CN113521050B - 含有大麻二酚的组合物及其在治疗全身炎症反应综合征中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有大麻二酚的组合物及其在治疗全身炎症反应综合征中的用途。本发明的组合物包含大麻二酚和γ‑氨基丁酸。利用大麻二酚和γ‑氨基丁酸复配乳化后制备各种制剂，可用于治疗或缓解各种外因或内因导致的全身炎性反应综合征或降低细胞因子风暴及其造成的组织器官损伤的程度；该组合物在应用中，为避免肝脏酶类代谢的首过效应，提高脂溶性物质和水溶性物质的生物利用度，可采用口服、鼻腔喷雾、鼻腔涂抹、透皮给药(穴位贴敷、按摩或注射)方式，本发明组合物在细菌感染、创伤、休克等机体急性损伤所致全身炎症反应综合征的治疗中治疗效果明显，其在病毒感染、癌症晚期或免疫治疗过程中出现的全身炎症反应综合症亦会有潜在的应用前景。

Description

含有大麻二酚的组合物及其在治疗全身炎症反应综合征中的用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及含有大麻二酚的组合物及其在治疗全身炎症反应综合征中的用途。
背景技术
全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)是机体在严重损伤刺激后，释放大量炎性细胞及体液介质，甚至产生细胞因子风暴导致组织广泛损伤的病理生理过程。引起SIRS的因素包括感染或非感染两个方面。感染性因素包括病毒、细菌、真菌等引起的全身性感染，临床见于冠状病毒(SARS、MERS、COVID-19)引起的严重呼吸窘迫症(ARDS)；细菌引起的胆道感染、肠道感染、腹腔感染、创伤感染等；非感染因素包括常见的创伤、出血性休克、缺血再灌注损伤、急性胰腺炎、癌症晚期、免疫治疗药物(如CAR-T、PD-1抗体)致组织损伤等。即使没有外来感染源和直接的组织创伤，机体在应对外界突发事变，例如社会性或心理性应激时，也同样会发生血浆多种炎症性细胞因子释放和肺组织的病理性损伤。尽管SIRS病理过程的启动原因不同，但共同的发生发展过程则殊途同归，即：损伤——机体应激引起一系列防御/免疫应答反应——SIRS——多器官功能障碍综合征(MODS)——多器官功能衰竭(MOF)。研究表明，SIRS发生后机体可以启动内源性抗炎反应，去平衡过度的炎症反应。而过于强烈的内源性抗炎反应称为代偿性抗炎反应综合症(Compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)可引起免疫功能进一步降低和对继发感染易感性的增加。SIRS和CARS的博弈，最终能否达到防御目的且同时走向机体可耐受的平衡决定了患者的预后。在这个病理生理过程中SIRS是一个关键节点，如果患者反应适当或处置得当，病理过程逆转，机体重新恢复内环境稳定，则患者可以痊愈；如果不能很好的控制，也可以发展成多器官衰竭而致死。
根据循证医学研究，临床上对SIRS的西医常规治疗主要包括以下几个方面：1)控制初始感染源如抗病毒、抗菌(抗生素)；2)复苏及血液动力学支持，改善器官灌注及微循环；3)器官功能支持；4)适当营养支持；5)必要时予以镇静/镇痛以及心理疗愈；6)抗炎治疗(肾上腺皮质激素、乌司他丁等)。近年来随着基础免疫学和免疫治疗技术的发展，利用细胞因子拮抗剂治疗细胞因子风暴已有重要进展，如抗IL-6单克隆抗体已经被美国FDA批准上市，被用于CAR-T肿瘤免疫治疗时发生的细胞因子风暴。此外，抗TNF-α、IL-1-β等抗体或可溶性受体，以及抗黏附分子和抗补体等抗体亦被开发用于治疗细胞因子风暴，并在动物体内试验取得了良好的效果，但仍未在临床看到预期的效果。还有应用间充质干细胞输注方法去调节全身炎症反应并进行组织修复的临床研究正在进行。但目前临床仍主要习惯应用肾上腺皮质激素来控制全身炎症反应，尽管其副作用较大。总体来说，迄今SIRS的致死率仍然是临床面临的巨大挑战。
必须指出，全身炎症反应综合征的病理变化主要是全身播散性的炎症细胞活化，其释放的炎症介质很多，且具有不同的峰值时间，同时还有抗炎因子和氧自由基的释放；凝血功能的改变，白细胞与血管内皮细胞的粘附增强，可以在不同的器官组织的微循环内发挥作用，引起器官微循环障碍(微血栓)；以及在攻击致病原的同时攻击自身组织细胞。面对这样一个复杂的、网络化的病理生理过程，单纯对抗某一个炎症介质，在细胞因子风暴这个瀑布反应中很难获得理想效果。此外，机体的整个应激反应不仅启动了非特异和特异性免疫系统，还直接受到心理应激的影响，实际上是神经-免疫-内分泌轴的联动效应。因此，寻找可在神经-内分泌-免疫系统中能牵一发动千钧的靶点或药物，是提高全身炎症反应综合征治疗水平与疗效的关键。
上世纪90年代初开始，研究者发现人体内存在由内源性大麻素和大麻素受体组成的内源性大麻素系统(ECS)。大麻素与体内不同的大麻素受体相互作用，有时是串联序列的，有时是竞争性的，其在维持宿主体内环境稳态的整体调节中起着重要作用。已知的CB1、CB2、GPR55、PPARg等大麻素受体在体内组成了广泛的自然网络，遍布中枢神经系统、免疫系统、内分泌系统、消化系统、循环系统、运动系统等全身各种细胞表面。CB1主要在大脑的神经元中表达，是神经元中最丰富的G蛋白偶联受体之一；而CB2主要在免疫细胞(包括大脑的免疫细胞)中表达。这些CB2受体的功能是通过上调几种抗炎途径来调节对炎症的健康反应，包括抑制T细胞促炎活性。
伊森·鲁索(Ethan Russo)博士首先提出了与疾病相关的内源性大麻素缺乏症理论，他认为，在某些情况下，人体无法产生足够的内源性大麻素或内源性大麻素系统(ECS)正常运作所需的受体。所以，许多功能没有得到适当的调节，使内分泌变得不平衡，从而导致疾病的发展。研究表明大麻素及其受体是与神经变性疾病和自家免疫性疾病如帕金森病、阿尔兹海默病、多发性硬化症，类风湿性关节炎，结肠炎，肝炎和牛皮癣等病理过程相关的关键因素；也与应激后神经-内分泌反应，以及脓毒症，脑、心脏和肠道缺血再灌注损伤等病理生理过程密切相关。
近来从大麻植物中提取的外源性大麻素研究较多，其中主要受到关注的是四氢大麻酚(THC)、大麻二酚(CBD)、大麻酚(CBN)、大麻环萜酚(CBC)、大麻萜酚(CBG)、次大麻二酚(CBV)等。这些大麻素也可以通过化学合成或化学改性获得。大麻提取物中除了大麻素以外，还有萜烯、类黄酮以及其它营养素等成分。其中大麻二酚(CBD)与人体天然产生的大麻素相似，不具有四氢大麻酚(常见毒品-THC)的精神活性、致幻性和成瘾性。最新对CBD油的科学研究表明，ECS中的酶可能会将大麻素(例如CBD)转化为人体所需的其他大麻素。大麻植物中发现的三类主要成份：植物大麻素，萜烯和类黄酮均具有很强的抗炎特性。植物大麻素CBD可以减少白细胞在组织中的浸润，减少TNF-α、IL-6和其他促炎细胞因子的产生，增加抗炎细胞因子IL-10的产生。大麻植物中发现的萜烯和萜类化合物也可与前列腺素受体PGE1和/或PGE2结合发挥有效的抗炎活性。
γ-氨基丁酸(GABA)属强神经抑制性氨基酸，具有镇静、改善睡眠、抗焦虑、抗惊厥、调节血压等生理作用。研究表明，人类大脑中维持一定量的GABA是达到镇静效果的条件。目前美国FDA已经批准CBD作为药品用于治疗两岁以上儿童罕见癫痫病，其药理机制之一就是CBD进入体内可以帮助机体控制内源性神经递质GABA的消耗量，抑制大脑兴奋，达到镇静效果，以降低癫痫发作。
基础研究显示GABA可通过下丘脑——垂体——肾上腺皮质(H P A)轴来调控机体稳态，GABA在肠脑轴(肠道与大脑之间的神经-内分泌-免疫双向信息交流系统)中，对机体神经系统与免疫系统特殊的调控能力对于实现机体稳态发挥着重要作用，其不仅能够参与机体神经系统的信号传递与调控，还能作用于外周系统特别是免疫系统并发挥重要调控作用。例如：GABA可通过抑制细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)的生长及其表面分子CD25与CD28的表达来调控细胞凋亡，进而发挥其免疫抑制功能。
由于全身炎症反应综合征的发生和发展涉及神经-免疫-内分泌轴多个系统和节点，在如此复杂而又纵横交错的系统中，现有技术并未找到哪一个节点是关键节点，以及关键的协同作用靶点。因此，各种制剂单独使用均有很大局限性，很难获得理想效果。目前尚不知GABA是否能够辅助并促进内源性大麻素系统的正常运转，二者联用是否可以改善整体抗炎调节水平，是否二者能够协同且有效的平衡内分泌代谢和免疫反应，是否能够提高全身炎症反应综合征的治疗水平，是否能够降低SIRS导致的多器官衰竭发生并降低死亡率？以及二者如何联用才能达到最佳的治疗效果？这些问题都需要本领域技术人员不断地探索和研究。由于CBD和GABA分别为脂溶性和水溶性原料药，现有技术还存在的技术问题是：如何将二者复配，以怎样的配比方式和使用什么剂型，以及怎样的施用方式下，能够对于治疗或缓解全身炎症反应综合征具有积极效果？本发明从二者联合应用方面进行了大量研究，并观察了两种原料为主要成分制剂的潜在临床应用价值。并在制剂的使用方式方面进行探讨。目的是提高其生物学效应，减少副作用。
发明内容
为解决现有临床治疗中面临的重大技术难题，本发明的目的在于提供一种可在神经-免疫-内分泌系统中能牵一发动千钧的药物，以提高全身炎症反应综合征治疗水平与疗效。
近年来，低浓度的CBD出现在保健品、食品以及护肤品中，以普通消费品形式在世界各地已有所应用。在医疗方面，目前只有美国FDA批准了一种纯化CBD提取物(含量大于98％油基)的药物Epidiolex治疗两种罕见的、难以控制的癫痫(Dravet和Lennox-Gastaut综合症)，尚未见到CBD在其它疾病中作为药物使用。
众所周知，任何一种植物提取成份作为药物，在发挥其治疗作用时都具有偏性，即施用一定剂量获得有效性的同时会随之带来副作用。在CBD药物的两项抗癫痫的临床研究中，一些人经历了与CBD治疗有关的不良反应,如嗜睡、疲倦、腹泻、肝损伤等，甚至有些患者因不能耐受副作用而退出临床试验。因此，如何减少CBD用量，降低副反应，提高疗效，是其能够广泛应用于临床治疗众多疾病的关键。CBD是一种脂溶性物质，而GABA是一种水溶性物质，将二者复配在一起时，既要保证终产品能达到治疗起效所需要的浓度，保持各自的生物活性，又要增加生物利用度，还要尽可能的减少对人体伤害的副作用。这就需要选择合适的溶解剂、添加的乳化剂，以形成微乳液促进机体的吸收。在本发明中，选择的是制药领域常用的，或具有天然的、可食用的、甚至具有有益协同作用的乳化剂或辅助材料，并在后续实验中观察这些介质进入动物的腹腔后对机体的作用。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。本文所用的以下术语具有下文所赋予的含义。
CBD结晶粉为经过特殊工艺精提后CBD含量>98％的纯品；CBD精油为CBD含量为85％～95％的油品，CBD原油为CBD含量为75％～85％的油品，CBD全谱(或广谱)油为CBD含量>40％的油品。CBD油品除了含有CBD之外，还含有不同浓度其他大麻素(如CBN,CBG,CBL,CBC，CBV等)，有时含有少量但含量<0.03％的THC和萜烯及芳香族化合物。特别强调本发明所述CBD概指THC含量<0.03％的CBD。
为实现本发明的目的，具体提供以下技术方案：
第一方面：
本发明继续研究发现，将大麻二酚和γ-氨基丁酸联合施用，在治疗细菌感染、创伤、休克引起的全身炎症反应综合症、改善凝血功能，缓解器官组织损伤，防治多器官功能障碍综合症及多器官衰竭方面具有特别优良的治疗效果，且能降低大麻二酚的用量。同时提示，对起因不同而后发生相同病理生理机制的病毒感染、癌症、免疫治疗后发生的全身炎症反应综合症有潜在的治疗前景；结合两种成分天然具有的生物学效用，对于止痛、及作为神经系统及心理疾病的药物(帕金森综合征、阿尔茨海默病、抑郁症、创伤后应激障碍及改善睡眠、优选治疗癫痫)亦有重要的临床治疗意义。
因此本发明提供了大麻二酚和γ-氨基丁酸在制备治疗全身炎症反应综合征药物、或在制备降低细胞因子风暴及其造成的组织器官损伤的药物中的用途。
具体来说，本发明提供一种具有治疗全身炎症反应综合征功能的组合物，包括大麻二酚和γ-氨基丁酸。
所述大麻二酚与所述γ-氨基丁酸的重量比为1:(2～50)，优选重量比为1:(3～30)。
所述大麻二酚为大麻二酚结晶粉，所述γ-氨基丁酸为γ-氨基丁酸结晶粉时，二者重量比(1～2)：(5～30)，优选重量比为1：(5～25)。
所述组合物还包括食用或药用允许的乳化剂和促溶解剂。所述乳化剂包括非离子型表面活性剂、带电两性表面活性剂，所述乳化剂具体为吐温80、吐温20、大豆磷脂，大豆卵磷脂和/或食用植物油。所述促溶解剂为乙醇。
本发明所述的组合物制剂为油包水微乳液、或水包油微乳液。
将所述组合物制成油包水微乳液、或水包油微乳液可进一步制备成注射剂、口服液、外用膏剂、透皮贴剂、胶囊、滴丸、滴剂和/或喷雾药物。
本发明提供一种具有治疗全身炎症反应综合征功能的组合物，为大麻二酚结晶粉(CBD)与γ-氨基丁酸(GABA)粉的复方配比，其质量含量上GABA占优势。所述大麻二酚为CBD含量≥98％的结晶粉，可在具有经营THC含量<0.03％的CBD相关资质的公司购买，所述γ-氨基丁酸为水溶性γ-氨基丁酸结晶粉(纯度≥98％)，大麻二酚的结晶粉与水溶性γ-氨基丁酸结晶粉的质量重量比(W/W)为1:5～20。
由于本组合物的主要有效成份CBD为脂溶性，另一有效成份GABA为水溶性，故本发明所述组合物还包括药用或食用允许的乳化剂。操作中本组合物中将CBD和GABA分别以不同溶剂溶解，先后加入到配制好的乳化剂中，制备成微乳液。在乳化过程中加大水相时，可形成水包油微乳液(O/W)，宜作为注射剂，同时水溶性的GABA载药量较大。
在配制本组合物时，在市售化学纯吐温80和无水乙醇及生理盐水(或蒸馏水)以1：1:8～20体积比配制能够将CBD和GABA均匀乳化成微乳液。CBD 25～100毫克：GABA 100～300毫克可溶于总体积20毫升乳化液(吐温80和无水乙醇及生理盐水(或蒸馏水)组配成的乳化液)中，用于动物腹腔内注射并被机体吸收。本发明中该组合物中CBD和GABA联合使用的作用优于单独使用CBD或GABA时的作用，并相应减少了CBD和GABA的用量及副作用。(详见实施例和图1-3)。
本发明的组合物中，还可选择大麻二酚为大麻二酚全谱油、大麻二酚精油和/或大麻二酚原油，所述γ-氨基丁酸为γ-氨基丁酸结晶粉时，二者质量体积比1：(2～20)，优选1：(3～10)。
本发明提供一种大麻二酚(CBD)与γ-氨基丁酸(GABA)的组合物，所述大麻二酚为CBD结晶粉或CBD油品，所述γ-氨基丁酸为水溶性γ-氨基丁酸结晶粉，所述大麻二酚油品中大麻二酚的含量为40％～85％，包括CBD全谱油、CBD原油和CBD精油，优选使用CBD含量为75％～85％的CBD原油，所述水溶性γ-氨基丁酸中γ-氨基丁酸粉的纯度为60％-90％，优选的使用≥90％的水溶性γ-氨基丁酸结晶粉。
在本组合物中，使用的乳化剂为天然来源大豆磷脂卵磷脂，或可直接使用卵磷脂，其本身既是资源性食品，对心、肝、脑的保护作用也具有协同药理作用。助溶剂使用95～100％乙醇。
例如将CBD结晶粉100～200毫克溶于无水乙醇2毫升中，卵磷脂5～10克溶于纯净水50毫升，二者混合后加热60℃，磁力搅拌器搅拌30分钟，加双蒸水或生理盐水溶解的2～6克GABA溶液48毫升，涡旋混匀30分钟，形成乳状液。
又例如：采用CBD油品0.5～3毫升(优选CBD含量为75％～85％的CBD原油)，与50毫升10～20％卵磷脂混合后，加热60℃涡旋混和(或超声混合)30分钟，加双蒸水或生理盐水溶解的2～6克GABA溶液40～50毫升，涡旋混匀30分钟，形成乳状液。
在本发明研究中，组合物制成油包水型乳化液(W/O)，其外相为油，在鼻腔涂抹、舌下含服、皮肤外用或穴位贴敷时，根据一般技术常识，脂溶性CBD可直接通过鼻腔、口腔、胃粘膜上皮细胞间隙、皮肤角质细胞间隙、及唾液腺和淋巴吸收，避免肝脏酶类代谢的首过效应，大大提高脂溶性物质的生物利用度。而水溶性GABA包裹在油里形成纳米级微粒，提高了稳定性，促进了吸收，也提高了生物利用度。随着水相的体积加大，可形成水包油(O/W)乳液，可制成口服剂。
当添加促溶解剂，如乙醇或本领域内公知的任一无刺激性药用促溶解剂时，由于微乳液的特殊结构，可将本发明所述的组合物添加其它可形成凝胶的成份，用于制作穴位贴片，根据中医辨证，选择适当的经络和穴位通过透皮给药系统，制成贴片贴敷在相应穴位，具有一定的药物缓释作用；也可以直接涂抹在相应穴位上，进行手法按摩。
本发明提供另一种具有治疗全身炎症反应综合征功能的组合物，该组合物为水溶液型。所述CBD为水溶性CBD，所述GABA为水溶性GABA；按重量份计，所述水溶性大麻二酚与所述水溶性γ-氨基丁酸比例为1:5～15，优选的为1:10。
现有技术存在多种手段可以制备水溶性CBD，比如胶束化技术，本专利中将脂溶性CBD与水溶性GABA通过乳化剂大豆磷脂和促溶解剂乙醇联系起来，做成水包油剂型时，CBD即具有了水溶性。但还有其它的手段可以将脂溶性CBD制备成水溶性制剂。
将上述水溶性大麻二酚和水溶性γ-氨基丁酸按比例配制，得到复方大麻二酚注射液、口服液或与其它材料混合制备相应剂型。
本文所指水溶性大麻二酚包括两类：
1)使用商品化水溶性CBD，即其它技术如纳米技术、脂质体技术、胶束技术等将脂溶性CBD制备成水溶性CBD，将其作为原材料配制复方制剂。
2)直接将上述特别定义的有不同CBD纯度(含量)的CBD全谱油、CBD原油或CBD精油作为油相，水溶性GABA作为水相，添加适量乳化剂制备成水包油(O/W)乳化液。
第二方面：
本发明提供了上述组合物的制药用途，所述药物为注射剂、口服液、胶囊、滴丸、滴剂或喷雾剂、外用膏剂、透皮贴剂。其中注射剂的药效学作用及部分药理作用已经在多次动物体内实验中证明(见附图及说明)。根据一般药剂学原理和给药途径的特点，可以利用上述不同复配方法(水包油，油包水)，根据给药途径的改变，进行剂量调整，并添加本领域常用辅料，改变乳化液的粘稠度等，以适应临床需要。所述药为以下任一：
(1)治疗或缓解全身炎症反应综合征的药物；所述全身炎症反应综合征的发生诱因包括病毒或细菌感染、创伤、休克、癌症、社会性或心理性应激，优选所述药为治疗細菌感染或病毒感染引起的全身炎症反应综合症及多器官功能障碍综合症；
(2)止痛药物；
(3)治疗神经系统疾病及精神心理疾病的药物：如帕金森综合征、阿尔茨海默病、抑郁症、创伤后应激障碍，优选治疗癫痫；
(4)改善凝血功能，缓解器官组织损伤；
(5)改善睡眠的药物及保健品。
上述药物中，大麻二酚与γ-氨基丁酸的重量比为1:(2～50)，优选重量比为1:(3～30)。
当大麻二酚为大麻二酚结晶粉，γ-氨基丁酸为γ-氨基丁酸结晶粉时，二者重量比(1～2)：(5～30)，优选重量比为1：(5～25)；
当大麻二酚为大麻二酚全谱油、大麻二酚精油和/或大麻二酚原油，γ-氨基丁酸为γ-氨基丁酸结晶粉时，二者质量体积比1：(2～20)，优选1：(3～10)。
第三方面：
本发明提供了大麻二酚组合物制成复方制剂后的使用方法：本发明大麻二酚组合物的油包水乳化液(W/O)，主要用作口服制剂舌下含服；口腔或鼻腔喷雾；鼻腔内涂抹；亦可以通过透皮给药系统进行皮肤涂抹或贴敷，特别是穴位涂抹按摩或贴敷。还可以进一步优化乳化剂(O/W)配方和步骤制成作为注射剂，优选以极小剂量用于穴位注射。
本发明的特点在于：
1)本发明直接使用提取的极低THC含量(<0.03％)，具有较高CBD含量并含有具随行效应的其它大麻素、萜烯等成份的大麻二酚油品和/或CBD结晶粉，与药食同源的水溶性γ-氨基丁酸配伍；CBD结晶粉作为制作注射剂使用；优选同为药食同源的大豆磷脂(或卵磷脂)作为乳化剂，尽量减少不必要的其它化学制剂和成份的加入。
2)根据临床需求不同和给药途径不同，将脂溶性CBD与水溶性GABA复方，并联合相应的乳化剂和助溶剂制备成油包水(W/O)或水包油(O/W)微乳液，可灵活适应药物研发的需要：如期望减少肝脏首过效应，直接通过黏膜和皮肤细胞间隙、舌下腺和淋巴吸收的脂溶性强的油包水制剂，以及水溶性更好、适合注射和口服的水包油制剂。
3)将水溶性CBD与水溶性GABA直接混合制成复方制剂，优选用于注射剂和口服液。
4)所提供的含有大麻二酚的组合物有望开发为一种可在神经-免疫-内分泌系统中多节点发挥作用的药物，以期有效降低细胞因子风暴及其造成的组织器官损伤的发生率；提高全身炎症反应综合征治疗水平与疗效。
通常两种以上的药物合用时，按照协同作用所呈现的强度不同可分为相加作用和增强作用。虽然CBD和GABA在体内调节机体内环境稳定方面通过不同途径，相互之间的作用也还不甚明了，但本发明研究过程中发现将二者结合起来，可以发挥比单独使用更好的效果(见图1-3)
附图说明
图1为CBD及与GABA联合给药对脓毒症小鼠整体状态的影响。
图2为CBD及与GABA联合给药对脓毒症小鼠一周生存率的影响。
图3为CBD及与GABA联合给药对脓毒症(CLP)小鼠外周血细胞因子和凝血功能的影响。A.各组小鼠外周血IL-6水平；B.各组小鼠外周血IFN-γ水平；C.各组小鼠外周血IL-4水平；D.各组小鼠外周血IFN-γ/IL-4比值；E.各组小鼠外周血D-二聚体水平；F.各组小鼠外周血凝血酶-抗凝血酶复合物水平。***P＜0.01，*P＜0.05。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的优选实施方式进行详细说明。需要理解的是以下实施例的给出仅是为了起到说明的目的，并不是用于对本发明的范围进行限制。本领域的技术人员在不背离本发明的宗旨和精神的情况下，可以对本发明进行各种修改和替换。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。CBD结晶粉、含量为75％～85％的CBD全油和水溶性CBD制剂均为有经营资质的企业市售；所述γ-氨基丁酸结晶粉在多家企业均可购得，要求至少是食品级且GABA含量90％以上。
实施例1微乳液制剂的配制
(1)乳化剂的配制：量取0.5毫升吐温80与0.5毫升无水乙醇及9毫升生理盐水，磁力搅拌器混匀制备成10毫升药物溶解及乳化剂，记为介质(Vehicle)组。
(2)CBD微乳液的配制：量取0.5毫升吐温80与0.5毫升无水乙醇加入40毫克CBD结晶粉(CBD含量>98％)，磁力搅拌器混匀2分钟后，加热60℃并吹打，继续涡旋5分钟，促其充分溶解，与9毫升生理盐水混合，继续涡旋30分钟，记为CBD微乳液组。
(3)GABA微乳液的配制：量取0.5毫升吐温80与0.5毫升无水乙醇，磁力搅拌器混匀，而后与含300毫克GABA(纯度98％)的9毫升生理盐水混合，涡旋30分钟，充分混匀形成微乳液。记为GBAB微乳液组。
(4)CBD与GABA复方微乳液的配制：量取0.5毫升吐温80与0.5毫升无水乙醇，磁力搅拌器混匀制成药物溶解剂，而后加入40毫克CBD结晶粉(CBD含量>98％)，磁力搅拌器涡旋2分钟后，加热60℃并吹打，继续涡旋5分钟，促其充分溶解。300毫克GABA(纯度98％)加入到生理盐水9毫升配制GABA水溶液，充分混匀。将CBD溶液和GABA溶液混合涡旋30分钟，形成微乳液。记为CBD+GBAB微乳液组。
以上步骤(1)-(4)分别制得的四种制剂配制后，均通过0.22μ滤器除菌过滤，备用于下列的动物体内实验。
实施例2 CBD及与GABA联合干预对脓毒症(CLP)小鼠整体表现及生存率的影响
通过盲肠结扎穿孔术(CLP)，构建小鼠脓毒症模型，在未使用抗感染(抗生素)治疗的条件下，观察CBD及CBD联合GABA制剂干预后不同组间脓毒症小鼠一周整体生存状态及生存率。
1)动物模型
采用C57野生型小鼠60只，雄性，体重20～22克。共分6组，每组10只。常规0.5％水合氯醛腹腔内注射麻醉，利用盲肠结扎穿孔术(CLP)构建小鼠脓毒症模型。
2)模型分组
(1)CLP+介质组(Vehicle)：小鼠开腹后，施行盲肠结扎穿孔术，术后腹腔内注射100微升配制好的上述用来溶解药物的溶剂(Vehicle)，作为小鼠脓毒症模型未治疗空白介质对照。
(2)CLP+CBD微乳液组：手术同(2)组，术后腹腔内注射100微升CBD微乳液(CBD20mg/kg体重)。
(3)CLP+GABA微乳液组：手术同(2)组，术后腹腔内注射100微升GABA微乳液(GABA150mg/kg体重)。
(4)CLP+CBD+GBAB微乳液组：手术同(2)组，术后腹腔内注射100微升CBD(CBD20mg/kg体重)+GBAB(150mg/kg体重)微乳液。
(5)CLP+泰能(注射用亚胺培南西司他丁钠，Imp)：手术同(2)组，术后腹腔内注射100微升医用亚胺培南西司他丁钠注射液(25mg/kg体重)，为抗菌素对照组。
(6)CLP+血必净(XBJ)：手术同(2)组，术后腹腔内注射100微升血必净注射液(4mg/kg体重)。这是一种临床常用治疗全身炎症反应综合征及器官功能障碍综合征的中药复方注射液，作为抗炎阳性对照。
根据治疗分组给予不同的药物处理。所有小鼠采用术后左下腹即刻给药一次，以后每12h重复给药一次，连续给药3天。
3)观察指标
本组实验小鼠观察7天。观察指标：
(1)术后症状的观察及评分：CLP术后小鼠出现明显嗜睡、竖毛、寒颤、腹泻、眼泪分泌、行动迟缓。
(2)造模后一周死亡率的观察
4)结果
(1)结果显示CBD20mg+GABA150mg组不仅未出现较CBD和GABA单独用药组更多的副反应，反而较相同剂量的单独用药组明显改善了CLP术后小鼠整体生存状态(见图1)。
(2)CBD(20mg/kg)+GABA(150mg/kg)组小鼠一周生存率为60％，明显高于空白介质组，略高于CBD单药组(20mg/kg,)和血必净(XBJ)组生存率50％，略低于抗生素亚胺培南(泰能)组，可明显改善CLP小鼠生存率(见图2)。
鉴于本实验使用的是腹腔内创伤、组织坏死及明确细菌感染引发的致死性脓毒症模型，并发生了全身炎症反应综合症(细胞因子风暴)，在未进行手术清创和使用抗生素进行病因治疗的情况下，使用CBD联合GABA可以明显改善小鼠整体状态，特别是能明显提高小鼠生存率，具有重要的临床意义，提示对类似新冠肺炎暂无针对病因治疗方法的全身炎症反应综合征一类疾病有潜在的治疗前景。
实施例3 CBD及与GABA联合干预对脓毒症(CLP)小鼠外周血细胞因子和凝血功能的影响
1、动物模型
采用C57野生型小鼠，雄性，体重20～22克，所有小鼠常规0.5％.水合氯醛腹腔内注射麻醉，利用盲肠结扎穿孔术(CLP)构建小鼠脓毒症模型。致伤手术操作及治疗同实施例2，增加一组健康对照。
2、治疗分组：小鼠共70只，每组10只
(1)健康对照组：小鼠术前与其它小鼠一样禁食水12小时，不做任何手术处理，术后与其它组同时给予食、水。
(2)CLP+介质组
(3)CLP+CBD(20mg/kg)
(4)CLP+GABA(150mg/kg)
(5)CLP+CBD(20mg/kg)+GBAB(150mg/kg)
(6)CLP+泰能(注射用亚胺培南西司他丁钠)(25mg/kg)
(7)CLP+血必净(4mg/kg)
以上各组小鼠术前均禁食水12小时，术后除了健康对照组以外，均立即生理盐水1毫升皮下注射给以支持。
3、标本采集
CLP模型构建及药物治疗后的24h后，从眼眶采集各组小鼠的外周血，分离血清，通过ELISA方法检测，比较各组小鼠外周血中细胞因子IL-6、IL-4和IFN-γ的表达情况，以及凝血指标(D2聚体、凝血酶-抗凝血酶复合物TAT)。
4、结果
(1)CBD及CBD联合GABA组可明显改善脓毒症小鼠全身炎症反应状况：
空白介质组IL-6水平较健康对照组明显升高(93.10±5.21vs.57.78±9.34,P＜0.01)，说明脓毒症致伤后未治疗的空白介质组小鼠炎性细胞因子IL-6增高非常显著。血必净(XBJ)组，抗生素(Imp)组，CBD单药组、及CBD+GABA联合组的IL-6水平均显著低于未予治疗的空白介质组(P＜0.01)，其中抗生素组、CBD+GABA组小鼠外周血炎症指标IL-6下降最为明显，提示CBD、CBD联合GABA能够在小鼠脓毒症早期下调外周血炎症因子，抑制全身性炎症反应(图3的A图)。由于该模型为明确的创伤、细菌感染引发脓毒症模型，在未使用抗生素，单独使用CBD或CBD联合GABA即可控制细胞因子风暴，具有重要的临床意义。
(2)CBD及CBD联合GABA组可调节脓毒症小鼠免疫功能
a.不同干预对脓毒症小鼠IFN-γ水平的影响
抗生素(Imp)组、CBD单药组、CBD+GABA组IFN-γ的水平均显著低于空白介质组，说明在脓毒症早期CBD单药和联合GABA均能抑制过强的免疫反应。而血必净(XBJ)组IFN-γ则显著高于空白介质组，GABA单药则未对IFN-γ造成明显影响。说明CBD抗脓毒症反应中对IFN-γ的影响与血必净和GABA不同(图3的B图)。
b.不同干预对脓毒症小鼠IL-4水平的影响
空白介质组IL-4水平较健康对照组明显升高，说明脓毒症致伤后未治疗的空白介质组小鼠抗炎性细胞因子IL-4增高非常显著。血必净(XBJ)组、抗菌素(Imp)组和GABA单药组IL-4均较脓毒症致伤后未治疗的空白介质组显著降低，而CBD单药组和CBD+GABA组IL-4均较脓毒症致伤后未治疗的空白介质组显著增高，说明CBD单药和CBD+GABA增强了外周血抗炎因子的水平(图3的C图)。
c.不同干预对脓毒症小鼠IFN-γ/IL-4比值的影响
与脓毒症致伤后未治疗的空白介质组相比，血必净(XBJ)组IFN-γ/IL-4比值显著增高；CBD单药组和CBD+GABA组IFN-γ/IL-4比值则显著降低，说明在脓毒症早期CBD及CBD联合GABA可能通过介导Th细胞的分化向Th2偏移，促进Th2细胞介导的免疫应答，以调节小鼠免疫反应的适度，与血必净的药理作用不同(图3的D图)。
(3)CBD及CBD联合GABA组可改善脓毒症小鼠凝血功能
a.不同干预对脓毒症小鼠外周血D2聚体(D-D)的影响
与空白介质对照组相比，CBD组和CBD联合GABA治疗组均能显著降低小鼠D2聚体(***P≤0.01)水平，血必净和抗生素亦有同样的作用(图3的E图)。
b.不同干预对脓毒症小鼠外周血凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)水平的影响
与空白介质对照组相比，CBD组能显著降低小鼠凝血酶-抗凝血酶复合物水平(628.85±89.18VS 482.67±122.12，*P≤0.05)；CBD联合GABA治疗组降低小鼠凝血酶-抗凝血酶复合物水平更加显著(628.85±89.18 VS 405.53±31.52，***P≤0.01)(图3的F图)。
本实验结果显示CBD20mg与GBAB150mg联用后，比相同剂量的CBD20mg或GBAB150mg单独使用更加高效，表现在对CLP小鼠生存率，外周血细胞因子的下调作用和改善CLP小鼠凝血功能的作用均优于CBD20mg微乳液组和GABA150mg微乳液组。鉴于在多批次重复实验中观察到，CBD+GABA联合用药在脓毒症小鼠的生存率的提高方面较CBD单药更加稳定和可重复，故最优选CBD+GABA联合制剂。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (8)

1.大麻二酚和γ-氨基丁酸在制备治疗全身炎症反应综合征药物中的用途；
所述大麻二酚与所述γ-氨基丁酸的重量比为1:(2～50)，所述的全身炎症反应综合征伴随产生细胞因子风暴导致组织器官损伤；所述全身炎症反应综合征的发生诱因为病毒、细菌感染和/或创伤。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述大麻二酚与所述γ-氨基丁酸的重量比为1:(3～30)。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述大麻二酚为大麻二酚结晶粉，所述γ-氨基丁酸为γ-氨基丁酸结晶粉，二者重量比为1：(5～30)。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述大麻二酚为大麻二酚结晶粉，所述γ-氨基丁酸为γ-氨基丁酸结晶粉，二者重量比为1：(5～25)。
5.根据权利要求2-4任一所述的用途，其特征在于，所述药物还包括食用或药用允许的乳化剂和促溶解剂，所述乳化剂含有非离子型表面活性剂、带电两性表面活性剂。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在在于，所述乳化剂为吐温80、吐温20、大豆磷脂，大豆卵磷脂和/或食用植物油；所述促溶解剂为乙醇。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述药物被制成油包水微乳液、或水包油微乳液。
8.根据权利要求5所述的用途，所述药物为注射剂、口服液、外用膏剂、透皮贴剂、胶囊、滴丸、滴剂或喷雾。
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