CN113507839A - 高负载分散体及其用途 - Google Patents

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贾伊·苏帕麻伊托尔
劳伦·麦克米伦
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Abstract

本公开涉及高负载分散体及其用途。尤其，本公开提供了高负载分散体用于预防和治疗犊牛、牛和其他动物中的疾病的用途。

Description

高负载分散体及其用途
本申请要求于2019年1月16日提交的美国临时专利申请序列号62/792,976的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及高负载分散体及其用途。尤其，本公开提供了高负载分散体用于预防和治疗犊牛、牛和其他动物中的疾病的用途。
背景技术
家畜腹泻病(scours)是一种严重的胃肠道传染病，会导致腹泻和疾病肠炎，意指肠道的炎症。初生犊牛中家畜腹泻病的发生率全年平均30％，并且已报道在冬季月份期间超过50％。家畜腹泻病的大多数病例发生在一个月月龄内的新生犊牛中，最大多数发生在出生3至14天之间。犊牛上家畜腹泻病的细菌负荷导致肠壁脱水和炎症，从而损害了犊牛吸收营养并以适当速度增加体重的能力。在许多情况下，细菌的存在及它们释放的毒素可能伤害重要器官，并且甚至导致死亡。考虑到与这种疾病相关的发病率、死亡率、时间和经济成本，家畜腹泻病的发生仍然是乳制品和肉牛行业的巨大负担。
需要用于家畜腹泻病的额外疗法。
发明内容
本公开涉及高负载分散体及其用途。尤其，本公开提供了高负载分散体用于预防和治疗犊牛、牛和其他动物中的疾病的用途。
例如，在一些实施方式中，本文提供了治疗或预防动物(例如牛)中的肠炎和/或腹泻的方法，所述方法包括：向所述牛给药分散体，所述分散体包括在水相中的分散相，并且其中，所述分散体包括：a)所述分散相中的亲水粘土；和b)所述分散相中的季铵化合物，其中所述给药治疗或预防动物中的所述肠炎和/或腹泻。在一些实施方式中，所述肠炎和/或腹泻是由细菌感染引起的。在一些实施方式中，所述给药杀死细菌或预防细菌生长和/或中和由细菌分泌的毒素。在一些实施方式中，所述给药预防牛的死亡。在一些实施方式中，所述给药治疗或预防脓毒症(例如，由与肠炎和/或腹泻相关的细菌引起的脓毒症)。
进一步的实施方式提供了包括分散体的组合物用于治疗或预防动物(例如牛)中的肠炎和/或腹泻的用途，所述分散体包括在水相中的分散相，并且其中，所述分散体包括：a)所述分散相中的亲水粘土；和b)所述分散相中的季铵化合物。
在又其他实施方式中，提供了包括分散体的组合物，所述分散体包括水相中的分散相，并且其中，所述分散体包括：a)所述分散相中的亲水粘土；和b)所述分散相中的季铵化合物，所述组合物用于治疗或预防动物(例如牛)中的肠炎和/或腹泻。
在一些实施方式中，所述亲水粘土包括蒙皂石(smectite)、锂藻土(laponite)、水辉石(hectorite)、蒙脱土(montmorillonite)或膨润土(bentonite)粘土中的一种或多种。在一些实施方式中，所述季铵化合物包括苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶或其衍生物。在一些实施方式中，所述分散体与代乳品、水或干动物饲料中的一种或多种组合。在一些实施方式中，所述分散体是静脉内给药。在一些实施方式中，所述分散体进一步包括活性剂(例如，以下中的一种或多种：抗微生物剂、镇痛剂、抗真菌剂或抗炎剂)。在一些实施方式中，所述分散体包括以下中的一种或多种：螯合剂、乳化剂、保湿剂、增湿剂、脱粘剂、软化剂、动物饲料、调味剂或增稠剂。
在一些实施方式中，所述牛是犊牛。在一些实施方式中，所述牛为0至30日龄。在一些实施方式中，每日重复所述给药1至30天。在一些实施方式中，所述给药在牛出生后2至12小时内开始。在一些实施方式中，所述给药是在最初的初乳饲喂后至少2小时。在一些实施方式中，所述给药是在饲喂牛之后至少2小时。
在一些实施方式中，所述分散体通过以下方法制备：i)干混所述亲水粘土和所述季铵化合物以产生混合物；ii)向所述混合物中加入水；以及iii)温育所述混合物以形成所述分散体。
本文描述了进一步的实施方式。
附图说明
图1示出了用本公开的实施方式(顶部)和对照(底部)的分散体处理的犊牛的家畜腹泻病的症状的绘图。
图2示出了用本公开的实施方式和对照的分散体处理的犊牛的家畜腹泻病的症状的图表。
定义
如本文所用，术语“分散体”是指稳定的悬浮液。由于粒度和/或具有亲水和疏水位点两者的组分的存在，例如，如在表面活性剂或乳化剂中，这样的分散体可以是稳定的。在一些实施方式中，分散体稳定超过一天、一周、一个月等。
如本文所用，术语“连续相”和“分散相”与分散体系有关，其中，第一材料分散在第二材料细固体或液体颗粒中。在这样的分散体系中，术语“连续相”是指围绕第二“分散相”的第一相。“分散相”是指分散在连续相中的悬浮颗粒或液体液滴。
如本文所用，术语“乳液”是指包括连续相和能够在连续相中形成液滴的非连续相的非均相体系。
如本文所用，术语“乳化剂”是指可降低和/或消除两相体系中的表面和界面张力的试剂。乳化剂试剂可以具有亲水和亲脂基团两者。可以认为乳化剂在连续相中、在分散相中或在两者中。
如本文所用，短语“与……相关”旨在包括以下的任一项或全部：化学结合、电荷吸引、包埋(entrapment)、全部或部分溶解和悬浮。
如本文所用，术语“受试者”是指将成为特定治疗的接受者的任何动物(例如哺乳动物)，包括但不限于人、非人灵长类、伴生动物(例如狗、猫等)、家畜(例如马、牛、山羊、绵羊、猪等)、啮齿动物、鸟等。在一些实施方式中，受试者是犊牛。
如本文所用，术语“药物组合物”是指活性剂与惰性或活性载体的组合，使得组合物特别适用于体内或离体的诊断或治疗用途。
如本文所用，术语“毒性”是指与给药毒物之前的相同细胞或组织相比对细胞或组织的任何不利或有害影响。
具体实施方式
本公开涉及高负载分散体及其用途。尤其，本公开提供了高负载分散体用于预防和治疗动物(例如犊牛和牛)中的疾病的用途。
犊牛家畜腹泻病是与以腹泻和/或肠炎为特征的几种疾病相关的临床体征。犊牛家畜腹泻病可以由以下引起：非感染性原因或感染原因(例如，细菌(例如，包括但不限于，大肠杆菌(Escherichia coli)、沙门菌属(Salmonella spp.)或产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens))、病毒(例如，轮状病毒、冠状病毒、BVD病毒或IBR病毒)、原生动物寄生虫(例如球虫隐孢子虫(Cryptosporidium Coccidia))和酵母菌和霉菌)。
例如，在一些实施方式中，本文提供了用于治疗或预防动物中疾病(例如，犊牛家畜腹泻病(例如，由细菌感染引起的犊牛家畜腹泻病))的分散体。在一些实施方式中，分散体包括在连续相或水相中的分散相。在一些实施方式中，连续相包括液体或凝胶，并且可以任选地包括保湿剂、软化剂、脱粘剂、增湿剂、增稠剂、螯合剂或其他添加剂中的一种或多种。在一些实施方式中，分散相包括：具有带电结合位点的亲水颗粒底物，包括疏水部分和离子部分(例如带电部分、亲水部分)的中间组分，以及任选的包括疏水部分的活性剂(例如，生物活性剂(例如，抗微生物剂等))。在一些实施方式中，中间组分的离子部分被吸引至亲水颗粒底物的带电结合位点。在一些实施方式中，中间组分的疏水部分被吸引至活性剂的疏水部分。在一些实施方式中，中间组分与亲水颗粒底物和活性剂两者之间的吸引力导致组分组装成复合物或超分子颗粒。
示例性分散体描述如下。
分散体
在一些实施方式中，组合物(例如分散体)具有以下的粘度：至少100厘泊(例如，>100厘泊、100-150厘泊、150-200厘泊、>200厘泊、200-300厘泊、>300厘泊、>500厘泊)。在一些实施方式中，组合物具有150-200厘泊的粘度。在一些实施方式中，组合物具有以下的粘度：大于约1000厘泊(例如，1000厘泊…2000厘泊…5000厘泊…10,000厘泊…20,000厘泊…50,000厘泊、100,000厘泊…200,000厘泊等)。在一些实施方式中，组合物是凝胶。在一些实施方式中，通过包括胶凝剂、高粘度添加剂和增加浓度的固体(例如>10％、>15％、>20％、>25％、>30％、>40％、>50％等)获得期望的粘度。
在一些实施方式中，用于静脉内或其他给药的组合物具有小于10厘泊的粘度。
在一些实施方式中，分散体具有包含颗粒材料的连续水相，所述颗粒材料通过小粒度例如亚微米或通过乳化剂保持在悬浮液中。在一些实施方式中，分散体具有包括悬浮微粒或更小的并且可以包括疏水液滴的悬浮相。在乳化剂的帮助下，液滴和有时的固体颗粒可以保持在悬浮液中。在一些实施方式中，“连续水相”或“水相”是指围绕固体颗粒和/或疏水液滴的连续相。水相因此包含悬浮或溶解的组分，例如增稠剂、胶凝剂、保湿剂、增湿剂、乳化剂、螯合剂、稳定剂、粘附剂、软化剂、染料和芳香剂。可以认为软化剂和乳化剂处于水(极性)相和非极性(油)相之间的中间相中。可以认为颗粒和疏水液滴是悬浮相。用于形成水相的水是通过任何已知方式获得的去离子水，已知方式例如离子交换树脂，或在惰性系统中例如在非反应性玻璃中蒸馏，或反渗透。
在一些实施方式中，用于中间组分的化合物包括配体，即，结合至中心颗粒并布置成在暴露部分接受额外组分。在一些实施方式中，用于中间层的化合物是具有疏水尾的季铵化合物；但是，可以如上所述使用和吸引具有离子结构的任何其他化合物。
具有抗微生物特性的配体包括具有反应性无机阳离子的化合物，特别是具有可用于化学反应的一个或多个电子的那些(例如，过渡金属)，和包含已知具有杀菌活性的有机阳离子的化合物。
例如，已充分证明了季铵化合物、碘伏化合物、酚类物质、醇、氯、过氧化物、醛和金属的抗微生物作用。更进一步的细节参见美国专利No.6,288,076，其全部内容通过援引并入本文。在本公开中特别期望用作配体的具有抗微生物特性的配体包括季铵化合物、过渡金属、有机金属化合物、高氯酸盐、带电的含卤素化合物、带电的有机过氧化物、离子聚合物、离子表面活性剂及其混合物。
特别期望的季铵化合物包括十六烷基三甲基溴化铵、三甲基苯基氯化铵、氯化十六烷基吡啶及其混合物。特别期望的过渡金属包括铜、铁、锰、锌、银、汞及其混合物。本公开的抗微生物剂包括附着于胶体颗粒的配体，超过并最高达胶体颗粒的C.E.C.的200％(例如，大于250％或大于300％)，导致抗微生物剂的更强的安全性和有效性。
优选的具有阳离子活性的季化合物是苄索氯铵。苄索氯铵具有离子亲水位点和疏水尾，并且是抗微生物的，并因此是活性的，可用于第二和第三层两者。苄索氯铵可以以例如按固体重量计0.5％的量存在。
季铵化合物可用作第二层和/或抗微生物第三层，例如，以按重量计固体的例如0.50％的量，或以每剂0.001至20g的量。
当化合物具有这样的特性时，它们可以直接或间接地以两层负载至颗粒底物上。可以认为单层上的完全负载为100％负载，并且当在中间第二和第三层两者上均发生完全负载时，可以认为负载为200％。由于额外的复杂相互作用，本公开可以允许高达200％或甚至更高的负载。
在一些实施方式中，本公开提供了颗粒底物。在一些实施方式中，颗粒底物包括亲水颗粒底物。在一些实施方式中，颗粒底物包括亲水亚微米颗粒底物。在一些实施方式中，颗粒底物包括带电结合位点。在一些实施方式中，颗粒底物包括亲水位点(例如，亲水结合位点)。在一些实施方式中，亲水位点是由于离子部分，例如季铵、羧基、磺基、磷基或极性组分，诸如可在具有暴露电子对的化学结合的氧、氮、硫或磷原子中存在的极性组分。这样的组分可以是化合物或聚集体。特别的实例是可在表面活性剂中存在的阴离子、阳离子和非离子基团。在一些实施方式中，颗粒底物具有亚微米直径(例如，<1μm、<0.5μm、<0.2μm、<0.1μm、<0.05μm、<0.02μm、<0.01μm等)。在一些实施方式中，亚微米尺寸提供稳定性。在一些实施方式中，亚微米颗粒是不需要稳定的纳米颗粒。
如本文所用，术语“颗粒底物”意指充当与试剂、化合物、配体、反应性基团、官能团等相互作用的底物的颗粒。可用于本公开的颗粒底物的实例是亲水水合粘土。这样的粘土主要是铝硅酸盐，其中，铝和硅离子中的一些已经由具有不同价或电荷的元素取代。例如，铝(Al3+)可由铁(Fe2+)或镁(Mg2+)取代，从而产生净负电荷。该电荷吸引正阳离子，其转而可能吸引相应的阴离子。
颗粒可以是有机和无机颗粒，包括纳米颗粒。优选的无机材料具有范围为50-1000m2/gm的表面积，其中500-800m2/gm的表面积是特别期望的。粘土型矿物的有用的合成类型包括合成水辉石，它是层状水合硅酸镁，诸如LAPONITE(BYK Additives&Instruments，德国，先前为Southern Clay Products，冈萨雷斯，德克萨斯州)，合成云母蒙脱土，诸如BARASYM(Baroid Division,NL Industries，休斯顿，德克萨斯州)，以及其混合物。有用的天然存在的粘土矿物包括膨胀粘土诸如滑皂石(aliettite)、贝得石、膨润土、绿脱石、皂石、锌蒙脱石、硅镁石、锂蒙脱石(swinefordite)、铬岭石、绿铜膨润石(yakhontovite)、水辉石、蒙脱土(诸如BP胶体)及其混合物。其他有用的材料(合成的和天然存在的两者)包括但不限于聚合物、沸石、层状双氢氧化物、伊利石、绿泥石、高岭石、水滑石、滑石、埃洛石、海泡石和坡缕石，以及其他矿物，诸如氧化物、氢氧化物和硅酸盐，仅列举几例。通常，本公开的胶体颗粒具有1nm至100微米的平均直径，具有小于2微米的平均直径，优选小于1微米的直径。
优选的粘土是具有高阳离子交换特性的亲水蒙皂石、锂藻土和膨润土粘土。其他合适的颗粒是离子交换树脂颗粒和具有带电位点的有机塑料颗粒。
在一些实施方式中，颗粒的特征在于大表面积和大的离子交换容量两者。这样的离子交换容量通常但不总是阳离子交换容量(CEC)。应当理解，也可以使用阴离子交换树脂，例如，包含季胺基团的多官能树脂。通常，在本文使用“CEC”的情况下，应理解阴离子交换树脂也可以用于适当的上下文中。当已知树脂的结构式通过表面特性(例如由于粒度效应的表面积)改性时，颗粒上的结合位点的数量可以通过每摩尔的结合位点来确定。许多特定材料的CEC是已知的，例如，对于用于本文实例中的锂藻土，已知具有约55.0meq/100克的CEC。本文提供的组合物的独特之处在于可以获得远远超过CEC的负载，例如超过125％，最高达250％或更多。
根据本公开的方法制备的生物活性组合物使用多种底物，其实例在下文中给出，另外还有连接至底物的多种生物活性化合物。通过改变用于离子交换以制备有机底物的有机物，可以定制有机底物以具有亲水或疏水表面张力特性。此外，通过选择合适的载体底物，例如粘土，其用于将有机物额外附着至有机底物上，产生的抗微生物剂可以呈现出亲水或疏水特性。这允许组合物用于水性或非水性制剂。
在某些实施方式中，活性剂构成本公开的颗粒的第三层。在一些实施方式中，活性剂(例如，用于形成第三层的分子)具有疏水部分(例如，疏水尾)。在其他实施方式中，活性剂(例如，用于形成第三层的分子)具有生物活性部分。在特定实施方式中，活性剂是季铵化合物。在一些实施方式中，活性剂是抗微生物剂、保湿剂、增湿剂、抗炎剂和营养物。
在一些实施方式中，季铵化合物包括一种或多种抗微生物剂，包括但不限于：月桂基二甲基苄基氯化铵、苯扎氯铵、烷基三甲基氯化铵、二烷基二甲基氯化铵、烷基二甲基苄基氯化铵、烷基二甲基(乙基苄基)氯化铵、其组合等。在其他实施方式中，季铵化合物包括一种或多种非抗微生物调理剂，包括但不限于：西曲溴铵(cetrimide)、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基酰胺丙基二甲基氯化铵、硬脂基三甲基氯化铵、司拉氯铵(stearalkoniumchloride)、二氢化牛脂二甲基氯化铵、其组合等。
合适的疏水活性成分的特定的、非限制性实例是：阿维A(acetretin)、阿苯达唑(albendazole)、沙丁胺醇(albuterol)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、胺碘酮(amiodarone)、氨氯地平(amlodipine)、苯丙胺(amphetamine)、两性霉素B(amphotericinB)、阿托伐他汀(atorvastatin)、阿托伐醌(atovaquone)、阿奇霉素(azithromycin)、巴氯芬(baclofen)、倍氯米松(beclomethasone)、贝那普利(benezepril)、苯佐那酯(benzonatate)、倍他米松(betamethasone)、比卡鲁胺(bicalutanide)、布地奈德(budesonide)、安非他酮(bupropion)、白消安(busulfan)、布替萘芬(butenafine)、骨化二醇(calcifediol)、卡泊三醇(calcipotriene)、骨化三醇(calcitriol)、喜树碱(camptothecin)、坎地沙坦(candesartan)、辣椒素(capsaicin)、卡马西平(carbamezepine)、胡萝卜素(carotenes)、塞来昔布(celecoxib)、西立伐他汀(cerivastatin)、西替利嗪(cetirizine)、氯苯吡胺(chlorpheniramine)、胆钙化醇(cholecalciferol)、西洛他唑(cilostazol)、西咪替丁(cimetidine)、桂利嗪(cinnarizine)、环丙沙星(ciprofloxacin)、西沙必利(cisapride)、克拉霉素(clarithromycin)、氯马斯汀(clemastine)、克罗米芬(clomiphene)、氯米帕明(clomipramine)、氯吡格雷(clopidogrel)、可待因(codeine)、辅酶Q10、环苯扎林(cyclobenzaprine)、环孢素(cyclosporin)、达那唑(danazol)、丹曲林(dantrolene)、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、双氯芬酸(diclofenac)、双香豆素(dicoumarol)、地高辛(digoxin)、脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone)、双氢麦角胺(dihydroergotamine)、双氢速甾醇(dihydrotachysterol)、地红霉素(dirithromycin)、多奈哌齐(donezepil)、依发韦仑(efavirenz)、伊普沙坦(eposartan)、麦角钙化醇(ergocalciferol)、麦角胺(ergotamine)、必需脂肪酸源、依托度酸(etodolac)、依托泊苷(etoposide)、法莫替丁(famotidine)、非诺贝特(fenofibrate)、芬太尼(fentanyl)、非索非那定(fexofenadine)、非那雄胺(finasteride)、氟康唑(fluconazole)、氟比洛芬(flurbiprofen)、氟伐他汀(fluvastatin)、磷苯妥英(fosphenytoin)、夫罗曲坦(frovatriptan)、呋喃唑酮(furazolidone)、加巴喷丁(gabapentin)、吉非贝齐(gemfibrozil)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、优降糖(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、灰黄霉素(griseofulvin)、氯氟菲醇(halofantrine)、布洛芬(ibuprofen)、厄贝沙坦(irbesartan)、伊立替康(irinotecan)、二硝酸异山梨酯、异维A酸(isotretinoin)、伊曲康唑(itraconazole)、伊维菌素(ivermectin)、酮康唑(ketoconazole)、酮咯酸(ketorolac)、拉莫三嗪(lamotrigine)、兰索拉唑(lansoprazole)、来氟米特(leflunomide)、赖诺普利(lisinopril)、洛哌丁胺(loperamide)、氯雷他定(loratadine)、洛伐他汀(lovastatin)、左旋甲状腺素(L-thryroxine)、叶黄素、番茄红素、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、米非司酮(mifepristone)、甲氟喹(mefloquine)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美沙酮(methadone)、甲氧沙林(methoxsalen)、甲硝唑(metronidazole)、咪康唑(miconazole)、咪达唑仑(midazolam)、米格列醇(miglitol)、米诺地尔(minoxidil)、米托蒽醌(mitoxantrone)、孟鲁司特(montelukast)、萘丁美酮(nabumetone)、纳布啡(nalbuphine)、那拉曲坦(naratriptan)、奈非那韦(nelfinavir)、硝苯地平(nifedipine)、尼索地平(nilsolidipine)、尼鲁米特(nilutanide)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、尼扎替丁(nizatidine)、奥美拉唑(omeprazole)、oprevelkin、雌二醇、奥沙普秦(oxaprozin)、紫杉醇、旁卡西醇(paracalcitol)、帕罗西汀(paroxetine)、喷他佐辛(pentazocine)、吡格列酮(pioglitazone)、苯噻啶(pizotifen)、普伐他汀(pravastatin)、泼尼松龙(prednisolone)、普罗布考(probucol)、黄体酮(progesterone)、伪麻黄碱(pseudoephedrine)、溴吡斯的明(pyridostigmine)、雷贝拉唑(rabeprazole)、雷洛昔芬(raloxifene)、罗非考昔(rofecoxib)、瑞格列奈(repaglinide)、利福布汀(rifabutine)、利福喷汀(rifapentine)、利美索龙(rimexolone)、利托那韦(ritanovir)、利扎曲坦(rizatriptan)、罗格列酮(rosiglitazone)、沙奎那韦(saquinavir)、舍曲林(sertraline)、西布曲明(sibutramine)、枸橼酸西地那非(sildenafil citrate)、辛伐他汀(simvastatin)、西罗莫司(sirolimus)、螺内酯(spironolactone)、舒马普坦(sumatriptan)、他克林(tacrine)、他克莫司(tacrolimus)、他莫昔芬(tamoxifen)、坦洛新(tamsulosin)、贝沙罗汀(targretin)、他扎罗汀(tazarotene)、替米沙坦(telmisartan)、替尼泊苷(teniposide)、特比萘芬(terbinafine)、特拉唑嗪(terazosin)、四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol)、噻加宾(tiagabine)、噻氯匹定(ticlopidine)、替罗非班(tirofibran)、替扎尼定(tizanidine)、托吡酯(topiramate)、拓泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、曲马多(tramadol)、维A酸(tretinoin)、曲格列酮(troglitazone)、曲伐沙星(trovafloxacin)、泛癸利酮(ubidecarenone)、缬沙坦(valsartan)、文拉法辛(venlafaxine)、维替泊芬(verteporfin)、氨己烯酸(vigabatrin)、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、扎鲁司特(zafirlukast)、齐留通(zileuton)、佐米曲坦(zolmitriptan)、唑吡坦(zolpidem)和佐匹克隆(zopiclone)。另外，也可以使用上面列出的疏水活性成分的盐、异构体和衍生物，以及混合物。
在一些实施方式中，分散体进一步包括作为药物的活性剂(例如，抗炎药物、镇痛剂、抗生素等)。
在一些实施方式中，分散体具有抗微生物活性而无需添加其他活性剂或药物。
分散体可以包括额外的化合物，包括但不限于乳化剂、螯合剂、胶凝剂、稳定剂、粘附剂、软化剂、染料、脱粘剂、增稠剂、非水性增湿剂、抗炎剂和动物饲料。
分散体还可以包括脱粘剂，诸如苯基取代的硅油，例如苯基三甲基聚硅氧烷。在一些实施方式中，脱粘剂还充当保湿剂。在一些实施方式中，分散体包括软化剂，例如季戊四醇四辛酸酯。
在某些实施方式中，分散体包括一种或多种染料和/或颜料，包括但不限于：二氧化钛、天然开采的和合成的铁氧化物、无机氧化物和填料(高岭土、滑石、二氧化硅、云母)的共混物、D&C色料、FD&C色料及其组合等。在一些实施方式中，分散体包括一种或多种染料，包括但不限于：分散红13、分散绿9、溶剂黑3、分散蓝148、分散紫63、分散蓝、分散蓝14、溶剂橙15、溶剂橙7、溶剂蓝14、分散黄82、9-二乙氨基-5H-苯并[α]吩噁嗪-5-酮、1-二甲氨基-5-氨磺酰基-萘、芘、1-芘甲醛、Reichardt染料、4-氨基邻苯二甲酰亚胺、4-(N,N-二甲氨基)邻苯二甲酰亚胺、溴萘、2-(二甲氨基)萘、溶剂变色染料(solvatochromatic dye)、其组合等。
在特定实施方式中，分散体包括一种或多种芳香剂，包括但不限于：茶树油、柑橘油(例如，柠檬油、橙油等)、来自草本的油(例如，迷迭香油、百里香油、牛至油等)、来自木材的油(例如，玫瑰木油(rosewood oil)、雪松木油)、肉桂醛或肉桂皮油、丁子香酚或丁香花油、桉油醇或桉树油、樟脑或樟脑树油、香叶醇或玫瑰草油(palmarosa oil)、香茅油、天竺葵油、雪松醇等。在一些实施方式中，本公开提供任何合适的精油。在一些实施方式中，芳香剂进一步提供抗微生物、杀真菌和/或驱虫功能。
在一些实施方式中，分散体包括一种或多种乳化剂，包括但不限于：PEG-聚二甲基硅氧烷、聚甘油聚二甲基硅氧烷、油酸山梨坦(Sorbian oleate)、甘油酯、C12-15苯甲酸烷基酯、蓖麻油、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、鲸蜡酯、棕榈酸鲸蜡酯、己二酸二异丙酯、鸸鹋油、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、羊毛脂、芒果(mangifera indica)籽油、矿物油、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、脱水山梨醇油酸酯、红花油、乳木果油、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酰乳酸钙、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、椰油酰胺MEA、甘油月桂酸酯、甘油硬脂酸酯、甘油硬脂酸酯和PEG-100硬脂酸酯、甘油硬脂酸酯SE、乙二醇二硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯、异鲸蜡醇聚醚-20，异硬脂醇聚醚-20，月桂酰胺DEA、月桂醇聚醚-23、月桂醇聚醚-4、亚油酰胺DEA、甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、油醇聚醚-10、油醇聚醚-10/聚乙二醇10/油烯基醚NF、油醇聚醚-2、油醇聚醚-20、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20杏仁甘油酯、PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、PEG-25氢化蓖麻油、PEG-30二聚羟基硬脂酸酯、PEG-4二月桂酸酯、PEG-40脱水山梨醇全油酸酯、PEG-60杏仁甘油酯、PEG-月桂酸酯、PEG-80脱水山梨醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯85、硬脂酰乳酸钠、脱水山梨醇异硬脂酸酯、脱水山梨醇月桂酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、脱水山梨醇硬脂酸酯、脱水山梨醇硬脂酸酯和蔗糖椰油酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、硬脂酰胺MEA、硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-21、其组合等。
分散体可以包括一种或多种保湿剂，包括但不限于：聚甘油聚二甲基硅氧烷、明胶、甘油、蜂蜜、透明质酸、泛醇、丙二醇、乳酸铵钠、吡咯烷羧酸钠、山梨糖醇、尿素、1,2,6己三醇、己二醇和丁二醇、二丙二醇、己二醇、泛醇、植烷三醇、PCA钠、三甘醇、甘油山梨糖醇(olyglyceryl sorbitol)、葡萄糖、果糖、聚葡萄糖、PCA钾、氢化蜂蜜、肌醇、己二醇蜂蜡、己三醇蜂蜡、水解弹性蛋白、水解胶原蛋白、水解丝蛋白、水解角蛋白、赤藓糖醇、辛二醇、异鲸蜡醇聚醚-(3-10,20,30)、异月桂醇聚醚-(3-10,20,30)、羊毛脂醇聚醚-(5-50)、月桂醇聚醚-(1-30)、硬脂醇聚醚-(4-20)、十三烷醇聚醚-(5-50)、蔗糖、葡萄糖、芦荟、α-羟基酸(AHA)、其组合等。
在一些实施方式中，分散体包括一种或多种增稠剂和/或稳定剂，包括但不限于：聚二甲基硅氧烷胶、聚二甲基硅氧烷交联聚合物、硬脂酸、硬脂酸与鲸蜡醇、纤维素、卡伯波(carbopol)、聚丙烯酸、粘土、卡拉胶、果胶和刺槐豆胶、黄多醣胶、卡波姆(carbomer)(具有高分子量的丙烯酸的均聚物，其与几种多元醇烯丙基醚中的任何交联)、其组合等。
在某些实施方式中，分散体包括一种或多种脱粘剂和/或软化剂，包括但不限于：聚二甲基硅氧烷交联聚合物、环甲基硅酮、植物油、聚异丁烯、角鲨烷、神经酰胺如乳糖神经酰胺(lacto-ceramide)、必需脂肪酸(亚油酸)、脂肪酸以及脂肪醇和脂肪酸的酯、羊毛脂、月桂酸、具有16和18碳链长度的硬脂酸和棕榈酸(椰子油、葡萄籽油和棕榈仁油)、神经酰胺、其组合等。在一些实施方式中，提供了蛋白质，如软化剂，在皮肤(或伤口)上收缩，留下使皮肤光滑的薄膜，从而避免水分流失(例如，胶原蛋白、角蛋白、弹性蛋白、蛋白混合物如小麦蛋白)。
在各种实施方式中，分散体包括一种或多种醇，包括但不限于：非环状醇(例如乙醇)、异丙醇等。
在其他实施方式中，分散体包括一种或多种粘附剂和/或成膜剂，包括但不限于：三甲基硅烷氧基硅酸酯、丙烯酸酯/聚二甲基硅氧烷等。
在一些实施方式中，分散体包括一种或多种调节剂，包括但不限于：聚二甲基硅氧烷胶、胺改性硅酮、西曲溴铵、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基酰胺丙基二甲基氯化铵、其组合等。
在特定实施方式中，分散体包括一种或多种防腐剂，包括但不限于：菲诺尼普(Phenonip)、对羟基苯甲酸酯类(Parabens)和对苯甲酸的酯(苯氧乙醇)、抗氧化剂(生育酚、BHT、其组合等)。
在各种实施方式中，分散体包括一种或多种油和/或蜡，包括但不限于：石栗(aleurites moluccana)籽油、杏仁油NF、无水羊毛脂USP、杏核油、鳄梨油、巴巴苏油、蜂蜡、琉璃苣籽油、巴西坚果油、大麻(cannibas sativa)籽油、卡诺拉油、辛酸/癸酸甘油三酯、胡萝卜籽油、地蜡、椰子油、胡萝卜(daucus carota sativa)根提取物、聚二甲基硅氧烷、犬玫瑰果(dog rose hip)油、月见草油、葡萄籽油、杂交红花油、荷荷巴油、澳洲坚果(macadamianut)油、芒果籽油、橄榄油、稻米(oryza sativa)油、花生油NF、凡士林、PPG-15甾醇醚、视黄醇棕榈酸酯、芝麻油、大豆油、葵花油、甜杏仁油、可可(theobroma cacao)籽油、生育酚、其组合等。
螯合剂，例如葡萄糖酸盐，可以用于螯合可能干扰期望反应和组合的物质，例如，可以存在螯合剂以吸引可能干扰季化合物与胶体底物结合的化合物。螯合剂不是通常需要的。可以存在例如如中和后测定的葡萄糖酸和葡萄糖酸钠的60％溶液的20％的螯合剂。
在一些实施方式中，分散体包括或被添加至动物饲料(例如，干动物饲料)。在一些实施方式中，分散体与乳或代乳品或水组合。
在一些实施方式中，用于注射的分散体或悬浮液包括药学上可接受的载体。例如，用于肠胃外、鞘内或心室内给药的组合物和制剂可以包括无菌水溶液，其还可以包含缓冲剂、稀释剂和其他合适的添加剂，诸如但不限于透皮吸收促进剂、载体化合物和其他药学上可接受的载体或赋形剂。
本公开的分散体提供了优于经由其他载体和/或系统给药活性剂的显著优势，包括但不限于：对细菌细胞和毒素的吸附能力增加、活性成分的毒性降低、活性成分的活性时间延长、时间释放特性、活性成分的控释、易用性、增加的活性成分负载最高达离子交换容量的200％或更高、减少的刺激和增强的效力。
本公开的方法可以包括以下步骤：将具有带电位点的颗粒形式的亲水粘土与具有离子部分和疏水尾的化合物组合以形成预组合，并将该预组合引入水相中以获得中间分散体，并且将疏水活性化合物与中间分散体组合以获得颗粒的进一步分散体，其具有与具有疏水尾的中间第二层和包括活性化合物的第三层组合的底物颗粒。
制备和使用本公开的分散体的详细方法的进一步实例包括但不限于以下。在某些实施方式中，本公开提供了制备分散体的方法，包括以下步骤中的一个或多个：向去离子水中添加保湿剂以形成水性悬浮液；均匀混合亲水粘土和季化合物；向所得粘土和季化合物混合物中添加水以形成亲水粘土-季铵化合物组合；将水性悬浮液和亲水粘土-季铵化合物组合合并以获得悬浮液；加热悬浮液至70至90℃之间；任选地将至少一种活性剂分散在一起以获得分散体；加热分散体至70至90℃之间；混合分散体与悬浮液；抽真空；以及均质化所得组合物。在一些实施方式中，本公开提供了制备用于具有阳离子部分和疏水部分的生物活性化合物的载体系统的方法，包括以下步骤中的一个或多个：混合生物活性化合物和亲水粘土以形成活性化合物-亲水粘土混合物；将活性化合物-亲水粘土混合物悬浮在水性液体中以形成悬浮液；以及将悬浮液加入到载体中。如果需要，以上或以下方法中的任一个可以包括调节pH，例如通过向混合内容物中添加KOH以调节pH至约5.2至6.2。
方法
本公开可用于各种应用和组合物。以下提供了示例性应用和组合物。这些不应被视为限制；相反，这些实施方式的变化和组合在本公开的范围内。
如本文所述，在一些实施方式中，本文所述的组合物可用于治疗和预防动物诸如牛中的家畜腹泻病症状(例如，腹泻和/或肠炎)。在一些实施方式中，牛是犊牛。在一些实施方式中，治疗是在犊牛为0至30日龄(例如，0、1、2、3、4、5、10、20或30日龄)时开始的。在一些实施方式中，每日重复给药1至30天(例如1、2、3、4、5、6、7、10、14或16天)。在一些实施方式中，给药在犊牛出生后2至12小时内开始。在一些实施方式中，给药是在最初的初乳饲喂后至少2小时。在一些实施方式中，给药是在饲喂牛之后至少2个小时。在一些示例性实施方式中，组合物从出生当天开始给药并持续直至犊牛14-16日龄。
在一些实施方式中(例如，当犊牛或成年牛的胃肠道内壁因家畜腹泻病而受损时)，细菌(例如，引起家畜腹泻病的细菌或其他细菌)可以进入血流并引起脓毒症。因此，在一些实施方式中，给药本文所述的分散体以治疗或预防脓毒症。
在一些实施方式中，家畜腹泻病是细菌性的。在一些实施方式中，给药本公开的分散体预防细菌或引起家畜腹泻病的其他微生物的生长或杀死细菌或引起家畜腹泻病的其他微生物。在一些实施方式中，预防犊牛的死亡或发病。
在一些实施方式中，组合物以液体(例如，乳、代乳品或水)或动物饲料递送至犊牛。在一些实施方式中，静脉内递送组合物。
在一些实施方式中，每天1-5次给药0.001-20g(例如，0.01至10g、0.1至5g、1至2g等)分散体(单独或在本文所述的制剂中)1至30天。
在一些实施方式中，这以包括组合物的试剂盒的形式提供，其包括一种或多种活性剂，以及给药组件或装置。在一些实施方式中，试剂盒包括单位剂量形式的组合物。
实验
实施例1
材料的组合
表1.水合苄索铵锂藻土-苄索氯铵组分表。
在一些实施方式中，成分用于药物级类型的产品。
Figure BDA0003243402970000201
表2.水合十六烷基吡啶水辉石-氯化十六烷基吡啶组分表。
在一些实施方式中，成分用于更高端的动物饲料。
Figure BDA0003243402970000202
表3.水合十六烷基吡啶蒙脱土-氯化十六烷基吡啶组分表。
在一些实施方式中，成分用于更低端的动物饲料。
Figure BDA0003243402970000203
制造方法
实验室规模过程
1.将粘土和季铵化合物(quat)混合在一起，生成干混料。向粘土中添加足够的季铵化合物以满足按干重计2.0或更多的粘土的阳离子交换容量(C.E.C.)。
2.用水(纯化的且优选在60℃下)水合干混料，以允许连续/流体运动。
3.允许在培养箱摇床中水合/混合过夜(如果可以，保持热量)。
4.混合均匀，然后置于实验室规模的离心机中，在3500rpm下15分钟。
5.倾倒出倾析液并添加水(纯化的且优选在60℃下)以洗涤材料(洗涤1)。
6.重复步骤4和5(洗涤2)。
7.储存材料以备后用。
注：此过程产生的粘土具有60％至70％之间的水含量。
中试规模过程
沉降式离心机
1.将粘土和季铵化合物(quat)在回转式混合机中混合在一起15分钟。向粘土中添加足够的季铵化合物以满足按干重计2.0或更多的粘土的阳离子交换容量(C.E.C.)。
2.将干混料转移至浆料混合罐中并添加水(纯化的且优选在60℃下)以允许连续/流体运动。
3.如果认为必要，可以添加消泡剂。
4.使用连续沉降式离心机过滤材料的过量的水和季铵化合物。
5.储存材料以备后用。
注：此过程产生的粘土具有50％至70％之间的水含量。
压滤机
1.将粘土和季铵化合物(quat)在回转式混合机中混合在一起15分钟。向粘土中添加足够的季铵化合物以满足按干重计2.0或更多的粘土的阳离子交换容量(C.E.C.)。
2.将干混料转移至浆料混合罐中并添加水(纯化的且优选在60℃下)以允许连续/流体运动。
3.如果认为必要，可以添加消泡剂。
4.使用手动/自动压滤机过滤材料的过量的水和季铵化合物。
5.继续风干，直到达到期望的水含量。
6.储存材料以备后用。
注：此过程产生的粘土具有1％至55％之间的水含量。
制剂
示例性制剂1：明胶注射器制剂
表4.明胶注射器制剂组分表。高负载的有机粘土可以换成其他的。
a制剂中的浓度取决于可用的季铵化合物。
Figure BDA0003243402970000221
示例性制剂2：粘性制剂
表5.粘性制剂组分表。高负载
有机粘土可以换成其他的。
a制剂中的浓度取决于可用的季铵化合物。
Figure BDA0003243402970000231
明胶注射器和粘性制剂步骤
1.向烧杯A中添加所有明胶粉末。
2.向烧杯B中添加高负载有机粘土和水并混合直至分散。
3.均质化，然后在搅拌下，加热烧杯B的内容物直至70℃至80℃。
4.将烧杯B的内容物倾倒至烧杯A中，加热并混合内容物。
5.将60℃的混合物倾倒至注射器/模具中，随后在4-6℃下冷藏以使其静置。
示例性制剂3：无添加剂注射器制剂
表5.无添加剂注射器制剂。高负载的有机粘土可以换成其他的。
Figure BDA0003243402970000232
无添加剂注射器制剂步骤
1.从无菌注射器中取出柱塞。
2.将高负载的有机粘土装入注射器的腔内，通过重新插入柱塞去除空气。
3.用注射器盖和真空密封外包装密封末端。
使用说明
1.从包装中取出注射器。
2.将水吸到柱塞上的指定标记处(30ml)。
3.倒置注射器并拉动以填充空气。
4.剧烈摇晃以将产品分散在水中。
5.根据建议口服给药。
示例性制剂4：调味谷物丸制剂(用于马)
表5.调味谷物丸制剂组分表。高负载的有机粘土以及饲料和风味的类型可以换成其他的。
Figure BDA0003243402970000241
调味谷物丸制剂步骤
1.将磨碎的胡萝卜与高负载的有机粘土混合在一起。
2.向混合物中添加干燥的动物饲料和糖蜜，并用厨房用具混合。
3.将面团状材料捏合成球。
4.真空包装并冷藏。
示例性制剂5：动物饲料添加剂/补充剂
·高负载有机粘土很容易添加至代乳品、供水或干动物饲料中。在一些实施方式中，每天1-5次给药1-20g分散体(单独或在本文所述的制剂中)1至30天。
·具有高和低水含量的高负载有机粘土可以用于该应用。
适应证
在一些实施方式中，本文所述的组合物可用于通过杀死和去除与肠道疾病相关的细菌和细菌毒素来预防或治疗家畜中的肠道疾病。
使用说明
·作为新生儿的预防剂，在出生后2至12小时并在最初的初乳饲喂后至少2小时给药，以获得最佳有效性。
·出于治疗目的，在饲喂后至少2小时给药以获得最佳有效性。
实施例2
药代动力学(PK)研究
a.研究设计：
(1)目的：通过在给药5x正常剂量后3天的进程内进行药代动力学研究来确认BusumiteTM是非全身性的。
(2)该研究利用锂藻土/苄索氯铵分散体(BC200)。通过以下方法制备BC200：
1 向1L瓶中添加6.3g的苄索氯铵(BTC)。
2 向瓶中添加463.0g的去离子(DI)水，然后混合以溶解BTC。
3 向瓶中添加25.0g的LAPONITE RDS并混合。
4 将瓶置于60C烘箱中24小时。
5 将瓶在3500rpm下离心5分钟并倾析上清液。
6 添加第二BTC溶液(6.3g的BTC和463.0g的DI)并混合。
7 将瓶放回60C烘箱中24小时。
8 将瓶在3500rpm下离心5分钟并倾析上清液。
9 添加第三BTC溶液(6.3g的BTC和463.0g的DI)并混合。
10 将瓶放回60C烘箱中24小时。
11 将瓶在3500rpm下离心5分钟并倾析上清液。
12 向瓶中添加463.0g的DI水，然后混合。这是洗涤1。
13 将瓶在3500rpm下离心5分钟并倾析上清液。
14 再重复步骤12和13两次。这是洗涤2和3。
(3)测试动物：一头2周龄的健康荷斯坦(Holstein)犊牛。
(4)测试样品给药：将测试样品装在两(2)个可注射30ml注射器中，包含20克BusumiteTM，包含20mg的BZT每kg。在给药前将测试样品用自来水制成溶液并混合。
(5)测量和观察：每天两次观察动物的不良反应迹象。
(6)样品采集和分析：在3天的进程中的各种时间点(给药前、4、12、24、48和72小时)抽血。根据方案处理、储存并运输以及记录样品。根据用于从牛的犊牛血浆中回收苄索氯铵(BZT)的验证的LC方法进行进一步的提取和分析。
b.结果：
苄索氯铵血浆分析：在任何时间点血液中都没有可检测水平的苄索氯铵。使用适当的对照进行测试。
c.不良反应：不存在不良反应。
d.结论：在以5x正常剂量口服给药BusumiteTM悬浮液后，20g BusumiteTM，333.33mg/kg，相当于20mg苄索氯铵/kg，血浆分析表明没有递送至体循环中。
实施例3
有效性研究
该研究测试了在出生后4-12小时内给药Busumite以减少家畜腹泻病的发生率并在刚出生后最关键的时间期间(生命的0-72小时)辅助犊牛的免疫系统。
e.研究设计：
(1)目的：为了确定BusumiteTM在预防犊牛家畜腹泻病中的效用。
(2)测试动物：四十(40)头初生荷斯坦犊牛，源自奶牛场。
(3)研究设计：这是一项安慰剂对照随机盲研究。每个治疗组中的二十(20)头犊牛在生命的第一天经由注射器接受口服剂量。在出生的2小时内给予初乳，并在出生后至少4-12小时和开始饲喂后2-4小时给药一种或多种测试样品。该生命阶段研究为28天。
(4)测试样品给药：将测试样品装在一(1)个可注射30ml注射器中，包含4克BusumiteTM，包含6.86mg的BZT每kg。在给药前将测试样品使用充当负载体的自来水制成溶液并混合。商购的代乳品用作安慰剂。
(7)测量和观察：在治疗前后测量体重。由兽医或研究监测器定义，每日一次检查动物的临床体征(粪便物异常的出现、饮水、是否活跃、腹胀、皮毛特性)。
(8)临床实验室研究和病理学：在不同时间点对所有犊牛进行血液学和血清化学。根据兽医的判断，或者如果动物在研究中死亡，对发现处于垂死状态的动物进行尸体剖检和组织学。
f.结果：
与BusumiteTM组的家畜腹泻病发生率为5％相比，安慰剂组为65％。另外，安慰剂组中20％的犊牛死于与家畜腹泻病涉及的肠道疾病发作相关的并发症。BusumiteTM治疗组中没有死亡。结果在图1-2和表6中示出。
表6
Figure BDA0003243402970000281
应当理解，本公开不限于所描述的特定方法、材料和修改，并因此当然可以变化。还应当理解，本文使用的术语仅用于描述特定方面的目的，并不旨在限制本公开的范围，本公开的范围仅由所附权利要求限定。尽管在本公开的实践或测试中可以使用与本文描述的那些相似或等效的任何方法、装置或材料，但它们不应被视为限制。

Claims (22)

1.一种治疗或预防动物中肠炎和/或腹泻的方法，所述方法包括：
向所述牛给药包括分散体的组合物，所述分散体包括在水相中的分散相，并且其中，所述分散体包括：
a)所述分散相中的亲水粘土；和
b)所述分散相中的季铵化合物，
其中，所述给药治疗或预防所述动物中的所述肠炎和/或腹泻。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述亲水粘土包括蒙皂石、锂藻土、水辉石、蒙脱土和膨润土粘土中的一种或多种。
3.根据权利要求1至2所述的方法，其中，所述季铵化合物包括苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶或其衍生物。
4.根据权利要求1至3所述的方法，其中，所述动物是牛或犊牛。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述犊牛为0至30日龄。
6.根据权利要求1至5所述的方法，其中，每日重复所述给药1至30天。
7.根据权利要求1至6所述的方法，其中，所述给药在所述动物出生后2至12小时内开始。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述给药是在最初的初乳饲喂后至少2小时。
9.根据权利要求1至8所述的方法，其中，所述给药是在饲喂所述动物之后至少2小时。
10.根据权利要求1至9所述的方法，其中，所述分散体与代乳品、水和干动物饲料中的一种或多种组合。
11.根据权利要求1至9所述的方法，其中，所述给药是静脉内给药。
12.根据权利要求1至11所述的方法，其中，所述分散体进一步包括活性剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，所述活性剂包括以下中的一种或多种：抗微生物剂、镇痛剂、抗真菌剂和抗炎剂。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中，所述分散体包括以下中的一种或多种：螯合剂、乳化剂、保湿剂、增湿剂、脱粘剂、软化剂、动物饲料、调味剂和增稠剂。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中，所述分散体通过以下方法制备：i)干混所述亲水粘土和所述季铵化合物以产生混合物；ii)向所述混合物中加入水；以及iii)温育所述混合物以形成所述分散体。
16.根据权利要求1至15所述的方法，其中，所述肠炎和/或腹泻是由细菌感染引起的。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述给药杀死细菌或预防细菌生长和/或中和由细菌分泌的毒素。
18.根据权利要求1至17所述的方法，其中，所述给药预防所述动物的死亡。
19.根据权利要求1至18所述的方法，其中，所述组合物包括每剂量0.001g至20g的分散体。
20.包括分散体的组合物用于治疗或预防动物中的肠炎和/或腹泻的用途，所述分散体包括在水相中的分散相，并且其中，所述分散体包括：
a)所述分散相中的亲水粘土；和
b)所述分散相中的季铵化合物。
21.一种包括分散体的组合物，所述分散体包括在水相中的分散相，并且其中，所述分散体包括：
a)所述分散相中的亲水粘土；和
b)所述分散相中的季铵化合物，
所述组合物用于治疗或预防动物中的肠炎和/或腹泻。
22.一种治疗或预防犊牛中肠炎和/或腹泻的方法，所述方法包括：
向所述牛给药包括分散体的组合物，所述分散体包括在水相中的分散相，并且其中，所述分散体包括：
a)所述分散相中的亲水粘土；和
b)所述分散相中的季铵化合物，
其中，所述给药治疗或预防所述犊牛中的肠炎和/或腹泻。
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