CN113527395B - 一种腺苷的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种腺苷的晶型及其制备方法。该晶型使用Cu‑Kα辐射，以2q角度表示的X‑射线粉末衍射图谱在11.5º±1、15.2º±1、17.5º±1、18.9º±1、20.5º±1、23.0º±1、24.5º±1和27.4º±1处具有衍射峰。该晶型具有稳定性好，杂质谱更低，粒度均匀，不易降解，作为药品原料可以有效的延长药品有效期的优势。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种腺苷的晶型以及该晶型的制备方法。
背景技术
腺苷（Ado，adenosine）全称腺嘌呤核苷，由腺嘌呤和戊糖结合而成。其CAS号为58-61-7，化学名称为6-氨基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤，化学结构式如式I所示。
腺苷作为一种内源性活性物质，在诊断冠心病等临床多方面均有广泛的应用。腺苷既是腺嘌呤核苷酸的前体，又是其代谢产物，是一种广泛存在于有机体的生理调节物。腺苷可以激活腺苷受体（A受体）发挥生理和药理作用。到目前为止，已发现腺苷的4种受体，即A1、A2、A2b、A3受体。心脏中的Al受体主要分布于心房肌、心室肌、窦房结和房室细胞表面，腺苷及其类似物通过兴奋Al受体而产生负性变时、变力、变传导作用，通过受体后信号转导机制产生心肌保护作用。A2受体依据其与腺苷的亲和力分为高亲和力的A2受体和低亲和力的A2b受体。腺苷与A2受体结合后使cAMP增加，进而扩张血管平滑肌。腺苷与A3受体结合，增加超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽酶的活性，启动细胞的抗氧化系统，减少心肌损伤。启动的A3受体又通过促进肥大细胞脱颗粒，增加肥大细胞过敏介质的释放。腺苷对心肌的保护作用机制可能为：（1）腺苷促进微血管血流量的保持；（2）抑制中性粒细胞的功能；（3）腺苷可以改善心肌能量供给；（4）腺苷抑制氧自由基的产生；（5）腺苷恢复钙平衡；（6）腺苷促进血管修复、抑制心室重构；（7）腺苷介导的缺血预处理与缺血后处理；（8）腺苷抑制心肌细胞的凋亡。腺苷的心脏保护作用与A1、A2和A3受体的激动均有关系。
腺苷可以通过多种途径制备，包括化学合成法、生物发酵法以及通过生物组织分离纯化获得，在合成过程中易产生其他核苷类的杂质，已确认的核苷类杂质包括鸟苷、尿苷、肌苷和腺嘌呤等，虽然目前已有各种方法获得腺苷的晶型，例如，CN1629178A公开了将腺苷粗品加热溶清，0-5℃冷冻结晶12小时以上，过滤烘干得针状结晶的腺苷80g，收率60%。CN110776543A公开了将腺苷粗品加入100℃热纯水中回溶至80g/L左右，降温到10℃以下育晶后抽滤得腺苷成品633kg，产品纯度98.6%。CN111171097A公开了将腺苷溶液降温至4℃，保冷4小时结晶，过滤分离得到腺苷成品54.1g，颜色白色，液相纯度99.50%，外标含量99.68%。总收率为80.75%。CN1727356A公开了将腺苷粗品投入纯化水，在搅拌下加热至溶清，回流过滤，降温至5℃以下离心，将结晶烘干，得白色腺苷结晶。阚微娜等在HPLC法检查腺苷注射液的有关物质文献中公开了酸破坏试验、碱破坏试验、高温破坏试验、氧破坏试验、光破坏试验对杂质含量均有不同程度的影响，目前在上述制备腺苷晶型的现有技术当中，都不同程度地用到了酸、碱、高温，个别晶型也已经表现出纯度不够，也不确定得到的晶型是否稳定。因此，仍需要对腺苷的结晶工艺开展深入研究，不仅要获得稳定性好、不易降解的腺苷晶型，而且应当获得结晶后杂质含量低的晶型，从而进一步确保产品的稳定性。
发明内容
本发明的发明人考察了腺苷在不同结晶条件下得到的结晶产物，对所得结晶产物进行了X-射线粉末衍射、红外检测以及热重分析和DSC检测，发现在某些特定的结晶条件下，不仅可以得到一种稳定性良好的晶型，而且其杂质谱表现更低，增强产品的稳定性同时提升了产品的质量。
本发明提供的腺苷晶型使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在11.5º±1、15.2º±1、17.5º±1、18.9º±1、20.5º±1、23.0º±1、24.5º±1和27.4º±1处具有衍射峰。
优选地，所述腺苷晶型使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在11.5º±1、15.2º±1、17.5º±1、18.9º±1、20.5º±1、21.2º±1、23.0º±1、24.5º±1、25.5º±1、27.2º±1、27.4º±1、28.5º±1、28.8º±1和38.3º±1处具有衍射峰。
更优选地，所述腺苷晶型使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱如图1所示。
本发明所述腺苷的晶型的使用KBr压片测得的红外吸收光谱在约3333±2cm-1、3169±2 cm-1、2920±2 cm-1、2843±2 cm-1、1667±2 cm-1、1605±2 cm-1、1573±2 cm-1和1475±2 cm-1处有吸收峰。优选地，所述腺苷的晶型的使用KBr压片测得的红外吸收图如图2所示。
本发明所述腺苷的晶型的差示扫描量热分析曲线在240.8±2℃处具有一吸热峰，并且在289.9±2℃处具有一放热峰；优选地，其差示扫描量热分析曲线如图6所示。
另一方面，本发明还提供了一种所述腺苷的晶型的制备方法，其包括：将腺苷溶解于热水，用碱调节pH至碱性后析出晶体。
在上述制备方法中，水的重量可以为腺苷重量的5~120倍，优选30~120倍。
在上述制备方法中，溶解的温度可以为60~100℃，优选80~100℃。
在上述制备方法中，所述碱可以为有机碱或无机碱，所述无机碱可以选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，或其两种或两种以上的任意组合；所述有机碱可以选自甲胺、二乙胺、乙二胺、三乙胺，或其两种或两种以上的任意组合。优选地，所述碱为无机碱水溶液或有机碱的水溶液；更优选地，所述无机碱水溶液的浓度为0.1mol/L至饱和水溶液；更优选地，所述有机碱水溶液的浓度为0.1 mol/L~10 mol/L。
在上述制备方法中，所述pH的范围可以为8~14，优选为8~12。
在上述制备方法中，所述析出晶体的温度可以为-5~30℃，优选为0~30℃。
本发明的有益效果在于：经本发明的研究表明，本发明制备的腺苷新晶型不仅在光照、高温、高湿的条件下稳定性均良好，产品也不易降解，而且在受热等条件下，晶型稳定性依然良好，产品也不易降解、杂质谱更低，晶体粒度更均匀，作为药品原料可以有效延长产品有效期，且能够满足生产、运输、储存的制药要求，使得生产工艺稳定、可重复、可控，能够适应工业化生产的需要。
附图说明
结合以下附图说明本发明的具体实施方案：
图1是本发明实施例1得到的腺苷晶型的X-射线粉末衍射图。
图2是本发明实施例1得到的腺苷晶型的红外吸收光谱。
图3是本发明实施例1得到的腺苷晶型的杂质谱。
图4是本发明实施例1得到的腺苷晶型在60℃下考察30天后的X-射线粉末衍射图。
图5是本发明实施例1得到的腺苷晶型在40℃、RH75%条件下考察6个月后的X-射线粉末衍射图。
图6是本发明实施例1得到的腺苷晶型在30℃、RH65%条件下考察36个月后的X-射线粉末衍射图。
图7是本发明实施例1得到的腺苷晶型的TG和DSC图谱。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，以使本领域技术人员更全面地理解本发明，但实施例本身并不以任何方式限制本发明。
本发明的腺苷晶型X-射线粉末衍射（XRPD）数据由BrukerX-射线衍射仪测得，测试条件为：
射线：单色Cu-Ka射线（l＝1.5406）；
扫描方式：q/2q，扫描范围：5-50º；
电压：40KV，电流：40mA；
本发明测定所述的腺苷晶型的红外吸收光谱条件为：仪器为Bruker红外光谱仪，样品制备采用KBr压片法。
实施例1 腺苷晶型的制备
将腺苷100g溶于500g沸水中，用氢氧化钾水溶液（0.1 mol/L）调节溶液pH至12.0，冷却至30℃后，析出晶体，过滤干燥后得到腺苷晶体89.1g，纯度99.9%。图1为该晶型的X-射线粉末衍射（PXRD）图谱，其在11.5º±1、15.2º±1、17.5º±1、18.9º±1、20.5º±1、21.2º±1、23.0º±1、24.5º±1、25.5º±1、27.2º±1、27.4º±1、28.5º±1、28.8º±1和38.3º±1处具有衍射峰。图2为该晶型的红外吸收光谱，在3333±2cm-1、3169±2cm-1、2920±2 cm-1、2843±2 cm-1、1667±2 cm-1、1605±2 cm-1、1573±2 cm-1和1475±2 cm-1处有吸收峰。图7为该晶型的热重分析（TG）和差示扫描量热分析（DSC）图谱，DSC图谱在240.8±2℃处具有一吸热峰，在289.9±2℃处具有一放热峰。将此晶型定义为腺苷的新晶型。
如图3所示，本方法获得的晶型的杂质图谱除腺苷外，主要体现了两种杂质，腺苷酸（保留时间为3.481）和腺嘌呤（保留时间为5.551），而现有技术中公开的腺苷杂质有尿苷、肌苷、鸟苷、腺嘌呤及腺苷酸等较多杂质。且本发明获得的晶型中腺嘌呤杂质的含量与现有技术比明显更低。
实施例2 腺苷晶型的制备
将腺苷100g溶于12000g 80℃水中，用三乙胺水溶液（10 mol/L）调节溶液pH至14，冷却至0℃后，析出晶体，过滤干燥后得到腺苷晶体87.6g，纯度99.8%。得到的晶体样品的X-射线衍射图谱和红外吸收光谱经研究比对，确定为与实施例1得到的晶型一致。
实施例3 腺苷晶型的制备
将腺苷100g溶于6000g 60℃水中，用碳酸氢钠水溶液（饱和溶液）调节溶液pH至8，冷却至10℃后，析出固体，过滤干燥后得到腺苷晶体88.7g，纯度99.9%。得到的晶体样品的X-射线衍射图谱和红外吸收图谱经研究比对，确定为实施例1得到的晶型一致。
实施例4 腺苷晶体影响因素实验
将实施例1制得的腺苷晶型均匀分摊至敞口培养皿中，厚度约5mm，分别放置于高温（60℃）、高湿（92.5%，25℃）和光照（4500lx±500lx）条件下，分别于5天、10天和30天取样检测，并与0天的结果进行对比，结果如表1-3所示。其中，腺苷晶型在60℃下30天后的X-射线粉末衍射图见图3。
表1 腺苷晶型高温稳定性实验结果
表2 腺苷晶型高湿稳定性实验结果
表3 腺苷晶体光照稳定性实验结果
试验结论：本发明的晶体在高温、高湿和光照下稳定性良好，在30天以内能保持稳定的外观和纯度。
实施例4 不同制备条件下得到的腺苷晶型的高温稳定性试验
在实施例1的基础上，更换不同的制备条件获得腺苷晶型，将其分别均匀分摊至敞口培养皿中，厚度为约5mm，放置于高温（60℃）条件下进行高温试验，30天后产品纯度如下表4所示：
表4 不同制备条件下得到的腺苷晶体的高温稳定性实验结果
大量试验结果表明：不同制备条件下会得到不同稳定性、不同杂质表现的晶型，本发明的优选在pH 8-12、析晶温度优选0-30℃、用水量30-120倍时获得的晶型在高温下稳定性良好，在30天以内能够保持稳定的外观形态和纯度。
实施例6 腺苷晶体加速稳定性实验
将实施例1制得的包装好的腺苷晶型置于40℃、RH75%条件下的稳定性试验箱中，放置六个月，分别于3和6月末取样检测，并与0月的结果进行比较。结果见表5。6个月的样品的X-射线粉末衍射图见图4。
表5 腺苷晶体加速稳定性实验结果
试验结果表明：本发明实施例1获得的晶体在40℃、RH75%条件下稳定性良好，在6个月以内能够保持稳定的外观形态和纯度。
实施例7 腺苷晶体长期稳定性实验
将实施例1制得的包装好的腺苷晶型置于30℃、RH65%条件下的稳定性试验箱中，放置36个月，分别于整年末取样检测，并与0月的结果进行比较。结果见表6。36个月的样品X-射线粉末衍射图见图5。
表6 腺苷晶体长期稳定性实验结果
试验结果表明：本发明实施例1获得的晶体长期稳定性良好，在30℃、RH65%条件下，36个月以内能够保持稳定的外观形态和纯度。
实施例8 腺苷晶体粒径测定
将实施例1制得的腺苷晶体进行粒径检测，采用欧美克公司生产的激光粒度分析仪进行测试，具体检测参数如下：
试验结果如表7：
表7 腺苷晶体粒径检测结果
从以上试验数据可以看出，实施例1获得的腺苷晶体，至少有80%的晶体粒径在20-95μm范围内。本发明制备方法获得的晶型，粒径较小，且在一个特定的范围内，说明其晶型粒径的均匀度亦较好。
尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可进行各个条件的适当变化。可以理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。
Claims (11)
1.一种腺苷晶型的制备方法，其特征在于：所述方法包括：将腺苷溶解于水，用碱调节pH后析出晶体，所述pH的范围为8~12；所述水的重量为腺苷重量的30~120倍；所述析出晶体的温度为0~30℃；
所述的晶型使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在11.5º±1、15.2º±1、17.5º±1、18.9º±1、20.5º±1、21.2º±1、23.0º±1、24.5º±1、25.5º±1、27.2º±1、27.4º±1、28.5º±1、28.8º±1和38.3º±1处具有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其使用KBr压片测得的红外吸收光谱在3333±2 cm-1、3169±2 cm-1、2920±2 cm-1、2843±2 cm-1、1667±2 cm-1、1605±2 cm-1、1573±2 cm-1和1475±2 cm-1处有吸收峰。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：其使用KBr压片测得的红外吸收图如图2所示。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：其差示扫描量热分析曲线在240.8±2℃处具有一吸热峰，并且在289.9±2℃处具有一放热峰。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，其差示扫描量热分析曲线如图7所示。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述溶解的温度为60~100℃。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述溶解的温度为80~100℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述碱为有机碱或者无机碱，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，或其两种以上的任意组合；所述有机碱选自甲胺、二乙胺、乙二胺、三乙胺，或其两种以上的任意组合。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述碱为无机碱水溶液或有机碱水溶液。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于：所述无机碱水溶液的浓度为0.1mol/L至饱和水溶液；所述有机碱水溶液的浓度为0.1 mol/L~10 mol/L。
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