CN113521400B - 一种肿瘤切割吻合器钛钉及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种肿瘤切割吻合器钛钉及其制备方法，包括钛钉，钛钉表面修饰有肿瘤药物释放层。本发明所制备的吻合钉能够在使用吻合器切除肿瘤后，残余肿瘤细胞的增殖会高表达谷胱甘肽，从而致使CysM中的二硫键断裂，从而致使甲氨蝶呤释放，进一步清除残存的肿瘤细胞，预防肿瘤复发。
Description
技术领域
本发明涉及吻合器及其制备方法，特别是涉及一种肿瘤切割吻合器钛钉及其制备方法。
背景技术
肿瘤的吻合器切割是肿瘤手术切除手段的一种升级，较传统的手术切除，操作更简便易行、出血少、手术时间短，具有一定优势。但是肿瘤具有侵袭、转移特性，以及考虑到肿瘤切除后病人机体的正常生理功能，往往会导致有部分肿瘤细胞残余，然而这些残余肿瘤有可能会重新发展成为新的实体瘤，从而形成更加恶性的肿瘤。
通常情况下，术后会对病人进行化疗，以巩固治疗结果，但是无论是口服药还是注射制剂，都要经历复杂的血液循环系统以及体内的生物学屏障，大大降低药物利用效率并会导致用，从而限制了化疗疗效。而吻合器切割后，钛钉会存留在体内的原肿瘤病灶部位，如果将化疗药物结合到钛钉表面，持续释放抗肿瘤药物，可以起到提高药物利用效率、减缓毒副作用的目的，进一步清除参与肿瘤细胞，防止复发。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种肿瘤切割吻合器钛钉及其制备方法，该吻合器钛钉可以在肿瘤切除后，在体内持续释放甲氨蝶呤，进一步清除肿瘤细胞，有效预防肿瘤复发。
技术方案：本发明所述的一种肿瘤切割吻合器钛钉，其包括钛钉，钛钉表面修饰有肿瘤药物释放层。
其中，所述释放层通过含二硫键的中间体将抗肿瘤药甲氨蝶呤修饰到钛钉的表面。
上述肿瘤切割吻合器钛钉制备方法包括以下步骤：
(1)对吻合钉进行表面羟基化处理；
(2)将羟基化的吻合钉放入3-羧丙基三乙氧烷丙酮溶液中浸泡，搅拌、浸泡处理后用丙酮冲洗并烘干；
(3)将上述吻合钉浸泡在含有L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的水溶液中，搅拌、浸泡后取出用去离子水冲洗并烘干；
(4)将上述吻合钉浸泡在含有甲氨蝶呤、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺的丙酮溶液中，搅拌、浸泡处理后清洗烘干，即可。
优选地，步骤(1)中，将吻合钉置于等离子表面处理仪，控制温度10～30℃，功率2～10Kw，时间10～30min，对吻合钉进行表面羟基化处理。
步骤(2)中，溶液中3-羧丙基三乙氧烷丙酮的浓度为0.1～5mol/L，浸泡1～2h，反应温度为40～80℃。
步骤(3)中，L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐的浓度为0.5～2mol/L，L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐、EDC、NHS的摩尔比为1∶(1～1.5)∶(1～1.5)，反应时间为8～24h，反应温度为10～40℃
步骤(4)中，甲氨蝶呤的浓度为0.1～2mol/L，甲氨蝶呤、EDC、NHS的摩尔比为1∶(1～1.2)∶(1～1.2)，反应时间为12～24h，反应温度为25～60℃。
其中，该吻合钉的表面结构如下：
具体制备过程的原理如下：
(a)吻合钉的表面羟基化
利用等离子体表面处理仪对吻合钉进行表面羟基化处理；
(b)钛钉的表面处理
将羟基化的吻合钉依次在下述三种溶液中浸泡：①3-羧丙基三乙氧烷丙酮溶液；②L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐(简写为：CysM)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的水溶液；③甲氨蝶呤、EDC、NHS的水溶液。每一步都进行洗涤烘干处理。
本发明中的钛钉通过二硫键修饰抗肿瘤药物甲氨蝶呤，能够在肿瘤切割手术后持续释放甲氨蝶呤，进一步清除残余肿瘤细胞。该钛钉能够在肿瘤切除后，会因肿瘤部位高表达的谷胱甘肽的作用而释放甲氨蝶呤。
本发明的主要目的是对目前已有的肿瘤切割吻合器钛钉的功能化修饰，解决吻合器切割只具有手术切割的单一功能的问题。而单一吻合器切割通常易出现癌细胞残留问题，进而导致肿瘤复发。本发明的的钛钉能够在存在癌细胞残留时及时释放甲氨蝶呤，进一步清除残余肿瘤细胞，有效预防肿瘤复发。
有益效果：本发明所制备的吻合钉能够在使用吻合器切除肿瘤后，残余肿瘤细胞的增殖会高表达谷胱甘肽，从而致使CysM中的二硫键断裂，从而致使甲氨蝶呤释放，进一步清除残存的肿瘤细胞，预防肿瘤复发。
附图说明
图1是按实施例制备的吻合钉在不同浓度的谷胱甘肽溶液中释放甲氨蝶呤的累积量随时间变化曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步地详细描述。
本发明提供了一种可术后进一步清除残余肿瘤细胞的肿瘤切割吻合器钛钉，其制备方法如下：
制备过程具体包括如下五个步骤：
(a)利用等离子体表面处理仪对吻合钉进行表面羟基化处理；
(b)将羟基化的吻合钉放入3-羧丙基三乙氧烷丙酮溶液中浸泡1～2h，浸泡完后用丙酮冲洗并烘干；
(c)将上述吻合钉浸泡在含有足量L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐(简写为：CysM)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的水溶液中24h，取出后用去离子水冲洗并烘干；
(d)将上述吻合钉浸泡在含有足量甲氨蝶呤(简写为：Met)、EDC、NHS的丙酮溶液中24h，取出后依次用丙酮、去离子水冲洗三次并烘干。
实施例1
一种肿瘤切割吻合器钛钉的制备方法，包括如下步骤：
1)吻合钉的表面羟基化
将吻合钉置于EPT-02等离子表面处理仪，控制温度25℃，功率5Kw，时间20min，处理气氛为真空条件，等离子体为氧气的等离子体，对吻合钉进行表面羟基化处理；
2)将羟基化的吻合钉放入浓度为2mol/L的3-羧丙基三乙氧烷丙酮溶液中，50℃下搅拌、浸泡2h，然后用丙酮冲洗并烘干；
3)将上述吻合钉浸泡在含有1mol/L的L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐、1.1mol/L的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、1.1mol/L的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的水溶液中30℃下，搅拌、浸泡12h，然后取出用去离子水冲洗并烘干；
4)将上述吻合钉浸泡在含有0.5mol/L甲氨蝶呤、0.6mol/L 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.6mol/L N-羟基琥珀酰亚胺的丙酮溶液中，40℃下，搅拌、浸泡处理18h，然后清洗烘干，即可。
实施例2
一种肿瘤切割吻合器钛钉的制备方法，包括如下步骤：
1)吻合钉的表面羟基化
将吻合钉置于EPT-02等离子表面处理仪，控制温度30℃，功率4Kw，时间15min，处理气氛为真空条件，等离子体为氧气的等离子体，对吻合钉进行表面羟基化处理；
2)将羟基化的吻合钉放入浓度为5mol/L的3-羧丙基三乙氧烷丙酮溶液中，50℃下搅拌、浸泡1.5h，然后用丙酮冲洗并烘干；
3)将上述吻合钉浸泡在含有2mol/L的L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐、2.3mol/L的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、2.3mol/L的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的水溶液中40℃下，搅拌、浸泡12h，然后取出用去离子水冲洗并烘干；
4)将上述吻合钉浸泡在含有2mol/L甲氨蝶呤、2.3mol/L 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、2.3mol/L N-羟基琥珀酰亚胺的丙酮溶液中，60℃下，搅拌、浸泡处理18h，然后清洗烘干，即可。
实施例3
以pH为7.3的的磷酸缓冲盐溶液(PBS)为溶剂，配置谷胱甘肽浓度为0，2，4，6，8μmol/L的溶液。取5份上述实施例1中制备的钛钉，浸泡在10mL上述谷胱甘肽溶液中，分别在0、0.5、1、2、4、6、8、12、24小时取100μL溶液测量其在303nm处的吸光强度。根据事先测定的甲氨蝶呤浓度与其在303nm处的吸光强度之间关系的标准曲线，求得不同时间点下甲氨蝶呤释放的量。如图1所示，在不存在谷胱甘肽的PBS中，甲氨蝶呤几乎不释放，而在含有谷胱甘肽的PBS中，甲氨蝶呤被快速释放出来。此结果说明本发明所提供的钛钉能够在肿瘤部位高表达的谷胱甘肽诱导下释放甲氨蝶呤的特性，从而可以在术后进一步清除肿瘤细胞，有效预防肿瘤复发。
实施例4
一种肿瘤切割吻合器钛钉的制备方法，包括如下步骤：
1)吻合钉的表面羟基化
将吻合钉置于EPT-02等离子表面处理仪，控制温度10℃，功率10Kw，时间30min，处理气氛为真空条件，等离子体为氧气的等离子体，对吻合钉进行表面羟基化处理；
2)将羟基化的吻合钉放入浓度为0.1mol/L的3-羧丙基三乙氧烷丙酮溶液中，50℃下搅拌、浸泡2h，然后用丙酮冲洗并烘干；
3)将上述吻合钉浸泡在含有1mol/L的L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐、1mol/L的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、1mol/L的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的水溶液中40℃下，搅拌、浸泡8h，然后取出用去离子水冲洗并烘干；
4)将上述吻合钉浸泡在含有0.1mol/L甲氨蝶呤、0.1mol/L 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.1mol/L N-羟基琥珀酰亚胺的丙酮溶液中，60℃下，搅拌、浸泡处理12h，然后清洗烘干，即可。
实施例5
一种肿瘤切割吻合器钛钉的制备方法，包括如下步骤：
1)吻合钉的表面羟基化
将吻合钉置于EPT-02等离子表面处理仪，控制温度20℃，功率2Kw，时间30min，处理气氛为真空条件，等离子体为氧气的等离子体，对吻合钉进行表面羟基化处理；
2)将羟基化的吻合钉放入浓度为1mol/L的3-羧丙基三乙氧烷丙酮溶液中，80℃下搅拌、浸泡1h，然后用丙酮冲洗并烘干；
3)将上述吻合钉浸泡在含有2mol/L的L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐、3mol/L的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、3mol/L的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的水溶液中10℃下，搅拌、浸泡24h，然后取出用去离子水冲洗并烘干；
4)将上述吻合钉浸泡在含有1mol/L甲氨蝶呤、1.2mol/L 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1.2mol/L N-羟基琥珀酰亚胺的丙酮溶液中，25℃下，搅拌、浸泡处理24h，然后清洗烘干，即可。
将上述实施例4、5得到的肿瘤切割吻合器钛钉进行测试，测试结果同实施例1。
Claims (5)
1.一种肿瘤切割吻合器钛钉，其特征在于：包括钛钉，所述钛钉表面修饰有肿瘤药物释放层，所述释放层通过含二硫键的中间体将抗肿瘤药甲氨蝶呤修饰到钛钉的表面，其制备步骤如下：
（1）对吻合钉进行表面羟基化处理；
（2）将羟基化的吻合钉放入3-羧丙基三乙氧烷丙酮溶液中浸泡，搅拌、浸泡处理后用丙酮冲洗并烘干；
（3）将上述吻合钉浸泡在含有L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）的水溶液中，搅拌、浸泡后取出用去离子水冲洗并烘干；
（4）将上述吻合钉浸泡在含有甲氨蝶呤、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺的丙酮溶液中，搅拌、浸泡处理后清洗烘干，即可。
2.根据权利要求1所述的肿瘤切割吻合器钛钉，其特征在于：步骤（1）中，将吻合钉置于等离子表面处理仪，控制温度为10~30 ℃，功率为2~10 Kw，时间为10~30 min，对吻合钉进行表面羟基化处理。
3.根据权利要求1所述的肿瘤切割吻合器钛钉，其特征在于：步骤（2）中，溶液中3-羧丙基三乙氧烷丙酮的浓度为0.1~5 mol/L，浸泡温度为40~80 ℃，浸泡时间为1~2h。
4.根据权利要求1所述的肿瘤切割吻合器钛钉，其特征在于：步骤（3）中，L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐的浓度为0.5~2 mol/L，L-胱氨酸二甲酯二盐酸盐、EDC、NHS的摩尔比为1：1~1.5：1~1.5，浸泡时间为8~24 h，浸泡温度为10~40 ℃。
5.根据权利要求1所述的肿瘤切割吻合器钛钉，其特征在于：步骤（4）中，甲氨蝶呤的浓度为0.1~2 mol/L，甲氨蝶呤、EDC、NHS的摩尔比为1：1~1.2：1~1.2，浸泡时间为12~24h，浸泡温度为25~60 ℃。
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Application publication date: 20211022 Assignee: Jiangsu Maxon automation equipment Co.,Ltd. Assignor: HUAIYIN INSTITUTE OF TECHNOLOGY Contract record no.: X2023980050845 Denomination of invention: A tumor cutting stapler titanium nail and its preparation method Granted publication date: 20220412 License type: Common License Record date: 20231208 |