CN113558675A - 采样拭子快速检测方法及拭子采样全集成分析系统 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种采样拭子快速检测方法及拭子采样全集成分析系统,该系统包括预处理单元,被配置为将采样拭子进行保存、洗脱、裂解分离出核酸;混合单元,被配置为将裂解分离出的核酸与反应试剂均匀混合;分样扩增单元,被配置为将样品与反应试剂的混合物分配到各检测单元,实现多通道核酸并行扩增;光学检测单元,被配置对所述分样扩增单元的核酸扩增结果进行检测;温控单元,被配置为对所述预处理单元和分样扩增单元进行加热控温;运动控制单元,被配置为对所述预处理单元、混合单元及分样扩增单元的运动进行控制;信号存储处理与分析单元、有线或无线通讯接口、显示终端和云端大数据服务器。本发明拭子在采样后一次性装入保存管就不再开盖,全程密闭,有效避免后续操作人员被感染、全程交叉污染等问题。
Description
技术领域
本发明涉及拭子采样生物医学技术领域,特别是关于一种采样拭子快速检测方法及拭子采样全集成分析系统。
背景技术
拭子采样在生物医学科研、临床医疗、卫生防疫中广泛使用。常规拭子采样的使用过程为:首先,通过人工手段,用拭子在人体需要提取样品的部位(例如咽喉、口腔、鼻腔、耳道、眼睛、皮肤、阴道、肛门或肠道等)进行反复刮蹭摩擦,使人体部位沾附的样品转移到拭子上;然后,将拭子头浸没在拭子保存管的专用试剂中,通过手工来回煽洗或采用震荡、超声等外力作用,将拭子头上沾附的样品洗脱下来,进入拭子保存管的专用试剂中,并将拭子拿出来投入医用垃圾处理装置中;最后,采用移液器将带有洗脱样品的专用试剂吸取转移至后续反应检测用的试管、孔板或其它载体中。借助多种仪器串行联用,通过手工或半自动化的仪器操作,实现对洗脱样品的生化反应与检测分析,获得检测结果。上述操作需要大量手工操作,劳动强度大,工作效率低。尤其是面对类似SARS、新冠等高危易传染的病毒,从拭子取样到将样品洗脱、再将拭子取出投入医用垃圾处理装置中,最后将带有洗脱样品的专用试剂吸取转移至后续反应检测用载体中等一系列操作过程,非常容易出现操作人员被感染、交叉污染等严重问题,不仅导致病毒存在扩散的风险,而且严重影响检测结果的准确性。
近年来,机器人被引入代替人工操作进行拭子采样,在一定程度上可以减少人工操作的被感染风险问题,但是相比人工操作不仅大量增加设备成本、采样效率低,而且同样存在交叉污染等问题,很难普及推广应用。
综上,目前全球还没有研发出更安全、更高效的方法及配套仪器来解决上述存在的问题。这样不仅严重影响了当今世界面临的新冠病毒感染卫生防疫快速检测诊断的解决进程,而且严重限制了新冠病毒感染核酸检测的应用实验场景。因此,非常有必要探索更先进的技术方法,研制更加便捷、集成、全封闭的检测系统。
发明内容
针对上述问题,本发明的目的是提供一种能够减少人工操作,且能够有效避免后续操作人员被感染的采样拭子快速检测方法及拭子采样全集成分析系统。
第一方面,本发明提供的一种拭子采样全集成分析系统,该系统包括:
预处理单元,被配置为将采样拭子进行保存,并将采样拭子上的待检测物质进行洗脱,裂解分离出核酸;
混合单元,被配置为将裂解分离出的核酸与反应试剂均匀混合;
分样扩增单元,被配置为将样品与反应试剂的混合物分配到各检测单元,实现多通道核酸并行扩增;
光学检测单元,被配置对所述分样扩增单元的核酸扩增结果进行检测;
温控单元,被配置为对所述预处理单元和分样扩增单元进行加热控温;
运动控制单元,被配置为对所述预处理单元、混合单元及分样扩增单元的运动进行控制。
所述的拭子采样全集成分析系统,进一步地,所述预处理单元包括保存管、加热和挤压单元及旋转电机;
所述保存管包括柔性管腔、密封管帽、破碎杆、灭活保存液、针头与保护胶套;
所述柔性管腔的一端设置有所述密封管帽,所述柔性管腔的另一端设置有所述针头与保护胶套;所述柔性管腔内设置有所述灭活保存液;所述柔性管腔内插设有所述破碎杆,所述破碎杆的一端伸出所述密封管帽连接所述旋转电机;所述加热和挤压单元用于加热和挤压所述柔性管腔。
所述的拭子采样全集成分析系统,进一步地,所述混合单元包括混合管和震荡电机;所述混合管包括波纹形柔性管腔、密封管帽、进样针头与保护胶套及出气针头;
所述波纹形柔性管腔的顶部设置所述密封管帽;所述波纹形柔性管腔的底部设置所述进样针头与保护胶套;所述波纹形柔性管腔的底部还设置所述出气针头,其中,所述波纹形柔性管腔内预装有相应的生化反应试剂。
所述的拭子采样全集成分析系统,进一步地,所述分样扩增单元包括依次上下叠加组装在一起的分配层、密封层和反应层,
所述分配层包括分配层基体、密封进样孔、排气孔、第一微管道、2个以上的第一微腔体以及与每个第一微腔体连接的针头;
所述反应层包括反应层基体、第二微管道以及2个以上的第二微腔体;
其中,所述分配层基体顶部设置有所述密封进样孔和排气孔,所述分配层基体内设置所述第一微腔体和第一微管道,各所述第一微腔体通过相应第一微管道连接所述进样孔,各所述微腔体底部均设置有所述针头;所述分配层基体底部真空封装有所述密封层;所述密封层下方设置所述反应层基体,所述反应层基体上设置有2个以上的第二微腔体及相应的第二微管道;
或者,所述分配层包括分配层基体、密封进样孔、排气孔、第一微管道、2个以上的第一微腔体、气泵和带针头的软管;所述反应层包括反应层基体、第二微管道以及2个以上的第二微腔体;其中,所述分配层基体顶部设置有所述密封进样孔和排气孔,所述分配层基体内设置所述第一微腔体和第一微管道,各所述第一微腔体通过相应第一微管道连接所述进样孔,所述气泵通过连接所述带针头的软管插入所述进样口处;所述分配层基体底部真空封装有所述密封层;所述密封层下方设置所述反应层基体,所述反应层基体上设置有2个以上的第二微腔体及相应的第二微管道。
所述的拭子采样全集成分析系统,进一步地,在每个所述第二微腔体的底部预先用低溶点琼脂糖包埋有多种特异基因检测指标、阳性与阴性质量控制参照的分子引物探针;优选地,所述第二微腔体周边还伸出设置有1个以上的微管道,以便收集进样或反应过程中的残余气体,确保所述第二微腔体中的液体填充饱满没有气泡。
所述的拭子采样全集成分析系统,进一步地,所述光学检测单元采用一次成像方式对所述分样扩增单元进行检测;或者采用扫描方式对分样扩增单元进行分区域逐个检测;或者采用白光干涉、相衬、浊度进行检测;优选地,所述光学检测单元包括照明光源、激发滤色片、成像镜头、发射滤色片和CCD探测器;所述照明光源通过斜入射反射式暗场照明并经激发滤色片照射所述第二微腔体内的分子引物探针和/或扩增产物,所述第二微腔体内的分子引物探针和/或扩增产物经激发产生的荧光分别通过所述成像镜头和发射滤色片发射到所述CCD探测器;或者所述第二微腔体内的分子引物探针和/或扩增产物因浊度变化产生透射、反射或散射光,通过所述成像镜头发射到所述CCD探测器。
所述的拭子采样全集成分析系统,进一步地,还包括信号存储处理与分析单元、有线或无线通讯接口、显示终端和云端大数据服务器;
所述信号存储处理与分析单元,设置有多种病原菌精准医学分子诊断的特异基因检测大数据先验知识库,基于特异基因检测大数据先验知识库对拭子采样的核酸分子诊断检测结果进行分析,获得多种生物医学指标的特异基因检测鉴定结果;
所述显示终端,用于显示多种生物医学指标的特异基因检测鉴定结果;
所述有线或无线通讯接口,用于将特异基因检测鉴定结果传输给相关人员的手机、云端大数据服务器或国家流行性感染疾病卫生防疫监控网络平台。
所述的拭子采样全集成分析系统,进一步地,所述拭子采样全集成分析系统单个使用;或者多个所述拭子采样全集成分析系统进行环绕式或分层式排列组装形成台式机或高通量工作站机型,实现多份采样拭子的并行检测。
第二方面,本发明还提供一种采样拭子快速检测方法,包括内容为:
将采样拭子放入预装有裂解保存液的保存管中,并拧紧密封管帽;
在旋转电机的作用下通过破碎杆的高速旋转,将采样拭子上的待检测物质洗脱,并在加热和挤压单元的作用下,进一步裂解待检测物质,并分离释放出核酸;
分离释放出来的核酸被挤压进入混合管,在震荡电机的作用下与混合管中预装的反应试剂均匀混合;
向下挤压混合管,将混合单元的混合样品从分配层的密封进样孔加入分配层,并通过第一微管道均匀填充每个第一微腔体;
对分配层进行向下挤压,实现分配层的每个第一微腔体与反应层的对应第二微腔体连接,在负压作用下将分配层的第一微腔体中的液体转移至反应层的对应第二微腔体中;
根据核酸扩增的温控条件要求,通过温控单元对反应层加热,从采样拭子上分离释放出来的核酸与预埋分子引物探针发生核酸扩增反应,如果从采样拭子上洗脱的待检测物质分离释放的核酸,具有与被释放的特异基因分子引物探针相同的成分,则就会被大量复制成新的核酸扩增产物,否则,不会产生新的核酸扩增产物;
光学检测单元照射分样扩增单元的反应层,并将检测到的荧光信号进行人工智能分析,获得多种生物医学指标的特异基因检测鉴定结果。
所述的采样拭子快速检测方法,进一步地,分子引物包括但不限于新冠病毒、流感病毒、肺炎链球菌、肺炎支原体、白色念珠菌、阴道毛滴虫、加德纳菌、大肠杆菌中的部分或全部,其中:
新冠病毒
引物名称 | 引物序列 |
CoV-F3 | TTTCACACGTGGTTATTACCC(序列1) |
CoV-B3 | GTACCAAAACCAGCCTCTT(序列2) |
CoV-FIP | GGTCCCAGAGACATGTACATGGTCAACTCAGGACTTGTTCTTACC(序列3) |
CoV-BIP | GAGGTTTGATAACCCTGTCCTACCATTATTAGTTCTCAGTGGA(序列4) |
CoV-LF | CCAAGTAATGGAA(序列5) |
CoV-LB | GATGGTTTATTTGC(序列6) |
流感病毒:
引物名称 | 引物序列 |
CoV-F3 | TTGAAGGGGTGGACAG(序列7) |
CoV-B3 | TCTTTTTTCCAGGTTGAAC(序列8) |
CoV-FIP | GCTGCATATCCTGACCCCTGGGTAGATGGATGGTACG(序列8) |
CoV-BIP | CACAGAATGCCATTGACGATACTCTTTACCTACTGCTGTGAAC(序列10) |
CoV-LF | CTCATTTTGAGTGATAAC(序列11) |
CoV-LB | GTTATTGAAAAGAATACACA(序列12) |
肺炎链球菌:
肺炎支原体:
引物名称 | 引物序列 |
CoV-F3 | CTCACCGTAGGGACA(序列19) |
CoV-B3 | GCCCCGGGATTACC(序列20) |
CoV-FIP | CGTCAGGGCGGGTGCTCTTCACAAGTACCACCACGAC(序列21) |
CoV-BIP | TGCGCCACACCACCATGGGAGGGAGGAAAAGCT(序列22) |
CoV-LF | ATTGCTGGCGTGAGC(序列23) |
CoV-LB | CGCGCTTACCCGTGA(序列24) |
白色念珠菌:
阴道毛滴虫:
引物名称 | 引物序列 |
CoV-F3 | GGCCGTACAACGTATCG(序列31) |
CoV-B3 | TCGAGGGCGATAGCAA(序列32) |
CoV-FIP | CACGGCCAGCGAGGTTATGTGTGATGGTGTTTCCCACACAGTT(序列33) |
CoV-BIP | TGGTCAAGCTTCTCACAGTGTGTGGCTTCTCCTTGATGTCACGA(序列34) |
CoV-LF | GTGTGGAAGGGAGTACTTCGTA(序列35) |
CoV-LB | AACAGCCGAAAGAAATCGT(序列36) |
加德纳菌:
引物名称 | 引物序列 |
CoV-F3 | CGGGTTGATATCCGTACC(序列37) |
CoV-B3 | ACATCCCCGATTTACCT(序列38) |
CoV-FIP | AACCCCGAAAGGTAATCAACGGTGTTACACCGTTCGAACTG(序列39) |
CoV-BIP | TCGGTAGTAGGTGTGGGAGGACAGCCCACACGCTTAG(序列40) |
CoV-LF | ACGAAGGTTAGCTCTCAGATT(序列41) |
CoV-LB | CGGCTGCGGGTGGTTTT(序列42) |
大肠杆菌:
引物名称 | 引物序列 |
CoV-F3 | GGCATCGTGGATTGATGA(序列43) |
CoV-B3 | GGTTCGTTGGATACTCCA(序列44) |
CoV-FIP | TCTTTCGGCTTGTTGCCGTGTGCTGCTGTCGGCTTTAACCTC(序列45) |
CoV-BIP | TACAGCGAAGAGGCAGTCAGTGTGGGTTTTTGTCACGCGCTATC(序列46) |
CoV-LF | TTCGAAACCAATGCCAAGA(序列47) |
CoV-LB | GCGCACTTACGCGATT(序列48) |
本发明由于采取以上技术方案,其具有以下优点:
1、与传统的拭子洗脱方法相比,本发明的采样拭子密封洗脱分离沾附样品、原位转移高效洗脱液,拭子在采样后一次性装入保存管就不再开盖,全程密闭,有效避免后续操作人员被感染、全程交叉污染等严重问题;
2、本发明的预处理单元设置有破碎杆、加热和挤压单元,可以通过采用破碎杆高速旋转剪切机械破碎、加热裂解或化学裂解联合使用策略,更加充分洗脱分离拭子上沾附的样品,高效裂解出核酸成分,提高拭子上沾附样品的回收效率;
3、本发明的预处理单元采用周围挤压柔性保存管的原位转移高效洗脱液策略,可以有效减少洗脱液用量,提高沾附样品回收后续使用的初始浓度;
4、与常规的试管、孔板等载体(通常需要25μL/指标)检测相比较,本发明的分样扩增单元采用微管道及微腔体结构,不仅大幅度降低了样品试剂的使用消耗量(可以<1μL/指标),可以一次进样并行检测几十甚至上百种特异基因分析指标,而且大幅度降低了手工操作步骤和劳动强度,同时可以避免人工操作出错的问题,使拭子采样检测更加安全、鲁棒、高效;
5、本发明兼容有线/无线通讯传输装置,可以直接在计算机、手机或其它终端进行显示,还可以直接自动将检测异常结果发送到云端服务器或国家流行性感染疾病卫生防疫监控网络平台等,以便对全国或各个地区的发病风险情况进行评估或预测预警等,满足全国或各个地区的人体健康监护以及卫生防疫的疫情直报实际应用需要;
综上,本发明可以广泛应用于临床医疗、卫生防疫、生物医学科研或其他领域的拭子采样检测中。
附图说明
通过阅读下文优选实施方式的详细描述,各种其他的优点和益处对于本领域普通技术人员将变得清楚明了。附图仅用于示出优选实施方式的目的,而并不认为是对本发明的限制。在整个附图中,用相同的附图标记表示相同的部件。在附图中:
图1为本发明实施例的拭子采样全集成分析系统的结构示意图;
图2为本发明实施例的保存管的结构示意图;
图3为本发明实施例的混合管的结构示意图;
图4(a)为本发明实施例的其中一种分样扩增单元的层叠结构示意图;
图4(b)为本发明实施例的另外一种分样扩增单元的层叠结构示意图;
图5为本发明实施例的分样扩增单元的径向结构示意图;
图6为本发明实施例的混合与分样扩增单元的合并结构示意图。
具体实施方式
下面将参照附图更详细地描述本发明的示例性实施方式。虽然附图中显示了本发明的示例性实施方式,然而应当理解,可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施方式所限制。相反,提供这些实施方式是为了能够更透彻地理解本发明,并且能够将本发明的范围完整的传达给本领域的技术人员。
应理解的是,文中使用的术语仅出于描述特定示例实施方式的目的,而无意于进行限制。除非上下文另外明确地指出,否则如文中使用的单数形式“一”、“一个”以及“所述”也可以表示包括复数形式。术语“包括”、“包含”、“含有”以及“具有”是包含性的,并且因此指明所陈述的特征、步骤、操作、元件和/或部件的存在,但并不排除存在或者添加一个或多个其它特征、步骤、操作、元件、部件、和/或它们的组合。文中描述的方法步骤、过程、以及操作不解释为必须要求它们以所描述或说明的特定顺序执行,除非明确指出执行顺序。还应当理解,可以使用另外或者替代的步骤。
尽管可以在文中使用术语第一、第二、第三等来描述多个元件、部件、区域、层和/或部段,但是,这些元件、部件、区域、层和/或部段不应被这些术语所限制。这些术语可以仅用来将一个元件、部件、区域、层或部段与另一区域、层或部段区分开。除非上下文明确地指出,否则诸如“第一”、“第二”之类的术语以及其它数字术语在文中使用时并不暗示顺序或者次序。因此,以下讨论的第一元件、部件、区域、层或部段在不脱离示例实施方式的教导的情况下可以被称作第二元件、部件、区域、层或部段。
为了便于描述,可以在文中使用空间相对关系术语来描述如图中示出的一个元件或者特征相对于另一元件或者特征的关系,这些相对关系术语例如为“内部”、“外部”、“内侧”、“外侧”、“下面”、“上面”等。这种空间相对关系术语意于包括除图中描绘的方位之外的在使用或者操作中装置的不同方位。
实施例1
如图1所示,本实施例提供的拭子采样全集成分析系统,包括预处理单元1、混合单元2、分样扩增单元3、光学检测单元4、温控单元5和运动控制单元6。
预处理单元1,被配置为将采样拭子进行保存,并将采样拭子上待检测物质进行洗脱,裂解分离出核酸;
混合单元2,被配置为将采样拭子裂解分离出的核酸与反应试剂均匀混合;
分样扩增单元3,被配置为分配样品与试剂的混合物到各独立检测单元,实现多通道核酸并行扩增;
光学检测单元4,被配置为采用一次成像方式对分样扩增单元3进行检测;或者采用扫描方式对分样扩增单元3进行分区域逐个检测;还或者采用白光干涉、相衬、浊度或其它非标记方法进行检测;
温控单元5,被配置为对分样扩增单元3的反应层进行加热控温;
运动控制单元6,被配置为对预处理单元1、混合单元2、分样扩增单元3的运动进行控制。
本发明的一些优选实施例中,预处理单元1可以包括保存管PC、旋转电机M1及1加热和挤压单元HP和M3。
如图2所示,保存管PC包括柔性管腔PC1、密封管帽PC2、破碎杆PC3、灭活保存液PC4、针头与保护胶套PC5。
柔性管腔PC1的一端设置有密封管帽PC2,柔性管腔PC1的另一端设置有针头与保护胶套PC5,柔性管腔PC1内设置有灭活保存液PC4,柔性管腔PC1内插设有破碎杆PC3,破碎杆PC3的一端伸出密封管帽PC2连接旋转电机M1,加热和挤压单元HP、M3控制从四周包裹挤压柔性管腔PC1,通过PC3高速旋转剪切机械破碎、HP加热裂解或化学裂解等方式中的一种或几种联合使用,更加充分洗脱分离拭子上沾附的样品,高效裂解出核酸成分,提高拭子上沾附样品的回收效率。使用时,采样拭子头SZ放置在保存管PC中。
本发明的一些优选实施例中,混合单元2可以包括混合管MV和震荡电机M4;
如图3所示,混合管MV包括波纹形柔性管腔MV1、密封管帽MV2、进样针头与保护胶套MV3和出气针头MV4,其中,波纹形柔性管腔MV1的顶部设置密封管帽MV2,波纹形柔性管腔MV1的底部设置进样针头与保护胶套MV3,波纹形柔性管腔MV1的底部还设置有出气针头MV4,根据不同检测应用需要在混合管MV中预装对应的生化反应试剂MV5,生化反应试剂MV5可以为后续进行核酸扩增反应加入一些试剂和酶以便发生生化反应。
本发明的一些优选实施例中,如图4(a)所示,分样扩增单元3包括顺序上下叠加组装在一起的分配层FP、密封层MF和反应层MC;
分配层FP,包括分配层基体、密封进样孔IH、排气孔OH、微管道Mn、2个以上微腔体Cn以及与每个微腔体Cn连接的针头Pn;
反应层MC,包括反应层基体、微管道Pm以及2个以上微腔体Cells。
其中,分配层基体内设置有2个以上的微腔体Cn,分配层基体的顶部设置有密封进样孔IH和排气孔OH,分配层基体内还设置微管道Mn,各微腔体Cn通过相应第一微管道Mn连接进样孔IH,各微腔体Cn的底部均设置有针头Pn。分配层基体底部设置有密封层MF,密封层MF的下方设置有反应层基体,反应层基体上设置有2个以上微腔体Cells和相应的微管道Pm,密封层MF和反应层MC在真空环境下封装。
使用时,将混合单元MV的混合样品从分配层FP的自密封进样孔IH加入,通过微管道Mn均匀填充每个微腔体Cn,微管道Mn和微腔体Cn中的气体被从自密封排气孔OH排出;通过电机M2对分配层FP顶部施加一定的压力后,分配层FP的每个微腔体连接的针头Pn刺破密封层MF,实现分配层FP的每个微腔体Cn与反应层MC的对应微腔体Cells连接,在负压作用(由于密封层MF和反应层MC在真空环境下封装,反应层里面微腔体Cells就接近真空,低于分配层FP正常大气压,即是负压)下将分配层FP的微腔体Cn中的液体转移至反应层MC的对应微腔体Cells中。需要说明的是,在每个微腔体Cells的底部预先用低溶点琼脂糖包埋有多种特异基因检测指标、阳性与阴性质量控制参照等的分子引物探针。另外,制作时所有微管道、微腔体被抽真空密封。
一些实现中,分样扩增单元3的分配层FP和反应层MC还可以采用其它排列方式,可以通过气泵GB通过带针头Pin的软管RP连接插入分配层FP的IH进样口处产生正气压的驱动作用,如图4(b)所示,实现将分配层FP的微腔体Cn中的液体转移至反应层MC的对应微腔体Cells中;
另一些实现中,如图5所示,分样扩增单元3的分配层FP和反应层MC还可以采用径向排列的方式,分配层FP的微腔体也可以采用不同大小或不同形状的周期性微管道C1∽C3替代,通过一个旋转电机XM固定在分样扩增单元3的定位中心CZ上,高速旋转产生离心力的作用,实现将分配层FP的微腔体或周期性微管道C1∽C3中的液体转移至反应层的对应微腔体Cells中;
又一些实现中,如图6所示,还可以将混合单元2与分样扩增单元3采用径向排列方式集成在一起,采取类似图5中的旋转电机固定在图6中的连接定位中心CZ上,通过旋转电机的差速离心实现从采样拭子制备出来的核酸样品与扩增反应试剂在混合管MV区域混合,然后通过提高离心速度将混合液体转移至分配微管道C1∽C24中,再进一步增加离心速度将混合液体转移至反应微腔体Cells中。
在一些实现中,分样扩增单元3中反应层MC的微腔体Cells可以是圆形、方形、三角形或其它多边形结构,在微腔体Cells的周边还可以根据需要伸出1个或多个短的微管道,以便更好地收集进样或反应过程中的残余气体,确保微腔体Cells中的液体填充饱满没有气泡,提高微腔体Cells中核酸扩增反应信号检测的稳定性。
本发明的一些优选实施例中,光学检测单元4包括照明光源LS、激发滤色片F1、成像镜头L2、发射滤色片F2和CCD探测器TD;
照明光源LS,可以根据需要从1个或多个方向或环绕一周,进行斜入射反射式暗场照明,照明光源LS发出的光经激发滤色片F1照射微腔体Cells内的分子引物探针和/或扩增产物,微腔体Cells的分子引物探针和/或扩增产物经激发产生的荧光,分别通过成像镜头L2和发射滤色片F2,发射到CCD探测器TD;微腔体Cells的分子引物探针和/或扩增产物,还可以因浊度变化产生透射或反射或散射光,通过成像镜头发射到CCD探测器。
本发明的一些优选实施例中,温控单元5可以采用加热膜、加热棒、半导体加热制冷、激光照射、红外辐射或化学发热等加热方式中的一种或几种联用的方式,对预处理单元1和分样扩增单元3的反应层MC进行程序加热控温,例如周期性循环变温或等温或恒温等,满足实验所需的温控条件要求。
本发明的一些优选实施例中,运动控制单元6采用多路电机、舵机或其它运动机构中的一种或多种联用的控制方式,对预处理单元1、混合单元2、分样扩增单元3等进行运动控制,满足实验过程中的自动控制需要。
本发明的一些优选实施例中,还包括信号存储处理与分析单元PR、有线/无线通讯接口TX、显示终端Handset和云端大数据服务器MEDNET。
信号存储处理与分析单元PR,包含有多种病原菌精准医学分子诊断的特异基因检测大数据先验知识库,可以将基因测序、涂片镜检与拭子取样的核酸分子诊断检测结果进行人工智能联合分析,相互应征,降低单一方法出现漏检的概率,提高检测鉴定的准确性;
有线/无线通讯接口TX,用于将分析结果传输给显示终端Handset进行显示、传输到云端大数据服务器MEDNET或国家流行性感染疾病卫生防疫监控网络平台等,最终获得多种生物医学指标的特异基因检测鉴定结果,实现采样拭子进、特异基因检测鉴定结果出的全集成精准医学检测分析,以便对全国或各个地区的发病风险情况进行评估或预测预警等。
本发明的一些优选实施例中,还可以将多个拭子采样全集成分析系统的模块单元进行环绕式或分层式排列组装在一起,做成台式机或高通量工作站机型,实现多份采样拭子的并行检测,进一步提高检测通量和工作效率。
实施例2
本实施例提供的采样拭子直接放入快速检测方法,包括以下步骤:
S1、将采样拭子SZ放入预装有灭活、防止RNA降解的裂解保存液PC4的保存管PC中,拧紧密封管帽PC2,并将装有采样拭子的保存管PC装入全集成分析系统并启动,其中,采样拭子SZ上粘附的病原菌被裂解保存液PC4灭活,并将核酸(DNA、RNA)固定不发生降解;
S2、在旋转电机M1的作用下通过破碎杆PC3的高速旋转,在旋转剪切力作用下将采样拭子SZ上的待检测物质洗脱,并在加热和挤压单元的作用下,通过机械破碎、加热裂解或化学裂解等方式中的一种或几种联合使用,分离释放出核酸;
S3、在加热和挤压单元的作用下,从采样拭子SZ上的待检测物质分离释放出来的核酸,被挤压进入混合管MV,在震荡电机M4的作用下与混合管MV中预装的反应试剂MV5均匀混合;
S4、通过电机M2控制上下挤压的方式,将混合单元MV的混合样品从分配层FP的自密封进样孔IH加入,通过微管道Mn均匀填充每个微腔体Cn,微管道Mn和微腔体Cn中的气体被从自密封排气孔OH排出;
S5、通过电机M2对分配层FP施加一定的压力后,分配层的每个微腔体连接的针头Pn刺破密封层MF,实现分配层FP的每个微腔体Cn与反应层MC的对应微腔体Cells连接,在负压作用下将分配层FP的微腔体Cn中的液体,转移至反应层MC的对应微腔体Cells中;
S6、根据核酸扩增的温控条件要求,通过温控单元5对所述反应层MC加热,微腔体Cells中包埋的特异基因分子引物探针被释放出来,与从采样拭子SZ上洗脱的待检测物质分离释放出来的核酸发生核酸扩增反应,如果从采样拭子SZ上洗脱的待检测物质分离释放出来的核酸,具有与被释放的特异基因分子引物探针相同的成分,则就会被大量复制成新的核酸扩增产物,否则,就没有新的核酸扩增产物产生;
S7、光学检测单元4的照明光源LS发出的光,经过激发滤色片F1过滤后,形成准单色激发光,照亮所述分样扩增单元3的反应层MC,激发反应层MC的微腔体Cells中核酸扩增产物产生实时荧光信号;成像镜头L2收集这些实时荧光信号,再经过发射滤色片F2过滤后,被CCD探测器TD接收并发送到信号存储处理与分析单元PR;信号存储处理与分析单元PR对实时荧光信号进行人工智能分析与结果显示,最终获得多种生物医学指标的特异基因检测鉴定结果,并将结果发送到移动终端Handset或云端服务器MEDNET或国家流行性感染疾病卫生防疫监控网络平台等,实现采样拭子进、特异基因检测鉴定结果出的全集成精准医学检测分析与流行病疫情的预测预警。
综上,本发明提供的采样拭子快速检测方法,只需将采样拭子SZ直接放入全集成分析系统的保存管PC中,就可以同时并行进行2种以上、最多达到上百种的病原菌(细菌、真菌、病毒、微生物、模式生物等)感染指标的特异基因检测,每个检测指标的样品试剂消耗可以根据需要从几十微升降低到100纳升以下。
本发明的一些优选实施例中,反应层MC的微腔体Cells中包埋的病原菌感染指标的特异基因检测指标,包括但不限于新冠病毒、流感病毒、肺炎链球菌、肺炎支原体、白色念珠菌、阴道毛滴虫、加德纳菌、大肠杆菌等中的部分或全部。对应引物设计一组实施例如下:
新冠病毒:
流感病毒:
引物名称 | 引物序列 |
CoV-F3 | TTGAAGGGGTGGACAG |
CoV-B3 | TCTTTTTTCCAGGTTGAAC |
CoV-FIP | GCTGCATATCCTGACCCCTGGGTAGATGGATGGTACG |
CoV-BIP | CACAGAATGCCATTGACGATACTCTTTACCTACTGCTGTGAAC |
CoV-LF | CTCATTTTGAGTGATAAC |
CoV-LB | GTTATTGAAAAGAATACACA |
肺炎链球菌:
肺炎支原体:
引物名称 | 引物序列 |
CoV-F3 | CTCACCGTAGGGACA |
CoV-B3 | GCCCCGGGATTACC |
CoV-FIP | CGTCAGGGCGGGTGCTCTTCACAAGTACCACCACGAC |
CoV-BIP | TGCGCCACACCACCATGGGAGGGAGGAAAAGCT |
CoV-LF | ATTGCTGGCGTGAGC |
CoV-LB | CGCGCTTACCCGTGA |
白色念珠菌:
阴道毛滴虫:
引物名称 | 引物序列 |
CoV-F3 | GGCCGTACAACGTATCG |
CoV-B3 | TCGAGGGCGATAGCAA |
CoV-FIP | CACGGCCAGCGAGGTTATGTGTGATGGTGTTTCCCACACAGTT |
CoV-BIP | TGGTCAAGCTTCTCACAGTGTGTGGCTTCTCCTTGATGTCACGA |
CoV-LF | GTGTGGAAGGGAGTACTTCGTA |
CoV-LB | AACAGCCGAAAGAAATCGT |
加德纳菌:
大肠杆菌:
最后应说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案,而非对其限制;尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,本领域的普通技术人员应当理解:其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换,而这些修改或者替换,并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
序列表
<110> 清华大学
<120> 采样拭子快速检测方法及拭子采样集成分析系统
<160> 48
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
tttcacacgt ggttattacc c 21
<210> 2
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
gtaccaaaac cagcctctt 19
<210> 3
<211> 45
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
ggtcccagag acatgtacat ggtcaactca ggacttgttc ttacc 45
<210> 4
<211> 43
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
gaggtttgat aaccctgtcc taccattatt agttctcagt gga 43
<210> 5
<211> 13
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
ccaagtaatg gaa 13
<210> 6
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 6
gatggtttat ttgc 14
<210> 7
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 7
ttgaaggggt ggacag 16
<210> 8
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 8
tcttttttcc aggttgaac 19
<210> 9
<211> 37
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 9
gctgcatatc ctgacccctg ggtagatgga tggtacg 37
<210> 10
<211> 43
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 10
cacagaatgc cattgacgat actctttacc tactgctgtg aac 43
<210> 11
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 11
ctcattttga gtgataac 18
<210> 12
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 12
gttattgaaa agaatacaca 20
<210> 13
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 13
aactgattga aagctca 17
<210> 14
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 14
acggctaatc ccatt 15
<210> 15
<211> 40
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 15
caaacctgct tcatctgcta gagtcatgac ggactaccgc 40
<210> 16
<211> 46
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 16
ccgaaaacgc ttgatacagg aacaacggtc tgagtggttg tttggt 46
<210> 17
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 17
tgcgtaagag ttctataaag 20
<210> 18
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 18
ttagctggat aaaacgcacg 20
<210> 19
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 19
ctcaccgtag ggaca 15
<210> 20
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 20
gccccgggat tacc 14
<210> 21
<211> 37
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 21
cgtcagggcg ggtgctcttc acaagtacca ccacgac 37
<210> 22
<211> 32
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 22
tgcgccacac caccatggga gggaggaaaa gc 32
<210> 23
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 23
attgctggcg tgagc 15
<210> 24
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 24
cgcgcttacc cgtga 15
<210> 25
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 25
cttcacaaca caccac 16
<210> 26
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 26
ttctgacaac acacat 16
<210> 27
<211> 47
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 27
ttcaacgtat cctgaacagg tgtgtgtgaa gcagtaccta tcccacc 47
<210> 28
<211> 44
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 28
ccaaccacca ggaatcagac tgtggcatca acttgatagc acaa 44
<210> 29
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 29
gttgttgcat tcgatac 17
<210> 30
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 30
acgagtaaca accatgtggg a 21
<210> 31
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 31
ggccgtacaa cgtatcg 17
<210> 32
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 32
tcgagggcga tagcaa 16
<210> 33
<211> 43
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 33
cacggccagc gaggttatgt gtgatggtgt ttcccacaca gtt 43
<210> 34
<211> 44
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 34
tggtcaagct tctcacagtg tgtggcttct ccttgatgtc acga 44
<210> 35
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 35
gtgtggaagg gagtacttcg ta 22
<210> 36
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 36
aacagccgaa agaaatcgt 19
<210> 37
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 37
cgggttgata tccgtacc 18
<210> 38
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 38
acatccccga tttacct 17
<210> 39
<211> 41
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 39
aaccccgaaa ggtaatcaac ggtgttacac cgttcgaact g 41
<210> 40
<211> 37
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 40
tcggtagtag gtgtgggagg acagcccaca cgcttag 37
<210> 41
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 41
acgaaggtta gctctcagat t 21
<210> 42
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 42
cggctgcggg tggtttt 17
<210> 43
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 43
ggcatcgtgg attgatga 18
<210> 44
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 44
ggttcgttgg atactcca 18
<210> 45
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 45
tctttcggct tgttgccgtg tgctgctgtc ggctttaacc tc 42
<210> 46
<211> 44
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 46
tacagcgaag aggcagtcag tgtgggtttt tgtcacgcgc tatc 44
<210> 47
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 47
ttcgaaacca atgccaaga 19
<210> 48
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 48
gcgcacttac gcgatt 16
Claims (10)
1.一种拭子采样全集成分析系统,其特征在于,该系统包括:
预处理单元,被配置为将采样拭子进行保存,并将采样拭子上的待检测物质进行洗脱,裂解分离出核酸;
混合单元,被配置为将裂解分离出的核酸与反应试剂均匀混合;
分样扩增单元,被配置为将混合物分配到各检测单元,实现多通道核酸并行扩增;
光学检测单元,被配置对所述分样扩增单元的核酸扩增结果进行检测;
温控单元,被配置为对所述预处理单元和分样扩增单元进行加热控温;
运动控制单元,被配置为对所述预处理单元、混合单元及分样扩增单元的运动进行控制。
2.根据权利要求1所述的拭子采样全集成分析系统,其特征在于,所述预处理单元包括保存管、加热和挤压单元及旋转电机;
所述保存管包括柔性管腔、密封管帽、破碎杆、灭活保存液、针头与保护胶套;
所述柔性管腔的一端设置有所述密封管帽,所述柔性管腔的另一端设置有所述针头与保护胶套;所述柔性管腔内设置有所述灭活保存液;所述柔性管腔内插设有所述破碎杆,所述破碎杆的一端伸出所述密封管帽连接所述旋转电机;所述加热和挤压单元用于加热和挤压所述柔性管腔。
3.根据权利要求1所述的拭子采样全集成分析系统,其特征在于,所述混合单元包括混合管和震荡电机;所述混合管包括波纹形柔性管腔、密封管帽、进样针头与保护胶套及出气针头;
所述波纹形柔性管腔的顶部设置所述密封管帽;所述波纹形柔性管腔的底部设置所述进样针头与保护胶套;所述波纹形柔性管腔的底部还设置所述出气针头,其中,所述波纹形柔性管腔内预装有相应的生化反应试剂。
4.根据权利要求1所述的拭子采样全集成分析系统,其特征在于,所述分样扩增单元包括依次上下叠加组装在一起的分配层、密封层和反应层;
所述分配层包括分配层基体、密封进样孔、排气孔、第一微管道、2个以上的第一微腔体以及与每个第一微腔体连接的针头;所述反应层包括反应层基体、第二微管道以及2个以上的第二微腔体;其中,所述分配层基体顶部设置有所述密封进样孔和排气孔,所述分配层基体内设置所述第一微腔体和第一微管道,各所述第一微腔体通过相应第一微管道连接所述进样孔,各所述微腔体底部均设置有所述针头;所述分配层基体底部设置有所述密封层;所述密封层下方设置真空封装的所述反应层基体,所述反应层基体上设置有2个以上的第二微腔体及相应的第二微管道;所述分配层中第一微腔体连接的针头,刺破所述密封层,通过负压作用,实现将所述分配层第一微腔体中的混合液体,转移至所述反应层中对应的第二微腔体中;
或者,所述分配层包括分配层基体、密封进样孔、排气孔、第一微管道、2个以上的第一微腔体、气泵和带针头的软管;所述反应层包括反应层基体、第二微管道以及2个以上的第二微腔体;其中,所述分配层基体顶部设置有所述密封进样孔和排气孔,所述分配层基体内设置所述2个以上第一微腔体和第一微管道,各所述第一微腔体通过相应第一微管道连接所述进样孔,所述气泵通过连接所述带针头的软管插入所述进样口处;所述分配层基体底部设置有所述密封层;所述密封层下方设置所述反应层基体,所述反应层基体上设置有2个以上的第二微腔体及相应的第二微管道;所述分配层中第一微腔体连接的针头,刺破所述密封层,通过所述气泵的正压作用,实现将所述分配层第一微腔体中的混合液体,转移至所述反应层中对应的第二微腔体中;
或者,所述分配层与所述反应层之间径向排列,通过离心力的作用,实现将所述分配层第一微腔体中的混合液体,转移至所述反应层中对应的第二微腔体中。
5.根据权利要求4所述的拭子采样全集成分析系统,其特征在于,在每个所述第二微腔体的底部,预先用低溶点琼脂糖包埋有多种特异基因检测指标、阳性与阴性质量控制参照的分子引物探针;优选地,所述第二微腔体周边还伸出设置有1个以上的微管道,以便收集进样或反应过程中的残余气体,确保所述第二微腔体中的液体填充饱满没有气泡。
6.根据权利要求4~5任一项所述的拭子采样全集成分析系统,其特征在于,所述光学检测单元,采用一次成像方式对所述分样扩增单元进行检测;或者采用扫描方式对分样扩增单元进行分区域逐个检测;或者采用白光干涉、相衬、浊度进行检测;
优选地,所述光学检测单元包括照明光源、激发滤色片、成像镜头、发射滤色片和CCD探测器;所述照明光源通过斜入射反射式暗场照明方式,并经激发滤色片后,照射所述第二微腔体内的分子引物探针和/或扩增产物,所述第二微腔体内的分子引物探针和/或扩增产物,经激发产生的荧光,分别通过所述成像镜头和发射滤色片发射到所述CCD探测器;或者所述第二微腔体内的分子引物探针和/或扩增产物因浊度变化产生透射、反射或散射光,通过所述成像镜头发射到所述CCD探测器。
7.根据权利要求1~5任一项所述的拭子采样全集成分析系统,其特征在于,还包括信号存储处理与分析单元、有线或无线通讯接口、显示终端和云端大数据服务器;
所述信号存储处理与分析单元,设置有多种病原菌精准医学分子诊断的特异基因检测大数据先验知识库,基于特异基因检测大数据先验知识库对拭子采样的核酸分子诊断检测结果进行人工智能或/和大数据分析,获得多种生物医学指标的特异基因检测鉴定结果;
所述显示终端,用于显示多种生物医学指标的特异基因检测鉴定结果;
所述有线或无线通讯接口,用于将特异基因检测鉴定结果传输给相关人员的手机、云端大数据服务器或国家流行性感染疾病卫生防疫监控网络平台。
8.根据权利要求1~5任一项所述的拭子采样全集成分析系统,其特征在于,所述拭子采样全集成分析系统单个使用;或者多个所述拭子采样全集成分析系统进行环绕式或分层式排列组装,形成台式机或高通量工作站机型,实现多份采样拭子的并行检测。
9.一种采样拭子快速检测方法,其特征在于包括内容为:
将采样拭子放入预装有裂解保存液的保存管中,并拧紧密封管帽;
在旋转电机的作用下通过破碎杆的高速旋转,将采样拭子上的待检测物质洗脱,并在加热和挤压单元的作用下,裂解分离释放出核酸;
分离释放出来的核酸被挤压进入混合管,在震荡电机的作用下与混合管中预装的反应试剂均匀混合;
通过向下挤压将混合单元的混合样品通过第一微管道均匀填充每个第一微腔体;
进一步向下挤压将分配层的第一微腔体中的液体转移至反应层的对应第二微腔体中;
根据核酸扩增的温控条件要求,通过温控单元对反应层加热,从采样拭子上分离释放出来的核酸与预埋分子引物探针发生核酸扩增反应,如果从采样拭子上洗脱的待检测物质裂解分离释放出来的核酸,具有与被释放的特异基因分子引物探针相同的成分,则就会被大量复制成新的核酸扩增产物,否则,不会产生新的核酸扩增产物;
光学检测单元照射分样扩增单元的反应层产生荧光或反射光或/和散射光,并接收这些荧光或反射光或/和散射光信号,然后输入信号存储处理与分析单元,进行人工智能或/和大数据分析,获得多种生物医学指标的特异基因检测鉴定结果。
10.根据权利要求9所述的采样拭子快速检测方法,其特征在于,分子引物包括新冠病毒、流感病毒、肺炎链球菌、肺炎支原体、白色念珠菌、阴道毛滴虫、加德纳菌、大肠杆菌中的部分或全部序列;
其中,新冠病毒如序列1到序列6所示的分子;
流感病毒如序列7到序列12所示的分子;
肺炎链球菌如序列13到序列18所示的分子;
肺炎支原体如序列19到序列24所示的分子;
白色念珠菌如序列25到序列30所示的分子;
阴道毛滴虫如序列31到36所示的分子;
加德纳菌如序列如37到42所示的分子;
大肠杆菌序列如43到48所示的分子。
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2021
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