂质混合物，呈胶态块状。
S5:按照重量份，将0.2份的海藻糖在水中溶解制成浓度为0.25wt％的水溶液，将S4所得含药脂质混合物先敲碎后加入到海藻糖水溶液中，在超声频率80kHz，温度为65℃水浴超声30min。水合处理3h得到纳米脂质体悬液；
将本实施例制备得到的纳米制剂采用激光粒度分析仪进行粒径分析，测定平均粒径和粒径分布。结果显示平均粒径为315nm，粒径径距为2.251，说明粒径较大且粒径分布不均匀。包封率的计算：以山栀苷甲酯和山柰酚的总量为检测指标，计算包封率为71.4％；将本实施例制备得到的纳米制剂在温度40℃，相对湿度75％的条件下，进行加速稳定性试验，放置30天，产品表面发生轻微潮解，检测包封率为66.4％。
对比例2
一种抑菌消炎、止血镇痛的中药组合物的制备方法，与实施例2的不同之处在于：
S4:在S2所得脂质溶液中加入脂质溶液体积2％的直径2mm玻璃小球，预热到62℃后保温200r/min搅拌下向其中加入猴耳环提取物溶液混合均匀，再加入独一味提取物溶液充分混合均匀，在50℃真空度0.01MPa下蒸发除去有机溶剂得到含药脂质混合物。
将本实施例制备得到的纳米制剂采用激光粒度分析仪进行粒径分析，测定平均粒径和粒径分布。结果显示平均粒径为323nm，粒径径距为1.918，说明粒径较大。包封率的计算：以山栀苷甲酯和山柰酚的总量为检测指标，计算包封率为77.4％；将本实施例制备得到的纳米制剂在温度40℃，相对湿度75％的条件下，进行加速稳定性试验，放置30天，产品外观无明显变化，分散性好无黏着现象，检测包封率为74.8％。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种抑菌消炎、止血镇痛的中药组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1:猴耳环和独一味分别采用乙酸乙酯作为溶剂进行提取得到猴耳环提取物和独一味提取物；
S2:按照重量份，将1.8-2.2份蛋黄卵磷脂、0.1-0.3份二油酰磷脂酰乙醇胺和0.4-0.7份胆固醇在10份无水乙醇中于50-55℃下加热溶解制备脂质溶液；
S3:按照重量份，取0.8-1.2份猴耳环提取物在10-20份乙酸乙酯中溶解得到猴耳环提取物溶液；取0.8-1.2份独一味提取物在10-20份乙酸乙酯中溶解得到独一味提取物溶液；
S4:在S2所述脂质溶液中加入玻璃小球，预热到60-65℃后于保温搅拌下向其中加入S3所述猴耳环提取物溶液混合均匀，再加入S3所述独一味提取物溶液充分混合均匀，采用减压蒸发除去有机溶剂得到含药脂质混合物；
S5:按照重量份，将0.1-0.3份的海藻糖在水中溶解制成浓度为0.1-0.3wt％的水溶液，将S4所述含药脂质混合物加入到海藻糖水溶液中，进行水浴超声，过滤除去玻璃小球，水合处理2-3h得到纳米脂质体悬液；
S6:纳米脂质体悬液进行冷冻干燥即得。
2.根据权利要求1所述一种抑菌消炎、止血镇痛的中药组合物的制备方法，其特征在于，S1所述猴耳环提取物的具体制备方法为：取猴耳环粉碎后加入超声逆流提取设备中，加入猴耳环重量的5-8倍的乙酸乙酯作为提取溶剂，调节超声频率为20-60kHz，温度50-55℃，提取2-3h，过滤将滤液减压浓缩除去乙酸乙酯得到猴耳环提取物。
3.根据权利要求1所述一种抑菌消炎、止血镇痛的中药组合物的制备方法，其特征在于，S1所述独一味提取物的具体制备方法为：取独一味粉碎后加入超声逆流提取设备中，加入独一味重量的5-8倍的乙酸乙酯作为提取溶剂，调节超声频率为20-60kHZ，温度50-55℃，提取2-3h，过滤将滤液减压浓缩除去乙酸乙酯得到独一味提取物。
4.根据权利要求1所述一种抑菌消炎、止血镇痛的中药组合物的制备方法，其特征在于，S4所述保温搅拌的搅拌速度为150-300r/min。
5.根据权利要求1所述一种抑菌消炎、止血镇痛的中药组合物的制备方法，其特征在于，S4所述减压蒸发的操作包括以下阶段：
S41:在42-47℃真空度0.01-0.03MPa下蒸出40-55％体积的溶剂，此时液面出现凝结膜；
S42:在50-55℃真空度为0.05-0.07MPa继续蒸除溶剂至玻璃小球裸露；
S43:在42-47℃真空度为0.01-0.03MPa下蒸发除去剩余有机溶剂。
6.根据权利要求1所述一种抑菌消炎、止血镇痛的中药组合物的制备方法，其特征在于，S5所述水浴超声的超声频率采用80-100kHz，温度为50-65℃，超声时间为25-35min。
7.根据权利要求1所述一种抑菌消炎、止血镇痛的中药组合物的制备方法，其特征在于，S4所述玻璃小球的添加量为脂质溶液体积的2-10％，玻璃小球的直径为1-10mm。
8.根据权利要求1所述一种抑菌消炎、止血镇痛的中药组合物的制备方法，其特征在于，S6所述冷冻干燥的具体条件为：-20℃以下冷冻8-10h后，在-40℃以下，真空度为20-40Pa下真空冷冻干燥8-12h。
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