CN113501860B - 一种可组装的纳米液态金属颗粒及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种可组装的纳米液态金属颗粒及其制备方法和应用,所述纳米液态金属颗粒包括液态金属,以及包覆于所述液态金属表面的多肽化合物;所述多肽化合物中包括至少1个磷酸化的酪氨酸、至少1个半胱氨酸和至少2个苯丙氨酸。所述纳米液态金属颗粒的形态和粒径均匀、粒径分布窄,在水相的分散性和分散稳定性好,具有良好的生物相容性,能够充分满足纳米液态金属颗粒在药物或生物医用材料中的应用需求。所述纳米液态金属颗粒可用于制备复合多肽水凝胶,能够与多肽进行超分子自组装,并成为纳米纤维组装网络中的连结点,使复合多肽水凝胶具有优异的力学性能和生物相容性,在组织工程材料等领域具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医学材料技术领域,具体涉及一种可组装的纳米液态金属颗粒及其制备方法和应用。
背景技术
液态金属基材料在室温下具有良好的流动性和延展性,其细胞毒性低,对红外线吸收温升明显,在弱酸性环境下可以降解,而且易于被修饰和加工,在能源、催化和生物医学等领域已经吸引了人们广泛的研究兴趣。同时,纳米技术和纳米材料的发展为生物医学界的诸多难题提供了新的解决思路。基于此,将液态金属和纳米技术进行结合的纳米液态金属颗粒以其良好的生物相容性和可变形性等独特优势,在肿瘤治疗、药物释放和组织工程等方向都具有广阔的应用前景。
通常液态金属的密度较大,同时具有较高的表面张力,很难分散为小粒径的颗粒;而且,液态金属颗粒在水相环境中很容易发生团聚而形成大的液滴甚至沉淀,因此并不利于作为微米或纳米尺度的液态金属颗粒进行使用。此外,液态金属的化学性质比较活泼,在水或空气中易于被氧化,进一步限制了应用范围。针对以上现状,有很多研究人员都致力于微米或纳米尺度的液态金属颗粒的研发。
CN105108162A公开了一种将液态金属分散成微纳米颗粒的方法,所述方法具体为:将聚合物溶解到N,N-二甲基甲酰胺中得到高分子溶液,然后将液态金属滴入所述高分子溶液中,搅拌即可将液态金属分散成微纳米颗粒;其中,所述聚合物包括聚偏氟乙烯和聚甲基丙烯酸甲酯。所述方法可将液体金属分散成微纳米颗粒,且在50h内没有明显的团聚和沉降,但是液态金属颗粒的粒径范围跨度大,粒径均一性差,粒径分布宽。
CN108480650A公开了一种液态金属纳米颗粒及其制备方法,所述制备方法为:将液态金属加入到多巴胺溶液中并处理成纳米液滴体系,调节体系pH至碱性,使多巴胺进行自聚反应,即得液态金属纳米颗粒。所述制备方法及得到的液态金属纳米颗粒主要针对液态金属纳米颗粒稳定性差的问题,但是仍然没有解决液态金属纳米颗粒的粒径分布宽、粒径不可控的问题。
虽然现有技术中公开了一些纳米液态金属颗粒及其制备方法,但是纳米液态金属颗粒均匀度较差,粒径分布宽,而且在水相中分散性不佳,难以进行下一步处理和应用,因此极大地制约了纳米液态金属颗粒在生物医用材料以及药物制备中的应用。
因此,开发一种粒径均匀、在水相中均匀分散的纳米液态金属颗粒,是本领域亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种可组装的纳米液态金属颗粒及其制备方法和应用,所述纳米液态金属颗粒具有形态和粒径均匀、粒径分布窄的特点,而且表面结合的多肽化合物赋予了所述纳米液态金属颗粒良好的稳定性、分散性以及可进行超分子组装的特性,能够充分满足液态金属材料在生物医学中的应用需求。
为达到此发明目的,本发明采用以下技术方案:
第一方面,本发明提供一种可组装的纳米液态金属颗粒,所述纳米液态金属颗粒包括液态金属,以及包覆于所述液态金属表面的多肽化合物;所述多肽化合物中包括至少1个磷酸化的酪氨酸、至少1个半胱氨酸和至少2个苯丙氨酸。
本发明提供的可组装的纳米液态金属颗粒是一种表面修饰有多肽化合物的新型纳米材料,具有形态和粒径均匀、粒径分布窄、水相分散性和分散稳定性好的特点。所述多肽化合物由特定的氨基酸缩合而成,包括至少1个磷酸化的酪氨酸、至少1个半胱氨酸和至少2个苯丙氨酸。其中,磷酸化的酪氨酸和2个苯丙氨酸形成的FF亚基赋予了所述纳米液态金属颗粒能够进一步参与超分子组装形成复合体系(如复合水凝胶)的性能;半胱氨酸中的巯基有助于多肽化合物与液态金属之间的结合稳定性。本发明提供的纳米液态金属颗粒通过液态金属和多肽化合物的结合和协同,在具有均匀的粒径分布、良好的水分散性和分散稳定性的基础之上,其细胞毒性低、生物相容性更好,而且能够与多肽进行超分子自组装,并成为纳米纤维组装网络中的连结点,形成高性能的复合生物材料。
本发明中,所述纳米液态金属颗粒中液态金属与多肽化合物中巯基的摩尔比为(70~80):1,例如70.5:1、71:1、71.5:1、72:1、72.5:1、73:1、73.5:1、74:1、74.5:1、75:1、75.5:1、76:1、76.5:1、77:1、77.5:1、78:1、78.5:1、79:1或79.5:1等。
优选地,所述纳米液态金属颗粒的粒径为90~110nm,例如91nm、93nm、95nm、97nm、99nm、100nm、101nm、103nm、105nm、107nm或109nm,以及上述点值之间的具体点值,限于篇幅及出于简明的考虑,本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地,所述液态金属为铟镓合金。
本发明所述液态金属为室温下为液态的金属以及合金,优选为铟镓合金;本发明对铟镓合金中两种金属的比例不进行限定,二者以任意比例形成的液态金属均适用于本发明所述的纳米液态金属颗粒。
本发明中,所述多肽化合物中氨基酸的数目为4~10个,例如4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个,优选为4~6个。
作为本发明的优选技术方案,所述多肽化合物由4~10个氨基酸缩合而成,其中包括至少1个磷酸化的酪氨酸、至少1个半胱氨酸和至少2个苯丙氨酸。当多肽化合物中氨基酸的数目大于4时,其他氨基酸可以为任意一种现有的氨基酸。
优选地,所述多肽化合物为疏水基团修饰的多肽化合物。
优选地,所述疏水基团通过酰胺键引入所述多肽化合物中。
优选地,所述疏水基团选自取代或未取代的C6~C30(例如C6、C8、C10、C12、C14、C15、C16、C18、C20、C23、C25、C28或C30等)芳基。
优选地,所述疏水基团选自苯基、萘基或芘基中的任意一种或至少两种的组合,进一步优选为萘基和/或芘基。
优选地,所述多肽化合物中包括至少1个磷酸化的酪氨酸、至少1个半胱氨酸、至少2个苯丙氨酸和至少1个疏水基团,所述疏水基团为萘基和/或芘基。
优选地,所述多肽化合物具有如式I、式II或式III任一项所示结构:
另一方面,本发明提供一种如上所述的纳米液态金属颗粒的制备方法,所述制备方法包括如下步骤:
(1)以末端氨基被保护的氨基酸为原料,通过固相合成法在载体树脂上依次进行缩合反应,得到多肽化合物;
(2)将步骤(1)得到的多肽化合物、胺类溶剂和有机溶剂混合,向其中加入液态金属,经过超声粉碎和纯化后,得到所述纳米液态金属颗粒。
本发明中,步骤(1)所述末端氨基的保护基为Fmoc保护基。
优选地,步骤(1)所述载体树脂为2-氯-三苯甲基氯树脂。
优选地,步骤(1)所述缩合反应在保护气氛中进行。
优选地,所述保护气氛为氮气。
优选地,步骤(1)所述固相合成法具体为:将载体树脂溶胀后,按照所述多肽化合物的氨基酸顺序,将第一个氨基酸与载体树脂混合进行缩合反应,脱除第一个氨基酸的末端氨基保护基;然后将第二个氨基酸与第一个氨基酸进行缩合反应,直至完成所述多肽化合物中所有氨基酸的缩合;脱除最后一个氨基酸的末端氨基保护基,得到所述多肽化合物。
优选地,所述溶胀的试剂为二氯甲烷。
优选地,所述缩合反应的缩合剂为N,N-二异丙基乙胺、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液。
优选地,所述缩合反应的时间为1~3h,例如1.2h、1.5h、1.8h、2h、2.2h、2.5h、2.7h或2.9h,以及上述点值之间的具体点值,限于篇幅及出于简明的考虑,本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地,所述缩合反应的温度为20~30℃,例如21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃或29℃,以及上述点值之间的具体点值,限于篇幅及出于简明的考虑,本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
本发明以上关于缩合反应的条件限定(缩合剂、时间和温度)适用于所述固相合成法中每一步氨基酸的缩合。
优选地,所述脱除的脱保护剂为哌啶和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液。
优选地,所述哌啶与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:4。
优选地,所述脱除的方法具体为:向反应体系中加入所述脱保护剂,20~30℃反应20~40min,然后过滤、清洗,使Fmoc保护基脱除。
优选地,所述缩合反应完成后还包括对反应产物进行清洗。
优选地,所述清洗的试剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或二氯甲烷。
优选地,步骤(1)所述缩合反应完成后还包括疏水基团的修饰步骤。
优选地,所述修饰的方法为:含有羧基和疏水基团的化合物与所述缩合反应的产物进行缩合反应,得到疏水基团修饰的多肽化合物。
优选地,所述含有羧基和疏水基团的化合物包括2-萘乙酸和/或芘乙酸。
优选地,步骤(1)还包括载体树脂脱除的步骤。
优选地,所述载体树脂脱除的脱除剂为三氟乙酸。
优选地,所述载体树脂的脱除方法具体为:向反应体系中加入三氟乙酸,20~30℃反应1~3h后过滤,脱除载体树脂;得到的滤液与冰乙醚混合,再次过滤并清洗沉淀,得到目标产物。
本发明中,步骤(2)所述胺类溶剂包括二异丙基乙胺(DIPEA)和/或三乙胺,优选为二异丙基乙胺。
优选地,步骤(2)所述有机溶剂为乙醇。
优选地,步骤(2)以所述多肽化合物的质量为1mg计,所述有机溶剂的用量为0.2~1mL,例如0.25mL、0.3mL、0.35mL、0.4mL、0.45mL、0.5mL、0.55mL、0.6mL、0.65mL、0.7mL、0.75mL、0.8mL、0.85mL、0.9mL或0.95mL,以及上述点值之间的具体点值,限于篇幅及出于简明的考虑,本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地,步骤(2)以所述多肽化合物的质量为1mg计,所述胺类溶剂的用量为1~5μL,例如1.2μL、1.5μL、1.7μL、2μL、2.2μL、2.5μL、2.8μL、3μL、3.2μL、3.5μL、3.8μL、4μL、4.2μL、4.5μL、4.7μL或4.9μL,以及上述点值之间的具体点值,限于篇幅及出于简明的考虑,本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地,步骤(2)所述加入液态金属的方法为滴加。
优选地,步骤(2)所述超声粉碎的功率为15W。
优选地,步骤(2)所述超声粉碎的时间为4~8h,例如4.2h、4.5h、4.8h、5h、5.2h、5.5h、5.8h、6h、6.2h、6.5h、6.8h、7h、7.2h、7.5h、7.7h或7.9h,以及上述点值之间的具体点值,限于篇幅及出于简明的考虑,本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地,步骤(2)所述纯化的方法为过滤。
优选地,所述过滤的滤头孔径为0.22μm。
优选地,所述制备方法具体包括如下步骤:
(1)以末端氨基被保护的氨基酸为原料,通过固相合成法在载体树脂上依次进行缩合反应,得到多肽片段;所述多肽片段与含有羧基和疏水基团的化合物进行缩合反应,得到疏水基团修饰的多肽化合物;
(2)将步骤(1)得到的疏水基团修饰的多肽化合物、胺类溶剂和有机溶剂混合,向其中加入液态金属,超声粉碎4~8h后,将得到的悬浊液稀释,用0.22μm的滤头进行过滤纯化,得到所述纳米液态金属颗粒的分散液。
另一方面,本发明提供一种如上所述的纳米液态金属颗粒在制备抗肿瘤药物或生物医用材料中的应用。
另一方面,本发明提供一种复合多肽水凝胶,所述复合多肽水凝胶中包括如上所述的纳米液态金属颗粒。
本发明中,所述复合多肽水凝胶的制备原料包括:多肽、所述纳米液态金属颗粒和碱性磷酸酶(ALP)。
优选地,所述多肽中含有至少1个磷酸化的酪氨酸。
优选地,所述多肽和所述纳米液态金属颗粒的质量比为10:(0.5~2.5),例如10:0.6、10:0.8、10:1、10:1.2、10:1.4、10:1.5、10:1.7、10:1.9、10:2、10:2.1、10:2.2或10:2.4等,进一步优选为10:(1~2)。
优选地,所述复合多肽水凝胶的制备方法为:将多肽的水溶液和所述纳米液态金属颗粒的分散液混合,得到复合溶液;向所述复合溶液中加入碱性磷酸酶进行交联反应,得到所述复合多肽水凝胶。
优选地,所述交联反应的时间为4~10h,例如4.2h、4.4h、4.6h、4.8h、5h、5.3h、5.5h、5.8h、6h、6.2h、6.5h、6.8h、7h、7.2h、7.5h、7.7h、8h、8.2h、8.5h、8.7h、9h、9.2h、9.5h、9.7h或10h,以及上述点值之间的具体点值,限于篇幅及出于简明的考虑,本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
本发明提供的复合多肽水凝胶中,所述纳米液态金属颗粒通过其表面的多肽化合物参与到多肽的超分子自组装过程中,并成为复合多肽水凝胶纳米纤维网络中的连接点,从而显著提升了所述复合多肽水凝胶的粘弹性等力学性能。
相对于现有技术,本发明具有以下有益效果:
本发明提供的可组装的纳米液态金属颗粒是一种表面修饰有多肽化合物的新型纳米材料,其粒径为90~110nm,形态和粒径均匀、粒径分布窄,在水相的分散性和分散稳定性好,能够参与超分子自组装,具有良好的生物相容性,可以充分满足纳米液态金属颗粒在药物或生物医用材料中的应用需求。所述纳米液态金属颗粒可用于制备复合多肽水凝胶,能够与多肽进行超分子自组装,并成为纳米纤维组装网络中的连结点,使复合多肽水凝胶具有优异的力学性能和生物相容性,在组织工程材料等领域具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为实施例2提供的纳米液态金属颗粒的透射电镜图;
图2为实施例2提供的纳米液态金属颗粒的透射电镜图;
图3为实施例3提供的复合多肽水凝胶的光学图片,其中,a为复合多肽水凝胶成胶之前的光学图片,b为复合多肽水凝胶成胶之后的光学图片;
图4为实施例3提供的复合多肽水凝胶的透射电镜图;
图5为实施例3提供的复合多肽水凝胶的透射电镜图;
图6为对比例1提供的纳米液态金属颗粒的透射电镜图;
图7为实施例3、实施例4和对比例2提供的复合多肽水凝胶的流变性能对比图;
图8为实施例1提供的多肽化合物NapFFCYp和实施例2提供的纳米液态金属颗粒的生物相容性测试图;
图9为含有实施例3提供的复合多肽溶液的细胞培养基的死/活细胞染色图,其中,a为细胞明场图片,b为活细胞染色图片;c为死细胞染色图片,d为叠加图片,图中的标尺均为50μm。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了,所述实施例仅仅是帮助理解本发明,不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
一种多肽化合物NapFFCYp,结构如下:
制备方法包括以下步骤:
(1)在固相合成管中,将1.0g 2-氯-三苯甲基氯树脂在10mL二氯甲烷中溶胀30min;
(2)以末端氨基由Fmoc保护的磷酸化的L-酪氨酸、L-苯丙氨酸、L-半胱氨酸为原料,根据上述多肽化合物的氨基酸顺序,将1.3g Fmoc保护的磷酸化的L-酪氨酸与992μL N,N-二异丙基乙胺溶解于5mL N,N-二甲基甲酰胺中,再加入到载体树脂,通氮气,在25℃下与载体树脂缩合反应2h;过滤,并用N,N-二甲基甲酰胺进行清洗;将甲醇、N,N-二异丙基乙胺与二氯甲烷以体积比15:5:80混合加入树脂中进行反应30min,过滤,并用N,N-二甲基甲酰胺进行清洗;
(3)将哌啶与N,N-二甲基甲酰胺以体积比1:4混合(总体积为10mL)加入至载体树脂中,通氮气,在25℃下反应30min,脱除Fmoc保护基;过滤,并用N,N-二甲基甲酰胺进行清洗;
(4)将Fmoc保护的L-半胱氨酸与苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、N,N-二异丙基乙胺溶解于N,N-二甲基甲酰胺中,加入载体树脂进行缩合反应,重复上述操作,直到完成所有氨基酸的缩合,得到多肽片段;
(5)将0.56g 2-萘乙酸与1.14g苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和992μL N,N-二异丙基乙胺溶解于5mL N,N-二甲基甲酰胺中,再加入载体树脂,通氮气,在25℃下与步骤(4)得到的多肽片段进行缩合反应2h;过滤,并用N,N-二甲基甲酰胺进行清洗;
(6)将5mL三氟乙酸加入载体树脂中,通氮气,在25℃下反应2h,脱除载体树脂;过滤,将滤液逐滴加入到30mL冰乙醚中,过滤,得到白色固体,即多肽化合物NapFFCYp。
对多肽化合物NapFFCYp进行结构表征:
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ(ppm):8.41-8.15(m,5H),7.87-7.82(t,1H),7.80-7.70(q,2H),7.58(s,1H),7.51-7.40(m,2H),7.30-7.10(m,12H),7.09-7.00(m,2H),4.60-4.39(m,4H),3.07-2.65(m,9H),1.54(s,1H),1.23(s,2H)。
电喷雾-质谱(ESI-MS)m/z:C42H43N4O10PS,826.86;[M-2H]2-,412.4。
实施例2
一种可组装的纳米液态金属颗粒,其制备方法如下:
向3.3mL无水乙醇中加入6.6mg实施例1提供的多肽化合物NapFFCYp,再加入20μLDIPEA使其完全溶解后,用注射器向上述溶液中加入8μL铟镓合金(铟24.5%,镓75.5%),并用细胞粉碎仪在振幅15%(15W)条件下超声粉碎4h。所得悬浊液用无水乙醇稀释到13mL后用0.22μm的滤头进行过滤,得到所述纳米液态金属颗粒。
通过透射电子显微镜(TEM,Tecnai G2F20U-TWIN)测试本实施例提供的纳米液态金属颗粒,得到的透射电镜图如图1和图2所示,从图1和图2中可知,本发明实施例2提供的纳米液态金属颗粒形态和粒径均匀,粒径为100±10nm,粒径分布窄。
实施例3
一种复合多肽水凝胶,其制备方法如下:
(1)向450μL纯水中加入4.5mg多肽化合物NapFFCYp并调节至pH=7.4,使多肽完全溶解;
(2)向步骤(1)得到的多肽溶液中加入50μL浓度为9.0mg/mL的实施例2得到的纳米液态金属颗粒,室温搅拌12h得到均匀的复合多肽溶液;
(3)向步骤(2)得到的复合多肽溶液中加入100U/mL碱性磷酸酶,并静置4小时进行交联反应,得到复合多肽水凝胶。
图3为本实施例提供的复合多肽水凝胶的光学图片,其中(a)为复合多肽水凝胶成胶之前的光学图片,其为液相的可流动状态;(b)为复合多肽水凝胶成胶之后的光学图片。
通过透射电子显微镜(TEM,Tecnai G2F20U-TWIN)测试本实施例提供的复合多肽水凝胶,得到的透射电镜图如图4和图5所示,从图4和图5中可知,本发明实施例2提供的纳米液态金属颗粒参与进多肽的超分子组装过程,并成为组装纳米纤维网络中的连结点。
实施例4
一种复合多肽水凝胶,其制备方法与实施例3的区别仅在于,步骤(2)中实施例2得到的纳米液态金属颗粒的添加量为100μL。
对比例1
一种纳米液态金属颗粒,其制备方法如下:向3.3mL无水乙醇中用注射器加入8μL铟镓合金,并用细胞粉碎仪在振幅15%(15W)条件下超声粉碎4h。所得悬浊液用无水乙醇稀释到13mL后用0.22μm的滤头进行过滤,得到所述纳米液态金属颗粒。
通过透射电子显微镜测试本对比例提供的纳米液态金属颗粒,得到的透射电镜图如图6所示,从图6中可知,不使用本发明所述多肽化合物而直接进行超声粉碎,得到的纳米液态金属颗粒在形貌和粒径方面都不可控,具体表现为形态不均一,颗粒的粒径从100nm以下到200nm以上都有分布,粒径分布宽。
对比例2
一种多肽水凝胶,其制备方法与实施例3的区别仅在于,不经过步骤(2),即所述多肽水凝胶中不含有本发明实施例2所提供的纳米液态金属颗粒。
通过流变仪(Kinexus Ultra+)对实施例3、实施例4和对比例2提供的复合多肽水凝胶进行性能测试,得到的流变性能对比图如图7所示。从图7中可知,实施例3和实施例4中加入本发明所述纳米液态金属颗粒的复合多肽水凝胶,其储能模量(弹性模量)G'和损耗模量(黏性模量)G”都明显高于不含有纳米液态金属颗粒的对比例2,从而佐证了本发明所述纳米液态金属颗粒能够与多肽进行超分子自组装并成为纳米纤维组装网络中的连结点,并显著提升了多肽水凝胶的粘弹性等力学性能。
测试例1
本测试例为实施例1提供的多肽化合物NapFFCYp和实施例2提供的纳米液态金属颗粒的生物相容性测试实验,具体方法为:
(1)选取HUVEC细胞作为模型细胞,在接种有5000个细胞的96孔板中培养24h使细胞贴壁;
(2)将步骤(1)得到模型细胞设置为12个实验组,其中,1~6组分别加入0.1mL多肽化合物NapFFCYp浓度为5μg/mL、10μg/mL、20μg/mL、40μg/mL、80μg/mL、100μg/mL的DMEM培养基;7~12组分别加入0.1mL纳米液态金属颗粒浓度为5μg/mL、10μg/mL、20μg/mL、40μg/mL、80μg/mL、100μg/mL的DMEM培养基;
(3)将经过步骤(2)处理的细胞置于37℃、5%CO2培养箱中孵育48h,然后用MTT法检测细胞毒性。
统计MTT实验得到的细胞存活率,以细胞存活率为纵轴、药剂浓度为横轴绘图,得到实施例1提供的多肽化合物NapFFCYp和实施例2提供的纳米液态金属颗粒的生物相容性测试图如图8所示,从图8中可知,本发明所述多肽化合物以及含有所述多肽化合物的纳米液态金属颗粒在5~100μg/mL的范围内对HUVEC细胞几乎没有细胞毒性,表明该多肽化合物和纳米液态金属颗粒的生物相容性好,无系统毒性。
测试例2
本测试例为含有实施例3提供的复合多肽溶液的细胞培养液(未加碱性磷酸酶)的生物相容性测试实验,具体方法为:
(1)将12μL浓度为9.0mg/mL的纳米液态金属的PBS溶液和108μL浓度为10.0mg/mL的多肽化合物NapFFCYp的PBS溶液共混,调节pH至7.4并搅拌12h得到均匀的复合多肽溶液;将上述复合多肽溶液加入280μL细胞培养基中并分散均匀,得到含有复合溶液的细胞培养液;
(2)选取HUVEC细胞作为模型细胞,将200μL浓度为5×103/mL的HUVEC细胞铺于激光共聚焦小皿,置于37℃、5%CO2培养箱中培养12h;待细胞贴壁生长后,将细胞培养液更换成步骤(1)配制的含有复合多肽溶液的细胞培养液继续培养24h。
采用死/活细胞染色试剂盒测定经过步骤(2)处理后的细胞的活性,得到的死/活细胞染色图如图9所示,其中,a为细胞明场图片,b为活细胞染色图片;c为死细胞染色图片,d为叠加图片,图中的标尺均为50μm。从图9中可知,本发明提供的含有所述纳米液态金属颗粒的复合材料对HUVEC细胞几乎没有细胞毒性,表明含有所述纳米液态金属颗粒的复合材料的生物相容性好。
申请人声明,本发明通过上述实施例来说明本发明的一种可组装的纳米液态金属颗粒及其制备方法和应用,但本发明并不局限于上述工艺步骤,即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了,对本发明的任何改进,对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等,均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (39)
2.根据权利要求1所述的纳米液态金属颗粒,其特征在于,所述纳米液态金属颗粒中液态金属与多肽化合物中巯基的摩尔比为(70~80):1。
3.根据权利要求1所述的纳米液态金属颗粒,其特征在于,所述纳米液态金属颗粒的粒径为90~110nm。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述末端氨基的保护基为Fmoc保护基。
6.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述载体树脂为2-氯-三苯甲基氯树脂。
7.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述缩合反应在保护气氛中进行。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,所述保护气氛为氮气。
9.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)所述固相合成法具体为:将载体树脂溶胀后,按照所述多肽化合物的氨基酸顺序,将第一个氨基酸与载体树脂混合进行缩合反应,脱除第一个氨基酸的末端氨基保护基;然后将第二个氨基酸与第一个氨基酸进行缩合反应,直至完成所述多肽化合物中所有氨基酸的缩合;脱除最后一个氨基酸的末端氨基保护基,得到所述多肽片段。
10.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,所述溶胀的试剂为二氯甲烷。
11.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,所述缩合反应的缩合剂为N,N-二异丙基乙胺、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液。
12.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,所述缩合反应的时间为1~3h。
13.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,所述缩合反应的温度为20~30℃。
14.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,所述脱除的脱保护剂为哌啶和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液。
15.根据权利要求14所述的制备方法,其特征在于,所述哌啶与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1:4。
16.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,所述缩合反应完成后还包括对反应产物进行清洗。
17.根据权利要求16所述的制备方法,其特征在于,所述清洗的试剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或二氯甲烷。
18.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述含有羧基和疏水基团的化合物包括2-萘乙酸。
19.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)还包括载体树脂脱除的步骤。
20.根据权利要求19所述的制备方法,其特征在于,所述载体树脂脱除的脱除剂为三氟乙酸。
21.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)所述胺类溶剂包括二异丙基乙胺和/或三乙胺。
22.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)所述胺类溶剂为二异丙基乙胺。
23.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)所述有机溶剂为乙醇。
24.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)以所述多肽化合物的质量为1mg计,所述有机溶剂的用量为0.2~1mL。
25.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)以所述多肽化合物的质量为1mg计,所述胺类溶剂的用量为1~5μL。
26.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)所述加入液态金属的方法为滴加。
27.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)所述超声粉碎的功率为15W。
28.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)所述超声粉碎的时间为4~8h。
29.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)所述纯化的方法为过滤。
30.根据权利要求29所述的制备方法,其特征在于,所述过滤的滤头孔径为0.22μm。
32.一种如权利要求1~3任一项所述的纳米液态金属颗粒在制备抗肿瘤药物或生物医用材料中的应用。
33.一种复合多肽水凝胶,其特征在于,所述复合多肽水凝胶中包括如权利要求1~3任一项所述的纳米液态金属颗粒。
34.根据权利要求33所述的复合多肽水凝胶,其特征在于,所述复合多肽水凝胶的制备原料包括:自组装多肽、所述纳米液态金属颗粒和碱性磷酸酶。
35.根据权利要求34所述的复合多肽水凝胶,其特征在于,所述自组装多肽中含有至少1个磷酸化的酪氨酸。
36.根据权利要求34所述的复合多肽水凝胶,其特征在于,所述自组装多肽和所述纳米液态金属颗粒的质量比为10:(0.5~2.5)。
37.根据权利要求34所述的复合多肽水凝胶,其特征在于,所述自组装多肽和所述纳米液态金属颗粒的质量比为10:(1~2)。
38.根据权利要求34所述的复合多肽水凝胶,其特征在于,所述复合多肽水凝胶的制备方法为:将自组装多肽的水溶液和所述纳米液态金属颗粒的分散液混合,得到复合溶液;向所述复合溶液中加入碱性磷酸酶进行交联反应,得到所述复合多肽水凝胶。
39.根据权利要求38所述的复合多肽水凝胶,其特征在于,所述交联反应的时间为4~10h。
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