CN113512015A - 一种工业化提纯三尖杉宁碱的方法 - Google Patents

一种工业化提纯三尖杉宁碱的方法 Download PDF

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滕院
赵晓怡
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Abstract

本发明公开了一种工业化提纯三尖杉宁碱的方法，先通过对三尖杉宁碱原料拌料、晾料制成料胶，再通传统的过柱层析方法即可得到三尖杉宁碱半成品，最后重结晶得到三尖杉宁碱成品。本发明有效提高了三尖杉宁碱的含量(≥98.5％)，大幅度降低了其中杂质数量、含量，使三尖杉宁碱产品质量得到保障，同时使提纯三尖杉宁碱时分离纯化效果好、收率高，三尖杉宁碱的总收率达≥80％、上样量大、可回收反复进行料胶拌料、三尖杉宁碱杂质数量和含量大幅减少或降低，不仅保证三尖杉宁碱含量的同时还保证了三尖杉杂质最低水平。

Description

一种工业化提纯三尖杉宁碱的方法
技术领域
本发明涉及植物提取物的分离纯化技术领域，尤其涉及一种工业化提纯三尖杉宁碱的方法。
背景技术
紫杉醇是一种从裸子植物红豆杉的树皮分离提纯的天然次生代谢产物，经临床验证，具有良好的抗肿瘤作用，特别是对癌症发病率较高的卵巢癌、子宫癌和乳腺癌等有特效，紫杉醇是近年国际市场上最热门的抗癌药物，被认为是人类未来20年间最有效的抗癌药物之一；
近年来地球人口和癌发率呈爆发性增长，对紫杉醇的需求量亦明显增大，临床和科研所需的紫杉醇主要是从红豆杉中直接提取，由于紫杉醇在植物体中的含量相当低(公认含量最高的短叶红豆杉树皮中也仅有0.069％)，大约13.6kg的树皮才能提出1g的紫杉醇，治疗一个卵巢癌患者需要3-12棵百年以上的红豆杉树，也因此造成了对红豆杉的大量砍伐，致使这种珍贵树种已濒临灭绝，加之紫杉本身资源很贫乏，而且红豆杉属植物生长缓慢，这对紫杉醇的进一步开发利用造成了很大的困难；
化学合成尽管已完成，但由于需要的条件严格，产量低，经费高，不具有产业意义，现在紫杉醇的半合成方法已比较成熟，被认为是除人工种植外，扩大紫杉醇来源的有效途径，半合成法可以更大限度地利用植物资源，但与直接提取紫杉醇的办法并无本质上区别，需要消耗大量红豆杉树木，仍然不能从根本上解决植物源匮乏的问题，显然从红豆杉植物组织中提取紫杉醇受到极大限制，寻找获取紫杉醇的新途径具有十分重要的意义；
三尖杉宁碱为紫杉醇类似物，其抗癌谱与紫杉醇相近，也可用于合成紫杉醇，三尖杉宁碱是红豆杉中含有的一种天然紫杉烷类物质，它们是制备半合成紫杉醇的起始原料或前体，两种物质结构相似，只是侧链N位略有不同，它是天然存在于红豆杉中，其含量远高于紫杉醇，该方法简单、合成收率高，三尖杉宁碱水解制备10-脱乙酰基巴卡亭III，10-脱乙酰基巴卡亭III再通过与侧链缩合制备半合成紫杉醇、多西紫杉醇、多西他赛等抗癌紫杉烷类药物，三尖杉宁碱产品进一步拓展了紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛的来源渠道，实现资源循环利用。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种工业化提纯三尖杉宁碱的方法，使提纯时三尖杉宁碱的分离纯化效果好、收率高，三尖杉宁碱的总收率达≥80％、上样量大、可回收反复进行料胶拌料、三尖杉宁碱杂质数量和含量大幅减少或降低，不仅保证三尖杉宁碱含量的同时还保证了三尖杉杂质最低水平。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种工业化提纯三尖杉宁碱的方法，包括如下制备步骤：
(1)三尖杉宁碱含量为7～35％三尖杉宁碱粗产品为原料产品；
(2)用工业级硅胶进行拌料，拌料重量料胶比为1:1.3～2；
(3)用工业级硅胶作固定相，样品与硅胶总装柱重量料胶比为1:3.7±0.5；
(4)丙酮：石油醚＝1000:400(V/V)或Rf:0.1～0.2作流动相；
(5)用硅胶柱层析分离纯化三尖杉宁碱，原料先与硅胶制成料胶置于净硅胶柱顶端，干法上样；
(6)流动相洗脱时，层析柱流出液流速为150～200L/h；
(7)洗出液按TLC点板分段收集；
(8)分出三尖杉宁碱段次，浓缩得三尖杉宁碱半成品；
(9)三尖杉宁碱半成品再通过丙酮：石油醚＝1:0.6～1(V/V)重结晶得到三尖杉宁碱成品。
优选地，所述工业级硅胶为粒径为200～300目。
优选地，所述流动相为丙酮、石油醚。
优选地，所述流动相比例为丙酮：石油醚＝1000:400或Rf:0.1～0.2(V/V)。
优选地，所述样品与硅胶总装柱重量料胶比为1:3.7±0.5。
优选地，所述拌料重量料胶比为1:1.3～2。
优选地，所述层析柱流出液的流速为150～200L/h。
优选地，所述重结晶所用溶剂丙酮：石油醚＝1:0.6～1(V/V)。
本发明与现有技术相比，其有益效果为：
1、分离纯化效果好，很方便的将三尖杉宁碱含量为7～35％三尖杉宁碱粗产品纯化为三尖杉宁碱含量≥98.5％的三尖杉宁碱成品。
2、收率高，三尖杉宁碱的总收率达≥80％。
3、上样量大，样品与硅胶总装柱重量料胶比为1:3.7±0.5。
4、硅胶重复利用次数多，顶端的料胶当柱层析结束，可回收反复进行料胶拌料，下层净硅胶经洗柱后可重复利用8次以上，重复利用完结束还可进行拌料胶使用。
5、三尖杉宁碱杂质数量和含量大幅减少或降低，不仅保证三尖杉宁碱含量的同时还保证了三尖杉杂质最低水平。
附图说明
图1为本发明中的紫杉醇分子结构图；
图2为本发明中的三尖杉宁碱分子结构图；
图3为本发明中的10-脱乙酰基巴卡亭III的分子结构图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
需要说明的是，当元件被称为“固定于”另一个元件，它可以直接在另一个元件上或者也可以存在居中的元件。当一个元件被认为是“连接”另一个元件，它可以是直接连接到另一个元件或者可能同时存在居中元件。本文所使用的术语“垂直的”、“水平的”、“左”、“右”以及类似的表述只是为了说明的目的，并不表示是唯一的实施方式。
实施例1：一种工业化提纯三尖杉宁碱的方法，具体操作如下：
(1)原料样品中三尖杉宁碱含量为12.6％的三尖杉宁碱粗品500g，其中三尖杉宁碱有效量63g；
(2)三尖杉宁碱样品溶于4L丙酮中，称取工业级硅胶650g加入其中，拌料、干燥得料胶1149g；
(3)称取1100g工业级硅胶装入直径150mm、高1000mm的玻璃层析柱内，用橡皮锤敲打外壁使柱内硅胶填实；
(4)将易干燥的1149g料胶倒入层析柱内，置于净硅胶上方，用橡皮锤敲打外壁使柱内硅胶、料胶填实；
(5)按丙酮:石油醚＝1000:400(V/V)或Rf:0.1～0.2配制流动相，进行柱层析；
(6)按2000ml/瓶收集，1～6瓶洗出液为第I部分，基本无三尖杉宁碱，集中处理回收溶剂；
(7)7～9瓶洗出液为第II部分，TLC监测，有少量三尖杉宁碱，合并浓缩回收溶剂，浓缩物得13.8g，三尖杉宁碱含量3.3％，即三尖杉宁碱有效量0.455g，占原料中三尖杉宁碱的0.7％；
(8)10～19瓶洗出液为第III部分，TLC监测，有大量三尖杉宁碱，合并浓缩回收溶剂，浓缩物得70.7g，三尖杉宁碱含量85.9％，即三尖杉宁碱有效量60.7g，占原料中三尖杉宁碱的96.3％；
(9)20～24瓶洗出液为第IV部分，TLC监测，有少量三尖杉宁碱，合并浓缩回收溶剂，浓缩物得56.3g，三尖杉宁碱含量3.2％，即三尖杉宁碱有效量1.8g，占原料中三尖杉宁碱的2.9％；
(10)将第III部分浓缩物70.7g溶于260ml丙酮溶剂中，加257ml石油醚进行重结晶，重复本步骤3次得晶体经干燥产出三尖杉宁碱样品54.1g，三尖杉宁碱含量98.9％，即三尖杉宁碱有效量53.5g，占原料中三尖杉宁碱的84.9％，即三尖杉宁碱总收率84.9％。
实施例2：一种工业化提纯三尖杉宁碱的方法，具体操作如下：
(1)原料样品中三尖杉宁碱含量为8.2％的三尖杉宁碱粗品650g，其中三尖杉宁碱有效量53.3g；
(2)三尖杉宁碱样品溶于5L丙酮中，称取工业级硅胶975g加入其中，拌料、干燥得料胶1623g；
(3)称取1430g工业级硅胶装入直径150mm、高1000mm的玻璃层析柱内，用橡皮锤敲打外壁使柱内硅胶填实；
(4)将易干燥的1623g料胶倒入层析柱内，置于净硅胶上方，用橡皮锤敲打外壁使柱内硅胶、料胶填实；
(5)按丙酮:石油醚＝1000:400(V/V)或Rf:0.1～0.2配制流动相，进行柱层析；
(6)按2000ml/瓶收集，1～7瓶洗出液为第I部分，基本无三尖杉宁碱，集中处理回收溶剂；
(7)8～9瓶洗出液为第II部分，TLC监测，有少量三尖杉宁碱，合并浓缩回收溶剂，浓缩物得20.3g，三尖杉宁碱含量2.9％，即三尖杉宁碱有效量0.59g，占原料中三尖杉宁碱的1.1％；
(8)10～18瓶洗出液为第III部分，TLC监测，有大量三尖杉宁碱，合并浓缩回收溶剂，浓缩物得59.5g，三尖杉宁碱含量86.1％，即三尖杉宁碱有效量51.2g，占原料中三尖杉宁碱的96.1％；
(9)19～23瓶洗出液为第IV部分，TLC监测，有少量三尖杉宁碱，合并浓缩回收溶剂，浓缩物得45.2g，三尖杉宁碱含量3.1％，即三尖杉宁碱有效量1.4g，占原料中三尖杉宁碱的2.7％；
(10)将第III部分浓缩物59.5g溶于220ml丙酮溶剂中，加218ml石油醚进行重结晶，重复本步骤3次得晶体经干燥产出三尖杉宁碱样品46.2g，三尖杉宁碱含量98.8％，即三尖杉宁碱有效量45.6g，占原料中三尖杉宁碱的85.5％，即三尖杉宁碱总收率85.5％。
实施例3：一种工业化提纯三尖杉宁碱的方法，具体操作如下：
(1)原料样品中三尖杉宁碱含量为27.2％的三尖杉宁碱粗品580g，其中三尖杉宁碱有效量157.8g；
(2)三尖杉宁碱样品溶于4L丙酮中，称取工业级硅胶870g加入其中，拌料、干燥得料胶1446g；
(3)称取1276g工业级硅胶装入直径150mm、高1000mm的玻璃层析柱内，用橡皮锤敲打外壁使柱内硅胶填实；
(4)将易干燥的1446g料胶倒入层析柱内，置于净硅胶上方，用橡皮锤敲打外壁使柱内硅胶、料胶填实；
(5)按丙酮:石油醚＝1000:400(V/V)或Rf:0.1～0.2配制流动相，进行柱层析；
(6)按2000ml/瓶收集，1～5瓶洗出液为第I部分，基本无三尖杉宁碱，集中处理回收溶剂；
(7)6～8瓶洗出液为第II部分，TLC监测，有少量三尖杉宁碱，合并浓缩回收溶剂，浓缩物得48.1g，三尖杉宁碱含量2.7％，即三尖杉宁碱有效量1.3g，占原料中三尖杉宁碱的0.8％；
(8)9～17瓶洗出液为第III部分，TLC监测，有大量三尖杉宁碱，合并浓缩回收溶剂，浓缩物得175.3g，三尖杉宁碱含量86.9％，即三尖杉宁碱有效量152.3g，占原料中三尖杉宁碱的96.5％；
(9)18～22瓶洗出液为第IV部分，TLC监测，有少量三尖杉宁碱，合并浓缩回收溶剂，浓缩物得122.6g，三尖杉宁碱含量3.1％，即三尖杉宁碱有效量3.8g，占原料中三尖杉宁碱的2.4％；
(10)将第III部分浓缩物175.3g溶于650ml丙酮溶剂中，加645ml石油醚进行重结晶，重复本步骤3次得晶体经干燥产出三尖杉宁碱样品136.6g，三尖杉宁碱含量98.5％，即三尖杉宁碱有效量134.6g，占原料中三尖杉宁碱的85.3％，即三尖杉宁碱总收率85.3％。实施例4：一种工业化提纯三尖杉宁碱的方法，具体操作如下：
(1)原料样品中三尖杉宁碱含量为11.3％的三尖杉宁碱粗品610g，其中三尖杉宁碱有效量68.9g；
(2)三尖杉宁碱样品溶于5L丙酮中，称取工业级硅胶854g加入其中，拌料、干燥得料胶1462g；
(3)称取1400g工业级硅胶装入直径150mm、高1000mm的玻璃层析柱内，用橡皮锤敲打外壁使柱内硅胶填实；
(4)将易干燥的1462g料胶倒入层析柱内，置于净硅胶上方，用橡皮锤敲打外壁使柱内硅胶、料胶填实；
(5)按丙酮:石油醚＝1000:400(V/V)或Rf:0.1～0.2配制流动相，进行柱层析；
(6)按2000ml/瓶收集，1～6瓶洗出液为第I部分，基本无三尖杉宁碱，集中处理回收溶剂；
(7)7～9瓶洗出液为第II部分，TLC监测，有少量三尖杉宁碱，合并浓缩回收溶剂，浓缩物得33.3g，三尖杉宁碱含量2.4％，即三尖杉宁碱有效量0.8g，占原料中三尖杉宁碱的1.2％；
(8)10～18瓶洗出液为第III部分，TLC监测，有大量三尖杉宁碱，合并浓缩回收溶剂，浓缩物得76.6g，三尖杉宁碱含量86.7％，即三尖杉宁碱有效量66.4g，占原料中三尖杉宁碱的96.3％；
(9)19～25瓶洗出液为第IV部分，TLC监测，有少量三尖杉宁碱，合并浓缩回收溶剂，浓缩物得45.5g，三尖杉宁碱含量3.3％，即三尖杉宁碱有效量1.5g，占原料中三尖杉宁碱的2.2％；
(10)将第III部分浓缩物76.6g溶于285ml丙酮溶剂中，加270ml石油醚进行重结晶，重复本步骤3次得晶体经干燥产出三尖杉宁碱样品60.1g，三尖杉宁碱含量98.7％，即三尖杉宁碱有效量59.3g，占原料中三尖杉宁碱的86.1％，即三尖杉宁碱总收率86.1％。
实施例5：一种工业化提纯三尖杉宁碱的方法，具体操作如下：
(1)原料样品中三尖杉宁碱含量为7.6％的三尖杉宁碱粗品700g，其中三尖杉宁碱有效量53.2g；
(2)三尖杉宁碱样品溶于6L丙酮中，称取工业级硅胶910g加入其中，拌料、干燥得料胶1608g；
(3)称取1680g工业级硅胶装入直径150mm、高1000mm的玻璃层析柱内，用橡皮锤敲打外壁使柱内硅胶填实；
(4)将易干燥的1608g料胶倒入层析柱内，置于净硅胶上方，用橡皮锤敲打外壁使柱内硅胶、料胶填实；
(5)按丙酮:石油醚＝1000:400(V/V)或Rf:0.1～0.2配制流动相，进行柱层析；
(6)按2000ml/瓶收集，1～7瓶洗出液为第I部分，基本无三尖杉宁碱，集中处理回收溶剂；
(7)8～10瓶洗出液为第II部分，TLC监测，有少量三尖杉宁碱，合并浓缩回收溶剂，浓缩物得19.2g，三尖杉宁碱含量2.6％，即三尖杉宁碱有效量0.5g，占原料中三尖杉宁碱的0.9％；
(8)11～19瓶洗出液为第III部分，TLC监测，有大量三尖杉宁碱，合并浓缩回收溶剂，浓缩物得59.1g，三尖杉宁碱含量86.5％，即三尖杉宁碱有效量51.1g，占原料中三尖杉宁碱的96.1％；
(9)20～24瓶洗出液为第IV部分，TLC监测，有少量三尖杉宁碱，合并浓缩回收溶剂，浓缩物得35.5g，三尖杉宁碱含量3.1％，即三尖杉宁碱有效量1.1g，占原料中三尖杉宁碱的2.0％；
(10)将第III部分浓缩物59.1g溶于220ml丙酮溶剂中，加216ml石油醚进行重结晶，重复本步骤3次得晶体经干燥产出三尖杉宁碱样品46.5g，三尖杉宁碱含量98.6％，即三尖杉宁碱有效量45.8g，占原料中三尖杉宁碱的86.1％，即三尖杉宁碱总收率86.1％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种工业化提纯三尖杉宁碱的方法，其特征在于，包括如下制备步骤：
(1)三尖杉宁碱含量为7～35％三尖杉宁碱粗产品为原料产品；
(2)用工业级硅胶进行拌料，拌料重量料胶比为1:1.3～2；
(3)用工业级硅胶作固定相，样品与硅胶总装柱重量料胶比为1:3.7±0.5；
(4)丙酮：石油醚＝1000:400(V/V)或Rf:0.1～0.2作流动相；
(5)用硅胶柱层析分离纯化三尖杉宁碱，原料先与硅胶制成料胶置于净硅胶柱顶端，干法上样；
(6)流动相洗脱时，层析柱流出液流速为150～200L/h；
(7)洗出液按TLC点板分段收集；
(8)分出三尖杉宁碱段次，浓缩得三尖杉宁碱半成品；
(9)三尖杉宁碱半成品再通过丙酮：石油醚＝1:0.6～1(V/V)重结晶得到三尖杉宁碱成品。
2.根据权利要求1所述的一种工业化提纯三尖杉宁碱的方法，其特征在于，所述工业级硅胶为粒径为200～300目。
3.根据权利要求1所述的一种工业化提纯三尖杉宁碱的方法，其特征在于，所述流动相为丙酮、石油醚。
4.根据权利要求1所述的一种工业化提纯三尖杉宁碱的方法，其特征在于，所述流动相比例为丙酮：石油醚＝1000:400或Rf:0.1～0.2(V/V)。
5.根据权利要求1所述的一种工业化提纯三尖杉宁碱的方法，其特征在于，所述样品与硅胶总装柱重量料胶比为1:3.7±0.5。
6.根据权利要求1所述的一种工业化提纯三尖杉宁碱的方法，其特征在于，所述拌料重量料胶比为1:1.3～2。
7.根据权利要求1所述的一种工业化提纯三尖杉宁碱的方法，其特征在于，所述层析柱流出液的流速为150～200L/h。
8.根据权利要求1所述的一种工业化提纯三尖杉宁碱的方法，其特征在于，所述重结晶所用溶剂丙酮：石油醚＝1:0.6～1(V/V)。
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