CN113498349A - 用于治疗狂犬病毒属病毒感染的抗体和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了强力地中和狂犬病毒属病毒感染的抗体及其抗原结合片段和这样的抗体的用途。具体地，本发明提供了治疗狂犬病毒属病毒感染，如狂犬病的方法。
Description
本发明涉及强力地中和狂犬病毒属病毒感染的抗体及其抗原结合片段，并且涉及这样的抗体的用途。具体地，本发明涉及狂犬病毒属病毒(lyssavirus)感染(如狂犬病)的治疗。
狂犬病是一种病毒感染，其引起脑部的急性炎症。因此，狂犬病是一种向神经病毒性疾病。狂犬病几乎在全世界都有分布并且通常被野生或家养的受感染动物咬伤传给人，导致毁灭性疾病，其在不接受暴露后预防(PEP)的个体中几乎是100％一定致死的。尽管用PEP能够预防狂犬病，但症状发作后尚无有效的治愈方法(Manning SE,Rupprecht CE,Fishbein D,Recomm CHM,2008.Human rabies prevention-United states,2008；DacheuxL,Delmas O,Bourhy H.Human rabies encephalitis prevention and treatment:progress since Pasteur's discovery.Infect Disord Drug Targets.2011Jun；11(3):251-99)。即使用高级的支持护理，病死率仍接近100％(Brett W.Petersen和CharlesE.Rupprecht,2011.Human Rabies Epidemiology and Diagnosis,Non-FlavivirusEncephalitis,Dr.Sergey Tkachev(Ed.),InTech,DOI:10.5772/21708)。因此，管理方法通常侧重于缓和(Jackson AC,Warrell MJ,Rupprecht CE,Ertl HCJ,Dietzschold B,O'Reilly M,Leach RP,Fu ZF,Wunner WH,Bleck TP,Wilde H.2003.Management of rabiesin humans.Clinical infectious diseases:an official publication of theInfectious Diseases Society of America 36:60–63；Tarantola A,Crabol Y,MahendraBJ,In S,Barennes H,Bourhy H,Peng Y,Ly S,Buchy P.Caring for patients withrabies in developing countries-the neglected importance of palliativecare.Trop Med Int Health.2016Apr；21(4):564-7)。
狂犬病的早期症状可包括发烧、厌食、恶心、咬伤部位的局部疼痛、躁动和抑郁。这些症状之后是以下一种或多种症状：剧烈运动、不受控制的兴奋、恐水、恐高症、精神错乱、活动过度、不能移动身体的组成部分、麻痹、和意识丧失。出现症状后，狂犬病几乎总是导致死亡。从感染该疾病到开始出现症状的时间可以从不到一周到一年以上不等。时间范围通常取决于病毒必须行进到达中枢神经系统的距离(Ugolini G,Hemachudha T.Rabies:changing prophylaxis and new insights in pathophysiology.Curr Opin InfectDis.2018Feb；31(1):93-101)。
狂犬病遍及全球，每年大约有15至2900万人在暴露于狂犬病后，通常是受到被感染动物(狗、蝙蝠、狐狸、猫、猴子、浣熊、臭鼬、牛、狼、土狼和其它家养和野生动物)的咬伤之后得到治疗。据估计，每年死于该疾病的人约有40,000至70,000，主要在非洲、中国和印度，并且全世界有50％的狂犬病病例发生在儿童中。这些数据突显了对安全、有效和负担得起的狂犬病治疗的重大医疗需求未得到满足(Hampson K,Coudeville L,Lembo T,Sambo M,Kieffer A,Attlan M,Barrat J,Blanton JD,Briggs DJ,Cleaveland S,Costa P,Freuling CM,Hiby E,Knopf L,Leanes F,Meslin FX,Metlin A,Miranda ME,Müller T,Nel LH,Recuenco S,Rupprecht CE,Schumacher C,Taylor L,Vigilato MA,Zinsstag J,Dushoff J；Global Alliance for Rabies Control Partners for RabiesPrevention.Estimating the global burden of endemic canine rabies.PLoS NeglTrop Dis.2015Apr 16；9(4):e0003709)。
狂犬病预防可通过暴露前或暴露后的疫苗接种来实现，大多数情况下是使用现代的基于组织培养的疫苗。对于高风险人群，建议暴露前进行免疫(暴露前预防(PrEP))，并且这种免疫通过狂犬病疫苗的给予(主动免疫)实现的。高风险人群包括与蝙蝠一起工作或在世界上狂犬病普遍存在的地区花费较长时间的人。此外，建议将抗狂犬病疫苗推荐给前往狂犬病流行的非洲和亚洲国家的人。
当前可用的人用狂犬病疫苗主要包括广谱灭活疫苗(range inactivatedvaccines)，而减毒活疫苗仍在用于野生生物的疫苗接种。人疫苗主要包括人二倍体细胞疫苗(HDCV)、鸡胚细胞疫苗(PCEC)和非洲绿猴肾细胞株系疫苗。新型疫苗正在开发中，并且包括重组疫苗、DNA疫苗和RNA(Alberer M,Gnad-Vogt U,Hong HS,Mehr KT,Backert L,FinakG,Gottardo R,Bica MA,Garofano A,Koch SD,Fotin-Mleczek M,Hoerr I,Clemens R,Sonnenburg von F,2017.Safety and immunogenicity of a mRNA rabies vaccine inhealthy adults:an open-label,non-randomised,prospective,first-in-human phase1clinical trial.Lancet390:1511–1520)。
在暴露于病毒之后，如果人在感染之后尽可能早的接受治疗，即在感染后的头几天期间，则利用狂犬病疫苗的暴露后预防(PEP)和狂犬病免疫球蛋白(RIG)是预防该疾病的标准治疗。如果不治疗直到症状开始，则狂犬病几乎是100％致死的。因而，当前，不存在用于狂犬病的治疗性治疗。
因此，当假定某人被狂犬病毒属病毒感染时，暴露后预防(PEP)作为“标准治疗”进行给予，其将狂犬病免疫球蛋白(RIG)——具体而言，人或马狂犬病免疫球蛋白(分别为HRIG和ERIG)——与狂犬病疫苗组合。具体地，根据狂犬病疫苗制造商的信息，患者接受一个剂量的RIG(被动免疫接种)和若干剂量的狂犬病疫苗(主动免疫接种)。在广泛使用的标准疗法中，例如，五个剂量的疫苗在28天的时期内被给予，即第一剂量的狂犬病疫苗在暴露后尽快给予，优选地第0天时，另外的剂量在第一剂量之后的第3、7、14和28天时给予(见http://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Merkblaetter/Ratgeber_Tollwut.html,在2014年11月12日检索)。最近，对这些建议进行了修订，并且正在推广疫苗给予的较短进程(Rabies vaccines:WHO position paper–2018年4月.编辑:Dr B.AbelaRidder/Neglected Zoonotic Diseases.页码:第18页.公开日:2018年4月20日.WHO参考编号:No 16,2018,93,201–220)。相比之下，用于被动免疫接种的狂犬病免疫球蛋白(RIG)仅被给予一次，优选地在暴露后接种疫苗开始时，或者在暴露后接种疫苗开始之后尽快。由WHO提议的人狂犬病免疫球蛋白(HRIG)的剂量是20IU/kg体重；对于马免疫球蛋白(ERIG)和F(ab’)2产品，其是40IU/kg体重(见http://www.who.int/rabies/human/WHO_strategy_prepost_exposure/en/index1.html#,在2014年11月12日检索)。更高的剂量可能降低疫苗效力。所有狂犬病免疫球蛋白，或者在解剖学上尽可能避免可能的腔隙综合征的免疫球蛋白，应当被给予至创伤部位(一个或多个)内或其周围。其余的免疫球蛋白——如果有的话——应当在远离疫苗给予部位的部位被肌内注射。狂犬病免疫球蛋白可以被稀释至足以将有效地和安全地渗入所有创伤的体积(见http://www.who.int/rabies/human/WHO_strategy_prepost_exposure/en/index1.html#,在2014年11月12日检索)。如果在暴露之后的长达24-48小时给予，这通常是成功的。HRIG是广泛使用的，尤其在发达国家，并且被认为比ERIG安全。HRIG的高成本和其有限利用度阻止了其在发展中国家的广泛使用。此外，疫苗和HRIG或ERIG不有效地防护不同狂犬病毒属病毒物种的感染(保护与疫苗株的遗传距离负相关)。
尝试过几种尝试来治疗症状性狂犬病。2004年，一名来自威斯康星州的年轻患者在狂犬病中幸存下来，而她的疗法被称为“密尔沃基方案(Milwaukee protocol)”(Willoughby RE,Tieves KS,Hoffman GM,Ghanayem NS,Amlie-Lefond CM,Schwabe MJ,Chusid MJ,Rupprecht CE.2005.Survival after treatment of rabies with inductionof coma.N Engl J Med352:2508–2514)。密尔沃基方案是针对狂犬病的治疗方案，重点是治疗性昏迷和使用N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂疗法。自该病例报告于2005年发布以来，该方案已进行了四次修改达到其目前的版本，包括治疗性昏迷、氯胺酮输注、金刚烷胺、和脑血管痉挛的筛查/预防/管理。密尔沃基方案的批评者对该方案在人狂犬病中缺乏功效表示了担忧，迄今为止文献中报告了至少31个失败的记录(Zeiler FA,JacksonAC.2016.Critical Appraisal of the Milwaukee Protocol for Rabies:This FailedApproach Should Be Abandoned.Can J Neurol Sci 43:44–51)。尽管对密尔沃基方案治疗狂犬病最初抱有希望和热情，但此方案的后续试验却失败了。
在最近的动物研究中，Yamada和合著者研究了法匹拉韦(Favipiravir)(T-507)对抗RABV的功效(Yamada K,Noguchi K,Komeno T,Furuta Y,Nishizono A.2016.Efficacyof Favipiravir(T-705)in Rabies Postexposure Prophylaxis.J Infect Dis 213:1253–1261)。预测法匹拉韦作为链终止剂或诱变剂可作用于病毒RNA依赖性RNA聚合酶。在这项研究中，已证明法匹拉韦是狂犬病PEP中狂犬病免疫球蛋白的潜在替代品，但在病毒接种后1或2天开始甚至以300mg/kg/天的高剂量给予时，这种抗病毒剂物显示出的对RABV感染的影响很小，到没有影响。
WO 2016/078761和De Benedicts等人(De Benedictis P,Minola A,Rota NodariE,Aiello R,Zecchin B,Salomoni A,Foglierini M,Agatic G,Vanzetta F,Lavenir R,Lepelletier A,Bentley E,Weiss R,Cattoli G,Capua I,Sallusto F,Wright E,Lanzavecchia A,Bourhy H,Corti D.2016.Development of broad-spectrum humanmonoclonal antibodies for rabies post-exposure prophylaxis.EMBO Mol Med 8:407–421)报告选择出了两种高效力人单克隆抗体(RVC58和RVC20)，其与文献中描述的其它单克隆抗体(如CR57、CR4098和RAB1)相比，能够在狭窄且相似的抗体浓度范围内广谱中和多种狂犬病毒属病毒。
由于目前尚无用于狂犬病毒属病毒感染的疗法，因此即使在首次治疗前暴露于该病毒超过5天，也需要有效治疗狂犬病毒属病毒感染。开发这种治疗尤其对至少两类患者有益：已知有狂犬病毒属病毒暴露但由于环境原因而未能及时进行暴露后预防并且发展狂犬病毒属病毒感染的风险增大的患者，以及未认识到与病毒接触和/或表现出(不同严重程度的)疾病体征的患者(例如，与被感染的蝙蝠不引人注意的接触而感染的个体；例如，在狗狂犬病被控制的地方，蝙蝠来源的RABV已经变成人狂犬病的起因)。在这些个体中，狂犬病毒属病毒可能已经到达了CNS组织，并且该疾病的早期或晚期体征也可能已经出现。
鉴于以上，本发明的目标是提供用于狂犬病毒属病毒感染的新治疗，即使对象已经显示出症状或者在首次给予前暴露于病毒超过5天。此外，本发明的另一个目标是扩展狂犬病毒属病毒感染的暴露后治疗窗口，其目前受限于感染后第一天。另外，本发明的目标还在于提供以低剂量广泛中和多种狂犬病毒属病毒的有效力的抗体，以在暴露后预防中治疗和/或即使初始给予在病毒暴露后超过五天也能治疗狂犬病毒属病毒感染。
此目标是通过下文和所附权利要求中列出的主题实现的。
本发明的项目
本发明具体提供了以下项目：
1.抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其用于治疗狂犬病毒属病毒感染的用途，其中所述抗体或其抗原结合片段
(i)被给予至中枢神经系统(CNS)中；和
(ii)被外周地给予。
2.根据项目1所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中在暴露于狂犬病毒属病毒后至少五天，首次给予所述抗体或其抗原结合片段。
3.根据项目1所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中在暴露于狂犬病毒属病毒后至少六天，首次给予所述抗体或其抗原结合片段。
4.根据项目1所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中在暴露于狂犬病毒属病毒后至少七天，首次给予所述抗体或其抗原结合片段。
5.根据项目1所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中在暴露于狂犬病毒属病毒后至少八天，首次给予所述抗体或其抗原结合片段。
6.根据项目1–5中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中在狂犬病毒属病毒感染的症状发生后，首次给予所述抗体或其抗原结合片段。
7.根据项目1–6中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段的外周给予和所述抗体或其抗原结合片段给予至所述CNS中在大致相同的时间(同时地)执行。
8.根据项目1–6中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段的外周给予和所述抗体或其抗原结合片段给予至所述CNS中被相继地(顺序地)执行。
9.根据项目8所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段的外周给予和所述抗体或其抗原结合片段给予至所述CNS中之间的时间不超过一周。
10.根据项目9所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段的外周给予和所述抗体或其抗原结合片段给予至所述CNS中之间的时间不超过3天。
11.根据项目10所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段的外周给予和所述抗体或其抗原结合片段给予至所述CNS中之间的时间不超过2天。
12.根据项目11所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段的外周给予和所述抗体或其抗原结合片段给予至所述CNS中之间的时间不超过24h。
13.根据项目1–12中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段被外周地给予，同时所述抗体或其抗原结合片段被给予至所述CNS中。
14.根据项目1–13中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段的首次外周给予和所述抗体或其抗原结合片段首次给予至所述CNS中在同一天发生。
15.根据项目1–14中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其包括所述抗体或其抗原结合片段的单次外周给予。
16.根据项目1–14中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段被重复地外周给予。
17.根据项目1–16中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段被连续地给予至所述CNS中至少15min。
18.根据项目1–16中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段被连续地给予至所述CNS中至少30min。
19.根据项目1–16中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段被连续地给予至所述CNS中至少1h。
20.根据项目1–16中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段被连续地给予至所述CNS中至少6h。
21.根据项目1–16中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段被连续地给予至所述CNS中至少12h。
22.根据项目1–16中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段被连续地给予至所述CNS中至少24小时。
23.根据项目1–16中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段被连续地给予至所述CNS中至少2天。
24.根据项目1–16中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段被连续地给予至所述CNS中至少3天。
25.根据项目1–16中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段被连续地给予至所述CNS中至少4天。
26.根据项目1–16中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段被连续地给予至所述CNS中至少5天。
27.根据项目1–26中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段每天或每两天被给予至所述CNS中至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。
28.根据项目1–27中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中给予至所述CNS中的所述抗体或其抗原结合片段被给予至脑组织中。
29.根据项目1–27中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中给予至所述CNS中的所述抗体或其抗原结合片段被给予至脊髓组织中。
30.根据项目1–27中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中给予至所述CNS中的所述抗体或其抗原结合片段被给予至脑脊液中(CSF内)。
31.根据项目1–27中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中给予至所述CNS中选自鞘内给予、脑室内给予、脑内给予、硬膜外给予、经鼻给予、鼻内给予、和髓周给予。
32.根据项目31所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中给予至所述CNS的所述抗体或其抗原结合片段被鞘内给予。
33.根据项目31所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中给予至所述CNS的所述抗体或其抗原结合片段被脑室内给予。
34.根据项目31所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中给予至所述CNS的所述抗体或其抗原结合片段被脑内给予。
35.根据项目31所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中给予至所述CNS的所述抗体或其抗原结合片段被硬膜外给予。
36.根据项目31所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中给予至所述CNS的所述抗体或其抗原结合片段经鼻给予。
37.根据项目31所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中给予至所述CNS的所述抗体或其抗原结合片段被鼻内给予。
38.根据项目31所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中给予至所述CNS的所述抗体或其抗原结合片段被髓周给予。
39.根据项目1–27中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中给予至所述CNS的所述抗体或其抗原结合片段经眼部给予。
40.根据项目1–39中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段通过注射被给予至所述CNS中。
41.根据项目1–40中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段通过输注被给予至所述CNS中。
42.根据项目1–39中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段通过鼻装置被给予至所述CNS中。
43.根据项目42所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段通过喷雾被给予至所述CNS中。
44.根据项目42所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段通过鼻滴管被给予至所述CNS中。
45.根据项目42所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段通过无针注射器被给予至所述CNS中。
46.根据项目42所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段通过旨在将鼻部施用的制剂特异性地沉积至嗅觉区的鼻装置被给予至所述CNS中。
47.根据项目1–46中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述外周地给予的抗体或其抗原结合片段被全身给予。
48.根据项目1–46中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述外周地给予的抗体或其抗原结合片段被局部给予。
49.根据项目1–46中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述外周地给予的抗体或其抗原结合片段被肠内给予。
50.根据项目1–46中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述外周地给予的抗体或其抗原结合片段被肠胃外给予。
51.根据项目49所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述外周地给予的抗体或其抗原结合片段口服给予。
52.根据项目49所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述外周地给予的抗体或其抗原结合片段被直肠给予。
53.根据项目50所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述外周地给予的抗体或其抗原结合片段被静脉内给予。
54.根据项目50所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述外周地给予的抗体或其抗原结合片段被肌内给予。
55.根据项目50所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述外周地给予的抗体或其抗原结合片段被皮下给予。
56.根据项目50所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述外周地给予的抗体或其抗原结合片段被皮内给予。
57.根据项目50所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述外周地给予的抗体或其抗原结合片段被动脉内给予。
58.根据项目50所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述外周地给予的抗体或其抗原结合片段经皮给予。
59.根据项目50所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述外周地给予的抗体或其抗原结合片段被腹膜内给予。
60.根据项目1–59中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述外周地给予的抗体或其抗原结合片段在损伤部位处被给予。
61.根据项目60所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述外周地给予的抗体或其抗原结合片段在同一肌肉中或在发生咬伤的相应皮肤中被给予。
62.根据项目1–48、60和61中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述外周地给予的抗体或其抗原结合片段被肌内给予、静脉内给予、皮内给予、或皮下给予。
63.根据项目1–62中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中相同的抗体或其抗原结合片段被外周地给予和被给予至所述CNS中。
64.根据项目1–62中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中不同的抗体或其抗原结合片段被外周地给予和被给予至所述CNS中。
65.根据项目1–64中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中待治疗的所述狂犬病毒属病毒感染是狂犬病，并且所述抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段是抗RABV抗体或其抗原结合片段。
66.根据项目1–65中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段结合至狂犬病毒属病毒糖蛋白G。
67.根据项目66所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段结合至RABV的糖蛋白G。
68.根据项目67所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段结合至RABV的糖蛋白G的抗原位点I或抗原位点III。
69.根据项目68所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段结合至RABV的糖蛋白G的抗原位点I。
70.根据项目68所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段结合至RABV的糖蛋白G的抗原位点III。
71.根据项目70所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段结合至表位，所述表位至少部分地与RABV的糖蛋白G的抗原位点III重叠。
72.根据项目1–71中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与其它抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段组合给予。
73.根据项目72所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段在相同的药物组合物中给予。
74.根据项目72所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段在不同的药物组合物中给予。
75.根据项目72–74中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予至所述CNS中的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段与外周组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段是相同的抗体或其抗原结合片段。
76.根据项目72–74中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中给予至所述CNS中的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段的组合不同于外周给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段的组合。
77.根据项目76所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中给予至所述CNS中的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段不同于外周给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段。
78.根据项目72–77中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段特异性地结合至RABV的糖蛋白G上的不同表位。
79.根据项目78所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种结合至RABV的糖蛋白G的抗原位点I，而所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种结合至RABV的糖蛋白G的抗原位点III。
80.根据项目72–79中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段以等摩尔量给予。
81.根据项目1–80中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体和/或人抗体。
82.根据项目81所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体。
83.根据项目81所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是人抗体。
84.根据项目1–82中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是人源化抗体。
85.根据项目1–82中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是嵌合抗体。
86.根据项目1–85中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是重组抗体。
87.根据项目86所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是基因工程改造抗体。
88.根据项目1–87中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是纯化抗体。
89.根据项目1–88中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是单链抗体。
90.根据项目1–88中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是Fab。
91.根据项目1–88中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是Fab'。
92.根据项目1–88中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是F(ab')2。
93.根据项目1–88中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是Fv。
94.根据项目1–88中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是scFv。
95.根据项目1–88中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是IgG抗体。
96.根据项目1–88中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是IgM抗体。
97.根据项目1–88中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是IgA抗体。
98.根据项目95所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是IgG1抗体。
99.根据项目95所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是IgG2抗体。
100.根据项目95所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是IgG3抗体。
101.根据项目95所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是IgG4抗体。
102.根据项目1–101中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段以低于10000ng/ml的IC50中和(i)RABV和(ii)至少50％的非RABV狂犬病毒属病毒的狂犬病毒属病毒感染，所述非RABV狂犬病毒属病毒选自DUVV、EBLV-1、EBLV-2、ABLV、IRKV、KHUV、ARAV、LBV、MOK、SHIV、BBLV、WCBV、和IKOV。
103.根据项目102所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或抗原结合片段中和(i)RABV和(ii)至少50％的非RABV狂犬病毒属病毒的所有分离物(isolates)的狂犬病毒属病毒感染，所述非RABV狂犬病毒属病毒选自ABLV/澳大利亚/蝙蝠/9810AUS-1998/V1039-2011/ABLV、98010/ABLV、1301博克洛蝙蝠狂犬病毒属病毒/BBLV、86132SA/DUVV、DUVV/南非/人/96132SA-1971/RS639-2012/DUVV、EBLV1a/法国/蝙蝠/122938-2002/V3951-2009/EBLV-1、EBLV1b/法国/蝙蝠/8918-1989/EBLV-1、EBLV2/UK/蝙蝠/RV1332-2002/V3951-2009/EBLV-2、94112/EBLV-2、02053/EBLV-2、8619/LBV、MOK/MOK、希莫尼蝙蝠病毒/SHIV、西高加索蝙蝠病毒/WCBV、澳大利亚蝙蝠狂犬病毒属病毒/RV634/ABLV、阿拉万病毒/ARAV、杜文黑基病毒RSA2006/DUVV、杜文黑基病毒ZIM86-RV 131/DUVV、欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒1.RV20/EBLV-1、欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒1.RV9/EBLV-1、EBLV1a/法国/蝙蝠/122938-2002/V3951-2009/EBLV-1、EBLV2/UK/蝙蝠/RV1332-2002/V3951-2009/EBLV-2、欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒2.RV1787/EBLV-2、欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒2.RV628/EBLV-2、伊尔库特病毒/IRKV、库詹德病毒/KHUV、8619/LBV、拉哥斯蝙蝠病毒NIG56-RV1/LBV、拉哥斯蝙蝠病毒SA2004/LBV、莫科拉病毒NIG68.RV4/MOK、莫科拉病毒98/071RA36/MOK和伊科马狂犬病毒属病毒/IKOV，对于作为感染性病毒测试的ABLV/澳大利亚/蝙蝠/9810AUS-1998/V1039-2011/ABLV、98010/ABLV、1301博克洛蝙蝠狂犬病毒属病毒/BBLV、86132SA/DUVV、DUVV/南非/人/96132SA-1971/RS639-2012/DUVV、EBLV1a/法国/蝙蝠/122938-2002/V3951-2009/EBLV-1、EBLV1b/法国/蝙蝠/8918-1989/EBLV-1、EBLV2/UK/蝙蝠/RV1332-2002/V3951-2009/EBLV-2、94112/EBLV-2、02053/EBLV-2、8619/LBV、MOK/MOK，IC50低于10000ng/ml，并且对于作为假型病毒测试的希莫尼蝙蝠病毒/SHIV、西高加索蝙蝠病毒/WCBV、澳大利亚蝙蝠狂犬病毒属病毒/RV634/ABLV、阿拉万病毒/ARAV、杜文黑基病毒RSA2006/DUVV、杜文黑基病毒ZIM86-RV 131/DUVV、欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒1.RV20/EBLV-1、欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒1.RV9/EBLV-1、EBLV1a/法国/蝙蝠/122938-2002/V3951-2009/EBLV-1、EBLV2/UK/蝙蝠/RV1332-2002/V3951-2009/EBLV-2、欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒2.RV1787/EBLV-2、欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒2.RV628/EBLV-2、伊尔库特病毒/IRKV、库詹德病毒/KHUV、8619/LBV、拉哥斯蝙蝠病毒NIG56-RV1/LBV、拉哥斯蝙蝠病毒SA2004/LBV、莫科拉病毒NIG68.RV4/MOK、莫科拉病毒98/071RA36/MOK和伊科马狂犬病毒属病毒/IKOV，IC90低于10000ng/ml。
104.根据项目102或103所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或抗原结合片段以低于10000ng/ml的IC50中和至少70％的非RABV遗传谱系I狂犬病毒属病毒的狂犬病毒属病毒感染，所述非RABV遗传谱系I狂犬病毒属病毒选自DUVV、EBLV-1、EBLV-2、ABLV、IRKV、KHUV、ARAV、和BBLV。
105.根据项目102或103所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或抗原结合片段以低于10000ng/ml的IC50中和至少70％的非RABV遗传谱系I狂犬病毒属病毒的狂犬病毒属病毒感染，所述非RABV遗传谱系I狂犬病毒属病毒选自DUVV、EBLV-1、EBLV-2、ABLV、IRKV、KHUV、和ARAV。
106.根据项目105所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或抗原结合片段以低于10000ng/ml的IC50中和至少75％的非RABV遗传谱系I狂犬病毒属病毒的狂犬病毒属病毒感染，所述非RABV遗传谱系I狂犬病毒属病毒选自DUVV、EBLV-1、EBLV-2、ABLV、IRKV、KHUV、和ARAV。
107.根据项目106所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或抗原结合片段以低于10000ng/ml的IC50中和至少80％的非RABV遗传谱系I狂犬病毒属病毒的狂犬病毒属病毒感染，所述非RABV遗传谱系I狂犬病毒属病毒选自DUVV、EBLV-1、EBLV-2、ABLV、IRKV、KHUV、和ARAV。
108.根据项目107所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或抗原结合片段以低于10000ng/ml的IC50中和至少82％的非RABV遗传谱系I狂犬病毒属病毒的狂犬病毒属病毒感染，所述非RABV遗传谱系I狂犬病毒属病毒选自DUVV、EBLV-1、EBLV-2、ABLV、IRKV、KHUV、和ARAV。
109.根据项目1–108中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或抗原结合片段中和至少70％的非RABV遗传谱系I狂犬病毒属病毒的分离物的狂犬病毒属病毒感染，所述非RABV遗传谱系I狂犬病毒属病毒选自ABLV/澳大利亚/蝙蝠/9810AUS-1998/V1039-2011/ABLV、98010/ABLV、1301博克洛蝙蝠狂犬病毒属病毒/BBLV、86132SA/DUVV、DUVV/南非/人/96132SA-1971/RS639-2012/DUVV、EBLV1a/法国/蝙蝠/122938-2002/V3951-2009/EBLV-1、EBLV1b/法国/蝙蝠/8918-1989/EBLV-1、EBLV2/UK/蝙蝠/RV1332-2002/V3951-2009/EBLV-2、94112/EBLV-2、02053/EBLV-2、澳大利亚蝙蝠狂犬病毒属病毒/RV634/ABLV、阿拉万病毒/ARAV、杜文黑基病毒RSA2006/DUVV、杜文黑基病毒ZIM86-RV131/DUVV、欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒1.RV20/EBLV-1、欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒1.RV9/EBLV-1、EBLV1a/法国/蝙蝠/122938-2002/V3951-2009/EBLV-1、EBLV2/UK/蝙蝠/RV1332-2002/V3951-2009/EBLV-2、欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒2.RV1787/EBLV-2和欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒2.RV628/EBLV-2、伊尔库特病毒/IRKV、库詹德病毒/KHUV，对于作为感染性病毒测试的ABLV/澳大利亚/蝙蝠/9810AUS-1998/V1039-2011/ABLV、98010/ABLV、1301博克洛蝙蝠狂犬病毒属病毒/BBLV、86132SA/DUVV、DUVV/南非/人/96132SA-1971/RS639-2012/DUVV、EBLV1a/法国/蝙蝠/122938-2002/V3951-2009/EBLV-1、EBLV1b/法国/蝙蝠/8918-1989/EBLV-1、EBLV2/UK/蝙蝠/RV1332-2002/V3951-2009/EBLV-2、94112/EBLV-2和02053/EBLV-2，IC50低于10000ng/ml，并且对于作为假型病毒测试的澳大利亚蝙蝠狂犬病毒属病毒/RV634/ABLV、阿拉万病毒/ARAV、杜文黑基病毒RSA2006/DUVV、杜文黑基病毒ZIM86-RV 131/DUVV、欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒1.RV20/EBLV-1、欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒1.RV9/EBLV-1、EBLV1a/法国/蝙蝠/122938-2002/V3951-2009/EBLV-1、EBLV2/UK/蝙蝠/RV1332-2002/V3951-2009/EBLV-2、欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒2.RV1787/EBLV-2、欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒2.RV628/EBLV-2、伊尔库特病毒/IRKV和库詹德病毒/KHUV，IC90低于10000ng/ml。
110.根据项目1–109中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于所述抗体或抗原结合片段中和EBLV-1的感染。
111.根据项目1–110中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段以400ng/ml或更低的IC90中和RABV CVS-11的感染。
112.根据项目1–111中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少70％同一性；(ii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少70％同一性；(iii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQID NO:1-5和7的氨基酸序列或与SEQ ID NO:1-4和6-7的氨基酸序列具有至少70％同一性；(iv)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:19-23和25的氨基酸序列或与SEQ ID NO:19-22和24-25的氨基酸序列具有至少70％同一性；(v)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQID NO:37-41和43的氨基酸序列或与SEQ ID NO:37-40和42-43的氨基酸序列具有至少70％同一性；(vi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:55-59和61的氨基酸序列或与SEQ ID NO:55-58和60-61的氨基酸序列具有至少70％同一性；(vii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:75-79和81的氨基酸序列或与SEQ ID NO:75-78和80-81的氨基酸序列具有至少70％同一性；(viii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:111-115和117的氨基酸序列或与SEQ ID NO:111-114和116-117的氨基酸序列具有至少70％同一性；(ix)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:129-133和135的氨基酸序列或与SEQ ID NO:129-132和134-135的氨基酸序列具有至少70％同一性；(x)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:147-151和153的氨基酸序列或与SEQ ID NO:147-150和152-153的氨基酸序列具有至少70％同一性；(xi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:183-187和189的氨基酸序列或与SEQ ID NO:183-186和188-189的氨基酸序列具有至少70％同一性；或(xii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:201-205和207的氨基酸序列或与SEQ ID NO:201-204和206-207的氨基酸序列具有至少70％同一性。
113.根据项目112所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少75％同一性；(ii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少75％同一性；(iii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ IDNO:1-5和7的氨基酸序列或与SEQ ID NO:1-4和6-7的氨基酸序列具有至少75％同一性；(iv)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:19-23和25的氨基酸序列或与SEQ ID NO:19-22和24-25的氨基酸序列具有至少75％同一性；(v)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:37-41和43的氨基酸序列或与SEQ ID NO:37-40和42-43的氨基酸序列具有至少75％同一性；(vi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:55-59和61的氨基酸序列或与SEQ ID NO:55-58和60-61的氨基酸序列具有至少75％同一性；(vii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:75-79和81的氨基酸序列或与SEQ ID NO:75-78和80-81的氨基酸序列具有至少75％同一性；(viii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:111-115和117的氨基酸序列或与SEQ ID NO:111-114和116-117的氨基酸序列具有至少75％同一性；(ix)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:129-133和135的氨基酸序列或与SEQ ID NO:129-132和134-135的氨基酸序列具有至少75％同一性；(x)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:147-151和153的氨基酸序列或与SEQ ID NO:147-150和152-153的氨基酸序列具有至少75％同一性；(xi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:183-187和189的氨基酸序列或与SEQ ID NO:183-186和188-189的氨基酸序列具有至少75％同一性；或(xii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:201-205和207的氨基酸序列或与SEQ ID NO:201-204和206-207的氨基酸序列具有至少75％同一性。
114.根据项目113所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(ii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(iii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:1-5和7的氨基酸序列或与SEQ ID NO:1-4和6-7的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(iv)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:19-23和25的氨基酸序列或与SEQ ID NO:19-22和24-25的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(v)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:37-41和43的氨基酸序列或与SEQ ID NO:37-40和42-43的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(vi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:55-59和61的氨基酸序列或与SEQ ID NO:55-58和60-61的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(vii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:75-79和81的氨基酸序列或与SEQ ID NO:75-78和80-81的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(viii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:111-115和117的氨基酸序列或与SEQ ID NO:111-114和116-117的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(ix)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:129-133和135的氨基酸序列或与SEQ ID NO:129-132和134-135的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(x)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:147-151和153的氨基酸序列或与SEQ ID NO:147-150和152-153的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(xi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQID NO:183-187和189的氨基酸序列或与SEQ ID NO:183-186和188-189的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；或(xii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:201-205和207的氨基酸序列或与SEQ IDNO:201-204和206-207的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性。
115.根据项目114所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％同一性；(ii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％同一性；(iii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ IDNO:1-5和7的氨基酸序列或与SEQ ID NO:1-4和6-7的氨基酸序列具有至少80％同一性；(iv)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:19-23和25的氨基酸序列或与SEQ ID NO:19-22和24-25的氨基酸序列具有至少80％同一性；(v)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:37-41和43的氨基酸序列或与SEQ ID NO:37-40和42-43的氨基酸序列具有至少80％同一性；(vi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:55-59和61的氨基酸序列或与SEQ ID NO:55-58和60-61的氨基酸序列具有至少80％同一性；(vii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:75-79和81的氨基酸序列或与SEQ ID NO:75-78和80-81的氨基酸序列具有至少80％同一性；(viii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:111-115和117的氨基酸序列或与SEQ ID NO:111-114和116-117的氨基酸序列具有至少80％同一性；(ix)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:129-133和135的氨基酸序列或与SEQ ID NO:129-132和134-135的氨基酸序列具有至少80％同一性；(x)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:147-151和153的氨基酸序列或与SEQ ID NO:147-150和152-153的氨基酸序列具有至少80％同一性；(xi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:183-187和189的氨基酸序列或与SEQ ID NO:183-186和188-189的氨基酸序列具有至少80％同一性；或(xii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:201-205和207的氨基酸序列或与SEQ ID NO:201-204和206-207的氨基酸序列具有至少80％同一性。
116.根据项目115所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少85％同一性；(ii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少85％同一性；(iii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ IDNO:1-5和7的氨基酸序列或与SEQ ID NO:1-4和6-7的氨基酸序列具有至少85％同一性；(iv)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:19-23和25的氨基酸序列或与SEQ ID NO:19-22和24-25的氨基酸序列具有至少85％同一性；(v)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:37-41和43的氨基酸序列或与SEQ ID NO:37-40和42-43的氨基酸序列具有至少85％同一性；(vi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:55-59和61的氨基酸序列或与SEQ ID NO:55-58和60-61的氨基酸序列具有至少85％同一性；(vii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:75-79和81的氨基酸序列或与SEQ ID NO:75-78和80-81的氨基酸序列具有至少85％同一性；(viii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:111-115和117的氨基酸序列或与SEQ ID NO:111-114和116-117的氨基酸序列具有至少85％同一性；(ix)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:129-133和135的氨基酸序列或与SEQ ID NO:129-132和134-135的氨基酸序列具有至少85％同一性；(x)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:147-151和153的氨基酸序列或与SEQ ID NO:147-150和152-153的氨基酸序列具有至少85％同一性；(xi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:183-187和189的氨基酸序列或与SEQ ID NO:183-186和188-189的氨基酸序列具有至少85％同一性；或(xii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:201-205和207的氨基酸序列或与SEQ ID NO:201-204和206-207的氨基酸序列具有至少85％同一性。
117.根据项目116所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少88％同一性；(ii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少88％同一性；(iii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ IDNO:1-5和7的氨基酸序列或与SEQ ID NO:1-4和6-7的氨基酸序列具有至少88％同一性；(iv)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:19-23和25的氨基酸序列或与SEQ ID NO:19-22和24-25的氨基酸序列具有至少88％同一性；(v)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:37-41和43的氨基酸序列或与SEQ ID NO:37-40和42-43的氨基酸序列具有至少88％同一性；(vi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:55-59和61的氨基酸序列或与SEQ ID NO:55-58和60-61的氨基酸序列具有至少88％同一性；(vii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:75-79和81的氨基酸序列或与SEQ ID NO:75-78和80-81的氨基酸序列具有至少88％同一性；(viii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:111-115和117的氨基酸序列或与SEQ ID NO:111-114和116-117的氨基酸序列具有至少88％同一性；(ix)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:129-133和135的氨基酸序列或与SEQ ID NO:129-132和134-135的氨基酸序列具有至少88％同一性；(x)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:147-151和153的氨基酸序列或与SEQ ID NO:147-150和152-153的氨基酸序列具有至少88％同一性；(xi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:183-187和189的氨基酸序列或与SEQ ID NO:183-186和188-189的氨基酸序列具有至少88％同一性；或(xii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:201-205和207的氨基酸序列或与SEQ ID NO:201-204和206-207的氨基酸序列具有至少88％同一性。
118.根据项目117所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少90％同一性；(ii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少90％同一性；(iii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ IDNO:1-5和7的氨基酸序列或与SEQ ID NO:1-4和6-7的氨基酸序列具有至少90％同一性；(iv)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:19-23和25的氨基酸序列或与SEQ ID NO:19-22和24-25的氨基酸序列具有至少90％同一性；(v)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:37-41和43的氨基酸序列或与SEQ ID NO:37-40和42-43的氨基酸序列具有至少90％同一性；(vi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:55-59和61的氨基酸序列或与SEQ ID NO:55-58和60-61的氨基酸序列具有至少90％同一性；(vii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:75-79和81的氨基酸序列或与SEQ ID NO:75-78和80-81的氨基酸序列具有至少90％同一性；(viii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:111-115和117的氨基酸序列或与SEQ ID NO:111-114和116-117的氨基酸序列具有至少90％同一性；(ix)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:129-133和135的氨基酸序列或与SEQ ID NO:129-132和134-135的氨基酸序列具有至少90％同一性；(x)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:147-151和153的氨基酸序列或与SEQ ID NO:147-150和152-153的氨基酸序列具有至少90％同一性；(xi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:183-187和189的氨基酸序列或与SEQ ID NO:183-186和188-189的氨基酸序列具有至少90％同一性；或(xii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:201-205和207的氨基酸序列或与SEQ ID NO:201-204和206-207的氨基酸序列具有至少90％同一性。
119.根据项目118所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少92％同一性；(ii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少92％同一性；(iii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ IDNO:1-5和7的氨基酸序列或与SEQ ID NO:1-4和6-7的氨基酸序列具有至少92％同一性；(iv)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:19-23和25的氨基酸序列或与SEQ ID NO:19-22和24-25的氨基酸序列具有至少92％同一性；(v)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:37-41和43的氨基酸序列或与SEQ ID NO:37-40和42-43的氨基酸序列具有至少92％同一性；(vi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:55-59和61的氨基酸序列或与SEQ ID NO:55-58和60-61的氨基酸序列具有至少92％同一性；(vii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:75-79和81的氨基酸序列或与SEQ ID NO:75-78和80-81的氨基酸序列具有至少92％同一性；(viii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:111-115和117的氨基酸序列或与SEQ ID NO:111-114和116-117的氨基酸序列具有至少92％同一性；(ix)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:129-133和135的氨基酸序列或与SEQ ID NO:129-132和134-135的氨基酸序列具有至少92％同一性；(x)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:147-151和153的氨基酸序列或与SEQ ID NO:147-150和152-153的氨基酸序列具有至少92％同一性；(xi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:183-187和189的氨基酸序列或与SEQ ID NO:183-186和188-189的氨基酸序列具有至少92％同一性；或(xii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:201-205和207的氨基酸序列或与SEQ ID NO:201-204和206-207的氨基酸序列具有至少92％同一性。
120.根据项目119所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少95％同一性；(ii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少95％同一性；(iii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ IDNO:1-5和7的氨基酸序列或与SEQ ID NO:1-4和6-7的氨基酸序列具有至少95％同一性；(iv)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:19-23和25的氨基酸序列或与SEQ ID NO:19-22和24-25的氨基酸序列具有至少95％同一性；(v)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:37-41和43的氨基酸序列或与SEQ ID NO:37-40和42-43的氨基酸序列具有至少95％同一性；(vi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:55-59和61的氨基酸序列或与SEQ ID NO:55-58和60-61的氨基酸序列具有至少95％同一性；(vii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:75-79和81的氨基酸序列或与SEQ ID NO:75-78和80-81的氨基酸序列具有至少95％同一性；(viii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:111-115和117的氨基酸序列或与SEQ ID NO:111-114和116-117的氨基酸序列具有至少95％同一性；(ix)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:129-133和135的氨基酸序列或与SEQ ID NO:129-132和134-135的氨基酸序列具有至少95％同一性；(x)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:147-151和153的氨基酸序列或与SEQ ID NO:147-150和152-153的氨基酸序列具有至少95％同一性；(xi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:183-187和189的氨基酸序列或与SEQ ID NO:183-186和188-189的氨基酸序列具有至少95％同一性；或(xii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:201-205和207的氨基酸序列或与SEQ ID NO:201-204和206-207的氨基酸序列具有至少95％同一性。
121.根据项目120所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少97％同一性；(ii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少97％同一性；(iii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ IDNO:1-5和7的氨基酸序列或与SEQ ID NO:1-4和6-7的氨基酸序列具有至少97％同一性；(iv)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:19-23和25的氨基酸序列或与SEQ ID NO:19-22和24-25的氨基酸序列具有至少97％同一性；(v)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:37-41和43的氨基酸序列或与SEQ ID NO:37-40和42-43的氨基酸序列具有至少97％同一性；(vi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:55-59和61的氨基酸序列或与SEQ ID NO:55-58和60-61的氨基酸序列具有至少97％同一性；(vii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:75-79和81的氨基酸序列或与SEQ ID NO:75-78和80-81的氨基酸序列具有至少97％同一性；(viii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:111-115和117的氨基酸序列或与SEQ ID NO:111-114和116-117的氨基酸序列具有至少97％同一性；(ix)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:129-133和135的氨基酸序列或与SEQ ID NO:129-132和134-135的氨基酸序列具有至少97％同一性；(x)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:147-151和153的氨基酸序列或与SEQ ID NO:147-150和152-153的氨基酸序列具有至少97％同一性；(xi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:183-187和189的氨基酸序列或与SEQ ID NO:183-186和188-189的氨基酸序列具有至少97％同一性；或(xii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:201-205和207的氨基酸序列或与SEQ ID NO:201-204和206-207的氨基酸序列具有至少97％同一性。
122.根据项目121所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少98％同一性；(ii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少98％同一性；(iii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ IDNO:1-5和7的氨基酸序列或与SEQ ID NO:1-4和6-7的氨基酸序列具有至少98％同一性；(iv)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:19-23和25的氨基酸序列或与SEQ ID NO:19-22和24-25的氨基酸序列具有至少98％同一性；(v)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:37-41和43的氨基酸序列或与SEQ ID NO:37-40和42-43的氨基酸序列具有至少98％同一性；(vi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:55-59和61的氨基酸序列或与SEQ ID NO:55-58和60-61的氨基酸序列具有至少98％同一性；(vii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:75-79和81的氨基酸序列或与SEQ ID NO:75-78和80-81的氨基酸序列具有至少98％同一性；(viii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:111-115和117的氨基酸序列或与SEQ ID NO:111-114和116-117的氨基酸序列具有至少98％同一性；(ix)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:129-133和135的氨基酸序列或与SEQ ID NO:129-132和134-135的氨基酸序列具有至少98％同一性；(x)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:147-151和153的氨基酸序列或与SEQ ID NO:147-150和152-153的氨基酸序列具有至少98％同一性；(xi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:183-187和189的氨基酸序列或与SEQ ID NO:183-186和188-189的氨基酸序列具有至少98％同一性；或(xii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:201-205和207的氨基酸序列或与SEQ ID NO:201-204和206-207的氨基酸序列具有至少98％同一性。
123.根据项目122所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少99％同一性；(ii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少99％同一性；(iii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ IDNO:1-5和7的氨基酸序列或与SEQ ID NO:1-4和6-7的氨基酸序列具有至少99％同一性；(iv)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:19-23和25的氨基酸序列或与SEQ ID NO:19-22和24-25的氨基酸序列具有至少99％同一性；(v)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:37-41和43的氨基酸序列或与SEQ ID NO:37-40和42-43的氨基酸序列具有至少99％同一性；(vi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:55-59和61的氨基酸序列或与SEQ ID NO:55-58和60-61的氨基酸序列具有至少99％同一性；(vii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:75-79和81的氨基酸序列或与SEQ ID NO:75-78和80-81的氨基酸序列具有至少99％同一性；(viii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:111-115和117的氨基酸序列或与SEQ ID NO:111-114和116-117的氨基酸序列具有至少99％同一性；(ix)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:129-133和135的氨基酸序列或与SEQ ID NO:129-132和134-135的氨基酸序列具有至少99％同一性；(x)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:147-151和153的氨基酸序列或与SEQ ID NO:147-150和152-153的氨基酸序列具有至少99％同一性；(xi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:183-187和189的氨基酸序列或与SEQ ID NO:183-186和188-189的氨基酸序列具有至少99％同一性；或(xii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:201-205和207的氨基酸序列或与SEQ ID NO:201-204和206-207的氨基酸序列具有至少99％同一性。
124.根据项目123所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别在SEQ ID NO:93-97和99中或在SEQ ID NO:93-96和98-99中列出；(ii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别在SEQ ID NO:165-169和171中或在SEQ ID NO:165-168和170-171中列出；(iii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别在SEQ ID NO:1-5和7中或在SEQ ID NO:1-4和6-7中列出；(iv)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别在SEQ ID NO:19-23和25中或在SEQID NO:19-22和24-25中列出；(v)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别在SEQ ID NO:37-41和43中或在SEQ ID NO:37-40和42-43中列出；(vi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别在SEQ ID NO:55-59和61中或在SEQ ID NO:55-58和60-61中列出；(vii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别在SEQ ID NO:75-79和81中或在SEQ ID NO:75-78和80-81中列出；(viii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别在SEQ ID NO:111-115和117中或在SEQ ID NO:111-114和116-117中列出；(ix)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别在SEQ ID NO:129-133和135中或在SEQ ID NO:129-132和134-135中列出；(x)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别在SEQ ID NO:147-151和153中或在SEQ ID NO:147-150和152-153中列出；(xi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别在SEQ ID NO:183-187和189中或在SEQ ID NO:183-186和188-189中列出；或(xii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别在SEQ ID NO:201-205和207中或在SEQ ID NO:201-204和206-207中列出。
125.根据项目112所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少70％同一性。
126.根据项目125所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少75％同一性。
127.根据项目126所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性。
128.根据项目127所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％同一性。
129.根据项目128所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少85％同一性。
130.根据项目129所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少88％同一性。
131.根据项目130所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少90％同一性。
132.根据项目131所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少92％同一性。
133.根据项目132所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少95％同一性。
134.根据项目133所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少97％同一性。
135.根据项目134所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少98％同一性。
136.根据项目135所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少99％同一性。
137.根据项目135所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别在SEQ ID NO:93-97和99中或在SEQ ID NO:93-96和98-99中列出。
138.根据项目112所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少70％同一性。
139.根据项目138所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少75％同一性。
140.根据项目139所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性。
141.根据项目141所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％同一性。
142.根据项目141所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少85％同一性。
143.根据项目142所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少88％同一性。
144.根据项目143所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少90％同一性。
145.根据项目144所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少92％同一性。
146.根据项目145所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少95％同一性。
147.根据项目146所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少97％同一性。
148.根据项目147所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少98％同一性。
149.根据项目148所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少99％同一性。
150.根据项目112所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别在SEQ ID NO:165-169和171中或在SEQ ID NO:165-168和170-171中列出。
151.根据项目1–124中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的轻链可变区；或(ii)与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的轻链可变区；或(iii)与SEQ ID NO:15的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的轻链可变区；或(iv)与SEQ ID NO:33的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:34的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的轻链可变区；或(v)与SEQ ID NO:51的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:52的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的轻链可变区；或(vi)与SEQ ID NO:69的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的重链可变区和与SEQ IDNO:71的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的轻链可变区；或(vii)与SEQ ID NO:70的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的轻链可变区；或(viii)与SEQ ID NO:89的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:90的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的轻链可变区；或(ix)与SEQ ID NO:125的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:126的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的轻链可变区；或(x)与SEQ IDNO:143的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:144的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的轻链可变区；或(xi)与SEQ ID NO:161的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:162的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的轻链可变区；或(xii)与SEQ ID NO:197的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:198的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的轻链可变区；或(xiii)与SEQ ID NO:215的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的重链可变区和与SEQ IDNO:216的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的轻链可变区。
152.根据项目152所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的轻链可变区；或(ii)与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的重链可变区和与SEQID NO:180的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的轻链可变区；或(iii)与SEQ ID NO:15的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的轻链可变区；或(iv)与SEQ ID NO:33的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:34的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的轻链可变区；或(v)与SEQ ID NO:51的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:52的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的轻链可变区；或(vi)与SEQ IDNO:69的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的轻链可变区；或(vii)与SEQ ID NO:70的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的轻链可变区；或(viii)与SEQ ID NO:89的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:90的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的轻链可变区；或(ix)与SEQ ID NO:125的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:126的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的轻链可变区；或(x)与SEQ ID NO:143的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:144的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的轻链可变区；或(xi)与SEQ ID NO:161的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:162的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的轻链可变区；或(xii)与SEQ ID NO:197的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:198的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的轻链可变区；或(xiii)与SEQ IDNO:215的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:216的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的轻链可变区。
153.根据项目152所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(ii)与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(iii)与SEQ ID NO:15的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(iv)与SEQ ID NO:33的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:34的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(v)与SEQ ID NO:51的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:52的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(vi)与SEQ ID NO:69的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(vii)与SEQ ID NO:70的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(viii)与SEQ ID NO:89的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:90的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(ix)与SEQ ID NO:125的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:126的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(x)与SEQ ID NO:143的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:144的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(xi)与SEQ ID NO:161的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:162的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(xii)与SEQ ID NO:197的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:198的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(xiii)与SEQ ID NO:215的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:216的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。
154.根据项目153所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的轻链可变区；或(ii)与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的重链可变区和与SEQID NO:180的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的轻链可变区；或(iii)与SEQ ID NO:15的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的轻链可变区；或(iv)与SEQ ID NO:33的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:34的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的轻链可变区；或(v)与SEQ ID NO:51的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:52的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的轻链可变区；或(vi)与SEQ IDNO:69的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的轻链可变区；或(vii)与SEQ ID NO:70的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的轻链可变区；或(viii)与SEQ ID NO:89的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:90的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的轻链可变区；或(ix)与SEQ ID NO:125的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:126的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的轻链可变区；或(x)与SEQ ID NO:143的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:144的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的轻链可变区；或(xi)与SEQ ID NO:161的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:162的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的轻链可变区；或(xii)与SEQ ID NO:197的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:198的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的轻链可变区；或(xiii)与SEQ IDNO:215的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:216的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的轻链可变区。
155.根据项目154所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的轻链可变区；或(ii)与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的重链可变区和与SEQID NO:180的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的轻链可变区；或(iii)与SEQ ID NO:15的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的轻链可变区；或(iv)与SEQ ID NO:33的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:34的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的轻链可变区；或(v)与SEQ ID NO:51的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:52的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的轻链可变区；或(vi)与SEQ IDNO:69的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的轻链可变区；或(vii)与SEQ ID NO:70的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的轻链可变区；或(viii)与SEQ ID NO:89的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:90的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的轻链可变区；或(ix)与SEQ ID NO:125的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:126的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的轻链可变区；或(x)与SEQ ID NO:143的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:144的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的轻链可变区；或(xi)与SEQ ID NO:161的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:162的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的轻链可变区；或(xii)与SEQ ID NO:197的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:198的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的轻链可变区；或(xiii)与SEQ IDNO:215的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:216的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的轻链可变区。
156.根据项目155所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的轻链可变区；或(ii)与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的重链可变区和与SEQID NO:180的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的轻链可变区；或(iii)与SEQ ID NO:15的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的轻链可变区；或(iv)与SEQ ID NO:33的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:34的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的轻链可变区；或(v)与SEQ ID NO:51的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:52的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的轻链可变区；或(vi)与SEQ IDNO:69的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的轻链可变区；或(vii)与SEQ ID NO:70的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的轻链可变区；或(viii)与SEQ ID NO:89的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:90的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的轻链可变区；或(ix)与SEQ ID NO:125的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:126的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的轻链可变区；或(x)与SEQ ID NO:143的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:144的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的轻链可变区；或(xi)与SEQ ID NO:161的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:162的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的轻链可变区；或(xii)与SEQ ID NO:197的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:198的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的轻链可变区；或(xiii)与SEQ IDNO:215的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:216的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的轻链可变区。
157.根据项目156所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的轻链可变区；或(ii)与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQID NO:180的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的轻链可变区；或(iii)与SEQ ID NO:15的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的轻链可变区；或(iv)与SEQ ID NO:33的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:34的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的轻链可变区；或(v)与SEQ ID NO:51的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:52的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的轻链可变区；或(vi)与SEQ IDNO:69的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的轻链可变区；或(vii)与SEQ ID NO:70的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的轻链可变区；或(viii)与SEQ ID NO:89的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:90的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的轻链可变区；或(ix)与SEQ ID NO:125的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:126的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的轻链可变区；或(x)与SEQ ID NO:143的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:144的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的轻链可变区；或(xi)与SEQ ID NO:161的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:162的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的轻链可变区；或(xii)与SEQ ID NO:197的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:198的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的轻链可变区；或(xiii)与SEQ IDNO:215的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:216的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的轻链可变区。
158.根据项目157所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的轻链可变区；或(ii)与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的重链可变区和与SEQID NO:180的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的轻链可变区；或(iii)与SEQ ID NO:15的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的轻链可变区；或(iv)与SEQ ID NO:33的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:34的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的轻链可变区；或(v)与SEQ ID NO:51的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:52的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的轻链可变区；或(vi)与SEQ IDNO:69的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的轻链可变区；或(vii)与SEQ ID NO:70的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的轻链可变区；或(viii)与SEQ ID NO:89的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:90的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的轻链可变区；或(ix)与SEQ ID NO:125的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:126的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的轻链可变区；或(x)与SEQ ID NO:143的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:144的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的轻链可变区；或(xi)与SEQ ID NO:161的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:162的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的轻链可变区；或(xii)与SEQ ID NO:197的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:198的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的轻链可变区；或(xiii)与SEQ IDNO:215的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:216的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的轻链可变区。
159.根据项目158所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的轻链可变区；或(ii)与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQID NO:180的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的轻链可变区；或(iii)与SEQ ID NO:15的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的轻链可变区；或(iv)与SEQ ID NO:33的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:34的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的轻链可变区；或(v)与SEQ ID NO:51的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:52的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的轻链可变区；或(vi)与SEQ IDNO:69的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的轻链可变区；或(vii)与SEQ ID NO:70的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的轻链可变区；或(viii)与SEQ ID NO:89的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:90的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的轻链可变区；或(ix)与SEQ ID NO:125的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:126的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的轻链可变区；或(x)与SEQ ID NO:143的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:144的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的轻链可变区；或(xi)与SEQ ID NO:161的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:162的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的轻链可变区；或(xii)与SEQ ID NO:197的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:198的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的轻链可变区；或(xiii)与SEQ IDNO:215的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:216的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的轻链可变区。
160.根据项目159所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的轻链可变区；或(ii)与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的重链可变区和与SEQID NO:180的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的轻链可变区；或(iii)与SEQ ID NO:15的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的轻链可变区；或(iv)与SEQ ID NO:33的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:34的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的轻链可变区；或(v)与SEQ ID NO:51的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:52的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的轻链可变区；或(vi)与SEQ IDNO:69的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的轻链可变区；或(vii)与SEQ ID NO:70的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的轻链可变区；或(viii)与SEQ ID NO:89的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:90的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的轻链可变区；或(ix)与SEQ ID NO:125的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:126的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的轻链可变区；或(x)与SEQ ID NO:143的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:144的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的轻链可变区；或(xi)与SEQ ID NO:161的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的轻链可变区2；或(xii)与SEQ ID NO:197的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的重链可变区和与SEQID NO:198的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的轻链可变区；或(xiii)与SEQ ID NO:215的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:216的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的轻链可变区。
161.根据项目160所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的轻链可变区；或(ii)与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的重链可变区和与SEQID NO:180的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的轻链可变区；或(iii)与SEQ ID NO:15的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的轻链可变区；或(iv)与SEQ ID NO:33的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:34的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的轻链可变区；或(v)与SEQ ID NO:51的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:52的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的轻链可变区；或(vi)与SEQ IDNO:69的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的轻链可变区；或(vii)与SEQ ID NO:70的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的轻链可变区；或(viii)与SEQ ID NO:89的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:90的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的轻链可变区；或(ix)与SEQ ID NO:125的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:126的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的轻链可变区；或(x)与SEQ ID NO:143的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:144的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的轻链可变区；或(xi)与SEQ ID NO:161的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的轻链可变区2；或(xii)与SEQ ID NO:197的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的重链可变区和与SEQID NO:198的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的轻链可变区；或(xiii)与SEQ ID NO:215的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:216的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的轻链可变区。
162.根据项目161所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的轻链可变区；或(ii)与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的重链可变区和与SEQID NO:180的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的轻链可变区；或(iii)与SEQ ID NO:15的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的轻链可变区；或(iv)与SEQ ID NO:33的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:34的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的轻链可变区；或(v)与SEQ ID NO:51的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:52的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的轻链可变区；或(vi)与SEQ IDNO:69的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的轻链可变区；或(vii)与SEQ ID NO:70的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的轻链可变区；或(viii)与SEQ ID NO:89的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:90的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的轻链可变区；或(ix)与SEQ ID NO:125的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:126的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的轻链可变区；或(x)与SEQ ID NO:143的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:144的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的轻链可变区；或(xi)与SEQ ID NO:161的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:162的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的轻链可变区；或(xii)与SEQ ID NO:197的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:198的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的轻链可变区；或(xiii)与SEQ IDNO:215的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:216的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的轻链可变区。
163.根据项目162所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)SEQ ID NO:107中列出的重链可变区和SEQ ID NO:108中列出的轻链可变区；或(ii)SEQ ID NO:179中列出的重链可变区和SEQ ID NO:180中列出的轻链可变区；或(iii)SEQ ID NO:15中列出的重链可变区和SEQ ID NO:16中列出的轻链可变区；或(iv)SEQ ID NO:33中列出的重链可变区和SEQ ID NO:34中列出的轻链可变区；或(v)SEQ ID NO:51中列出的重链可变区和SEQ ID NO:52中列出的轻链可变区；或(vi)SEQID NO:69中列出的重链可变区和SEQ ID NO:71中列出的轻链可变区；或(vii)SEQ ID NO:70中列出的重链可变区和SEQ ID NO:71中列出的轻链可变区；或(viii)SEQ ID NO:89中列出的重链可变区和SEQ ID NO:90中列出的轻链可变区；或(ix)SEQ ID NO:125中列出的重链可变区和SEQ ID NO:126中列出的轻链可变区；或(x)SEQ ID NO:143中列出的重链可变区和SEQ ID NO:144中列出的轻链可变区；或(xi)SEQ ID NO:161中列出的重链可变区和SEQ ID NO:162中列出的轻链可变区；或(xii)SEQ ID NO:197中列出的重链可变区和SEQID NO:198中列出的轻链可变区；或(xiii)SEQ ID NO:215中列出的重链可变区和SEQ IDNO:216中列出的轻链可变区。
164.根据项目151所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的轻链可变区。
165.根据项目164所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的轻链可变区。
166.根据项目165所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。
167.根据项目166所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的轻链可变区。
168.根据项目167所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的轻链可变区。
169.根据项目168所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的轻链可变区。
170.根据项目169所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的轻链可变区。
171.根据项目170所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的轻链可变区。
172.根据项目171所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的轻链可变区。
173.根据项目172所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的轻链可变区。
174.根据项目173所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的轻链可变区。
175.根据项目174所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的轻链可变区。
176.根据项目175所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:107中列出的重链可变区和SEQ ID NO:108中列出的轻链可变区。
177.根据项目151所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的轻链可变区。
178.根据项目177所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的轻链可变区。
179.根据项目178所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。
180.根据项目179所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的轻链可变区。
181.根据项目180所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的轻链可变区。
182.根据项目181所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的轻链可变区。
183.根据项目182所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的轻链可变区。
184.根据项目183所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的轻链可变区。
185.根据项目184所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的轻链可变区。
186.根据项目185所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的轻链可变区。
187.根据项目186所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的轻链可变区。
188.根据项目187所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的轻链可变区。
189.根据项目188所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:179中列出的重链可变区和SEQ ID NO:180中列出的轻链可变区。
190.根据项目1–190中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是RVC20、RVC58、RVA122、RVA144、RVB185、RVB492、RVC3、RVC21、RVC38、RVC44、RVC68、或RVC111。
191.根据项目1–190中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是RVC20或RVC58。
192.根据项目1–191中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是RVC20。
193.根据项目1–191中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是RVC58。
194.根据项目72–80所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的至少一种如项目112–193中的任一项所限定。
195.根据项目72–80所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段如项目112–193中的任一项所限定。
196.根据项目72–80和194–195中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少70％同一性；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少70％同一性。
197.根据项目196所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少75％同一性；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少75％同一性。
198.根据项目197所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ IDNO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性。
199.根据项目198所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％同一性；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％同一性。
200.根据项目199所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少85％同一性；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少85％同一性。
201.根据项目200所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少88％同一性；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少88％同一性。
202.根据项目201所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少90％同一性；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少90％同一性。
203.根据项目202所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少92％同一性；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少92％同一性。
204.根据项目203所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少95％同一性；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少95％同一性。
205.根据项目204所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少97％同一性；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少97％同一性。
206.根据项目205所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少98％同一性；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少98％同一性。
207.根据项目206所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少99％同一性；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少99％同一性。
208.根据项目207所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别在SEQ ID NO:93-97和99中或在SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列中列出；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别在SEQ ID NO:165-169和171中或在SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列中列出。
209.根据项目196所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的轻链可变区；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少70％序列同一性的轻链可变区。
210.根据项目209所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含与具有至少75％序列同一性SEQ ID NO:107的氨基酸序列的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的轻链可变区；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少75％序列同一性的轻链可变区。
211.根据项目210所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。
212.根据项目211所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的轻链可变区；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少80％序列同一性的轻链可变区。
213.根据项目212所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的轻链可变区；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少85％序列同一性的轻链可变区。
214.根据项目213所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的轻链可变区；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少88％序列同一性的轻链可变区。
215.根据项目214所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的轻链可变区；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少90％序列同一性的轻链可变区。
216.根据项目215所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的轻链可变区；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少92％序列同一性的轻链可变区。
217.根据项目216所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的轻链可变区；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少95％序列同一性的轻链可变区。
218.根据项目217所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的轻链可变区；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少97％序列同一性的轻链可变区。
219.根据项目218所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的轻链可变区；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少98％序列同一性的轻链可变区。
220.根据项目219所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的轻链可变区；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少99％序列同一性的轻链可变区。
221.根据项目220所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含SEQ ID NO:107中列出的重链可变区和SEQ ID NO:108中列出的轻链可变区；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含SEQ ID NO:179中列出的重链可变区和SEQ IDNO:180中列出的轻链可变区.
222.根据项目112–123、125–136、138–149、151–162、164–175、177–188、196–207、和209–220中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述氨基酸序列相比于参比序列包含一个或多个氨基酸的缺失。
223.根据项目112–123、125–136、138–149、151–162、164–175、177–188、196–207、209–220、和222中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述氨基酸序列相比于参比序列包含一个或多个氨基酸的插入。
224.根据项目112–123、125–136、138–149、151–162、164–175、177–188、196–207、209–220、222、和223中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述氨基酸序列相比于参比序列包含一个或多个氨基酸的取代。
225.根据项目224所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述取代是保守取代。
226.根据项目224或225所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述取代非保守取代。
227.根据项目112–123、125–136、138–149、151–162、164–175、177–188、196–207、209–220、和222–226中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述氨基酸序列相比于参比序列的改变(一个或多个)不废除功能性。
228.根据项目227所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述功能性是和与参比序列相同的表位结合。
229.根据项目227或228所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述功能性是中和狂犬病毒属病毒的感染。
230.根据项目229所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述狂犬病毒属病毒是RABV。
231.根据项目229所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述狂犬病毒属病毒是EBLV-1。
232.根据项目1–231中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段被包含在药物组合物中。
233.包含编码抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段的多核苷酸的核酸分子，其用于治疗狂犬病毒属病毒感染的用途，其中所述核酸分子
(i)被给予至中枢神经系统(CNS)中；和
(ii)被外周地给予。
234.根据项目233所述用途的核酸分子，其中所述核酸分子如项目2–80中的任一项所限定的被给予。
235.根据项目233或234所述用途的核酸分子，其中被编码的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段如项目81–231中的任一项所限定。
236.根据项目233–235中任一项所述用途的核酸分子，其中所述核酸是DNA。
237.根据项目233–235中任一项所述用途的核酸分子，其中所述核酸是RNA。
238.编码抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段的至少两种不同的核酸分子的组合，其中一种核酸分子至少编码所述抗狂犬病毒属病毒抗体的重链的CDRH1、CDRH2和CDRH3，而另一种核酸分子至少编码所述抗狂犬病毒属病毒抗体的对应轻链的CDRL1、CDRL2和CDRL3，其用于治疗狂犬病毒属病毒感染的用途，其中所述核酸分子
(i)被给予至中枢神经系统(CNS)中；和
(ii)被外周地给予。
239.根据项目238所述用途的组合，其中一种核酸分子至少编码所述抗狂犬病毒属病毒抗体的重链(VH)的可变区，而另一种核酸分子至少编码所述抗狂犬病毒属病毒抗体的轻链(VL)的对应可变区。
240.根据项目所述用途的组合238，其中一种核酸分子编码所述抗狂犬病毒属病毒抗体的重链，而另一种核酸分子编码所述抗狂犬病毒属病毒抗体的对应轻链。
241.根据项目238–240中任一项所述用途的组合，其中被编码的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段如项目80–231中的任一项所限定。
242.根据项目238–241中任一项所述用途的组合，其中所述组合如项目2–80中的任一项所限定的给予。
243.根据项目238–242中任一项所述用途的组合，其中所述核酸是DNA。
244.根据项目238–242中任一项所述用途的组合，其中所述核酸是RNA。
245.包含(作为活性成分)抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段的药物组合物，其用于治疗狂犬病毒属病毒感染的用途，其中所述药物组合物
(i)被给予至中枢神经系统(CNS)中；和
(ii)被外周地给予。
246.根据项目245所述用途的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。
247.根据项目246所述用途的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的载剂。
248.根据项目246或247所述用途的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的稀释剂。
249.根据项目246–248中任一项所述用途的药物组合物，其中所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂。
250.根据项目246–249中任一项所述用途的药物组合物，其中所述药物组合物包含盐水。
251.根据项目246–249中任一项所述用途的药物组合物，其中所述药物组合物包含缓冲剂。
252.根据项目246–249中任一项所述用途的药物组合物，其中所述药物组合物包含磷酸缓冲盐水(PBS)。
253.根据项目246–252中任一项所述用途的药物组合物，其中所述药物组合物的pH在5.5和8.5之间。
254.根据项目253所述用途的药物组合物，其中所述药物组合物的pH在6和8之间。
255.根据项目254所述用途的药物组合物，其中所述药物组合物的pH在6.5和7.5之间。
256.根据项目245–255中任一项所述用途的药物组合物，其中所述药物组合物如项目2–80中的任一项所限定的给予。
257.根据项目245–256中任一项所述用途的药物组合物，其中所述抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段如项目81–231中的任一项所限定。
258.根据项目245–257中任一项所述用途的药物组合物，其中所述药物组合物包含如项目81–231中的任一项所限定的至少两种不同的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段。
259.根据项目258所述用途的药物组合物，其中所述至少两种抗体或其抗原结合片段特异性地结合至RABV的糖蛋白G上的不同表位。
260.根据项目259所述用途的药物组合物，其中所述至少两种抗体或其抗原结合片段特异性地结合至RABV的糖蛋白G的抗原位点I并结合至RABV的糖蛋白G的抗原位点III。
261.根据项目245–260中任一项所述用途的药物组合物，其中所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；而所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性。
262.根据项目261所述用途的药物组合物，其中所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；而所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。
263.根据项目245–262中任一项所述用途的药物组合物，其中所述至少两种不同的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段以等摩尔量包含在所述药物组合物中。
264.根据项目1–232中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段、根据项目233–237中任一项所述用途的核酸分子、根据项目238–244中任一项所述用途的组合、或根据项目245–263中任一项所述用途的药物组合物，其中所述抗体或其抗原结合片段、所述核酸分子、或所述药物组合物与抗狂犬病毒属病毒疫苗、抗病毒剂、干扰素-α和/或氯胺酮组合给予。
265.根据项目264所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段、或药物组合物，其中所述抗狂犬病毒属病毒疫苗是是狂犬病疫苗。
266.根据项目264或265所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段、或药物组合物，其中所述抗病毒剂是利巴韦林。
267.根据项目1–232中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段、根据项目233–237中任一项所述用途的核酸分子、根据项目238–244中任一项所述用途的组合、或根据项目245–263中任一项所述用途的药物组合物，其中所述抗体或其抗原结合片段、或所述药物组合物被给予而没有抗狂犬病毒属病毒疫苗的伴随给予和/或没有抗狂犬病毒属病毒疫苗的随后给予。
268.多部分试剂盒(kit of parts)，其包含如项目65至232中任一项所限定的至少一种抗体或其抗原结合片段、如项目233–237中任一项所限定的至少一种核酸分子、如项目238–244中任一项所限定的组合、或根据项目245至263中任一项所述的至少一种药物组合物，其用于治疗狂犬病毒属病毒感染的用途，其中所述抗体或其抗原结合片段、或所述药物组合物如项目1–62中的任一项所限定的给予。
269.根据项目268所述用途的多部分试剂盒，其中所述多部分试剂盒包含如项目65–232中的任一项所限定的至少两种不同的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段。
270.根据项目269所述用途的多部分试剂盒，其中所述至少两种抗体或其抗原结合片段特异性地结合至RABV的糖蛋白G上的不同表位。
271.根据项目270所述用途的多部分试剂盒，其中所述至少两种抗体或其抗原结合片段特异性地结合至RABV的糖蛋白G的抗原位点I并结合至RABV的糖蛋白G的抗原位点III。
272.根据项目269–271中任一项所述用途的多部分试剂盒，其中所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；而所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性。
273.根据项目272所述用途的多部分试剂盒，其中所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；而所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。
274.治疗或减弱对象中的狂犬病毒属病毒感染的方法，其中所述方法包括向对其需要的对象给予如项目1–232中任一项所限定的抗体或其抗原结合片段、如项目233–237中任一项所限定的至少一种核酸分子、如项目238–244中任一项所限定的组合、或根据项目245–263中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体或其抗原结合片段、或所述药物组合物
(i)被给予至中枢神经系统(CNS)中；和
(ii)被外周地给予。
275.项目274所述的方法，其中所述对象是人对象。
276.项目274所述的方法，其中所述对象动物对象。
277.项目276所述的方法，其中所述对象选自牛、狗、猫、马、山羊、绵羊、猪、和兔子。
278.抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其包含Fc部分，所述Fc部分包含CH2结构域和CH2 L4A突变和/或CH2 L5A突变。
279.根据项目278所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述Fc部分进一步包含铰链结构域。
280.根据项目278或279所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述Fc部分进一步包含CH3结构域。
281.根据项目278–280中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其包含Fc区。
282.根据项目278–281中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述Fc部分是单体。
283.根据项目278–282中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述Fc部分是二聚体。
284.根据项目283所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述Fc部分是同二聚体。
285.根据项目283所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述Fc部分是异二聚体。
286.根据项目278–285中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述Fc部分包含源自人免疫球蛋白序列的氨基酸序列。
287.根据项目286所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述Fc部分包含人免疫球蛋白序列。
288.根据项目278–287中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述Fc部分是人。
289.根据项目278–288中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其包含源自人IgG1的Fc区。
290.根据项目278–289中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其包含人IgG1 Fc区。
291.根据项目278–290中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其包含CH1区。
292.根据项目278–291中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其包含IgGCH1-CH2-CH3。
293.根据项目292所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其包含人IgG1CH1-CH2-CH3。
294.根据项目278–293中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO:219具有至少70％同一性的氨基酸序列。
295.根据项目278–293中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO:219具有至少75％同一性的氨基酸序列。
296.根据项目278–293中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO:219具有至少80％同一性的氨基酸序列。
297.根据项目278–293中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO:219具有至少85％同一性的氨基酸序列。
298.根据项目278–293中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO:219具有至少88％同一性的氨基酸序列。
299.根据项目278–293中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO:219具有至少90％同一性的氨基酸序列。
300.根据项目278–293中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO:219具有至少92％同一性的氨基酸序列。
301.根据项目278–293中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO:219具有至少95％同一性的氨基酸序列。
302.根据项目278–293中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO:219具有至少98％同一性的氨基酸序列。
303.根据项目278–293中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其包含与SEQ ID NO:219具有至少99％同一性的氨基酸序列。
304.根据项目278–293中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其包含SEQ ID NO:219中列出的氨基酸序列。
305.根据项目72–304中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段是抗RABV抗体或其抗原结合片段。
306.根据项目278–305中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段结合至狂犬病毒属病毒糖蛋白G。
307.根据项目306所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段结合至RABV的糖蛋白G。
308.根据项目307所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段结合至RABV的糖蛋白G的抗原位点I或抗原位点III。
309.根据项目278–308中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体和/或人抗体。
310.根据项目278–309中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段以低于10000ng/ml的IC50中和(i)RABV和(ii)至少50％的非RABV狂犬病毒属病毒的狂犬病毒属病毒感染，所述非RABV狂犬病毒属病毒选自DUVV、EBLV-1、EBLV-2、ABLV、IRKV、KHUV、ARAV、LBV、MOK、SHIV、BBLV和WCBV。
311.根据项目278–310中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段以400ng/ml或更低的IC90中和RABV CVS-11的感染。
312.根据项目278–311中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(ii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(iii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:1-5和7的氨基酸序列或与SEQ ID NO:1-4和6-7的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(iv)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:19-23和25的氨基酸序列或与SEQ ID NO:19-22和24-25的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(v)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:37-41和43的氨基酸序列或与SEQ ID NO:37-40和42-43的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(vi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:55-59和61的氨基酸序列或与SEQ ID NO:55-58和60-61的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(vii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:75-79和81的氨基酸序列或与SEQID NO:75-78和80-81的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(viii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:111-115和117的氨基酸序列或与SEQ ID NO:111-114和116-117的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(ix)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:129-133和135的氨基酸序列或与SEQ ID NO:129-132和134-135的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(x)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:147-151和153的氨基酸序列或与SEQ ID NO:147-150和152-153的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(xi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:183-187和189的氨基酸序列或与SEQ ID NO:183-186和188-189的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；或(xii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:201-205和207的氨基酸序列或与SEQ ID NO:201-204和206-207的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性。
313.根据项目278–312所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性。
314.根据项目278–312所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性。
315.根据项目278–314中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(ii)与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(iii)与SEQ ID NO:15的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(iv)与SEQ ID NO:33的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:34的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(v)与SEQ ID NO:51的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:52的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(vi)与SEQ ID NO:69的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(vii)与SEQ ID NO:70的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(viii)与SEQ ID NO:89的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:90的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(ix)与SEQ ID NO:125的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:126的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(x)与SEQ ID NO:143的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:144的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(xi)与SEQ ID NO:161的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:162的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(xii)与SEQ ID NO:197的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:198的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(xiii)与SEQ ID NO:215的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:216的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。
316.根据项目315所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。
317.根据项目278–316所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。
318.根据项目278–317中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是RVC20、RVC58、RVA122、RVA144、RVB185、RVB492、RVC3、RVC21、RVC38、RVC44、RVC68、或RVC111。
319.根据项目278–318中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是RVC20或RVC58。
320.根据项目278–319中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是纯化抗体。
321.根据项目278–320中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是单链抗体。
322.根据项目278–321中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是Fab。
323.根据项目278–321中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是Fab'。
324.根据项目278–321中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是F(ab')2。
325.根据项目278–321中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是Fv。
326.根据项目278–321中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是scFv。
327.根据项目278–321中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是IgG抗体。
328.根据项目278–321中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是IgM抗体。
329.根据项目278–321中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是IgA抗体。
330.根据项目327所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是IgG1抗体。
331.根据项目327所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是IgG2抗体。
332.根据项目327所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是IgG3抗体。
333.根据项目327所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是IgG4抗体。
334.根据项目278–333中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其用于预防和/或治疗狂犬病毒属病毒感染的用途。
335.根据项目334所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段以0.005至100mg/kg的剂量被给予。
336.根据项目334所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段以0.0075至50mg/kg的剂量被给予。
337.根据项目334所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段以0.01至10mg/kg的剂量被给予。
338.根据项目334所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段以0.01至1mg/kg的剂量被给予。
339.根据项目334所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段以0.01至0.1mg/kg的剂量被给予。
340.根据项目334所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段以0.01至100mg/kg的剂量被给予。
341.根据项目334所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段以0.1至75mg/kg的剂量被给予。
342.根据项目334所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段以1至60mg/kg的剂量被给予。
343.根据项目334所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段以10至50mg/kg的剂量被给予。
344.根据项目334–343中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与其它抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段组合给予。
345.根据项目344所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段特异性地结合至RABV的糖蛋白G上的不同表位。
346.根据项目345所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种结合至RABV的糖蛋白G的抗原位点I，而所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种结合至RABV的糖蛋白G的抗原位点III。
347.根据项目344–346中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ IDNO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性。
348.根据项目347所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。
349.根据项目344–348中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段以等摩尔量给予。
350.根据项目334–349中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段如项目1–232中所限定的被给予。
351.核酸分子，其包含编码根据项目278–333中任一项所述的抗体或其抗原结合片段的多核苷酸。
352.根据项目351所述的核酸分子，其中所述核酸是DNA。
353.根据项目351所述的核酸分子，其中所述核酸是cDNA。
354.根据项目351所述的核酸分子，其中所述核酸是RNA。
355.根据项目351所述的核酸分子，其中所述核酸是mRNA。
356.根据项目351所述的核酸分子，其中所述核酸是rRNA。
357.根据项目351所述的核酸分子，其中所述核酸是miRNA。
358.根据项目351所述的核酸分子，其中所述核酸是siRNA。
359.根据项目351所述的核酸分子，其中所述核酸是tRNA。
360.根据项目351–359中任一项所述的核酸分子，其中所述多核苷酸序列与SEQID NO:8-14、17、18、26-32、35、36、44-50、53、54、62-68、72-74、82-88、91、92、100-106、109、110、118-124、127、128、136-142、145、146、154-160、163、164、172-178、181、182、190-196、199、200、208-214、217和218中的任一个的核酸序列具有至少75％同一性。
361.编码根据项目72–88中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段的至少两种不同的核酸分子的组合，其中一种核酸分子至少编码所述抗狂犬病毒属病毒抗体或抗原结合片段的重链的CDRH1、CDRH2和CDRH3，而另一种核酸分子至少编码所述抗狂犬病毒属病毒抗体或抗原结合片段的对应轻链的CDRL1、CDRL2和CDRL3。
362.根据项目361所述的组合，其中一种核酸分子至少编码所述抗狂犬病毒属病毒抗体的重链(VH)的可变区，而另一种核酸分子至少编码所述抗狂犬病毒属病毒抗体的轻链(VL)的对应可变区。
363.根据项目362所述的组合，其中一种核酸分子编码所述抗狂犬病毒属病毒抗体的重链，而另一种核酸分子编码所述抗狂犬病毒属病毒抗体的对应轻链。
364.根据项目361–363中任一项所述的组合，其中所述核酸是DNA。
365.根据项目364所述的组合，其中所述核酸是cDNA。
366.根据项目361–363中任一项所述的组合，其中所述核酸是RNA。
367.根据366项目所述的组合，其中所述核酸是mRNA。
368.根据366项目所述的组合，其中所述核酸是rRNA。
369.根据366项目所述的组合，其中所述核酸是miRNA。
370.根据366项目所述的组合，其中所述核酸是siRNA。
371.根据366项目所述的组合，其中所述核酸是tRNA。
372.载体，其包含根据项目351–360中任一项所述的核酸分子。
373.载体，其包含根据项目361–371中任一项所述的核酸分子的组合。
374.根据项目373所述的载体，其中所述载体是双顺反子的。
375.根据项目373–375中任一项所述的载体，其中所述载体是表达载体。
376.根据项目373–375中任一项所述的载体，其中所述载体是贮藏载体。
377.根据项目373–375中任一项所述的载体，其中所述载体是克隆载体。
378.根据项目373–375中任一项所述的载体，其中所述载体是转移载体。
379.细胞，其表达根据项目278–333中任一项所述的抗体或其抗原结合片段；或包含根据项目372–378中任一项所述的载体。
380.根据项目379所述的细胞，其中所述细胞是哺乳动物细胞。
381.药物组合物，其包含根据项目278–333中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、根据项目351–360中任一项所述的核酸、根据项目361–371中任一项所述的组合、根据项目372–378中任一项所述的载体、或根据项目379–380所述的细胞，和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。
382.根据项目381所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含根据项目278–333中任一项所述的至少两种不同的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段。
383.根据项目382所述的药物组合物，其中所述至少两种抗体或其抗原结合片段特异性地结合至RABV的糖蛋白G上的不同表位。
384.根据项目383所述的药物组合物，其中所述至少两种抗体或其抗原结合片段特异性地结合至RABV的糖蛋白G的抗原位点I并结合至RABV的糖蛋白G的抗原位点III。
385.根据项目382–384中任一项所述的药物组合物，其中所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；而所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性。
386.根据项目385所述的药物组合物，其中所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；而所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQID NO:180的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。
387.根据项目382–386中任一项所述的药物组合物，其中所述至少两种不同的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段以等摩尔量包含在所述药物组合物中。
388.用于(i)预防，具体地暴露后预防，治疗的用途。
389.根据项目278–333中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、根据项目351–360中任一项所述的核酸、根据项目361–371中任一项所述的组合、根据项目372–378中任一项所述的载体、根据项目379–380中任一项所述的细胞、或根据项目381–387中任一项所述的药物组合物，其用于(i)预防，具体地暴露后预防，治疗或减弱RABV和/或非RABV狂犬病毒属病毒感染；(ii)针对RABV和/或非RABV狂犬病毒属病毒感染接种疫苗；或(iii)诊断RABV和/或其它狂犬病毒属病毒感染的用途。
390.根据项目389所述用途的抗体或其抗原结合片段、核酸、组合、载体、细胞、或药物组合物，其中所述药物组合物如项目1–64中所限定的给予。
391.根据项目278–333中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、根据项目351–360中任一项所述的核酸、根据项目361–371中任一项所述的组合、根据项目372–378中任一项所述的载体、根据项目379–380中任一项所述的细胞、或根据项目381–387中任一项所述的药物组合物，其用于暴露后预防或减弱狂犬病毒属病毒感染的用途。
392.根据项目391所述用途的抗体或其抗原结合片段、核酸、组合、载体、细胞、或药物组合物，其中在感染后所述抗体或其抗原结合片段、或所述药物组合物被给予长达七天、或长达五天。
393.根据项目391或392所述用途的抗体或其抗原结合片段、核酸、组合、载体、细胞、或药物组合物，其中所述抗体或其抗原结合片段、或所述药物组合物与疫苗、抗病毒剂、干扰素-α和/或氯胺酮组合给予。
394.根据项目393所述用途的抗体或其抗原结合片段、核酸、组合、载体、细胞、或药物组合物，其中所述疫苗是狂犬病疫苗。
395.根据项目393或394所述用途的抗体或其抗原结合片段、核酸、组合、载体、细胞、或药物组合物，其中所述抗病毒剂是利巴韦林。
396.根据项目391–395中任一项所述用途的抗体或其抗原结合片段、核酸、组合、载体、细胞、或药物组合物，其中在标准PEP方案中给予所述抗体或其抗原结合片段、或所述药物组合物。
397.根据项目396所述用途的抗体或其抗原结合片段、核酸、组合、载体、细胞、或药物组合物，其中在标准PEP方案中所述抗体或其抗原结合片段、或所述药物组合物与疫苗组合给予。
398.根据项目396或397所述用途的抗体或其抗原结合片段、核酸、组合、载体、细胞、或药物组合物，其中仅在所述标准PEP方案的首次治疗中给予所述抗体或其抗原结合片段、或所述药物组合物。
399.根据项目391–398中任一项所述用途的抗体或其抗原结合片段、核酸、组合、载体、细胞、或药物组合物，其中在感染后所述抗体或其抗原结合片段、或所述药物组合物被给予1至6天、或2至5天。
400.根据项目391–398中任一项所述用途的抗体或其抗原结合片段、核酸、组合、载体、细胞、或药物组合物，其中所述抗体或其抗原结合片段、或所述药物组合物被给予而没有疫苗的伴随给予和/或没有疫苗的随后给予。
401.多部分试剂盒，其包含根据项目278–333中任一项所述的至少一种抗体或其抗原结合片段、根据项目351–360中任一项所述的核酸、根据项目361–371中任一项所述的组合、根据项目372–378中任一项所述的载体、根据项目379–380中任一项所述的细胞、或根据项目381–387中任一项所述的药物组合物。
402.根据项目401所述的多部分试剂盒，其中所述多部分试剂盒包含项目278–333中任一项所限定的至少两种不同的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段。
403.根据项目402所述的多部分试剂盒，其中所述至少两种抗体或其抗原结合片段特异性地结合至RABV的糖蛋白G上的不同表位。
404.根据项目403所述的多部分试剂盒，其中所述至少两种抗体或其抗原结合片段特异性地结合至RABV的糖蛋白G的抗原位点I并结合至RABV的糖蛋白G的抗原位点III。
405.根据项目402–404中任一项所述的多部分试剂盒，其中所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；而所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性。
406.根据项目405所述的多部分试剂盒，其中所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；而所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。
407.治疗或减弱对象中的狂犬病毒属病毒感染的方法，其中所述方法包括向对其需要的对象给予项目278–333中任一项所限定的抗体或其抗原结合片段、根据项目351–360中任一项所述的核酸、根据项目361–371中任一项所述的组合、根据项目372–378中任一项所述的载体、根据项目379–380中任一项所述的细胞、或根据项目381–387中任一项所述的药物组合物。
408.根据项目407所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段、或所述药物组合物
(i)被给予至中枢神经系统(CNS)中；和
(ii)被外周地给予。
409.项目407或408所述的方法，其中所述对象是人对象。
410.项目407或408所述的方法，其中所述对象是动物对象。
411.项目410所述的方法，其中所述对象选自牛、狗、猫、马、山羊、绵羊、猪、和兔子。
本发明，且具体地上文概述的项目，在下文更详细地描述。
具体实施方式
虽然下文详细描述了本发明，但是应当理解本发明不限于本文描述的具体方法、方案和试剂，因为它们可以改变。还应当理解，本文中使用的术语不意欲限制本发明的范围，其将仅由所附权利要求限定。除非另有限定，本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。
在下文中，将描述本发明的要素。这些要素与具体实施方式一起被列出，但是应当理解，它们可以以任意方式和任意数目进行组合以产生另外的实施方式。多方面描述的实例和实施方式不应当被解释为将本发明限制为仅明确地描述的实施方式。本说明书应当被理解为支持和涵盖将明确地描述的实施方式与任意数目的公开的和/或方面进行组合的实施方式。另外，在本申请中的所有描述的要素的任意排列与组合应当被认为被本申请的说明书公开，除非上下文另外指示。
贯穿本说明书和所附权利要求，除非上下文另外要求，否则术语“包含(comprise)”和变型诸如“包含(comprises和comprising)”将被理解为暗示包含所阐述的成员、整数或步骤但是不排除任何其它未阐述的成员、整数或步骤。术语“由……组成”是术语“包含”的特定实施方式，其中任何其它未阐述的成员、整数或步骤被排除。在本发明的上下文中，术语“包含”涵盖术语“由……组成”。术语“包含(comprising)”因而涵盖“包括(including)”以及“由……组成”，例如，“包含”X的组合物可以排他地由X组成或者可以包括一些另外的组成，例如X+Y。
术语“一”、“一个”和“所述”以及在描述本发明的上下文中(具体地在权利要求的上下文中)使用的类似引用对象将被解释为涵盖单数和复数形式，除非本文中另有指示或者上下文明显矛盾。本文中值的范围的叙述仅意欲充当分别指落入该范围内的每个单独的值的速写方法。除非本文中另有指示，否则每个单个值被并入说明书中，如同其在本文中单独叙述一样。说明书中语言不应当被解释为指示对实践本发明必不可少的任何非要求保护的要素。
术语“基本上”不排除“完全”，例如“基本上不含”Y的组合物可以完全不含Y。必要时，术语“基本上”可以从本发明的限定中省略。
有关数值x的术语“约”意指x±10％。
如本文所用的术语“疾病”与术语“障碍”和“状况”(如在医疗状况下)意欲是通常同义的，并且可互换地使用，因为它们都反映人体或动物体或者其身体部分之一的异常状况，该异常状况损害正常功能，通常由有区别的征兆和症状显示，并且使得人和动物具有减少的寿命或生活质量。
如本文所用，提及对象或患者的“治疗”意欲包括防止(减少发生)、预防、减弱、改善和疗法。术语“对象”或“患者”在本文中可互换地使用，意指所有哺乳动物，具体地是人。对象的实例包括人、牛、狗、猫、马、山羊、绵羊、猪、和兔子。例如，患者是人。
如本文所用，术语“抗原结合片段”、“片段”和“抗体片段”可互换地使用，指的是抗体的保留抗体的抗原结合活性的任意片段。抗体片段的实例包括但不限于单链抗体、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv或scFv。进一步，如本文所用的术语“抗体”包括抗体及其抗原结合片段两者。
如本文所用，术语“抗体”涵盖各种形式的抗体，包括但不限于整个抗体、抗体片段，具体是抗原结合片段、人抗体、嵌合抗体、人源化抗体、重组抗体和基因工程改造抗体(变体或突变抗体)，只要保留根据本发明的特征特性即可。例如，抗体是人抗体和/或单克隆抗体，具体是重组人单克隆抗体。例如，抗体可以是单克隆抗体。这包括多于一种(如两种)单克隆抗体的给予。
人抗体在本领域中是公知的(van Dijk,M.A.,和van de Winkel,J.G.,Curr.Opin.Chem.Biol.5(2001)368-374)。人抗体也可在转基因动物(例如，小鼠)中产生，转基因动物在免疫后能够在缺乏内源性免疫球蛋白产生的情况下产生全套或选择性的人抗体。在这种种系突变小鼠中转移人种系免疫球蛋白基因阵列将导致在抗原攻击后产生人抗体(参见,例如,Jakobovits,A.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90(1993)2551-2555；Jakobovits,A.等人,Nature 362(1993)255-258；Bruggemann,M.等人,Year Immunol.7(1993)3340)。人抗体也可以在噬菌体展示文库中产生(Hoogenboom,H.R.和Winter,G.,J.Mol.Biol.227(1992)381-388；Marks,J.D.等人,J.Mol.Biol.222(1991)581-597)。Cole等人和Boerner等人的技术也可用于制备人单克隆抗体(Cole等人,MonoclonalAntibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,p.77(1985)；和Boerner,P.等人,J.Immunol.147(1991)86-95)。通常，人单克隆抗体是通过使用改良的EBV-B细胞永生化来制备的，如Traggiai E,Becker S,Subbarao K,Kolesnikova L,Uematsu Y,Gismondo MR,Murphy BR,Rappuoli R,Lanzavecchia A.(2004):An efficient method to make humanmonoclonal antibodies from memory B cells:potent neutralization of SARScoronavirus.Nat Med.10(8):871-5中描述的。如本文所用的术语“人抗体”还包括例如在恒定区和/或可变区中经修饰产生如本文所述的根据本发明的特性的此类抗体。如本文所用，术语“可变区”(轻链可变区(VL)、重链可变区(VH))表示直接参与使抗体结合至抗原的轻链和重链对中的每一个。
根据本发明所述用途的抗体可以具有任意同种型(例如，IgA、IgG、IgM，即α、γ或μ重链)，如IgG。在IgG同种型内，抗体可以是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4亚类，如IgG1。抗体可以具有κ或λ轻链。
例如，根据本发明所述用途的抗体或其抗原结合片段是纯化抗体、单链抗体、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv或scFv。
根据本发明所述用途的抗体可以例如是人抗体、单克隆抗体、人单克隆抗体、重组抗体或纯化抗体。抗体的片段通常保留抗体的抗原结合活性。这样的片段包括但不限于单链抗体、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv或scFv。虽然说明书，包括权利要求，在一些地方可能明确地涉及抗原结合片段(一种或多种)、抗体片段(一种或多种)、变体(一种或多种)和/或抗体的衍生物(一种或多种)，但是应当理解，术语“抗体”包括所有类别的抗体，即抗原结合片段(一种或多种)、抗体片段(一种或多种)、变体(一种或多种)和抗体的衍生物(一种或多种)。
根据本发明所述用途的抗体的片段可以从抗体通过包括利用酶，如胃蛋白酶或木瓜蛋白酶进行酶切的方法，和/或通过化学还原裂解二硫键获得。可选地，抗体的片段可以通过重链或轻链的序列的部分的克隆和表达来获得。抗体“片段”包括Fab、Fab'、F(ab')2和Fv片段。本发明还涵盖源自根据本发明所述用途的抗体的重链和轻链的单链Fv片段(scFv)。例如，scFv，其包含根据本发明所述用途的抗体的CDR。还包括的是重链或轻链单体和二聚体、单结构域重链抗体、单结构域轻链抗体以及单链抗体，例如单链Fv，在所述单链Fv中重链和轻链可变结构域通过肽连接体连接。
根据本发明所述用途的抗体片段可以赋予单价或多价相互作用并且包含在上面描述的多种结构中。例如，scFv分子可以被合成以创建三价“三链抗体”或四价“四链抗体(tetrabody)”。scFv分子可以包括导致二价微抗体(minibody)的Fc区的结构域。另外，CDR或可变区序列可以是多特异性分子的组分，其中CDR或可变区序列靶向表位并且分子的其它区结合至其它靶标。示例性的分子包括但不限于双特异性Fab2、三特异性Fab3、双特异性scFv、和双抗体(Holliger和Hudson,2005,Nature Biotechnology 9:1126-1136)。
抗体可以以纯化形式提供。通常，抗体将存在于基本上不含其它多肽的组合物中。如本文所用，“基本上不含其它多肽”意指组合物的少于90％(按重量计)，通常少于60％，如少于50％由其它多肽组成。
抗体在人和/或非人(或者异种的)宿主，例如在小鼠中可以是免疫原性的。例如，抗体可以具有这样的个体基因型：其在非人宿主中是免疫原性的，但是在人宿主中不是免疫原性的。人用的抗体包括不能容易地从宿主诸如小鼠、山羊、兔子、大鼠、非灵长类哺乳动物等分离并且通常不能通过人源化或从异种小鼠获得的抗体。
如本文所用，“中和抗体”是这样的抗体：其可以中和，即防止、抑制、降低、阻碍或干扰病原体在宿主中引发感染和/或在宿主中使感染长存(perpetuate)的能力。术语“中和抗体”和“中和的抗体(一种或多种)”在本文中可互换地使用。这些抗体可以单独或组合使用，在适当配制之后作为预防剂或治疗剂，与主动免疫接种联合，作为诊断工具，或者作为本文中描述的生产工具。
剂量通常是关于体重来表达的。因此，作为[g、mg或其它单位]/kg(或g、mg等)所表达的剂量通常指的是[g、mg或其它单位]“/kg(或g、mg等)体重”，即使术语“体重”未明确提及。
术语“特异性地结合”和类似的引用对象不涵盖非特异性粘附。
如本文所用的术语“疫苗”通常被理解为预防或治疗性物质，其提供至少一种抗原，如免疫原。抗原或免疫原可源自适合于接种疫苗的任意物质。例如，抗原或免疫原可以源自病原体，诸如来自细菌或病毒颗粒等，或者来自肿瘤或癌组织。抗原或免疫原刺激身体的适应性免疫系统以提供适应性免疫应答。具体地，“抗原”或“免疫原”通常指的是这样的物质：其可以被免疫系统，例如被适应性免疫系统识别，并且其能够触发抗原特异性免疫应答，例如通过形成抗体和/或抗原特异性T细胞作为适应性免疫应答的一部分。通常，抗原可以是或者可以包括可以通过MHC呈递至T细胞的肽或蛋白质。
如本文所用，“序列变体”指的是参比序列的任意变更，借此参比序列是在“序列的表格和SEQ ID编号”(序列表)中列出的序列，即SEQ ID NO:1至SEQ ID NO:218中的任一种。因此，术语“序列变体”包括核苷酸序列变体和氨基酸序列变体。具体地，本文中指出的序列变体是功能性序列变体，即维持例如抗体的生物学功能的序列变体。在本发明的上下文中，这样的所维持的生物学功能例如是狂犬病毒属病毒感染的中和和/或抗体与狂犬病毒属病毒(如RABV)的糖蛋白G(的特异性表位)的结合。如本文所用，序列变体与对应的参比序列具有例如至少70％序列同一性。例如，序列变体与对应的参比序列具有至少75％序列同一性。例如，序列变体与对应的参比序列具有至少80％序列同一性。例如，序列变体与对应的参比序列具有至少85％序列同一性。例如，序列变体与对应的参比序列具有至少88％序列同一性。例如，序列变体与对应的参比序列具有至少90％序列同一性。例如，序列变体与对应的参比序列具有至少92％序列同一性。例如，序列变体与对应的参比序列具有至少95％序列同一性。例如，序列变体与对应的参比序列具有至少96％序列同一性。例如，序列变体与对应的参比序列具有至少97％序列同一性。例如，序列变体与对应的参比序列具有至少98％序列同一性或至少99％序列同一性。
术语“序列变体”包括具体地这样的变体：其相比于参比序列包含突变和/或取代。Fc部分序列的示例性变体包括但不限于在CH2 4位、CH2 5位、或两者处具有L至A的取代的变体。
序列同一性通常关于参比序列(即本申请中所叙述的序列)的全长来计算。如本文提到的百分比同一性可以例如使用BLAST，利用NCBI(美国国家生物技术信息中心；http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)指定的默认参数[Blosum 62矩阵；gap初始罚分(gap openpenalty)＝11和gap延伸罚分(gap extension penalty)＝1]来确定。
如本文所用，“核苷酸序列变体”具有变更的序列，其中参比序列中的核苷酸的一个或多个缺失、或被取代，或者一个或多个核苷酸插入参考核苷酸序列的序列中。在本文中通过标准的一字母名称(A、C、G或T)来提及核苷酸。由于遗传密码的简并性，“核苷酸序列变体”可以导致对应的参比氨基酸序列的改变，即导致“氨基酸序列变体”，或者不导致“氨基酸序列变体”。实例序列变体是这样的核苷酸序列变体：其不导致氨基酸序列变体(沉默突变)，但是其它非沉默突变也在本发明的范围内，具体是突变的核苷酸序列，其导致与参比序列具有至少80％或至少90％，如至少95％或99％序列同一性的氨基酸序列。应当理解，在本文中使用的所有实例下，“至少80％同一性”包括至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、和100％同一性。同样地，“至少90％同一性”包括至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、和100％同一性。
“氨基酸序列变体”具有变更的序列，其中参比序列中的氨基酸的一个或多个缺失或被取代，或者一个或多个氨基酸插入参比氨基酸序列的序列中。作为变更的结果，氨基酸序列变体具有与参比序列具有至少80％或至少90％同一性，如至少95％或至少99％同一性的氨基酸序列。具有至少90％同一性的变体序列具有：参比序列的每100个氨基酸不多于10个的变更，即缺失、插入或取代的任意组合。应当理解，在本文中使用的所有实例下，“至少80％同一性”包括至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、和100％同一性。同样地，“至少90％同一性”包括至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、和100％同一性
例如，氨基酸取代是保守氨基酸取代，其中取代的氨基酸与参比序列中的相应氨基酸具有类似的结构特性或化学特性。举例而言，保守氨基酸取代涉及将一种脂肪族氨基酸或疏水性氨基酸，例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸取代为另一种；将一种含羟基的氨基酸，例如丝氨酸和苏氨酸取代为另一种；将一种酸性残基例如谷氨酸或天冬氨酸取代为另一种；将一种含酰胺的残基例如天冬酰胺和谷氨酰胺替换为另一种；将一种芳香族残基例如苯丙氨酸和酪氨酸替换为另一种；将一种碱性残基例如赖氨酸、精氨酸和组氨酸替换为另一种；和将一种小氨基酸例如丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸和甘氨酸替换为另一种。然而，非保守氨基酸取代也是可能的。
氨基酸序列插入包括在从一个残基到包含一百个或更多个残基的多肽的长度范围内的氨基末端和/或羧基末端融合，以及单个或多个氨基酸残基的序列内插入。末端插入的实例包括氨基酸序列的N末端或C末端与报告分子或酶的融合。
在某些情况下，序列变体的变更不废除对应参比序列的功能性，在当前情况下，例如，抗体或其抗原结合片段的序列结合至相同的表位和/或充分地中和狂犬病毒属病毒(如RABV)的感染的功能性。确定哪些核苷酸和氨基酸残基分别可以被取代、插入或缺失而不废除这样的功能性的指导通过使用本领域中公知的计算机程序被发现。
如本文所用，“源自”指定核酸、肽、多肽或蛋白质的核酸序列或氨基酸序列是指所述核酸、肽、多肽或蛋白质的来源。例如，源自特定序列的核酸或氨基酸序列具有与其所源自的所述序列或其部分基本上相同的氨基酸序列，借此“基本上相同”包括如上定义的序列变体。例如，源自特定肽或蛋白质的核酸序列或氨基酸序列源自所述特定肽或蛋白质中的相应结构域。因此，“对应”具体是指相同的功能性。例如，“胞外结构域”对应于(另一蛋白质的)另一个“胞外结构域”，或“跨膜结构域”对应于(另一蛋白质的)另一个“跨膜结构域”。因此，肽、蛋白质和核酸的“对应”部分很容易被本领域普通技术人员识别。同样地，“源自”其它序列的序列通常容易被本领域普通技术人员识别成在所述序列中有其起源。
例如，源自另一核酸、肽、多肽或蛋白质的核酸序列或氨基酸序列可与(其所源自的)所述起始核酸、肽、多肽或蛋白质相同。然而，源自另一核酸、肽、多肽或蛋白质的核酸序列或氨基酸序列也可具有相对于(其所源自的)所述起始核酸、肽、多肽或蛋白质的一个或多个突变，具体地，源自另一核酸、肽、多肽或蛋白质的核酸序列或氨基酸序列可以是(其所源自的)所述起始核酸、肽、多肽或蛋白质的如上所述的功能序列变体。例如，在肽/蛋白质中，一个或多个氨基酸残基可被其它氨基酸残基取代，或者一个或多个氨基酸残基可发生插入或缺失。
如本文所用，术语“突变”涉及核酸序列和/或氨基酸序列相对于参比序列(例如对应的基因组序列)的变化。突变，例如与基因组序列相比，可以例如是(天然存在的)体细胞突变、自发突变、诱导突变(例如由酶、化学品或辐射诱导的突变)、或通过定点突变(用于在核酸序列和/或氨基酸序列中产生特定且有意改变的分子生物学方法)获得的突变。因此，术语“突变(mutation)”或“突变(mutating)”将理解为还包括例如在核酸序列或氨基酸序列中物理地产生突变。突变包括一个或多个核苷酸或氨基酸的取代、缺失和插入，以及若干连续核苷酸或氨基酸的颠倒。为了在氨基酸序列中实现突变，可将突变引入编码所述氨基酸序列的核苷酸序列中以表达(重组)突变的多肽。突变可以例如通过改变(例如，通过定点突变)编码一个氨基酸的核酸分子的密码子以产生编码不同氨基酸的密码子来实现，或者通过合成序列变体来实现——例如通过知晓编码多肽的核酸分子的核苷酸序列，并通过设计包含编码所述多肽的变体的核苷酸序列的核酸分子的合成而无需使核酸分子的一个或多个核苷酸突变。
如本文所用，“狂犬病”是指狂犬病疾病。狂犬病由多种狂犬病毒属病毒引起，包括狂犬病毒和其它狂犬病毒属病毒，例如欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒。
狂犬病毒属病毒具有螺旋状对称，具有大约180nm的长度和大约75nm的横截面。这些病毒是有包膜的并且具有单链负义RNA基因组。遗传信息被包装为核糖核蛋白络合物，其中RNA被病毒核蛋白紧密地结合。病毒的RNA基因组编码顺序高度保守的五种基因：核蛋白(N)、磷蛋白(P)、基质蛋白(M)、糖蛋白(G)、和病毒RNA聚合酶(L)。
狂犬病毒属被再分为四个遗传谱系(phylogroups)，14个物种和4个试验性新物种。遗传谱系I包括物种：狂犬病毒(RABV)、1型(EBLV-1)和2型(EBLV-2)欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒、杜文黑基病毒(DUVV)、澳大利亚蝙蝠狂犬病毒属病毒(ABLV)、阿拉万病毒(Aravanvirus)(ARAV)、库詹德病毒(Khujand virus)(KHUV)、博克洛(Bokeloh)蝙蝠狂犬病毒属病毒(BBLV)和伊尔库特病毒(Irkut virus)(IRKV)。遗传谱系II包括拉哥斯蝙蝠病毒(LBV)、莫科拉病毒(MOKV)、和希莫尼蝙蝠病毒(SHIV或SHIBV)。其余的病毒，西高加索蝙蝠病毒(WCBV)和伊科马(Ikoma)狂犬病毒属病毒(IKOV)不能包含在这两种遗传谱系的任一种中，而是分别作为遗传谱系III和IV分类(Bourhy,H.等人Journal of Clinical Microbiology30,2419–2426,1992；Bourhy,H.等人Virology 194,70–81,1993；Amengual,B.等人JGen.Virol 78,2319–2328,1997；Kuzmin,I.V.等人Virus Res 149,197–210,2010；Badrane,H.等人J Virol 75,3268–3276,2001；Marston,D.A.等人Emerg Infect Dis 18,664–667,2012；Delmas O,Holmes EC,Talbi C,Larrous F,Dacheux L,Bouchier C,BourhyH.Genomic diversity and evolution of the lyssaviruses.PLoS One.2008Apr30；3(4):e2057)。重要地，所有这些狂犬病毒属病毒的物种本质上已经引起人和/或动物死亡(Badrane,H.等人J Virol 75,3268–3276,2001；Fooks AR,Cliquet F,Finke S,FreulingC,Hemachudha T,Mani RS,Müller T,Nadin-Davis S,Picard-Meyer E,Wilde H,BanyardAC.Rabies.Nat Rev Dis Primers.2017Nov 30；3:17091)。
狂犬病毒(RABV)是待鉴定的十四种狂犬病毒属病毒基因型中的第一种。狂犬病毒被分类为大的子弹状的、有包膜的、单链RNA病毒，并且狂犬病毒的基因组编码五种病毒蛋白：RNA依赖性RNA聚合酶(L)；核蛋白(N)；磷酸化蛋白(P)；基质蛋白(M)，其位于病毒包膜的内侧上；和外表面糖蛋白(G)。G蛋白(62-67kDa)是由505个氨基酸组成的I型糖蛋白，其具有二至四个潜在的N-糖基化位点。G蛋白覆盖病毒粒子包膜的外表面并且是唯一的靶抗原，其能够诱发中和病毒的抗体。
贯穿本说明书的文本引用了若干文件。本文中引用的文件中的每个(包括所有专利、专利申请、科学出版物、制造商的说明书、指示等)，无论上文或下文，都在此通过引用以其全部并入。本文中的所有公开内容都将不被解释为承认由于先前的发明而导致本发明无权先于这样的公开内容。
将理解，本发明不限于本文描述的具体方法、方案和试剂，因为它们可以改变。还应当理解，本文中使用的术语仅出于描述具体实施方式的目的，并且不意欲限制本发明的范围，本发明的范围将仅由所附权利要求限定。除非另有限定，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。
被给予至CNS中和被外周地给予的抗狂犬病毒属病毒抗体
在第一方面中，提供了抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其用于治疗狂犬病毒属病毒感染的用途，其中所述抗体或其抗原结合片段
(i)被给予至中枢神经系统(CNS)中；和
(ii)被外周地给予。
本文公开了可以甚至在狂犬病毒属病毒感染的症状出现后治疗有症状的狂犬病毒属病毒感染，这时抗狂犬病毒属病毒抗体(i)被给予至CNS中；和(ii)被外周(在CNS外)给予，如所附实施例所示。不受到任何理论的限制，被动地给予抗狂犬病毒属病毒抗体的作用可能会使外周中的病毒失活，从而限制其进入神经末梢中。一旦狂犬病毒属病毒到达了中枢神经系统(CNS)组织，循环的抗狂犬病毒属病毒抗体由于其穿过血脑屏障的能力有限，因而会有较低的作用。另一方面，不受到任何理论的限制，仅在CNS中存在抗狂犬病毒属病毒抗体(即在外周中不存在抗体)可能不足以成功地治疗性治疗有症状的狂犬病。
抗狂犬病毒属病毒抗体及其抗原结合片段是本领域已知的。例如，Ilina EN,Larina MV,Aliev TK,Dolgikh DA,Kirpichnikov MP.Recombinant MonoclonalAntibodies for Rabies Post-exposure Prophylaxis.Biochemistry(Mosc).2018Jan；83(1):1-12.doi:10.1134/S0006297918010017提供了综述。抗狂犬病毒属病毒抗体及其抗原结合片段的实例在WO 2016/078761和De Benedictis等人,2016(De Benedictis P,MinolaA,Rota Nodari E,Aiello R,Zecchin B,Salomoni A,Foglierini M,Agatic G,VanzettaF,Lavenir R,Lepelletier A,Bentley E,Weiss R,Cattoli G,Capua I,Sallusto F,Wright E,Lanzavecchia A,Bourhy H,Corti D.Development of broad-spectrum humanmonoclonal antibodies for rabies post-exposure prophylaxis.EMBO MolMed.2016Apr 1；8(4):407-21.doi:10.15252/emmm.201505986)中有所描述，其通过引用并入。
根据本发明，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段(i)被给予至中枢神经系统(CNS)中和(ii)被外周地给予。总体上，给予至中枢神经系统(CNS)中的抗狂犬病毒属病毒抗体和被外周地给予的抗狂犬病毒属病毒抗体可以是相同的抗狂犬病毒属病毒抗体或不同的抗狂犬病毒属病毒抗体(或者两种或更多种抗狂犬病毒属病毒抗体的相同或不同的组合(一种或多种))。例如，相同的抗狂犬病毒属病毒抗体(或两种或更多种抗狂犬病毒属病毒抗体的相同的组合)被给予至中枢神经系统(CNS)中和被外周地给予。
如本文所用，在给予途径(例如，外周给予)的背景下使用的术语“外周地”是指在中枢神经系统(CNS)和血脑屏障(BBB)外的任何给予途径。因此，本文中使用的术语“外周地”、“外周的”和“外周”应当关于CNS/BBB来理解，并且通常是指身体的“在BBB外”并且除了CNS以外的那些部分。
如本文所用，在给予途径(例如，给予至CNS中)的背景下使用的表达“至中枢神经系统中”包括到达(进入)脑和脊髓组织和进入脑脊液(CSF)的任何给予途径(即，“在BBB内”的任何事物)。
总体上，中枢神经系统(也称为“CNS”)是神经系统的一部分，其由脑和脊髓组成。视网膜、视神经(颅神经II)、嗅觉神经(颅神经I)和嗅觉上皮是脑的一部分。嗅觉上皮是唯一与环境直接接触的中枢神经组织。
CNS及其细胞外液通过高选择性半透膜，即血脑屏障(也称为“BBB”)与循环血液分离。血脑屏障由内皮细胞形成，内皮细胞限制微小物体(例如，细菌)和大分子扩散到脑脊液(CSF)中，同时允许水、某些气体、和脂溶性(疏水性)分子(O2、CO2、激素)通过被动扩散穿过，以及选择性运输对神经功能至关重要的分子，如葡萄糖和氨基酸。然而，较大的亲水性分子，如抗体，通常被阻止穿过BBB。
由于抗体通常不能穿过血脑屏障，因此本发明包括(i)外周地(即，到达CNS/BBB外的身体的任意部位)给予抗体和(ii)将抗体给予至CNS中(即，到达CNS/BBB“内”的身体的任意部位)。以此方式，抗狂犬病毒属病毒抗体可以在BBB的两侧发挥其作用。
给予至CNS中通常包括给予至脑组织或脊髓组织中以及给予至脑脊液(CSF)中。例如，在Pathan SA,Iqbal Z,Zaidi SM,Talegaonkar S,Vohra D,Jain GK,Azeem A,Jain N,Lalani JR,Khar RK,Ahmad FJ.CNS drug delivery systems:novel approaches.RecentPat Drug Deliv Formul.2009Jan；3(1):71-89(其通过引用并入本文)中描述了进入CNS的给予途径的实例。
总体上，可通过注射或输注(例如通过使用合适的针或导管)执行给予至CNS中。对于重复或连续给予，可使用储存器和/或微型泵。进入CNS的给予途径可选自鞘内给予、硬膜外给予、脑室内给予、脑内给予、经鼻给予、经眼部给予、鼻内给予、和髓周给予。
例如，抗狂犬病毒属病毒抗体被给予至脑脊液中(CSF内给予)。脑脊液(CSF)是一种无色透明的体液，存在于脑和脊髓中。CSF占据蛛网膜下腔(在蛛网膜和软脑膜之间)和在脑周围与内部的脑室系统以及脊髓。它充满了脑室、脑池、脑沟，以及脊髓的中央管。
CSF内给予途径的实例包括鞘内给予、脑室内给予、和硬膜外给予。例如，可以通过鞘内给予或硬膜外给予将抗狂犬病毒属病毒抗体递送到脊髓的CSF中。例如，可以通过脑室内给予将抗狂犬病毒属病毒抗体递送到脑的CSF中。对于重复或连续给予，可使用储存器和/或微型泵。例如，Ommaya储存器可用于脑室内(ICV)给予(Ommaya AK.Subcutaneousreservoir and pump for sterile access to ventricular cerebrospinalfluid.Lancet.1963Nov9；2(7315):983-4)。Ommaya储存器包括由硅橡胶制成的蘑菇状圆顶，所述圆顶与插入侧脑室的导管相连。Ommaya储存器被皮下植入，并且是一种可压缩泵。
抗狂犬病毒属病毒抗体也可被直接给予至脑组织中(脑内给予)。例如，抗狂犬病毒属病毒抗体可被局部给予所选的脑区域，例如，使得患病的(afflicted)脑区域可被直接靶向。
给予至CNS中的另一个选择是鼻内给予，例如在US 5624898 A,WO 00/33813中，以及在Dhuria SV,Hanson LR,Frey WH 2nd.Intranasal delivery to the centralnervous system:mechanisms and experimental considerations.J PharmSci.2010Apr；99(4):1654-73.doi:10.1002/jps.21924中描述的。鼻内递送可以通过鼻递送装置，如喷雾剂、鼻滴管或无针注射器来实现。例如，使用鼻递送装置，其被设计用于将经鼻施加的制剂特异性地沉积至嗅觉区域(嗅觉上皮)，诸如双向技术TM(Bi-DirectionalTechnologyTM)(OptiNose)、POD装置(Impel NeuroPharma)或受控式颗粒分散(ControlledParticle Dispersion)(CPDTM)技术，例如ViaNaseTM装置(Kurve Technology)。
另一种给予至CNS中的选择是经鼻或经眼部给予，例如CA 2560798A1中所描述的。因此，物质是通过嗅觉神经或视神经给予的。其它鼻给予和眼部给予的方式描述于PathanSA,Iqbal Z,Zaidi SM,Talegaonkar S,Vohra D,Jain GK,Azeem A,Jain N,Lalani JR,Khar RK,Ahmad FJ.CNS drug delivery systems:novel approaches.Recent Pat DrugDeliv Formul.2009Jan；3(1):71-89中。
另一种给予至CNS中的选择是髓周给予，例如Tobinick EL.Perispinal Deliveryof CNS Drugs.CNS Drugs.2016Jun；30(6):469-80.doi:10.1007/s40263-016-0339-2中描述的。髓周给予可任选地通过髓周注射执行。髓周给予被设计为利用脑脊髓静脉系统(CSVS)，并将物质递送至黄韧带后面的解剖区域——由椎外静脉丛(EVVP)(CSVS的分支)引流的解剖区域。
根据本发明，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段(除了给予至CNS中)也被外周地，即在体内中枢神经系统(CNS)和血脑屏障(BBB)“外”给予。因此，任何不靶向CNS和/或绕过BBB的给予途径均可用于外周给予。应理解，外周地给予的抗体或其抗原结合片段不被给予至CNS中(如上所述)。
通常地，被外周地给予的抗体或其抗原结合片段被全身或局部地(例如，在外周中)给予。全身给予途径总体上包括肠内给予途径和肠胃外给予途径。肠内给予的实例包括口服给予和直肠给予。肠胃外给予的实例包括静脉内途径、肌内途径、动脉内途径、皮下途径、真皮内途径、经皮途径、和腹膜内途径。用于局部给予的途径总体上包括，例如局部给予途径，而且具体地是皮内给予、经皮给予、皮下给予或肌内给予。
在具体实施方式中，被外周地给予的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段被静脉内(i.v.)给予、肌内给予(i.m.)、皮下给予(s.c.)、或皮内给予。例如，被外周地给予的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段被给予皮下。例如，被外周地给予的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段被皮内给予。例如，被外周地给予的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段被肌内给予。例如，被外周地给予的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段被静脉内给予。例如，被外周地给予的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段被静脉内(i.v.)或肌内(i.m.)给予。因此，例如以液体(或有时以固体)形式配制抗狂犬病毒属病毒抗体。
例如，在损伤部位处给予被外围地给予的抗体或其抗原结合片段。“损伤部位”通常是狂犬病毒属病毒进入身体中的身体部位，例如(狗或蝙蝠)咬伤的部位。应当理解，在损伤部位处给予并不一定意味着抗狂犬病毒属病毒抗体必须被给予至咬伤伤口本身中(这可能会扰乱伤口愈合)，而通常在紧邻处给予就足够了。例如，(发生咬伤的)同一肌肉可被靶向以供在损伤部位处给予。例如，可在损伤部位(例如，发生咬伤的同一肌肉或相应皮肤)肌内、皮下或皮内给予抗狂犬病毒属病毒抗体。
根据本发明，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段通常用于治疗狂犬病毒属病毒感染。如本文所用，术语“治疗”是指防止、预防(如暴露后预防)、疗法、治愈、改善、和减轻狂犬病毒属病毒感染(和/或其症状)。根据本发明的抗狂犬病毒属病毒抗体的给予在发生狂犬病毒属病毒感染的症状之前和之后是非常有效的。
然而，由于外周给予通常比给予至CNS中对患者而言更加便捷，因此根据本发明的抗狂犬病毒属病毒抗体给予任选地用于更严重的情况中，例如在(假定的或证实的)狂犬病毒属病毒感染之后，具体地，在(经典的)暴露后疗法无效或不足的情况下，或发生狂犬病毒属病毒感染的症状之后。因此，例如，在狂犬病毒属病毒感染的(首次)症状发生之后首次给予抗体或其抗原结合片段。早期症状包括发烧、厌食、恶心、头痛、全身虚弱或不适，以及咬伤部位处刺痛、瘙痒或局部疼痛。这些症状特别是在几天内进展成与脑功能障碍有关的以下一种或多种症状：剧烈运动、不受控制的兴奋、恐水、恐高症、精神错乱、活动过度、不能移动身体的组成部分、麻痹、和意识丧失。例如，对于狂犬病而言，在病毒攻击CNS后可能会发展成两种不同类型的疾病：狂怒性狂犬病，其症状包括失眠、焦虑、精神错乱、激动、幻觉、流涎过多、吞咽困难和恐水；以及麻痹性狂犬病，其中被感染的患者慢慢瘫痪，最终陷入昏迷。例如，在发生(例如，观察到)狂犬病毒属病毒感染的(首次)症状之后尽可能快地(首次)给予根据本发明的抗狂犬病毒属病毒抗体。
例如，抗体或其抗原结合片段例如在暴露于狂犬病毒属病毒后至少五天或至少六天被首次给予。例如，抗体或其抗原结合片段例如在暴露于狂犬病毒属病毒后至少七天或至少八天被首次给予。这一时间范围通常与上述狂犬病毒属病毒感染的首发症状的发生相一致。在其它实例中，抗体或其抗原结合片段例如在暴露于狂犬病毒属病毒的同一天或在暴露于狂犬病毒属病毒后至少一天被首次给予。例如，抗体或其抗原结合片段可例如在暴露于狂犬病毒属病毒后至少0、1、2、3或4天被首次给予。在一些实施方式中，抗体或其抗原结合片段在暴露于狂犬病毒属病毒后至少5天被首次给予。
如上所述，根据本发明所述用途的抗体或其抗原结合片段或根据本发明所述用途的药物组合物可在首发症状发生后，即在症状发作后给予。在一些实施方式中，根据本发明所述用途的抗体或其抗原结合片段或根据本发明所述用途的药物组合物可在症状发作后不超过一周给予。例如，根据本发明所述用途的抗体或其抗原结合片段或根据本发明所述用途的药物组合物可在症状发作后不超过6天或5天(例如在症状发作后1天至6天或2天至5天)给予。在一些实施方式中，根据本发明所述用途的抗体或其抗原结合片段或根据本发明所述用途的药物组合物可在症状发作后不超过20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1天给予。
总体上，如本文所述，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段可在大致同一时间(伴随地)或相继地(顺序地)被给予至CNS中和被外周地给予。此外，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段可以相同的药物形式(相同类型的制剂)或以不同的药物形式(不同类型的制剂，例如，一种制剂适合给予至CNS中，而另一种制剂适合外周给予)被给予至CNS中和被外周地给予。
例如，可以相继地(顺序地)执行外周给予和给予至CNS中。这意味着外周给予是在给予至CNS中之前和/或之后执行的。在相继给予中，两种类型的给予(外周地和进入CNS中)之间的时间例如不超过一周或不超过3天，诸如不超过2天或不超过24小时。例如，在同一天执行外周给予和给予至CNS中，并且，例如，第一组分的给予和第二组分的给予之间的时间不超过6小时或不超过3小时，诸如不超过2小时或不超过1小时。
在一些实施方式中，抗体或其抗原结合片段的外周给予和抗体或其抗原结合片段给予至CNS中在大致同一时间(同时地)执行。
如本文所用的“在大致同一时间”具体是指同时给予或紧接(directly)在给予至CNS中之后抗体被外周地给予，或紧接在外周给予之后抗体被给予至CNS中。本领域技术人员理解，“紧接在……之后”包括准备第二次给予所需的时间——具体是暴露和消毒第二次给予位置所需的时间以及适当准备“给予装置”(例如，注射器、泵等)所需的时间。同时给予还包括外周给予和给予至CNS中时段重叠的情况，或者例如在较长时间段(如30min、1h、2h或甚至更长时间)内例如通过输注发生一种给予类型(例如，给予至CNS中或外周地给予)，并且在这样的长时段期间的某个时间例如通过注射执行另一种给予类型。
具体地，抗体或其抗原结合片段被外周地给予，同时所述抗体或其抗原结合片段被给予至CNS中。换言之，抗体或其抗原结合片段在例如于所述抗体或其抗原结合片段给予至CNS中期间被外周地给予。例如，抗体或其抗原结合片段可在通过(连续)输注将所述抗体或其抗原结合片段给予至CNS中期间通过(例如，单次)注射被外周地给予(例如，i.v.、i.m.、s.c.、或皮内地)。
例如，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段可例如通过注射(例如，i.v.、i.m.、s.c.、或皮内地)被外周地给予一次(单次外周给予)或重复给予。因此，在一些实施方式中，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段被外周地给予一次(单次外周给予)。在另一实施方式中，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段被外周地重复给予。
例如，抗体或其抗原结合片段的首次外周给予和所述抗体或其抗原结合片段首次给予至CNS中在同一天发生。如本文所用，“首次”给予(外周地或进入CNS中)是指(i)重复给予的首次给予(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多次给予中的首次)；或者是指(ii)在仅存在单次给予的情况下的唯一给予(例如，仅单次外周给予或仅单次给予至CNS中)。换言之，如本上下文中使用的术语“首次”不暗示必须存在重复的给予。例如，抗体或其抗原结合片段的首次外周给予和所述抗体或其抗原结合片段首次给予至CNS中在同一天，例如在大致同一时间发生。例如，如上所述，抗体或其抗原结合片段可被外周地给予，同时所述抗体或其抗原结合片段被给予至CNS中。
在一些实施方式中，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段通过连续给予例如至少15min或至少30min，如至少1h或6h，(例如，至少12h)而被给予至CNS中。在一些实施方式中，抗体或其抗原结合片段被连续地给予至CNS中至少24小时或至少2天，如至少3天或至少4天(例如，至少5天)。
连续给予通常持续至少5min或至少10min，例如至少15min。具体地，连续给予提供了对抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段的稳定递送。例如，执行连续给予小时的时段(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时)或天的时段(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天)。例如通过输注实现连续给予。例如，可以使用适合的给予装置，给予装置可包括例如储存器和/或微型泵。
例如，每天或每两天将抗体或其抗原结合片段给予至CNS中，例如持续至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。通过如上所述的连续给予或通过重复的间歇式给予实现每日给予(一次给予，例如每天单次注射)。
此外，根据本发明所述用途的或包含在根据本发明所述用途的药物组合物中的(单克隆)抗体或其抗原结合片段可以以0.01至100mg/kg的剂量或以0.1至75mg/kg的剂量，如以0.5至60mg/kg的剂量或以1至50mg/kg的剂量给予。例如，对于外周给予，最低剂量可以是2或4mg/kg，例如可以使用2–45mg/kg或4–40mg/kg的剂量范围。在一些实施方式中，最低剂量可以是10或20mg/kg，如40mg/kg，具体地用于外周给予。对于给予至CNS中，最低剂量可以是0.2或0.4mg/kg，例如可以使用0.2–20mg/kg或0.4–10mg/kg的剂量范围。在一些实施方式中，最低剂量可以是1或2mg/kg，如4mg/kg，具体地用于给予至CNS中。
应当理解，上述剂量涉及单次剂量，如单次给予(例如单次注射)的剂量，或者如果施加连续给予，则涉及每天给予的剂量(单日剂量)。此外，如本文所述，如果施加(单克隆)抗体的组合，则上述剂量代表“总和”(即，如本文所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段的总量)。在这种情况下，抗体的量可以平均分布，例如，如果使用如本文所述的两种不同的抗狂犬病毒属病毒抗体，则可以以上述剂量的一半给予每种抗体。
一般而言，如果暴露严重和/或如果暴露后晚于一或两天才开始治疗，则“较高”剂量特别有用。作为一般准则，在暴露后或发生首发症状后开始治疗的时间越晚，可使用的抗体或其抗原结合片段的剂量就越高。
待由本发明治疗的狂犬病毒属病毒感染可以是任一种狂犬病毒属病毒的感染。技术人员将根据待治疗的狂犬病毒属病毒感染选择抗狂犬病毒属病毒抗体。此外，本领域已知广泛中和的抗狂犬病毒属病毒抗体，其中和狂犬病毒(RABV)和大量非RABV狂犬病毒属病毒的感染。这样的广泛中和的抗狂犬病毒属病毒抗体描述于例如WO 2016/078761中和DeBenedictis等人(De Benedictis P,Minola A,Rota Nodari E,Aiello R,Zecchin B,Salomoni A,Foglierini M,Agatic G,Vanzetta F,Lavenir R,Lepelletier A,BentleyE,Weiss R,Cattoli G,Capua I,Sallusto F,Wright E,Lanzavecchia A,Bourhy H,CortiD.2016)中，其通过引用并入本文。例如，待治疗的狂犬病毒属病毒感染是狂犬病，而抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段是抗RABV抗体或其抗原结合片段。
通常，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段结合至狂犬病毒属病毒糖蛋白G(也称为“G蛋白”)，如RABV的G蛋白(糖蛋白G)。例如，根据本发明的抗体或其抗原结合片段结合至RABV的G蛋白(糖蛋白G)和/或结合至非RABV狂犬病毒属病毒的G蛋白(糖蛋白G)。
狂犬病毒属病毒的RNA基因组编码五种病毒蛋白：RNA依赖性RNA聚合酶(L)；核蛋白(N)；磷酸化蛋白(P)；位于病毒包膜内侧上的基质蛋白(M)；和外表面糖蛋白(G)。G蛋白覆盖病毒粒子包膜的外表面并且可以诱发中和病毒的抗体。G蛋白(62-67kDa)是由505个氨基酸组成的I型糖蛋白，其具有两个至四个潜在的N-糖基化位点。狂犬病毒属病毒糖蛋白G的序列是本领域已知的，其例如在Buthelezi SG,Dirr HW,Chakauya E,Chikwamba R,Martens L,Tsekoa TL,Stoychev SH,Vandermarliere E.The Lyssavirus glycoprotein:A key to cross-immunity.Virology.2016Nov；498:250-256.doi:10.1016/j.virol.2016.08.034(具体是Buthelezi等人的补充材料，其提供了大量的狂犬病毒属病毒糖蛋白G序列)中描述。
通常，抗体结合的表位可以是线性的(连续的)或构象的(不连续的)。在一个实施方式中，抗体及其抗体片段结合构象表位。构象表位例如仅在非还原条件下存在。
在一些实施方式中，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段结合至RABV的糖蛋白G，例如结合至RABV的糖蛋白G的抗原位点I或抗原位点III(或结合至与抗原位点III至少部分重叠的表位)。RABV的糖蛋白G的抗原位点I和III是公知的，并且在本领域中有所描述(例如Buthelezi SG,Dirr HW,Chakauya E,Chikwamba R,Martens L,Tsekoa TL,StoychevSH,Vandermarliere E.The Lyssavirus glycoprotein:A key to cross-immunity.Virology.2016Nov；498:250-256.doi:10.1016/j.virol.2016.08.034)。
有趣的是，人抗狂犬病抗体最常识别RABV的糖蛋白G上的抗原位点I或III，而例如小鼠抗狂犬病抗体最常识别RABV的糖蛋白G上的抗原位点II。认为，抗原位点II的免疫原性优势在人中比在小鼠中低(Kramer RA,Marissen WE,Goudsmit J,Visser TJ,Clijsters-Van der Horst M,Bakker AQ,de Jong M,Jongeneelen M,Thijsse S,Backus HH,RiceAB,Weldon WC,Rupprecht CE,Dietzschold B,Bakker AB,de Kruif J(2005)The humanantibody repertoire specific for rabies virus glycoprotein as selected fromimmune libraries.Eur J Immunol.35(7):2131-45)。因此，识别RABV的糖蛋白G上的抗原位点I和III的抗体被认为在人中比识别RABV的糖蛋白G上的抗原位点II的抗体更有效。
结合至RABV的糖蛋白G上的抗原位点I和III(或结合至与抗原位点III至少部分重叠的表位)的抗体的实例是本领域公知的。例如，两种抗RABV抗体CR57和CR4098先前显示为分别识别RABV G蛋白抗原位点I和III(Bakker,A.B.H.等人,J Virol 79,9062–9068,2005)。此外，WO 201 6/078761描述了一组广泛中和的人抗狂犬病毒属病毒抗体，其包括结合至抗原位点I的抗体RVA125、RVC3、RVC20和RVD74，以及结合至抗原位点III的抗体RVA122、RVA144、RVB492、RVC4、RVC69、RVC38和RVC58。
例如，抗体或其抗原结合片段与其它抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段组合给予，例如如本文所述。应当理解，组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段是不同的。例如，组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段可以特异性地结合至狂犬病毒属病毒糖蛋白G的不同表位，具体在RABV的糖蛋白G上。靶向不同的表位(不同的抗原位点)可避免出现抗性病毒株，并防止病毒的抗性变体(病毒逃逸突变体)逃逸。因此，结合至狂犬病毒属病毒G蛋白的不同表位的两种抗狂犬病毒属病毒抗体的组合代表具有前所未有的反应活性宽度和具有降低风险的逃逸突变体选择的治疗。具体地，结合至狂犬病毒属病毒(例如，RABV)G蛋白上的不同表位或位点的两种或更多种单克隆抗体的组合提高保护作用并防止病毒的抗性变体的逃逸。本领域技术人员可以例如通过使用任意的竞争研究，例如WO 2016/078761(其通过引用并入本文)的实施例3中所述，容易确定两种或更多种抗体是否结合至狂犬病毒属病毒G蛋白上的相同或不同表位。
组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种可与狂犬病毒属病毒(例如，RABV)的糖蛋白G的抗原位点I特异性地结合，而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种可以特异性地结合至狂犬病毒属病毒(例如，RABV)的糖蛋白G的抗原位点III(或结合至与抗原位点III至少部分重叠的表位)。
组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段可以包含在相同或不同的药物组合物中。换言之，组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段可以例如在单独的药物组合物中单独给予，或例如在相同的药物组合物中一起给予，即作为抗体“混合物(cocktail)”。例如，组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段包含在相同的药物组合物中。
例如，如本文所述的根据本发明所述用途的抗体或其抗原结合片段和组合给予的另一种抗体以等摩尔量给予。如果它们包含在相同的药物组合物中，则(至少)这两种抗体特别地以等摩尔量(例如作为等摩尔混合物)存在(于药物组合物中)。
例如，抗体或其抗原结合片段以低于10000ng/ml的IC50中和(i)RABV和(ii)至少50％的非RABV狂犬病毒属病毒的狂犬病毒属病毒感染，所述非RABV狂犬病毒属病毒选自DUVV、EBLV-1、EBLV-2、ABLV、IRKV、KHUV、ARAV、LBV、MOK、SHIV、BBLV、WCBV、和IKOV。换言之，50％中和(IC50)RABV和至少50％的上述非RABV狂犬病毒属病毒所需的抗体或其抗原结合片段的浓度例如小于10000ng/ml。
因此，根据本发明的抗体对RABV和非RABV狂犬病毒属病毒具有特别高或强的亲和力，因此特别适合抵消和/或至少部分防止(减少发生)RABV狂犬病毒属病毒感染和/或非RABV狂犬病毒属病毒感染，和/或RABV狂犬病毒属病毒感染和/或非RABV狂犬病毒属病毒感染的副作用。具体地，IC50值大于10000ng/ml的抗体在体内不太可能有效。
“至少50％的非RABV狂犬病毒属病毒，所述非RABV狂犬病毒属病毒选自DUVV、EBLV-1、EBLV-2、ABLV、IRKV、KHUV、ARAV、LBV、MOK、SHIV、BBLV、WCBV、和IKOV”是指至少50％的以下物种：杜文黑基病毒(DUVV)、1型(EBLV-1)和2型(EBLV-2)欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒、澳大利亚蝙蝠狂犬病毒属病毒(ABLV)、伊尔库特病毒(IRKV)、库詹德病毒(KHUV)、阿拉万病毒(ARAV)、拉哥斯蝙蝠病毒(LBV)、莫科拉病毒(MOKV)、希莫尼蝙蝠病毒(SHIBV)、博克洛蝙蝠狂犬病毒属病毒(BBLV)、西高加索蝙蝠病毒(WCBV)和伊科马狂犬病毒属病毒(IKOV)，即上述13个物种中的至少7个物种。
每个单一狂犬病毒属病毒物种被认为以低于10000ng/ml的IC50被中和，无论何时任何这样的狂犬病毒属病毒物种的至少一个分离物以低于10000ng/ml的IC50被中和。例如，任何这样的狂犬病毒属病毒物种的至少两个分离物以低于10000ng/ml的IC50被中和。
例如，低于10000ng/ml的IC50利用感染性病毒实现，即具体而言不利用假型病毒。
因此，根据本发明所述用途的抗体、抗体变体及其抗原结合片段能够中和广谱的狂犬病毒属病毒。
例如，抗体或其抗原结合片段以10000ng/ml以下的IC50中和至少55％或至少60％的非RABV狂犬病毒属病毒的狂犬病毒属病毒感染，所述非RABV狂犬病毒属病毒选自DUVV、EBLV-1、EBLV-2、ABLV、IRKV、KHUV、ARAV、LBV、MOK、SHIV、BBLV、WCBV和IKOV，诸如以10000ng/ml以下的IC50中和至少65％、至少68％或至少70％的非RABV狂犬病毒属病毒，所述非RABV狂犬病毒属病毒选自DUVV、EBLV-1、EBLV-2、ABLV、IRKV、KHUV、ARAV、LBV、MOK、SHIV、BBLV、WCBV和IKOV。
例如，分离的抗体、抗体变体及其抗原结合片段以低于10000ng/ml的IC50中和(i)RABV和(ii)至少50％的非RABV狂犬病毒属病毒的所有分离物的狂犬病毒属病毒感染，所述非RABV狂犬病毒属病毒选自DUVV、EBLV-1、EBLV-2、ABLV、IRKV、KHUV、ARAV、LBV、MOK、SHIV、BBLV、WCBV和IKOV。
因此，“至少50％的非RABV狂犬病毒属病毒的所有分离物，所述非RABV狂犬病毒属病毒选自DUVV、EBLV-1、EBLV-2、ABLV、IRKV、KHUV、ARAV、LBV、MOK、SHIV、BBLV、WCBV和IKOV”是指所考虑的上述13个物种的所有分离物(即所考虑的所有分离物代表100％，并且以低于10000ng/ml的IC50中和的分离物的数目代表各自的百分比)。具体地，表1中所示的所有32个分离物被认为反映100％的分离物：
表1：非RABV狂犬病毒属病毒分离物
*作为假型病毒和感染性病毒测试的相同的分离物。
表1中所示的非RABV狂犬病毒属病毒分离物(以及各种RABV分离物)的更详细描述在WO 2016/078761(其通过引用并入本文)的图1中显示。除分离物名称、病毒物种和遗传谱系之外(如表1中所示)，这还包括宿主物种、起源国家和年份、谱系以及所述分离物的糖蛋白G的氨基酸和/或核苷酸序列的GenBank登录号(如果有的话)(参见图1)。
因此，如果表1中指定的32个分离物中至少16个以低于10000ng/ml的IC50被抗体、抗体变体或其抗原结合片段中和，则所述抗体、抗体变体或其抗原结合片段以低于10000ng/ml的IC50中和至少50％的非RABV狂犬病毒属病毒的分离物的感染，所述非RABV狂犬病毒属病毒选自DUVV、EBLV-1、EBLV-2、ABLV、IRKV、KHUV、ARAV、LBV、MOK、SHIV、BBLV、和WCBV。
在一些实施方式中，抗体或其抗原结合片段以10000ng/ml以下的IC50中和至少55％，在一个实施方式中至少60％，在一个实施方式中至少65％，在一个实施方式中至少68％，以及在一个实施方式中至少70％的非RABV狂犬病毒属病毒的所有分离物的狂犬病毒属病毒感染，所述非RABV狂犬病毒属病毒选自DUVV、EBLV-1、EBLV-2、ABLV、IRKV、KHUV、ARAV、LBV、MOK、SHIV、BBLV、WCBV和IKOV。
例如，在表1提及的前12个分离物(即从ABLV/澳大利亚/蝙蝠/9810AUS-1998/V1039-2011到MOK/MOK)作为感染性病毒被测试，而表1中提及的其它分离物(即从希莫尼蝙蝠病毒/SHIV到伊科马狂犬病毒属病毒/IKOV)例如作为假型病毒被测试。因此，例如如果IC50低于10000ng/ml，则对于感染性病毒，认为分离物中和某一病毒，而例如如果IC90低于10000ng/ml，则对于假型病毒，认为分离物中和某一病毒。
例如，抗体或其抗原结合片段中和(i)RABV和(ii)至少50％的非RABV狂犬病毒属病毒的所有分离物的狂犬病毒属病毒感染，所述非RABV狂犬病毒属病毒选自ABLV/澳大利亚/蝙蝠/9810AUS-1998/V1039-2011/ABLV、98010/ABLV、1301博克洛蝙蝠狂犬病毒属病毒/BBLV、86132SA/DUVV、DUVV/南非/人/96132SA-1971/RS639-2012/DUVV、EBLV1a/法国/蝙蝠/122938-2002/V3951-2009/EBLV-1、EBLV1b/法国/蝙蝠/8918-1989/EBLV-1、EBLV2/UK/蝙蝠/RV1332-2002/V3951-2009/EBLV-2、94112/EBLV-2、02053/EBLV-2、8619/LBV、MOK/MOK、希莫尼蝙蝠病毒/SHIV、西高加索蝙蝠病毒/WCBV、澳大利亚蝙蝠狂犬病毒属病毒/RV634/ABLV、阿拉万病毒/ARAV、杜文黑基病毒RSA2006/DUVV、杜文黑基病毒ZIM86-RV 131/DUVV、欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒1.RV20/EBLV-1、欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒1.RV9/EBLV-1、EBLV1a/法国/蝙蝠/122938-2002/V3951-2009/EBLV-1、EBLV2/UK/蝙蝠/RV1332-2002/V3951-2009/EBLV-2、欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒2.RV1787/EBLV-2、欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒2.RV628/EBLV-2、伊尔库特病毒/IRKV、库詹德病毒/KHUV、8619/LBV、拉哥斯蝙蝠病毒NIG56-RV1/LBV、拉哥斯蝙蝠病毒SA2004/LBV、莫科拉病毒NIG68.RV4/MOK、莫科拉病毒98/071RA36/MOK和伊科马狂犬病毒属病毒/IKOV，对于作为感染性病毒测试的ABLV/澳大利亚/蝙蝠/9810AUS-1998/V1039-2011/ABLV、98010/ABLV、1301博克洛蝙蝠狂犬病毒属病毒/BBLV、86132SA/DUVV、DUVV/南非/人/96132SA-1971/RS639-2012/DUVV、EBLV1a/法国/蝙蝠/122938-2002/V3951-2009/EBLV-1、EBLV1b/法国/蝙蝠/8918-1989/EBLV-1、EBLV2/UK/蝙蝠/RV1332-2002/V3951-2009/EBLV-2、94112/EBLV-2、02053/EBLV-2、8619/LBV、MOK/MOK，IC50低于10000ng/ml，并且对于作为假型病毒测试的希莫尼蝙蝠病毒/SHIV、西高加索蝙蝠病毒/WCBV、澳大利亚蝙蝠狂犬病毒属病毒/RV634/ABLV、阿拉万病毒/ARAV、杜文黑基病毒RSA2006/DUVV、杜文黑基病毒ZIM86-RV 131/DUVV、欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒1.RV20/EBLV-1、欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒1.RV9/EBLV-1、EBLV1a/法国/蝙蝠/122938-2002/V3951-2009/EBLV-1、EBLV2/UK/蝙蝠/RV1332-2002/V3951-2009/EBLV-2、欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒2.RV1787/EBLV-2、欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒2.RV628/EBLV-2、伊尔库特病毒/IRKV、库詹德病毒/KHUV、8619/LBV、拉哥斯蝙蝠病毒NIG56-RV1/LBV、拉哥斯蝙蝠病毒SA2004/LBV、莫科拉病毒NIG68.RV4/MOK、莫科拉病毒98/071RA36/MOK和伊科马狂犬病毒属病毒/IKOV，IC90低于10000ng/ml。
为了测定中和试验中的IC50值，可以使用假病毒和/或感染性病毒。各自的中和试验对于本领域技术人员是已知的。例如，根据Wright,E.等人,Vaccine 27,7178–7186,2009(其通过引用并入本文)的中和试验被用于评估假病毒(PV)。对于感染性病毒，例如，使用根据Cliquet,F.等人,J.Immunol Methods 212,79–87,1998(其通过引用并入本文)的“荧光抗体病毒中和测试”(FAVN)，或者根据Smith,J.S.,等人,Bull.World Health Organ.48,535–541,1973(其也通过引用并入本文)的“快速荧光灶抑制试验”(RFFIT)。
总体上，中和试验通常通过病毒与特异性抗体的反应来测量病毒的感染性的丧失。通常，感染性的丧失由所结合的抗体对病毒复制步骤——其包括结合至靶细胞、进入、和/或病毒释放——的任一个的干扰引起。在下文，给出中和试验的非限制性实例来说明原理：给定量的病毒，例如50-100TCDID50(50％组织培养感染剂量)，和不同浓度的抗体在适合的条件下，例如在室温下混合1小时，然后接种到适合的靶细胞培养物中，例如Hep-2细胞或BHK-21(幼仓鼠肾21)细胞。通常可以提供每ml细胞培养物的值。未中和的病毒的存在例如在预定的时间量，例如1、2、3、4、5、6或7天之后通过测量(未中和的)病毒对靶细胞的细胞致病作用，例如通过使用定量细胞存活力的比色试验，例如WST-1试剂来检测。越多的靶细胞从细胞死亡中营救或者被测量为有存活力，越多的病毒被抗体中和。测量的作用通常是剂量依赖性的：抗体效价越高，营救的细胞越多。取决于抗体的中和特性，TCID50值改变，例如显著中和特性的抗体与较不明显中和特性的另一种抗体相比将需要加入的(抗体)的量更少(例如，用于实现试验中相同量的“被营救的”靶细胞，即测量为有存活力的细胞)。
对于根据本发明所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体，如上面所描述的感染性病毒中和试验中的IC50值(即50％中和)例如低于10000ng/ml，即关于感染性病毒。对于相同的抗体，如上面所描述的假病毒中和试验中的IC90值(即90％中和)例如低于10000ng/ml，即关于假病毒。
此外，例如，抗体或其抗原结合片段以低于10000ng/ml的IC50中和至少70％的非RABV遗传谱系I狂犬病毒属病毒的狂犬病毒属病毒感染，所述非RABV遗传谱系I狂犬病毒属病毒选自DUVV、EBLV-1、EBLV-2、ABLV、IRKV、KHUV、ARAV、和BBLV。因此，上面提及物种的“至少70％”意指8个物种中的至少6个。如果一个狂犬病毒属病毒物种的至少一个分离物的感染以低于10000ng/ml的IC50被中和，则这个狂犬病毒属病毒物种的感染被认为以低于10000ng/ml的IC50被中和。
例如，抗体或其抗原结合片段以低于10000ng/ml的IC50中和至少75％或至少80％，如至少82％的非RABV遗传谱系I狂犬病毒属病毒的狂犬病毒属病毒感染，所述非RABV遗传谱系I狂犬病毒属病毒选自DUVV、EBLV-1、EBLV-2、ABLV、IRKV、KHUV、ARAV、和BBLV。
根据另一个实施方式，抗体或其抗原结合片段以低于10000ng/ml的IC50中和至少70％的非RABV遗传谱系I狂犬病毒属病毒的分离物的狂犬病毒属病毒感染，所述非RABV遗传谱系I狂犬病毒属病毒选自DUVV、EBLV-1、EBLV-2、ABLV、IRKV、KHUV、ARAV、和BBLV。因此，“至少70％的非RABV狂犬病毒属病毒的分离物，所述非RABV狂犬病毒属病毒选自DUVV、EBLV-1、EBLV-2、ABLV、IRKV、KHUV、ARAV、和BBLV”指的是所考虑的上述8个物种的所有分离物(即所考虑的所有分离物代表100％，并且以低于10000ng/ml的IC50被中和的分离物的数目代表各自的百分比)。具体地，表1中关于遗传谱系I物种提及的22个分离物被考虑用于计算百分比。因此，如果表1中关于遗传谱系I物种提及的22个分离物中的至少16个被抗体、抗体变体或其抗原结合片段以低于10000ng/ml的IC50中和，则所述抗体、抗体变体或其抗原结合片段以低于10000ng/ml的IC50中和至少70％的非RABV遗传谱系I狂犬病毒属病毒的分离物的感染，所述非RABV遗传谱系I狂犬病毒属病毒选自DUVV、EBLV-1、EBLV-2、ABLV、IRKV、KHUV、ARAV以及例如BBLV。例如，分离的抗体、抗体变体及其抗原结合片段以低于10000ng/ml的IC50中和至少75％或至少80％，如至少82％的非RABV遗传谱系I狂犬病毒属病毒的分离物的狂犬病毒属病毒感染，所述非RABV遗传谱系I狂犬病毒属病毒选自DUVV、EBLV-1、EBLV-2、ABLV、IRKV、KHUV、ARAV以及例如BBLV。
在一些实施方式中，抗体或其抗原结合片段中和至少70％的非RABV遗传谱系I狂犬病毒属病毒的分离物的狂犬病毒属病毒感染，所述非RABV遗传谱系I狂犬病毒属病毒选自ABLV/澳大利亚/蝙蝠/9810AUS-1998/V1039-2011/ABLV、98010/ABLV、1301博克洛蝙蝠狂犬病毒属病毒/BBLV、86132SA/DUVV、DUVV/南非/人/96132SA-1971/RS639-2012/DUVV、EBLV1a/法国/蝙蝠/122938-2002/V3951-2009/EBLV-1、EBLV1b/法国/蝙蝠/8918-1989/EBLV-1、EBLV2/UK/蝙蝠/RV1332-2002/V3951-2009/EBLV-2、94112/EBLV-2、02053/EBLV-2、澳大利亚蝙蝠狂犬病毒属病毒/RV634/ABLV、阿拉万病毒/ARAV、杜文黑基病毒RSA2006/DUVV、杜文黑基病毒ZIM86-RV 131/DUVV、欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒1.RV20/EBLV-1、欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒1.RV9/EBLV-1、EBLV1a/法国/蝙蝠/122938-2002/V3951-2009/EBLV-1、EBLV2/UK/蝙蝠/RV1332-2002/V3951-2009/EBLV-2、欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒2.RV1787/EBLV-2和欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒2.RV628/EBLV-2、伊尔库特病毒/IRKV、库詹德病毒/KHUV，对于作为感染性病毒测试的ABLV/澳大利亚/蝙蝠/9810AUS-1998/V1039-2011/ABLV、98010/ABLV、1301博克洛蝙蝠狂犬病毒属病毒/BBLV、86132SA/DUVV、DUVV/南非/人/96132SA-1971/RS639-2012/DUVV、EBLV1a/法国/蝙蝠/122938-2002/V3951-2009/EBLV-1、EBLV1b/法国/蝙蝠/8918-1989/EBLV-1、EBLV2/UK/蝙蝠/RV1332-2002/V3951-2009/EBLV-2、94112/EBLV-2和02053/EBLV-2，IC50低于10000ng/ml，并且对于作为假型病毒测试的澳大利亚蝙蝠狂犬病毒属病毒/RV634/ABLV、阿拉万病毒/ARAV、杜文黑基病毒RSA2006/DUVV、杜文黑基病毒ZIM86-RV 131/DUVV、欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒1.RV20/EBLV-1、欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒1.RV9/EBLV-1、EBLV1a/法国/蝙蝠/122938-2002/V3951-2009/EBLV-1、EBLV2/UK/蝙蝠/RV1332-2002/V3951-2009/EBLV-2、欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒2.RV1787/EBLV-2、欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒2.RV628/EBLV-2、伊尔库特病毒/IRKV和库詹德病毒/KHUV，IC90低于10000ng/ml。
在狂犬病毒属病毒并且具体是遗传谱系I狂犬病毒属病毒当中，抗体或其抗原结合片段中和例如EBLV-1的感染。由1型欧洲蝙蝠狂犬病毒属病毒导致的狂犬病在许多欧洲国家中存在并且在欧洲蝙蝠被列为受保护的物种。在蝙蝠咬伤后，该疾病在人中是致死的并且已经在Europe中描述。狂犬病暴露前接种疫苗和暴露后治疗对于职业地暴露的人而言是推荐的，并且在蝙蝠咬伤后对国际旅行者的治疗也是推荐的(Stantic-Pavlinic M.(2005)Eurosurveillance,第10卷,第11期)。具体地，抗体或其抗原结合片段以低于10000ng/ml的IC50中和EBLV-1的至少一个分离物，如至少两个或至少三个EBLV-1分离物的感染，例如在表1中提及的EBLV-1分离物。因此，一个或多个EBLV-1分离物例如在上面描述的假病毒中和试验和上面描述的感染性病毒中和试验二者中被中和。例如，在感染性病毒中和试验中的IC50值在10000ng/ml以下，而在假病毒中和试验中的IC90值在10000ng/ml以下。
例如，以400ng/ml或更低的IC90或者以100ng/ml或更低的IC90，例如以50ng/ml或更低的IC90或者以1ng/ml或更低的IC90中和RABV CVS-11的感染。换言之，90％中和(IC90)RABV分离物CVS-11(攻击病毒株11)所需的抗体或其抗原结合片段的浓度例如在上面描述的假病毒中和试验中，并且任选地也在上面描述的RFFIT感染性病毒中和试验中是例如400ng/ml或更低或者100ng/ml或更低，如50ng/ml或更低或者1ng/ml或更低。
总体上，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段通常包括在重链上的(至少)三种CDR和在轻链上的(至少)三种CDR。总体上，互补决定区(CDR)是在重链可变结构域和轻链可变结构域中存在的高变区。通常地，抗体的重链和连接的轻链的CDR一起形成抗原受体。通常，三种CDR(CDR1、CDR2和CDR3)在可变结构域中非连续地布置。抗原受体通常由(两种不同的多肽链即重链和轻链上的)两种可变结构域组成。因此，对于每种抗原受体，抗体具体包括六种CDR(重链：CDRH1、CDRH2和CDRH3；轻链：CDRL1、CDRL2和CDRL3)。例如，单个抗体分子具有两种抗原受体，因此包含十二种CDR。CDR氨基酸的位置根据IMGT编号系统限定(IMGT:http://www.imgt.org/；cf.Lefranc,M.-P.等人(2009)Nucleic Acids Res.37,D1006-D1012)。抗体重链的CDR也分别被称为CDRH1、CDRH2和CDRH3。类似地，抗体轻链的CDR也分别被称为CDRL1、CDRL2和CDRL3。重和/或轻链上的CDR可以通过构架区分离，借此构架区(FR)是可变结构域中的区，其与CDR相比是较不“可变的”。例如，链(或者分别地每条链)可以由被三个CDR分离的四个构架区组成。
在一个实施方式中，抗狂犬病毒属病毒抗体的CDR，具体地至少是CDRH3源自在人中发展的抗体。具体地，抗狂犬病毒属病毒抗体的CDR，具体地至少CDRH3具有人起源或其序列变体。总体上，序列变体具体是功能性序列变体，例如其中抗体与狂犬病毒属病毒糖蛋白G，如RABV(和/或非RABV)G蛋白的结合被维持。
在本发明的上下文中，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段的实例描述于WO2016/078761中，其通过引用并如本文。
例如，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段包含：包含CDRH1、CDRH2和CDRH3的重链和包含CDRL1、CDRL2和CDRL3的轻链，其中重链CDRH3包含与SEQ ID NO:3、21、39、57、77、95、113、131、149、167、185、或203中的至少一个具有至少80％或至少90％同一性的氨基酸序列，例如与SEQ ID NO:95或167具有至少80％或至少90％同一性的氨基酸序列。具体地，抗体或其抗原结合片段的重链CDRH3包含SEQ ID NO:3、21、39、57、77、95、113、131、149、167、185或203的氨基酸序列，或其序列变体，例如，SEQ ID NO:95或167的氨基酸序列，或其序列变体。具体地，抗体或其抗原结合片段可包含：包含CDRH1、CDRH2和CDRH3的重链和包含CDRL1、CDRL2和CDRL3的轻链，其中重链CDRH3包含SEQ ID NO:3、21、39、57、77、95、113、131、149、167、185或203的氨基酸序列变体，或其序列变体，如根据SEQ ID NO:95或167氨基酸序列变体，或其序列变体。例如，重链包含至少两种CDRH3，其中一种重链CDRH3包含与SEQ IDNO:95具有至少80％或至少90％同一性的氨基酸序列，并且一种重链CDRH3包含与SEQ IDNO:167具有至少80％或至少90％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方式中，抗体或其抗原结合片段包含：包含CDR1、CDR2和CDR3的重链和包含CDR1、CDR2和CDR3的轻链，其中重链CDR3包含与SEQ ID NO:3、21、39、57、77、95、113、131、149、167、185或203，如SEQ ID NO:95或167具有至少90％，例如，90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。例如，重链包含至少两种CDRH3，其中一种重链CDRH3包含SEQ ID NO:95的氨基酸序列，并且一种重链CDRH3包含SEQ ID NO:167的氨基酸序列。
表2提供了可用于本发明的抗狂犬病毒属病毒抗体的(不受限制的)实例的重链和轻链的各自六种CDR氨基酸序列的SEQ ID编号。
表2.抗狂犬病毒属病毒抗体的实例的CDR多肽的SEQ ID编号。
在一些实施方式中，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段是本文所述或本领域已知的抗体的序列变体。这样的序列变体具体是功能性的，例如其中抗体与抗狂犬病毒属病毒糖蛋白G，如RABV(和/或非RABV)G蛋白的结合被维持。这样的变体包括在体内免疫应答期间或者在体外例如培养无限增殖化B细胞克隆时通过体细胞突变生成的自然变体。可选地，由于遗传密码的简并性，变体可能出现，或者由于转录或翻译中的错误，变体可能产生。
例如具有改善的亲和力和/或效力的抗体序列的进一步序列变体可以使用本领域已知的方法获得。例如，可以利用氨基酸取代。可选地，核苷酸序列的密码子优化可用于例如改善用于产生抗体的表达系统中的翻译效率。进一步，包含通过将定向进化方法应用至本发明的核酸序列中的任一种来优化抗体特异性或中和活性的序列的多核苷酸也在本发明的范围内。
如上所述，抗体的序列变体与对应的参比序列具有例如至少70％或75％序列同一性，如至少80％或85％序列同一性。例如，序列变体与对应的参比序列具有至少88％序列同一性。例如，序列变体与对应的参比序列具有至少90％序列同一性。例如，序列变体与对应的参比序列具有至少92％序列同一性。例如，序列变体与对应的参比序列具有至少95％序列同一性。例如，序列变体与对应的参比序列具有至少96％序列同一性。例如，序列变体与对应的参比序列具有至少97％的序列同一性。例如，序列变体与对应的参比序列具有至少98％或至少99％序列同一性。例如，完整的抗体(链)的序列变体与本文中在重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)的CDR中所列序列的同源性比在构架区中列出的序列更大。因此，抗体或其抗原结合片段的序列变体在抗体的构架区(一个或多个)中或在编码抗体的构架区(一个或多个)的核酸残基中包含突变。
在(变体)抗体中，体细胞突变的数目例如是降低的(例如，“种系(germlined)”抗体：“种系”意为回复至“种系”构型)。抗体的种系序列可以例如参考IMGT数据库(例如，根据IMGT VDJ和VJ分配和重排解释：http://www.imgt.org/；cf.Lefranc,M.-P.等人(2009)Nucleic Acids Res.37,D1006-D1012)确定，并且例如通过基因合成或者通过定向诱变可以产生“种系”抗体变体。低水平的体细胞突变降低抗体免疫原性的潜在风险。例如，体细胞突变的数目在构架区(FR)中减少(即“构架区种系”抗体，在本文中也被称为FR-GL变体)。分别地，在构架区(FR)中没有任何体细胞突变的(变体)抗体或其抗原结合片段和FR-GL变体例如被使用。在一些实施方式中，分别地具有尽可能少的体细胞突变的这样的(变体)抗体或其抗原结合片段和FR-GL变体，借此另一方面中和活性不受损(与包含(更多)体细胞突变的参比抗体/片段相比)。一方面，这样的抗体的中和活性不受损，因而显示了非常高的效力和宽度。另一方面，抗体免疫原性的潜在风险显著降低。
在实施方式中，抗体或抗体片段包含具有如下序列的至少一种CDR：所述序列与SEQ ID NO:1-7、19-25、37-43、55-61、75-81、93-99、111-117、129-135、147-153、165-171、183-189、或201-207中的任一个具有至少95％序列同一性。抗体的重链可变区和轻链可变区的氨基酸序列以及编码它们的核酸序列提供在下面的序列和SEQ ID编号的表格中。与六种CDR对应的氨基酸残基和编码它们的核酸残基以黑体文本强调。
在一些实施方式中，抗体或其抗原结合片段包含重链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列以及轻链CDR1、CDR2和CDR3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:1-7、19-25、37-43、55-61、75-81、93-99、111-117、129-135、147-153、165-171、183-189、和201-207的氨基酸序列具有至少80％，例如，80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性。
在一些实施方式中，抗体或其抗原结合片段包含多于一种CDR，所述CDR具有与SEQID NO:1-7、19-25、37-43、55-61、75-81、93-99、111-117、129-135、147-153、165-171、183-189、和201-207中的任一个具有至少95％序列同一性的序列。
在一些实施方式中，抗体或其抗原结合片段包含两种CDR，所述CDR具有与SEQ IDNO:1-7、19-25、37-43、55-61、75-81、93-99、111-117、129-135、147-153、165-171、183-189、或201-207中的任一个具有至少95％序列同一性的序列。例如，抗体或其抗原结合片段包含：(i)与SEQ ID NO:1、19、37、55、75、93、111、129、147、165、183或201中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRH1，和与SEQ ID NO:4、22、40、58、78、96、114、132、150、168、186、或204中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRL1；(ii)与SEQ ID NO:2、20、38、56、76、94、112、130、148、166、184、或202中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRH2，和与SEQ IDNO:5、6、23、24、41、42、59、60、79、80、97、98、115、116、133、134、151、152、169、170、187、188、205、或206中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRL2；或(iii)与SEQ ID NO:3、21、39、57、77、95、113、131、149、167、185、或203中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRH3，和与SEQ ID NO:7、25、43、61、81、99、117、135、153、171、189、或201中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRL3。
例如，抗体或其抗原结合片段包含三种CDR，所述CDR具有与SEQ ID NO:1-7、19-25、37-43、55-61、75-81、93-99、111-117、129-135、147-153、165-171、183-189、和201-207中的任一个具有至少95％序列同一性的序列。例如，抗体或其抗原结合片段包含：(i)与SEQID NO:1、19、37、55、75、93、111、129、147、165、183或201中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRH1、与SEQ ID NO:2、20、38、56、76、94、112、130、148、166、184、或202中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRH2、和与SEQ ID NO:3、21、39、57、77、95、113、131、149、167、185、或203中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRH3；或(ii)与SEQ ID NO:4、22、40、58、78、96、114、132、150、168、186、或204中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRL1、与SEQ ID NO:5、6、23、24、41、42、59、60、79、80、97、98、115、116、133、134、151、152、169、170、187、188、205、或206中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRL2、和与SEQ ID NO:7、25、43、61、81、99、117、135、153、171、189、或201中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRL3。
例如，抗体或其抗原结合片段包含四种CDR，所述CDR具有与SEQ ID NO:1-7、19-25、37-43、55-61、75-81、93-99、111-117、129-135、147-153、165-171、183-189、和201-207中的任一个具有至少95％序列同一性的序列。例如，抗体或其抗原结合片段包含：(i)与SEQID NO:1、19、37、55、75、93、111、129、147、165、183或201中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRH1、与SEQ ID NO:2、20、38、56、76、94、112、130、148、166、184、或202中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRH2、与SEQ ID NO:3、21、39、57、77、95、113、131、149、167、185、或203中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRH3、和与SEQ ID NO:4-6、20-22、36-38、或52-54中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRL；(ii)与SEQ ID NO:4、22、40、58、78、96、114、132、150、168、186、或204中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRL1、与SEQ ID NO:5、6、23、24、41、42、59、60、79、80、97、98、115、116、133、134、151、152、169、170、187、188、205、或206中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRL2、与SEQ ID NO:7、25、43、61、81、99、117、135、153、171、189、或201中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRL3、和与SEQID NO:1-3、19-21、37-39、55-57、75-77、93-95、111-113、129-131、147-149、165-167、183-185或201-203中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRH，借此与SEQ ID NO:3、21、39、57、77、95、113、131、149、167、185、或203中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRH3是实例；(iii)与SEQ ID NO:1、19、37、55、75、93、111、129、147、165、183或201中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRH1、与SEQ ID NO:4、22、40、58、78、96、114、132、150、168、186、或204中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRL1、与SEQ ID NO:2、20、38、56、76、94、112、130、148、166、184、或202中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRH2、和与SEQ ID NO:5、6、23、24、41、42、59、60、79、80、97、98、115、116、133、134、151、152、169、170、187、188、205、或206中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRL2；(iv)与SEQ ID NO:1、19、37、55、75、93、111、129、147、165、183或201中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRH1、与SEQ IDNO:4、22、40、58、78、96、114、132、150、168、186、或204中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRL1、与SEQ ID NO:3、21、39、57、77、95、113、131、149、167、185、或203中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRH3、和与SEQ ID NO:7、25、43、61、81、99、117、135、153、171、189、或201中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRL3；或(v)与SEQ ID NO:2、20、38、56、76、94、112、130、148、166、184、或202中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRH2、与SEQ IDNO:5、6、23、24、41、42、59、60、79、80、97、98、115、116、133、134、151、152、169、170、187、188、205、或206中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRL2、与SEQ ID NO:3、21、39、57、77、95、113、131、149、167、185、或203中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRH3、和与SEQID NO:7、25、43、61、81、99、117、135、153、171、189、或201中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRL3。
例如，抗体或其抗原结合片段包含五种CDR，所述CDR具有与SEQ ID NO:1-7、19-25、37-43、55-61、75-81、93-99、111-117、129-135、147-153、165-171、183-189、和201-207中的任一个具有至少95％序列同一性的序列。例如，抗体或其抗原结合片段包含五种CDR，所述CDR选自：与SEQ ID NO:1、19、37、55、75、93、111、129、147、165、183或201中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRH1、与SEQ ID NO:2、20、38、56、76、94、112、130、148、166、184、或202中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRH2、与SEQ ID NO:3、21、39、57、77、95、113、131、149、167、185、或203中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRH3、与SEQ ID NO:4、22、40、58、78、96、114、132、150、168、186、或204中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRL1、与SEQ ID NO:5、6、23、24、41、42、59、60、79、80、97、98、115、116、133、134、151、152、169、170、187、188、205、或206中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRL2、和与SEQ IDNO:7、25、43、61、81、99、117、135、153、171、189、或201中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRL3。
例如，抗体或其抗原结合片段包含六种CDR，所述CDR具有与SEQ ID NO:1-7、19-25、37-43、55-61、75-81、93-99、111-117、129-135、147-153、165-171、183-189、和201-207中的任一个具有至少95％序列同一性的序列。例如，抗体或其抗原结合片段包含六种CDR，所述CDR选自：与SEQ ID NO:1、19、37、55、75、93、111、129、147、165、183或201中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRH1、与SEQ ID NO:2、20、38、56、76、94、112、130、148、166、184、或202中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRH2、与SEQ ID NO:3、21、39、57、77、95、113、131、149、167、185、或203中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRH3、与SEQ ID NO:4、22、40、58、78、96、114、132、150、168、186、或204中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRL1、与SEQ ID NO:5、6、23、24、41、42、59、60、79、80、97、98、115、116、133、134、151、152、169、170、187、188、205、或206中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRL2、和与SEQ IDNO:7、25、43、61、81、99、117、135、153、171、189、或201中的任一个具有至少95％序列同一性的CDRL3。
例如，抗体或其抗原结合片段包含：(i)SEQ ID NO:1-5和7中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，或SEQID NO:1-4和6-7中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体；(ii)SEQ ID NO:19-23和25中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，或SEQ ID NO:19-22和24-25中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体；(iii)SEQ ID NO:37-41和43中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，或SEQ ID NO:37-40和42-43中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体；(iv)SEQ ID NO:55-59和61中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，或SEQ ID NO:55-58和60-61中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体；(v)SEQ ID NO:75-79和81中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，或SEQ ID NO:75-78和80-81中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体；(vi)SEQ ID NO:93-97和99中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，或SEQ ID NO:93-96和98-99中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体；(vii)SEQ ID NO:111-115和117中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，或SEQ ID NO:111-114和116-117中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体；(viii)SEQ ID NO:129-133和135中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，或SEQ ID NO:129-132和134-135中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体；(ix)SEQ ID NO:147-151和153中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，或SEQ ID NO:147-150和152-153中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体；(x)SEQ ID NO:165-169和171中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，或SEQ ID NO:165-168和170-171中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体；(xi)SEQ ID NO:183-187和189中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，或SEQ ID NO:183-186和188-189中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体；或(xii)SEQ ID NO:201-205和207中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，或SEQ ID NO:201-204和206-207中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体。
例如，抗体或其抗原结合片段包含：(i)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:1-5和7的氨基酸序列或与SEQ IDNO:1-4和6-7的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(ii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:19-23和25的氨基酸序列或与SEQ ID NO:19-22和24-25的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(iii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:37-41和43的氨基酸序列或与SEQ ID NO:37-40和42-43的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(iv)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:55-59和61的氨基酸序列或与SEQ ID NO:55-58和60-61的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(v)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:75-79和81的氨基酸序列或与SEQ ID NO:75-78和80-81的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(vi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(vii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:111-115和117的氨基酸序列或与SEQ IDNO:111-114和116-117的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(viii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:129-133和135的氨基酸序列或与SEQ ID NO:129-132和134-135的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(ix)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:147-151和153的氨基酸序列或与SEQ ID NO:147-150和152-153的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(x)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(xi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:183-187和189的氨基酸序列或与SEQ ID NO:183-186和188-189的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；或(xii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:201-205和207的氨基酸序列或与SEQ ID NO:201-204和206-207的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性。
在一些实施方式中，抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性。例如，抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:93-97和99中列出的或SEQ ID NO:93-96和98-99中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体。
在另一实施方式中，抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性。例如，抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:165-169和171中列出的或SEQ ID NO:165-168和170-171中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列或其序列变体。
在一些实施方式中，抗体或抗原结合片段包含：重链CDR1，其具有SEQ ID NO:1、19、37、55、75、93、111、129、147、165、183或201的氨基酸序列或其序列变体；重链CDR2，其具有SEQ ID NO:2、20、38、56、76、94、112、130、148、166、184、或202的氨基酸序列或其序列变体；和重链CDR3，其具有SEQ ID NO:3、21、39、57、77、95、113、131、149、167、185、或203的氨基酸序列或其序列变体。在某些实施方式中，本文提供的抗体或抗体片段包含重链，所述重链包含：(i)CDRH1的SEQ ID NO:1的氨基酸序列、CDRH2的SEQ ID NO:2的氨基酸序列、和CDRH3的SEQ ID NO:3的氨基酸序列，(ii)CDRH1的SEQ ID NO:19的氨基酸序列、CDRH2的SEQID NO:20的氨基酸序列、和CDRH3的SEQ ID NO:21的氨基酸序列，(iii)CDRH1的SEQ ID NO:37的氨基酸序列、CDRH2的SEQ ID NO:38的氨基酸序列、和CDRH3的SEQ ID NO:39的氨基酸序列，(iv)CDRH1的SEQ ID NO:55的氨基酸序列、CDRH2的SEQ ID NO:56的氨基酸序列、和CDRH3的SEQ ID NO:57的氨基酸序列；(v)CDRH1的SEQ ID NO:75的氨基酸序列、CDRH2的SEQID NO:76的氨基酸序列、和CDRH3的SEQ ID NO:77的氨基酸序列；(vi)CDRH1的SEQ ID NO:93的氨基酸序列、CDRH2的SEQ ID NO:94的氨基酸序列、和CDRH3的SEQ ID NO:95的氨基酸序列；(vii)CDRH1的SEQ ID NO:111的氨基酸序列、CDRH2的SEQ ID NO:112的氨基酸序列、和CDRH3的SEQ ID NO:113的氨基酸序列；(viii)CDRH1的SEQ ID NO:129的氨基酸序列、CDRH2的SEQ ID NO:130的氨基酸序列、和CDRH3的SEQ ID NO:131的氨基酸序列；(ix)CDRH1的SEQ ID NO:147的氨基酸序列、CDRH2的SEQ ID NO:148的氨基酸序列、和CDRH3的SEQ IDNO:149的氨基酸序列；(x)CDRH1的SEQ ID NO:165的氨基酸序列、CDRH2的SEQ ID NO:166的氨基酸序列、和CDRH3的SEQ ID NO:167的氨基酸序列；(xi)CDRH1的SEQ ID NO:183的氨基酸序列、CDRH2的SEQ ID NO:184的氨基酸序列、和CDRH3的SEQ ID NO:185的氨基酸序列；或(xii)CDRH1的SEQ ID NO:201的氨基酸序列、CDRH2的SEQ ID NO:202的氨基酸序列、和CDRH3的SEQ ID NO:203的氨基酸序列。
在一些实施方式中，抗体或抗原结合片段包含：轻链CDR1，其具有SEQ ID NO:4、22、40、58、78、96、114、132、150、168、186、或204的氨基酸序列或其序列变体；轻链CDR2，其具有SEQ ID NO:5、6、23、24、41、42、59、60、79、80、97、98、115、116、133、134、151、152、169、170、187、188、205、或206的氨基酸序列或其序列变体；和轻链CDR3，其具有SEQ ID NO:7、25、43、61、81、99、117、135、153、171、189、或201的氨基酸序列或其序列变体。在某些实施方式中，本文提供的抗体或抗原片段包含轻链，所述轻链包含：(i)CDRL1的SEQ ID NO:4的氨基酸序列、CDRL2的SEQ ID NO:5或6的氨基酸序列、和CDRL3的SEQ ID NO:7的氨基酸序列；(ii)CDRL1的SEQ ID NO:22的氨基酸序列、CDRL2的SEQ ID NO:23或24的氨基酸序列、和CDRL3的SEQ ID NO:25的氨基酸序列；(iii)CDRL1的SEQ ID NO:40的氨基酸序列、CDRL2的SEQ ID NO:41或42的氨基酸序列、和CDRL3的SEQ ID NO:43的氨基酸序列；(iv)CDRL1的SEQID NO:58的氨基酸序列、CDRL2的SEQ ID NO:59或60的氨基酸序列、和CDRL3的SEQ ID NO:61的氨基酸序列；(v)CDRL1的SEQ ID NO:78的氨基酸序列、CDRL2的SEQ ID NO:79或80的氨基酸序列、和CDRL3的SEQ ID NO:81的氨基酸序列；(vi)CDRL1的SEQ ID NO:96的氨基酸序列、CDRL2的SEQ ID NO:97或98的氨基酸序列、和CDRL3的SEQ ID NO:99的氨基酸序列；(vii)CDRL1的SEQ ID NO:114的氨基酸序列、CDRL2的SEQ ID NO:115或116的氨基酸序列、和CDRL3的SEQ ID NO:117的氨基酸序列；(viii)CDRL1的SEQ ID NO:132的氨基酸序列、CDRL2的SEQ ID NO:133或134的氨基酸序列、和CDRL3的SEQ ID NO:135的氨基酸序列；(ix)CDRL1的SEQ ID NO:150的氨基酸序列、CDRL2的SEQ ID NO:151或152的氨基酸序列、和CDRL3的SEQ ID NO:152的氨基酸序列；(x)CDRL1的SEQ ID NO:168的氨基酸序列、CDRL2的SEQ ID NO:169或170的氨基酸序列、和CDRL3的SEQ ID NO:171的氨基酸序列；(xi)CDRL1的SEQ ID NO:186的氨基酸序列、CDRL2的SEQ ID NO:187或188的氨基酸序列、和CDRL3的SEQID NO:189的氨基酸序列；或(xii)CDRL1的SEQ ID NO:204的氨基酸序列、CDRL2的SEQ IDNO:205或206的氨基酸序列、和CDRL3的SEQ ID NO:207的氨基酸序列。
例如，抗体或其抗原结合片段包含：(i)分别在SEQ ID NO:1-5和7中或在SEQ IDNO:1-4和6-7中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列；(ii)分别在SEQ ID NO:19-23和25中或在SEQ ID NO:19-22和24-25中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列；(iii)分别在SEQ ID NO:37-41和43中或在SEQ ID NO:37-40和42-43中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列；(iv)分别在SEQ ID NO:55-59和61中或在SEQ ID NO:55-58和60-61中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列；(v)分别在SEQ ID NO:75-79和81中或在SEQ ID NO:75-78和80-81中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列；(vi)分别在SEQ ID NO:93-97和99中或在SEQ ID NO:93-96和98-99中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列；(vii)分别在SEQID NO:111-115和117中或在SEQ ID NO:111-114和116-117中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列；(viii)分别在SEQ ID NO:129-133和135中或在SEQ ID NO:129-132和134-135中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列；(ix)分别在SEQ ID NO:147-151和153中或在SEQ ID NO:147-150和152-153中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列；(x)分别在SEQ ID NO:165-169和171中或在SEQ ID NO:165-168和170-171中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列；(xi)分别在SEQ ID NO:183-187和189中或在SEQ ID NO:183-186和188-189中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列；或(xii)分别在SEQ ID NO:201-205和207中或在SEQ ID NO:201-204和206-207中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列。
在一些实施方式中，抗体或其抗原结合片段根据gRVA122、gRVA144、gRVB185、gRVB492、gRVC3、gRVC20、gRVC21、gRVC38、gRVC44、gRVC58、gRVC68、或gRVC111，在一个实施方式中，其根据gRVC20或gRVC58。在一个实施方式中，抗体或其抗原结合片段是RVA122、RVA144、RVB185、RVB492、RVC3、RVC20、RVC21、RVC38、RVC44、RVC58、RVC68、或RVC111，在某些方面中，是RVC20或RVC58。
单克隆抗体(mAb)RVA122、RVA144、RVB185、RVB492、RVC3、RVC20、RVC21、RVC38、RVC44、RVC58、RVC68、和RVC111在WO 2016/078761(例如，WO 2016/078761，实施例1至4)中有所描述。在抗体RVA122、RVA144、RVB185、RVB492、RVC3、RVC20、RVC21、RVC38、RVC44、RVC58、RVC68、和RVC111的基础上，具体在RVA122、RVA144、RVB185、RVB492、RVC3、RVC20、RVC21、RVC38、RVC44、RVC58、RVC68、和RVC111的VH基因和VL基因的基础上，如本文所用的术语gRVA122、gRVA144、gRVB185、gRVB492、gRVC3、gRVC20、gRVC21、gRVC38、gRVC44、gRVC58、gRVC68、或gRVC111指的是各自的“通用”抗体或其抗原结合片段，具有特定的氨基酸序列，由特定的核苷酸序列编码，如下面概述的。
如本文所用，“gRVA122”指的是抗体或其抗原结合片段，具有：根据SEQ ID NO:1的CDRH1氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:8的CDRH1核苷酸序列编码；根据SEQ ID NO:2的CDRH2氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:9的CDRH2核苷酸序列编码；根据SEQ ID NO:3的CDRH3氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:10的CDRH3核苷酸序列编码；根据SEQ ID NO:4的CDRL1氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:11的CDRL1核苷酸序列编码；根据SEQ ID NO:5或6的CDRL2氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:12或13的CDRL2核苷酸序列编码；和根据SEQ IDNO:7的CDRL3氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:14的CDRL3核苷酸序列编码。“gRVA122”的重链可变区(VH)具有：根据SEQ ID NO:15的氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:17的核苷酸序列编码，而“gRVA122”的轻链可变区(VL)具有根据SEQ ID NO:16的氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:18的核苷酸序列编码。
如本文所用，“gRVA144”指的是抗体或其抗原结合片段，具有：根据SEQ ID NO:19的CDRH1氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:26的CDRH1核苷酸序列编码；根据SEQ ID NO:20的CDRH2氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:27的CDRH2核苷酸序列编码；根据SEQ ID NO:21的CDRH3氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:28的CDRH3核苷酸序列编码；根据SEQ ID NO:22的CDRL1氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:29的CDRL1核苷酸序列编码；根据SEQ ID NO:23或24的CDRL2氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:30或31的CDRL2核苷酸序列编码；和根据SEQID NO:25的CDRL3氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:32的CDRL3核苷酸序列编码。“gRVA144”的重链可变区(VH)具有根据SEQ ID NO:33的氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:35的核苷酸序列编码，而“gRVA144”的轻链可变区(VL)具有根据SEQ ID NO:34的氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:36的核苷酸序列编码。
如本文所用，“gRVB185”指的是抗体或其抗原结合片段，具有：根据SEQ ID NO:37的CDRH1氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:44的CDRH1核苷酸序列编码；根据SEQ ID NO:38的CDRH2氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:45的CDRH2核苷酸序列编码；根据SEQ ID NO:39的CDRH3氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:46的CDRH3核苷酸序列编码；根据SEQ ID NO:40的CDRL1氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:47的CDRL1核苷酸序列编码；根据SEQ ID NO:41或42的CDRL2氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:48或49的CDRL2核苷酸序列编码；和根据SEQID NO:43的CDRL3氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:50的CDRL3核苷酸序列编码。“gRVB185”的重链可变区(VH)具有根据SEQ ID NO:51的氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:53的核苷酸序列编码，而“gRVB185”的轻链可变区(VL)具有根据SEQ ID NO:52的氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:54的核苷酸序列编码。
如本文所用，“gRVB492”指的是抗体或其抗原结合片段，具有：根据SEQ ID NO:55的CDRH1氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:62的CDRH1核苷酸序列编码；根据SEQ ID NO:56的CDRH2氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:63的CDRH2核苷酸序列编码；根据SEQ ID NO:57的CDRH3氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:64的CDRH3核苷酸序列编码；根据SEQ ID NO:58的CDRL1氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:65的CDRL1核苷酸序列编码；根据SEQ ID NO:59或60的CDRL2氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:66或67的CDRL2核苷酸序列编码；和根据SEQID NO:61的CDRL3氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:68的CDRL3核苷酸序列编码。“gRVB492”的重链可变区(VH)具有根据SEQ ID NO:69或70的氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:72或73的核苷酸序列编码，而“gRVB492”的轻链可变区(VL)具有根据SEQ ID NO:71的氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:74的核苷酸序列编码。
如本文所用，“gRVC3”指的是抗体或其抗原结合片段，具有：根据SEQ ID NO:75的CDRH1氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:82的CDRH1核苷酸序列编码；根据SEQ ID NO:76的CDRH2氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:83的CDRH2核苷酸序列编码；根据SEQ ID NO:77的CDRH3氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:84的CDRH3核苷酸序列编码；根据SEQ ID NO:78的CDRL1氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:85的CDRL1核苷酸序列编码；根据SEQ ID NO:79或80的CDRL2氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:86或87的CDRL2核苷酸序列编码；和根据SEQID NO:81的CDRL3氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:88的CDRL3核苷酸序列编码。“gRVC3”的重链可变区(VH)具有根据SEQ ID NO:89的氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:91的核苷酸序列编码，而“gRVC3”的轻链可变区(VL)具有的根据SEQ ID NO:90的氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:92的核苷酸序列编码。
如本文所用，“gRVC20”指的是抗体或其抗原结合片段，具有：根据SEQ ID NO:93的CDRH1氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:100的CDRH1核苷酸序列编码；根据SEQ ID NO:94的CDRH2氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:101的CDRH2核苷酸序列编码；根据SEQ ID NO:95的CDRH3氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:102的CDRH3核苷酸序列编码；根据SEQ ID NO:96的CDRL1氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:103的CDRL1核苷酸序列编码；根据SEQ ID NO:97或98的CDRL2氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:104或105的CDRL2核苷酸序列编码；和根据SEQID NO:99的CDRL3氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:106的CDRL3核苷酸序列编码。“gRVC20”的重链可变区(VH)具有根据SEQ ID NO:107的氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:109的核苷酸序列编码，而“gRVC20”的轻链可变区(VL)具有根据SEQ ID NO:108的氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:110的核苷酸序列编码。
如本文所用，“gRVC21”指的是抗体或其抗原结合片段，具有：根据SEQ ID NO:111的CDRH1氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:118的CDRH1核苷酸序列编码；根据SEQ ID NO:112的CDRH2氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:119的CDRH2核苷酸序列编码；根据SEQ IDNO:113的CDRH3氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:120的CDRH3核苷酸序列编码；根据SEQ IDNO:114的CDRL1氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:121的CDRL1核苷酸序列编码；根据SEQ IDNO:115或116的CDRL2氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:122或123的CDRL2核苷酸序列编码；和根据SEQ ID NO:117的CDRL3氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:124的CDRL3核苷酸序列编码。“gRVC21”的重链可变区(VH)具有根据SEQ ID NO:125的氨基酸序列，其由根据SEQ IDNO:127的核苷酸序列编码，而“gRVC21”的轻链可变区(VL)具有根据SEQ ID NO:126的氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:128的核苷酸序列编码。
如本文所用，“gRVC38”指的是抗体或其抗原结合片段，具有：根据SEQ ID NO:129的CDRH1氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:136的CDRH1核苷酸序列编码；根据SEQ ID NO:130的CDRH2氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:137的CDRH2核苷酸序列编码；根据SEQ IDNO:131的CDRH3氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:138的CDRH3核苷酸序列编码；根据SEQ IDNO:132的CDRL1氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:139的CDRL1核苷酸序列编码；根据SEQ IDNO:133或134的CDRL2氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:140或141的CDRL2核苷酸序列编码；和根据SEQ ID NO:135的CDRL3氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:142的CDRL3核苷酸序列编码。“gRVC38”的重链可变区(VH)具有根据SEQ ID NO:143的氨基酸序列，其由根据SEQ IDNO:145的核苷酸序列编码，而“gRVC38”的轻链可变区(VL)具有根据SEQ ID NO:144的氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:146的核苷酸序列编码。
如本文所用，“gRVC44”指的是抗体或其抗原结合片段，具有：根据SEQ ID NO:147的CDRH1氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:154的CDRH1核苷酸序列编码；根据SEQ ID NO:148的CDRH2氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:155的CDRH2核苷酸序列编码；根据SEQ IDNO:149的CDRH3氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:156的CDRH3核苷酸序列编码；根据SEQ IDNO:150的CDRL1氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:157的CDRL1核苷酸序列编码；根据SEQ IDNO:151或152的CDRL2氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:158或159的CDRL2核苷酸序列编码；和根据SEQ ID NO:153的CDRL3氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:160的CDRL3核苷酸序列编码。“gRVC44”的重链可变区(VH)具有根据SEQ ID NO:161的氨基酸序列，其由根据SEQ IDNO:163的核苷酸序列编码，而“gRVC44”的轻链可变区(VL)具有根据SEQ ID NO:162的氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:164的核苷酸序列编码。
如本文所用，“gRVC58”指的是抗体或其抗原结合片段，具有：根据SEQ ID NO:165的CDRH1氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:172的CDRH1核苷酸序列编码；根据SEQ ID NO:166的CDRH2氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:173的CDRH2核苷酸序列编码；根据SEQ IDNO:167的CDRH3氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:174的CDRH3核苷酸序列编码；根据SEQ IDNO:168的CDRL1氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:175的CDRL1核苷酸序列编码；根据SEQ IDNO:169或170的CDRL2氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:176或177的CDRL2核苷酸序列编码；和根据SEQ ID NO:171的CDRL3氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:178的CDRL3核苷酸序列编码。“gRVC58”的重链可变区(VH)具有根据SEQ ID NO:179的氨基酸序列，其由根据SEQ IDNO:181的核苷酸序列编码，而“gRVC58”的轻链可变区(VL)具有根据SEQ ID NO:180的氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:182的核苷酸序列编码。
如本文所用，“gRVC68”指的是抗体或其抗原结合片段，具有：根据SEQ ID NO:183的CDRH1氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:190的CDRH1核苷酸序列编码；根据SEQ ID NO:184的CDRH2氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:191的CDRH2核苷酸序列编码；根据SEQ IDNO:185的CDRH3氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:192的CDRH3核苷酸序列编码；根据SEQ IDNO:186的CDRL1氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:193的CDRL1核苷酸序列编码；根据SEQ IDNO:187或188的CDRL2氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:194或195的CDRL2核苷酸序列编码；和根据SEQ ID NO:189的CDRL3氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:196的CDRL3核苷酸序列编码。“gRVC68”的重链可变区(VH)具有根据SEQ ID NO:197的氨基酸序列，其由根据SEQ IDNO:199的核苷酸序列编码，而“gRVC68”的轻链可变区(VL)具有根据SEQ ID NO:198的氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:200的核苷酸序列编码。
如本文所用，“gRVC111”指的是抗体或其抗原结合片段，具有：根据SEQ ID NO:201的CDRH1氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:208的CDRH1核苷酸序列编码；根据SEQ ID NO:202的CDRH2氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:209的CDRH2核苷酸序列编码；根据SEQ IDNO:203的CDRH3氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:210的CDRH3核苷酸序列编码；根据SEQ IDNO:204的CDRL1氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:211的CDRL1核苷酸序列编码；根据SEQ IDNO:205或206的CDRL2氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:212或213的CDRL2核苷酸序列编码；和根据SEQ ID NO:207的CDRL3氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:214的CDRL3核苷酸序列编码。“gRVC111”的重链可变区(VH)具有根据SEQ ID NO:215的氨基酸序列，其由根据SEQ IDNO:217的核苷酸序列编码，而“gRVC111”的轻链可变区(VL)具有根据SEQ ID NO:216的氨基酸序列，其由根据SEQ ID NO:218的核苷酸序列编码。
在一些实施方式中，根据gRVA122、gRVA144、gRVB185、gRVB492、gRVC3、gRVC20、gRVC21、gRVC38、gRVC44、gRVC58、gRVC68、或gRVC111中任一个的抗体是IgG1型。
例如，抗体或抗原结合片段包含重链，所述重链包含来自gRVA122、gRVA144、gRVB185、gRVB492、gRVC3、gRVC20、gRVC21、gRVC38、gRVC44、gRVC58、gRVC68、或gRVC111的一种或多种(即一种、两种或全部三种)重链CDR，如gRVC20或gRVC58。
例如，抗体或抗原结合片段包含轻链CDR，其来自gRVA122、gRVA144、gRVB185、gRVB492、gRVC3、gRVC20、gRVC21、gRVC38、gRVC44、gRVC58、gRVC68、或gRVC111，如gRVC20或gRVC58。
例如，抗体或抗原结合片段包含表2中列出的抗体RVC20的六种CDR(CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3)，表2中列出的抗体RVC58的六种CDR(CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3)。可选地，抗体或抗原结合片段可包含表2中列出的抗体RVA122的六种CDR(CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3)。可选地，抗体或抗原结合片段可包含表2中列出的抗体RVA144的六种CDR(CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3)。可选地，抗体或抗原结合片段可包含表2中列出的抗体RVB185的六种CDR(CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3)。可选地，抗体或抗原结合片段可包含表2中列出的抗体RVB492的六种CDR(CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3)。可选地，抗体或抗原结合片段可包含表2中列出的抗体RVC3的六种CDR(CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3)。可选地，抗体或抗原结合片段可包含表2中列出的抗体RVC21的六种CDR(CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3)。可选地，抗体或抗原结合片段可包含表2中列出的抗体RVC38的六种CDR(CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3)。可选地，抗体或抗原结合片段可包含表2中列出的抗体RVC44的六种CDR(CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3)。可选地，抗体或抗原结合片段可包含表2中列出的抗体RVC68的六种CDR(CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3)。可选地，抗体或抗原结合片段可包含表2中列出的抗体RVC111的六种CDR(CDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2和CDRL3)。
抗狂犬病毒属病毒抗体实例的重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)的氨基酸序列的SEQ ID编号以及编码它们的核酸序列的SEQ ID编号在表3中列出。
表3.抗狂犬病毒属病毒抗体实例的VH和VL氨基酸残基与核酸残基的SEQ ID编号。
| V<sub>H</sub>氨基酸 | V<sub>L</sub>氨基酸 | V<sub>H</sub>核酸 | V<sub>L</sub>核酸 | |
| RVA122 | 15 | 16 | 17 | 18 |
| RVA144 | 33 | 34 | 35 | 36 |
| RVB185 | 51 | 52 | 53 | 54 |
| RVB492 | 69或70 | 71 | 72或73 | 74 |
| RVC3 | 89 | 90 | 91 | 92 |
| RVC20 | 107 | 108 | 109 | 110 |
| RVC21 | 125 | 126 | 127 | 128 |
| RVC38 | 143 | 144 | 145 | 146 |
| RVC44 | 161 | 162 | 163 | 164 |
| RVC58 | 179 | 180 | 181 | 182 |
| RVC68 | 197 | 198 | 199 | 200 |
| RVC111 | 215 | 216 | 217 | 218 |
在一些实施方式中，抗体或抗原结合片段包含重链可变区，所述重链可变区具有与SEQ ID NO:15、33、51、69、70、89、107、125、143、161、179、197、或215任一个中叙述的序列具有约70％，75％、80％、85％、88％、90％、92％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方式中，抗体或抗体片段包含轻链可变区，所述轻链可变区具有与SEQ ID NO:16、34、52、71、90、108、126、144、162、180、198、或216中叙述的序列具有约70％、75％、80％、85％、90％、85％、88％、90％、92％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方式中，抗狂犬病毒属病毒抗体或抗原结合片段包含：(i)与SEQ IDNO:15的氨基酸序列具有至少80％，例如，85％、88％、90％、92％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少80％，例如，85％、88％、90％、92％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或(ii)与SEQ ID NO:33的氨基酸序列具有至少80％，例如，85％、88％、90％、92％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:34的氨基酸序列具有至少80％，例如，85％、88％、90％、92％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；(iii)或与SEQ ID NO:51的氨基酸序列具有至少80％，例如，85％、88％、90％、92％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:52的氨基酸序列具有至少80％，例如，85％、88％、90％、92％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或(iv)与SEQ ID NO:69的氨基酸序列具有至少80％，例如，85％、88％、90％、92％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少80％，例如，85％、88％、90％、92％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或(v)与SEQ ID NO:70的氨基酸序列具有至少80％，例如，85％、88％、90％、92％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少80％，例如，85％、88％、90％、92％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或(vi)与SEQ ID NO:89的氨基酸序列具有至少80％，例如，85％、88％、90％、92％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:90的氨基酸序列具有至少80％，例如，85％、88％、90％、92％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或(vii)与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少80％，例如，85％、88％、90％、92％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少80％，例如，85％、88％、90％、92％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或(viii)与SEQ ID NO:125的氨基酸序列具有至少80％，例如，85％、88％、90％、92％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区和与SEQID NO:126的氨基酸序列具有至少80％，例如，85％、88％、90％、92％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或(ix)与SEQ ID NO:143的氨基酸序列具有至少80％，例如，85％、88％、90％、92％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:144的氨基酸序列具有至少80％，例如，85％、88％、90％、92％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或(x)与SEQ ID NO:161的氨基酸序列具有至少80％，例如，85％、88％、90％、92％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:162的氨基酸序列具有至少80％，例如，85％、88％、90％、92％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或(xi)与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少80％，例如，85％、88％、90％、92％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少80％，例如，85％、88％、90％、92％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或(xii)与SEQ ID NO:197的氨基酸序列具有至少80％，例如，85％、88％、90％、92％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:198的氨基酸序列具有至少80％，例如，85％、88％、90％、92％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区；或(xiii)与SEQ ID NO:215的氨基酸序列具有至少80％，例如，85％、88％、90％、92％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:216的氨基酸序列具有至少80％，例如，85％、88％、90％、92％、95％、96％、97％、98％、99％或100％序列同一性的轻链可变区。
例如，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，包含：(i)包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列的轻链可变区；或(ii)包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区；或(iii)包含SEQ ID NO:51的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:52的氨基酸序列的轻链可变区；或(iv)包含SEQ ID NO:69的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ IDNO:71的氨基酸序列的轻链可变区；或(v)包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列的轻链可变区；或(vi)包含SEQ ID NO:89的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:90的氨基酸序列的轻链可变区；或(vii)包含SEQ ID NO:107的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列的轻链可变区；或(viii)包含SEQ ID NO:125的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:126的氨基酸序列的轻链可变区；或(ix)包含SEQ ID NO:143的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:144的氨基酸序列的轻链可变区；或(x)包含SEQ ID NO:161的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:162的氨基酸序列的轻链可变区；或(xi)包含SEQ ID NO:179的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:180的氨基酸序列的轻链可变区；或(xii)包含SEQ ID NO:197的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:198的氨基酸序列的轻链可变区；或(xiii)包含SEQ ID NO:215的氨基酸序列的重链可变区和包含SEQ ID NO:216的氨基酸序列的轻链可变区。
例如，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段包含具有根据SEQ ID NO:107的氨基酸序列的重链可变区和具有根据SEQ ID NO:108的氨基酸序列的轻链可变区，或其序列变体，如与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。例如，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:107中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:108中列出的氨基酸序列的轻链可变区。
例如，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段包含具有根据SEQ ID NO:179的氨基酸序列的重链可变区和具有根据SEQ ID NO:180的氨基酸序列的轻链可变区，或其序列变体，如与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。例如，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段包含具有SEQ ID NO:179中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:180中列出的氨基酸序列的轻链可变区。
抗体的实例包括但不限于RVA122、RVA144、RVB185、RVB492、RVC3、RVC20、RVC21、RVC38、RVC44、RVC58、RVC68、或RVC111，如抗体RVC20和RVC58。
如上所述的两种抗狂犬病毒属病毒抗体(例如，具有表2中列出的CDR或表3中列出的可变区，或其功能性序列变体)可如本文所述组合给予。
例如，如本文所述组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体中的一种包含在SEQ IDNO:93-97和99中或在SEQ ID NO:93-96和98-99中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，如分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性的氨基酸序列；而如本文所述组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体中的另一种包含在SEQ ID NO:165-169和171中或在SEQ ID NO:165-168和170-171中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，如分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性的氨基酸序列。具体地，如本文所述组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体中的一种包含分别在SEQ ID NO:93-97和99中或在SEQ ID NO:93-96和98-99中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列；而如本文所述组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体中的另一种包含分别在SEQ IDNO:165-169和171中或在SEQ ID NO:165-168和170-171中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列。
例如，如本文所述组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体中的一种包含具有根据SEQ ID NO:107的氨基酸序列的重链可变区和具有根据SEQ ID NO:108的氨基酸序列的轻链可变区，或其序列变体，如与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；而如本文所述组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体中的另一种包含具有根据SEQ ID NO:179的氨基酸序列的重链可变区和具有根据SEQ ID NO:180的氨基酸序列的轻链可变区，或其序列变体，如与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。例如，如本文所述组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体中的一种包含具有SEQ ID NO:107中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:108中列出的氨基酸序列的轻链可变区；而如本文所述组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体中的另一种包含具有SEQ ID NO:179中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:180中列出的氨基酸序列的轻链可变区。
在一个实施方式中，抗狂犬病毒属病毒抗体RVC20和RVC58(例如，如本文所述的或在WO 2016/078761中的)如本文所述组合给予。
因此，提供抗体与也中和EBLV-1的至少一种广谱中和性抗体的组合用于预防、治疗或减弱RABV和/或非RABV狂犬病毒属病毒，例如RABV和/或非RABV遗传谱系I狂犬病毒属病毒，如RABV和/或EBLV-1的感染。
具体地，根据本发明所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段包含在药物组合物中。
药物组合物
在进一步方面中，本发明还提供了包含(作为活性成分)抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段的药物组合物，其用于治疗狂犬病毒属病毒感染的用途，其中药物组合物
(i)被给予至中枢神经系统(CNS)中；和
(ii)被外周地给予。
通常地，如上所述，药物组合物包含抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段。因此，如上所述抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段的实施方式对应于包含在药物组合物中的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段的相同实施方式。
通常，药物组合物如上所述给予，以供抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段的给予。因此，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段的给予的实施方式对应于包含抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段的药物组合物的给予的实施方式。
药物组合物在一些实施方式中还可包含药学上可接受的载剂、稀释剂和/或赋形剂。虽然载剂或赋形剂可以促进给予，但是其自身不应当诱导对接受组合物的个体有害的抗体的产生。其也不应当有毒。适合的载剂可以是大的，缓慢代谢的大分子，如蛋白质、多肽、脂质体、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合的氨基酸、氨基酸共聚物和灭活的病毒颗粒。具体地，药物组合物中的药学上可接受的载剂不是关于狂犬病毒属病毒感染的活性组分。
可以使用药学上可接受的盐，例如矿物酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐和硫酸盐，或有机酸的盐，如醋酸盐、丙酸盐、丙二酸盐和苯甲酸盐。
药物组合物中的药学上可接受的载剂可以另外地包含液体，如水、盐水、丙三醇和乙醇。另外，辅助物质，如湿润剂或乳化剂或pH缓冲物质可以存在于这样的组合物中。这样的载剂使得药物组合物能够配制为片剂、丸剂、糖衣片、胶囊、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、膏剂和悬浮液。
药物组合物可以以多种形式制备。例如，组合物可以被制备为可注射剂，为液体溶液或悬浮液。也可以制备在注射之前适合于溶解在液体媒介物或者悬浮在液体媒介物中的固体形式(例如，冻干的组合物，类似于SynagisTM和HerceptinTM，用于利用包含防腐剂的无菌水重构)。组合物可以被制备用于局部给予，例如作为软膏、霜剂或粉末。组合物可以被制备用于口服给予，例如作为片剂或胶囊、作为喷雾剂、或作为糖浆剂(任选地调味的)。组合物可以被制备用于鼻给予或眼部给予，例如作为滴剂或喷雾剂，使用细粉末或液体。组合物可以被制备为栓剂或子宫托。组合物可以是试剂盒形式，其被设计使得组合的组合物刚好在给予至对象之前被重构。例如，冻干的抗体可以以含有无菌水或无菌缓冲剂的试剂盒形式提供。进一步的实例，具体地用于给予至CNS中，包含盐水和磷酸缓冲盐水(PBS)。
通常地，组合物中的活性成分将是抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段。由此，其对于在胃肠道中的降解将是敏感的。因此，如果组合物通过使用胃肠道的途径给予，则组合物可包含保护抗体免受降解的药剂，但是一旦该药剂从胃肠道吸收，它立即释放抗体。
药学上可接受的载剂的全面讨论在Gennaro(2000)Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第20版,ISBN:0683306472中可获得。
药物组合物可具有在5.8与8.5之间的pH，具体地在6与8之间，例如约7。pH可以通过使用缓冲剂来维持。组合物可以是无菌的和/或无致热原的。对于人，组合物可以是等渗的。在一个实施方式中，本发明的药物组合物可在密闭容器中供应。
在本发明的范围内的是以若干给予形式存在的组合物；这些形式包括但不限于适合于肠胃外给予的那些形式，例如，通过注射或输注，例如通过弹丸注射或连续输注。在产品用于注射或输注的情况下，其可以采取在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且其可以包含配方剂(formulatory agent)，如悬浮剂、防腐剂、稳定剂和/或分散剂。可选地，抗体分子可以是干燥形式，在使用之前利用适合的无菌液体重构。媒介物通常被理解成是这样的材料：其适合于储存、运输和/或给予化合物，如药物活性化合物，具体是抗狂犬病毒属病毒抗体。例如，媒介物可以是生理学上可接受的液体，其适合于储存、运输和/或给予药物活性化合物，具体是抗狂犬病毒属病毒抗体。一旦被配制，药物组合物可以直接地被给予至对象。在一个实施方式中，药物组合物适合于给予至哺乳动物，例如人对象。
药物组合物可被制备成例如无针注射器(hypospray)。对于口服给予，药物组合物可被制备成例如片剂或胶囊。对于局部给予或作为可注射剂，药物组合物可被制备成例如液体溶液或悬浮液，如可注射剂。在一些实施方式中利用在注射之前适合于溶解在液体媒介物或者悬浮在液体媒介物中的固体形式，例如药物组合物是冻干形式。
对于注射或输注，药物组合物可以是肠胃外可接受的水溶液的形式，其不含致热原并且具有合适的pH、等渗性和稳定性。本领域相关技术人员能够使用例如等渗媒介物，如氯化钠注射液、林格氏注射液、乳酸盐林格氏注射液来制备合适的溶液。根据需要可以包含防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其它添加剂。抗狂犬病毒属病毒抗体的给予通常以“预防有效量”或“治疗有效量”(可视情况而定)，这足以显示出对个体的益处。实际给予的量和给予的速率和时间过程将取决于所治疗内容的性质和严重程度。对于注射，可以例如在预填充的注射器中提供药物组合物。
如上定义的药物组合物还可以以任何口服可接受的剂型口服给予，包括但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在口服片剂的情况下，常用的载剂包括乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给予，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当需要口服水性悬浮液时，将活性成分即抗狂犬病毒属病毒抗体与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，也可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
药物组合物也可以局部给予，尤其是当治疗的目标包括局部给予容易达到的区域或器官时。对于这些区域或器官中的每一个，容易制备合适的局部制剂。对于局部施用，可以将药物组合物配制成合适的软膏，其包含悬浮或溶解在一种或多种载剂中的药物组合物，特别是如上定义的其组分。用于局部给予的载剂包括但不限于矿物油、液体蜡膏、白蜡膏、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可选地，可以将药物组合物配制成合适的洗剂或霜剂。在本发明的上下文中，合适的载剂包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡基酯蜡(cetyl esters wax)、鲸蜡硬脂醇、
2-辛基十二烷醇(2-octyldodecanol)、苄醇和水。
剂量治疗可以是单剂量方案或多剂量方案。具体地，可将药物组合物提供为单剂量产品。具体地，药物组合物中的抗体的量——具体地，如果被提供为单剂量产品——不超过200mg，例如，其不超过100mg或50mg。
具体地，单剂量，例如每日剂量、每周剂量或每月剂量，如每周剂量，根据本发明的药物组合物中的抗体或其抗原结合片段的量不超过1g或500mg，例如，其不超过200mg或100mg，如50mg。
药物组合物通常包含“有效”量的本发明的一种或多种抗体，即足以治疗、改善、减弱或预防所需疾病或状况，或表现出可检测的治疗效果的量。治疗效果还包括减少或减弱病原体效力或身体症状。对于任何特定对象的精确有效量将取决于他们的尺寸、体重和健康、状况的性质和程度、以及选择用于给予的疗法或疗法的组合。给定情况的有效量是通过常规实验确定的，并且在临床医生的判断之内。
在一个实施方式中，药物组合物可包含抗狂犬病毒属病毒抗体，其中所述抗体可占组合物中总蛋白质的至少50重量％(例如，60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更多)。在这样的组合物中，抗体通常是纯化形式。
药物组合物可以包含抗微生物剂，特别是如果以多剂量形式包装的话。它们可以包含洗涤剂，例如，吐温(聚山梨醇酯)，如吐温80。洗涤剂通常以低水平存在，例如小于0.01％。组合物还可包含钠盐(例如，氯化钠)以产生张力。例如，典型的NaCl浓度为10±2mg/ml。
此外，药物组合物可以包含例如约15-30mg/ml(例如，25mg/ml)的糖醇(例如，甘露醇)或二糖(例如，蔗糖或海藻糖)，特别是如果它们将要被冻干，或者如果它们包含已经从冻干的材料重构的材料。冻干前，可将用于冻干的组合物的pH调节至5与8之间，或5.5与7之间，或约6.1。
本发明的组合物还可包含一种或多种免疫调节剂。
如上所述，药物组合物可包含至少两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中这两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段特异性地结合至RABV的糖蛋白G上的不同表位。例如，根据本发明的药物组合物包含根第一抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段和第二抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中第一抗体或其抗原结合片段特异性地结合至RABV的糖蛋白G上与第二抗体或其第二抗原结合片段不同的另一个表位。
换言之，包含在这样的药物组合物中的两种抗狂犬病毒属病毒抗体特异性地结合至RABV G蛋白，但结合至RABV G蛋白上的不同表位。例如，一种抗体可特异性地结合至RABVG蛋白上的抗原位点I，而另一种抗体可特异性地结合至抗原位点III或结合至RABV的糖蛋白G上的表位，其至少部分地与RABV的糖蛋白G上的抗原位点III重叠。
具体地，包含在这样的药物组合物中的至少两种抗狂犬病毒属病毒抗体中的一种抗体结合(特异性地)至RABV的糖蛋白G上的抗原位点I，而包含在这样的药物组合物中的至少两种抗狂犬病毒属病毒抗体中的另一种抗体结合(特异性地)至RABV的糖蛋白G上的抗原位点III。
例如，包含在药物组合物中的至少两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含在SEQ ID NO:93-97和99中或在SEQ ID NO:93-96和98-99中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，如氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；而两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含在SEQ ID NO:165-169和171中或在SEQ ID NO:165-168和170-171中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，如氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性。
例如，药物组合物包含如本文所述至少两种抗狂犬病毒属病毒抗体，其中至少两种抗体或其抗原结合片段中的一种包含具有SEQ ID NO:107中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:108中列出的氨基酸序列的轻链可变区，或其序列变体，如与SEQ IDNO:107的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；而两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含具有SEQ ID NO:179中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:180中列出的氨基酸序列的轻链可变区，或其序列变体，如与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQID NO:180的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。
例如，药物组合物包含抗狂犬病毒属病毒抗体RVC20和RVC58，如抗狂犬病毒属病毒抗体RVC20和RVC58的混合物。
此外，药物组合物还可包含多于两种，例如3、4、5、6种等的抗狂犬病毒属病毒抗体，借此所包含的至少两种或多于两种，如全部的抗体结合至RABV G蛋白上的不同表位。
例如，药物组合物中存在的(至少)两种抗体以等摩尔量，如等摩尔混合物存在。例如，药物组合物包含例如等摩尔量的抗体RVC58和RVC20(或抗原结合片段)，以及药学上可接受的载剂。
结合至RABV G蛋白的不同表位的两种抗狂犬病毒属病毒抗体的组合代表具有前所未有的反应宽度和具有降低风险的逃逸(escape)突变体选择的治疗。具体地，两种或更多种抗狂犬病毒属病毒抗体的组合，借此所述抗体结合至RABV G蛋白上的不同表位或位点，增加保护作用并且防止病毒的抗性变体的逃逸。
作为递送抗体的可选方案，向对象递送编码(例如，源自B细胞或培养的浆细胞的)抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段的核酸(通常是DNA或RNA)是可能的，使得核酸可以在对象中原位表达以提供期望的治疗效果。适合的给予要求、技术和核酸递送载剂是本领域中已知的。因此，本发明还提供了包含编码抗狂犬病毒属病毒抗体(如本文所述)或其抗原结合片段(如本文所述)的多核苷酸的核酸分子(例如，DNA或RNA)，其用于治疗狂犬病毒属病毒感染的用途(如本文所述)，包括将所述抗体或其抗原结合片段给予至CNS中和外周地给予(如本文所述)。此外，本发明还提供了编码抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段的至少两种不同的核酸分子的组合，其中一种核酸分子至少编码抗狂犬病毒属病毒抗体的重链的CDRH1、CDRH2和CDRH3，而另一种核酸分子至少编码抗狂犬病毒属病毒抗体的对应轻链的CDRL1、CDRL2和CDRL3，其用于治疗狂犬病毒属病毒感染的用途，其中核酸分子
(i)被给予至中枢神经系统(CNS)中；和
(ii)被外周地给予。
在这样的组合中，例如，一种核酸分子可至少编码抗狂犬病毒属病毒抗体的重链(VH)的可变区，而另一种核酸分子可至少编码抗狂犬病毒属病毒抗体的轻链(VL)的对应可变区。在一些实施方式中，一种核酸分子编码抗狂犬病毒属病毒抗体的重链，而另一种核酸分子编码抗狂犬病毒属病毒抗体的对应轻链。在一些实施方式中，所编码的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段如上定义。组合可如上所述的给予。在一些实施方式中，核酸是DNA。在一些实施方式中，核酸是RNA。
组合疗法和多部分试剂盒
本发明还提供了治疗或减弱对象中的狂犬病毒属病毒感染的方法，其中所述方法包括向对其需要的对象给予如上所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段或如上所述的药物组合物，其中抗体或其抗原结合片段、或药物组合物如上所述
(i)被给予至中枢神经系统(CNS)中；和
(ii)被外周地给予。
这种给予的实施方式也如上所述。
总体上，利用如本文所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段、或药物组合物的根据本发明的治疗可用作独立式治疗，或其可与其它已知的抗狂犬病毒属病毒疗法组合。公知的抗狂犬病毒属病毒疗法包括狂犬病疫苗接种、利巴韦林(或其它抗病毒剂)、干扰素-α或氯胺酮。换言之，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段、或药物组合物可根据本发明与抗狂犬病毒属病毒疫苗(如狂犬病疫苗)、抗病毒剂(如利巴韦林)、干扰素-α和/或氯胺酮组合给予。
当前可用的狂犬病疫苗包括最广泛使用但是高风险倾向的神经组织疫苗，或者更安全但是成本更高的细胞培养和鸡胚培养疫苗(CCEEV)。在德国，例如，仅两种抗狂犬病疫苗处于市售中，
和“Tollwut-Impfstoff(人二倍体细胞[HDC])inaktiviert”。这些疫苗包含灭活的狂犬病毒。对于暴露前和暴露后使用而言，两种疫苗都是推荐的。狂犬病疫苗的另一个实例是Imovax(Sanofi-Pasteur)，其是商业的灭活的人二倍体细胞疫苗。狂犬病疫苗一般根据制造商的信息给予。典型的暴露后预防方案包括在感染后的第0、3、7、14和28天给予疫苗。
抗病毒剂指的是特异性地用于治疗病毒感染的一类药物。与用于细菌的抗生素相同，特异性抗病毒剂被用于特异性病毒。与大多数抗生素不同，抗病毒药不破坏它们的靶病原体；相反，它们抑制它们的发展。例如，抗病毒剂是利巴韦林。
然而，在一些实施方式中，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段、或药物组合物被给予而没有抗狂犬病毒属病毒疫苗的先前给予、伴随给予和/或随后给予。
此外，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段、或药物组合物可向先前未显示出响应的，即，已显示出狂犬病毒属病毒感染的治疗是难治的那些对象给予。这种治疗包括利用抗病毒剂的先前治疗。这可能是例如RABV和/或非RABV狂犬病毒属病毒的抗病毒抗性株的感染所致。
在进一步方面中，本发明提供了包含如上所述的至少一种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段或如上所述的至少一种药物组合物的多部分试剂盒。具体地，多部分试剂盒可包含使用说明书的小册子，其包含关于如上所述的抗体或其抗原结合片段的给予的细节。多部分试剂盒可用于治疗狂犬病毒属病毒感染，具体地其中抗体或其抗原结合片段、或药物组合物如上所述的给予。
例如，这样的多部分试剂盒包含如上所述的至少两种不同的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段。至少两种不同的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段特异性地结合至例如RABV的糖蛋白G上的不同表位。这样的多部分试剂盒尤其用于如本文所述的两种抗体的组合。至少两种抗体可作为单独的实体或例如作为混合物进行组合——例如如果两种抗体都包含在相同的药物组合物中——而存在于多部分试剂盒中。例如，多部分试剂盒中至少两种不同的抗体是单独的实体，其可根据需要由用户混合。例如，至少两种不同的抗体例如作为混合物进行组合——例如如果两种抗体例如以等摩尔量均包含在相同的药物组合物中。
具体地，在这样的多部分试剂盒中，至少两种抗体中的一种抗体结合至RABV的糖蛋白G上的抗原位点I，而至少两种抗体中的另一种抗体结合至RABV的糖蛋白G上的抗原位点III。
例如，两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含在SEQ ID NO:93-97和99中或在SEQ ID NO:93-96和98-99中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，如分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性的氨基酸序列；而两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含在SEQ IDNO:165-169和171中或在SEQ ID NO:165-168和170-171中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，如分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性的氨基酸序列。
例如，多部分试剂盒包含两种不同的抗狂犬病毒属病毒抗体，其中两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含具有SEQ ID NO:107中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:108中列出的氨基酸序列的轻链可变区，或其序列变体，如与SEQ ID NO:107和108的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的氨基酸序列；而两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含具有SEQ ID NO:179中列出的氨基酸序列的重链可变区和具有SEQ ID NO:180中列出的氨基酸序列的轻链可变区，或其序列变体，如与SEQ ID NO:179和180的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的氨基酸序列。
在Fc部分中包含LALA突变的抗狂犬病毒属病毒抗体
在进一步方面中，本发明还提供了包含Fc部分的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，所述Fc部分包含CH2结构域和CH2 L4A突变和/或CH2 L5A突变。
本文公开了利用抗狂犬病毒属病毒抗体的有效治疗不依赖于介导抗体效应子功能的完整Fc区。这一发现是出乎意料的，具体是因为在大多数神经元细胞已经被感染的时候，甚至都能给予缺乏效应子功能的抗体。
抗体的Fc部分的CH2结构域中的CH2 L4A和CH2 L5A突变(例如L234A、L235A)也常被称为“LALA”突变。为了防止/抑制黄病毒感染(例如，登革热和寨卡病毒感染)中的抗体依赖性增强(ADE)，黄病毒(如登革热和寨卡病毒)的抗体中的“LALA”突变得以知晓(WO 2010/043977,WO 2018/011283,Beltramello M,Williams KL,Simmons CP,等人The HumanImmune Response to Dengue Virus Is Dominated by Highly Cross-ReactiveAntibodies Endowed with Neutralizing and Enhancing Activity.Cell hostµbe.2010；8(3):10.1016/j.chom.2010.08.007.doi:10.1016/j.chom.2010.08.007；Stettler K,Beltramello M,Espinosa DA,Graham V,Cassotta A,Bianchi S,等人Specificity,cross-reactivity,and function of antibodies elicited by Zikavirus infection.Science(2016)353(6301):823–6.10.1126/science.aaf8505；KhandiaR,Munjal A,Dhama K,等人Modulation of Dengue/Zika Virus Pathogenicity byAntibody-Dependent Enhancement and Strategies to Protect Against Enhancementin Zika Virus Infection.Frontiers in Immunology.2018；9:597.doi:10.3389/fimmu.2018.00597)。
如本文所用，术语“Fc部分”是指源自免疫球蛋白重链的Fc区的序列或其部分。通常，免疫球蛋白重链的Fc区始于刚好在木瓜蛋白酶切割位点上游的铰链区(例如，天然IgG中的残基216)，并终止于免疫球蛋白重链的C末端。因此，Fc部分可以是完整的Fc区或其部分(例如，结构域)。完整的Fc区至少包含铰链结构域、CH2结构域、和CH3结构域(例如，EU氨基酸216-446位)。另外的赖氨酸残基(K)有时会出现在Fc部分的极端C末端，但通常会从成熟抗体上裂解下来。Fc部分内的每一个氨基酸位置已根据Kabat的本领域公认的EU编号系统进行编号，例如参见Kabat等人的“Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest”,美国卫生与人类服务署(U.S.Dept.Health and Human Services),1983年和1987年。
在本发明的上下文中，Fc部分至少包含CH2结构域。具体地，Fc部分还包含以下至少之一：铰链(例如，上铰链区、中间铰链区、和/或下铰链区)结构域、CH3结构域、或其变体、部分或片段。在一些实施方式中，Fc部分还至少包含铰链结构域或CH 3结构域，如包含完整Fc区的Fc部分。
在本发明的上下文中，Fc部分在CH2结构域中包含CH2 L4A突变和/或CH2 L5A突变。另外，Fc部分相对于天然存在的Fc部分还可包含一个或多个(另外的)氨基酸插入、缺失、或取代。例如，可以使铰链结构域或CH3结构域(或其部分)中的至少一个缺失。例如，Fc部分可包含或由以下组成：(i)与CH2结构域(或其部分)融合的铰链结构域(或其部分)，(ii)与CH3结构域(或其部分)融合的CH2结构域(或其部分)，或(iii)CH2结构域(或其部分)。
本领域普通技术人员将理解，可以修饰Fc部分，使得其在氨基酸序列上与天然存在的免疫球蛋白分子的完整Fc部分的氨基酸序列不同，同时保留天然存在的Fc部分所赋予的至少一种期望的功能。这样的功能包括，例如抗体半衰期调控、蛋白A结合、和蛋白G结合。导致这样的功能和/或这样的功能所必需的天然存在的Fc部分的部分是本领域技术人员公知的。
例如，Fc部分是Fc区。因此，抗体或其抗原结合片段包含Fc区。如本文所用，术语“Fc区”是指免疫球蛋白重链的部分，其始于刚好在木瓜蛋白酶切割位点上游的铰链区(例如，天然IgG中的残基216)，并终止于免疫球蛋白重链的C末端。
Fc区或Fc部分可以以单体(scFc)或二聚体(dcFc)的形式出现。“二聚体Fc区”或“二聚体Fc部分”是指由两个单独的免疫球蛋白重链的Fc区/Fc部分形成的二聚体。Fc二聚体可以是两个相同的Fc部分(例如，天然存在的免疫球蛋白的Fc区域)的同二聚体或两个不同的Fc部分/Fc区的异二聚体。
Fc二聚体的Fc区或Fc部分可以是相同或不同的类别和/或亚类。例如，Fc区或Fc部分可源自自IgG1、IgG2、IgG3或IgG4亚类的免疫球蛋白(例如，人免疫球蛋白)。具体地，二聚体的Fc区或Fc部分具有相同的类别和亚类。然而，Fc二聚体也可以是嵌合的，其中嵌合Fc二聚体可以包含源自不同免疫球蛋白类别和/或亚类的Fc部分。例如，二聚体Fc或单链Fc的Fc部分中至少两种可以来自不同的免疫球蛋白类别和/或亚类。另外地或可选地，嵌合Fc二聚体可包含一个或多个嵌合Fc部分。
例如，嵌合Fc区或部分可包含源自第一亚类(例如，IgG1、IgG2或IgG3亚类)的免疫球蛋白的一个或多个部分，而Fc区或部分的其余部分属于不同的亚类。例如，Fc多肽的Fc区或部分可包含源自第一亚类(例如，IgG1、IgG2或IgG4亚类)的免疫球蛋白的CH2和/或CH3结构域和来自第二亚类(例如，IgG3亚类)的免疫球蛋白的铰链区。例如，Fc区或部分可包含源自第一亚类(例如，IgG4亚类)的免疫球蛋白的铰链和/或CH2结构域和来自第二亚类(例如，IgG1、IgG2或IgG3亚类)的CH3结构域。例如，嵌合Fc二聚体可包含来自第一亚类(例如，IgG4亚类)的免疫球蛋白的Fc区和来自第二亚类(例如，IgG1、IgG2或IgG3亚类)的免疫球蛋白的Fc区。例如，Fc区或部分可包含来自IgG4免疫球蛋白的CH2结构域和来自IgG1免疫球蛋白的CH3结构域。例如，Fc区或部分可包含来自IgG4分子的CH1结构域和CH2结构域和来自IgG1分子的CH3结构域。例如，Fc区或部分可包含来自抗体的特定亚类的CH2结构域的部分，例如CH2结构域的EU 292-340位。例如，Fc区或部分可包含源自IgG4部分的CH2的292-340位的氨基酸和源自IgG1部分的CH2的其余部分(可选地，CH2的293-240可源自IgG1部分，而CH2的其余部分源自IgG4部分)。
此外，Fc区或部分可(另外或可选地)例如包含嵌合铰链区。例如，嵌合铰链可例如部分地源自IgG1、IgG2或IgG4分子(例如，上下中间铰链序列)，并且部分地来自IgG3分子(例如，中间铰链序列)。在另一个实例中，Fc区或部分可包含部分地源自IgG1分子且部分地源自IgG4分子的嵌合铰链。在另一个实例中，嵌合铰链可包含来自IgG4分子的上下铰链结构域和来自IgG1分子的中间铰链结构域。可以例如通过在IgG4铰链区的中间铰链结构域中的EU 228位引入脯氨酸取代(Ser228Pro)来产生这种嵌合铰链。在另一个实施方式中，嵌合铰链可包含来自IgG2抗体的EU 233-236位的氨基酸和/或Ser228Pro突变，其中铰链的其余氨基酸来自IgG4抗体。可以在根据本发明的抗体的Fc部分中使用的嵌合铰链在US 2005/0163783 A1中有所描述。
Fc部分或Fc区可包含或由源自自人免疫球蛋白序列的氨基酸序列组成(例如，来自人IgG分子的Fc区或Fc部分)。然而，多肽可包含来自其它哺乳动物物种的一个或多个氨基酸。例如，灵长类动物Fc部分或灵长类动物结合位点可包含在对象多肽中。可选地，在Fc部分或Fc区中可存在一个或多个鼠类氨基酸。例如，根据本发明的抗体包含源自人IgG1的(完整)Fc区。例如，根据本发明的抗体，具体地除了源自人IgG1的(完整)Fc区外，还包含IgG恒定区的所有其它部分，如IgG1恒定区的所有其它部分或人IgG1恒定区的所有其它部分。
因此，根据本发明的抗体包含例如IgG的恒定区，如IgG1的恒定区，例如，人IgG1的恒定区。在一些实施方式中，恒定区的序列是根据SEQ ID NO:219–221的氨基酸序列(根据SEQ ID NO:222–224的核酸序列)。具体地，抗狂犬病毒属病毒抗体包含具有如上所述“LALA”突变的IgG1 CH1-CH2-CH3。在一些实施方式中，如本文所述，IgG1 CH1-CH2-CH3的氨基酸序列根据SEQ ID NO:219或其功能性序列变体，其中维持“LALA”突变。
“LALA”突变(CH2 L4A和CH2 L5A突变)废除了抗体与FcγRI、FcγRII和FcγRIIIa结合(Beltramello M,Williams KL,Simmons CP,等人The Human Immune Response toDengue Virus Is Dominated by Highly Cross-Reactive Antibodies Endowed withNeutralizing and Enhancing Activity.Cell hostµbe.2010；8(3):10.1016/j.chom.2010.08.007.doi:10.1016/j.chom.2010.08.007)，但不损害与FcRn的相互作用。通常，野生型IgG1和IgG3的CH2的4位和5位的氨基酸是亮氨酸(“L”)。根据本发明，抗狂犬病毒属病毒抗体在CH2 4位、CH2 5位、或两者处包含丙氨酸(“A”)，而不是天然存在的亮氨酸(L)。具体地，根据本发明的抗体包含CH2 L4A取代和CH2 L5A取代两者。这样的抗体在本文中称为“LALA”变体。包含“LALA”突变的IgG1 CH1-CH2-CH3的示例性氨基酸序列在SEQ IDNO：219中列出。因此，如本文所述，IgG1 CH1-CH2-CH3的氨基酸序列例如根据SEQ ID NO:219或其功能性序列变体，其中维持“LALA”突变。
总体上，上文详细描述了抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段。因此，如上所述的根据本发明所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段的实施方式(具体地，其被给予至CNS中和被外周地给予)对应于包括含有CH2结构域和CH2 L4A突变和/或CH2L5A突变的Fc部分的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段的实施方式。
例如，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段可以是抗RABV抗体或其抗原结合片段。
例如，如上所述，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段结合至狂犬病毒属病毒糖蛋白G，具体地结合至RABV的糖蛋白G，例如，如上详细所述结合至RABV的糖蛋白G的抗原位点I或抗原位点III。
例如，如上所述，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体和/或人抗体。例如，如上所述，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段是纯化抗体、单链抗体、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv或scFv。
如上所述，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段以低于10000ng/ml的IC50中和例如(i)RABV和(ii)至少50％的非RABV狂犬病毒属病毒的狂犬病毒属病毒感染，所述非RABV狂犬病毒属病毒选自DUVV、EBLV-1、EBLV-2、ABLV、IRKV、KHUV、ARAV、LBV、MOK、SHIV、BBLV和WCBV。此外，如上所述，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段以400ng/ml或更低的IC90中和例如RABV CVS-11的感染。
例如，抗体或其抗原结合片段包含：(i)SEQ ID NO:93-97和99中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，或SEQ ID NO:93-96和98-99中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体；(ii)SEQ ID NO:165-169和171中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，或SEQ ID NO:165-168和170-171中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体；(iii)SEQ ID NO:1-5和7中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，或SEQ ID NO:1-4和6-7中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体；(iv)SEQ ID NO:19-23和25中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，或SEQ ID NO:19-22和24-25中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体；(v)SEQ ID NO:37-41和43中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，或SEQ ID NO:37-40和42-43中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体；(vi)SEQ ID NO:55-59和61中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，或SEQ ID NO:55-58和60-61中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体；(vii)SEQ ID NO:75-79和81中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，或SEQ ID NO:75-78和80-81中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体；(viii)SEQ ID NO:111-115和117中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，或SEQ ID NO:111-114和116-117中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体；(ix)SEQ ID NO:129-133和135中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，或SEQ ID NO:129-132和134-135中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体；(x)SEQ ID NO:147-151和153中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，或SEQ ID NO:147-150和152-153中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体；(xi)SEQ ID NO:183-187和189中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，或SEQ ID NO:183-186和188-189中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体；或(xii)SEQ ID NO:201-205和207中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，或SEQ ID NO:201-204和206-207中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体。
例如，如上所述，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，包含：(i)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(ii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(iii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:1-5和7的氨基酸序列或与SEQ ID NO:1-4和6-7的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(iv)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:19-23和25的氨基酸序列或与SEQ ID NO:19-22和24-25的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(v)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:37-41和43的氨基酸序列或与SEQ ID NO:37-40和42-43的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(vi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:55-59和61的氨基酸序列或与SEQID NO:55-58和60-61的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(vii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:75-79和81的氨基酸序列或与SEQ ID NO:75-78和80-81的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(viii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:111-115和117的氨基酸序列或与SEQ ID NO:111-114和116-117的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(ix)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:129-133和135的氨基酸序列或与SEQ ID NO:129-132和134-135的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(x)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:147-151和153的氨基酸序列或与SEQ ID NO:147-150和152-153的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(xi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:183-187和189的氨基酸序列或与SEQ ID NO:183-186和188-189的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；或(xii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQID NO:201-205和207的氨基酸序列或与SEQ ID NO:201-204和206-207的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性。
如上所述，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段包含，例如，在SEQ ID NO:93-97和99中或在SEQ ID NO:93-96和98-99中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，如分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性的氨基酸序列。
如上所述，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段包含，例如，在SEQ ID NO:93-97和99中或在SEQ ID NO:93-96和98-99中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，如分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性的氨基酸序列。
例如，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段包含：(i)具有根据SEQ ID NO:107的氨基酸序列的重链可变区和具有根据SEQ ID NO:108的氨基酸序列的轻链可变区，或其序列变体，如与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(ii)具有根据SEQ ID NO:179的氨基酸序列的重链可变区和具有根据SEQ ID NO:180的氨基酸序列的轻链可变区，或其序列变体，如与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(iii)具有根据SEQ ID NO:15的氨基酸序列的重链可变区和具有根据SEQ ID NO:16的氨基酸序列的轻链可变区，或其序列变体，如与SEQ ID NO:15的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQID NO:16的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(iv)具有根据SEQ ID NO:33的氨基酸序列的重链可变区和具有根据SEQ ID NO:34的氨基酸序列的轻链可变区，或其序列变体，如与SEQ ID NO:33的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:34的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(v)具有根据SEQ ID NO:51的氨基酸序列的重链可变区和具有根据SEQID NO:52的氨基酸序列的轻链可变区，或其序列变体，如与SEQ ID NO:51的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:52的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(vi)具有根据SEQ ID NO:69的氨基酸序列的重链可变区和具有根据SEQ ID NO:71的氨基酸序列的轻链可变区，或其序列变体，如与SEQ ID NO:69的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQID NO:71的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(vii)具有根据SEQ ID NO:70的氨基酸序列的重链可变区和具有根据SEQ ID NO:71的氨基酸序列的轻链可变区，或其序列变体，如与SEQ ID NO:70的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(viii)具有根据SEQ ID NO:89的氨基酸序列的重链可变区和具有根据SEQ ID NO:90的氨基酸序列的轻链可变区，或其序列变体，如与SEQ ID NO:89的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:90的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(ix)具有根据SEQ ID NO:125的氨基酸序列的重链可变区和具有根据SEQ ID NO:126的氨基酸序列的轻链可变区，或其序列变体，如与SEQ ID NO:125的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:126的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(x)具有根据SEQ ID NO:143的氨基酸序列的重链可变区和具有根据SEQ ID NO:144的氨基酸序列的轻链可变区，或其序列变体，如与SEQ ID NO:143的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:144的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(xi)具有根据SEQ ID NO:161的氨基酸序列的重链可变区和具有根据SEQ ID NO:162的氨基酸序列的轻链可变区，或其序列变体，如与SEQ ID NO:161的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:162的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(xii)具有根据SEQID NO:197的氨基酸序列的重链可变区和具有根据SEQ ID NO:198的氨基酸序列的轻链可变区，或其序列变体，如与SEQ ID NO:197的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:198的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(xiii)具有根据SEQ ID NO:215的氨基酸序列的重链可变区和具有根据SEQID NO:216的氨基酸序列的轻链可变区，或其序列变体，如与SEQ ID NO:215的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:216的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。
如上所述，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段包含，例如，具有根据SEQ IDNO:107的氨基酸序列的重链可变区和具有根据SEQ ID NO:108的氨基酸序列的轻链可变区，或其序列变体，如与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。
如上所述，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段包含，例如，具有根据SEQ IDNO:179的氨基酸序列的重链可变区和具有根据SEQ ID NO:180的氨基酸序列的轻链可变区，或其序列变体，如与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。
例如，如上所述，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段可以是RVC20、RVC58、RVA122、RVA144、RVB185、RVB492、RVC3、RVC21、RVC38、RVC44、RVC68、或RVC111，如RVC20或RVC58。
另一方面，本发明还提供了包含编码抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段的多核苷酸的核酸分子，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段包含Fc部分，Fc部分包含CH2结构域和CH2 L4A突变和/或CH2 L5A突变。
核酸分子是包含核酸组分，通常由核酸组分组成的分子。术语核酸分子通常是指DNA分子或RNA分子。它通常与术语“多核苷酸”同义使用。通常，核酸分子是包含核苷酸单体或由核苷酸单体组成的多聚物，核苷酸单体通过糖/磷酸骨架的磷酸二酯键彼此共价连接。术语“核酸分子”还涵盖修饰的核酸分子，如碱基修饰、糖修饰或骨架修饰等的DNA分子或RNA分子。核酸分子和/或多核苷酸的实例包括例如重组多核苷酸、载体、寡核苷酸、RNA分子，如rRNA、mRNA、miRNA、siRNA、或tRNA，或DNA分子，如cDNA。
核酸序列具体编码本发明抗体的部分或全部轻链和重链和/或CDR。在一些实施方式中，使用编码本发明示例性抗体的部分或全部轻链和重链和CDR的核酸序列。上表3提供了编码示例性抗体的重链可变区和轻链可变区的核酸序列的SEQ ID编号。下表4提供了编码示例性抗体的CDR的核酸序列的SEQ ID编号。由于遗传密码的冗余，将存在编码相同氨基酸序列的这些核酸序列的变体。
因此，本发明还包含核酸分子，其包含编码根据本发明的抗体或其抗原结合片段的多核苷酸。
本发明还提供了编码如本文所述抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段的至少两种不同的核酸分子的组合，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段包含Fc部分，Fc部分包含CH2结构域和CH2 L4A突变和/或CH2 L5A突变，其中一种核酸分子至少编码抗狂犬病毒属病毒抗体或抗原结合片段的重链的CDRH1、CDRH2和CDRH3，而另一种核酸分子至少编码抗狂犬病毒属病毒抗体或抗原结合片段的对应轻链的CDRL1、CDRL2和CDRL3。例如，一种核酸分子至少编码抗狂犬病毒属病毒抗体的重链(VH)或(完整)重链的可变区；而另一种核酸分子至少编码抗狂犬病毒属病毒抗体的轻链(VL)或(完整)轻链的对应可变区。
表4.根据本发明的示例性抗体的CDR多核苷酸的SEQ ID编号。
例如，根据本发明的核酸分子的多核苷酸序列与SEQ ID NO:8-14、17、18、26-32、35、36、44-50、53、54、62-68、72-74、82-88、91、92、100-106、109、110、118-124、127、128、136-142、145、146、154-160、163、164、172-178、181、182、190-196、199、200、208-214、217、218或222-224中任一个的核酸序列具有至少75％同一性。例如，根据本发明的核酸分子的核苷酸序列根据SEQ ID NO:8-14、17、18、26-32、35、36、44-50、53、54、62-68、72-74、82-88、91、92、100-106、109、110、118-124、127、128、136-142、145、146、154-160、163、164、172-178、181、182、190-196、199、200、208-214、217、218中的任一个，或其序列变体。
具体地，根据本发明的核酸序列包含与编码本发明抗体的重链或轻链的可变区的核酸具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％同一性的核酸序列。在另一实施方式中，本发明的核酸序列具有编码本发明抗体的重链CDR或轻链CDR的核酸的序列。例如，根据本发明的核酸序列包含与SEQ ID NO:8-14、17、18、26-32、35、36、44-50、53、54、62-68、72-74、82-88、91、92、100-106、109、110、118-124、127、128、136-142、145、146、154-160、163、164、172-178、181、182、190-196、199、200、208-214、217、或218的核酸序列具有至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％同一性的序列。
例如，根据本发明的核酸序列包含与编码如本文所述本发明的抗体的重链或轻链的核酸具有至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少88％、至少90％、至少92％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、或至少99％同一性的核酸序列。
在一些实施方式中，核酸分子包含编码如本文所述抗狂犬病毒属病毒抗体的多核苷酸，抗狂犬病毒属病毒抗体包含如本文所述根据SEQ ID NO:219的IgG1 CH1-CH2-CH3，或其功能性序列变体。在一些实施方式中，核酸分子包含如本文所述SEQ ID NO:222中列出的核苷酸序列，或其功能性序列变体。
总体上，核酸分子可以被操纵以插入、缺失或变更某些核酸序列。来自这样的操纵的改变包括但不限于引入限制位点、修改密码子使用、添加或优化转录和/或翻译调控序列等的改变。也可能的是改变核酸以变更编码的氨基酸。例如，可有用的是将一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个等)氨基酸取代、缺失和/或插入引入抗体的氨基酸序列。这样的点突变可以修饰效应子功能、抗原结合亲和力、翻译后修饰、免疫原性等，可以引入氨基酸用于附接共价基团(例如，标记)或者可以引入标记物(例如，用于纯化目的)。突变可以被引入特异性位点或者可以被随机引入，然后进行选择(例如，分子进化)。例如，编码本发明的抗体的核酸可以随机地或定向地突变以在编码的核酸中引入不同的特性。这样的改变可以是迭代过程的结果，其中最初改变被保留，并且在其它核苷酸位置处的新改变被引入。进一步，在独立步骤中实现的改变可以被组合。引入编码的氨基酸的不同特性可以包括但不限于增强的亲和力。
进一步包含在本发明范围内的是载体，例如，包含根据本发明的核酸序列的表达载体。通常地，载体包含根据本发明的核酸分子，例如，如上所述核酸的分子。在一些实施方式中，载体可以是双顺反子的。例如，编码如本文所述抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段的至少两种不同的核酸分子可被编码在不同的顺反子中，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段包含Fc部分，Fc部分包含CH2结构域和CH2 L4A突变和/或CH2L5A突变。以此方式，例如，载体可包含如上所述的核酸分子的组合，例如其中每一个核酸分子处于不同的顺反子中。因此，抗狂犬病毒属病毒抗体或抗原结合片段的重链的至少CDRH1、CDRH2和CDRH3可被编码在一个顺反子中，而另一个顺反子可至少编码抗狂犬病毒属病毒抗体或抗原结合片段的对应轻链的CDRL1、CDRL2和CDRL3。例如，一个顺反子至少编码抗狂犬病毒属病毒抗体的重链(VH)或(完整)重链的可变区；而另一个顺反子至少编码抗狂犬病毒属病毒抗体的轻链(VL)或(完整)轻链的对应可变区。
术语“载体”指的是核酸分子，如人工核酸分子，即不是天然存在的核酸分子。在本发明上下文中的载体适合于并入或具有期望的核酸序列。这样的载体可以是贮藏载体、表达载体、克隆载体、转移载体等。贮藏载体是允许方便贮藏核酸分子的载体。因此，载体可以包含例如与根据本发明的期望的抗体或其抗体片段对应的序列。表达载体可以被用于产生表达产物，如RNA(例如mRNA)，或肽、多肽或蛋白质。例如，表达载体可以包含对于载体的序列延伸的转录所需的序列，如启动子序列。克隆载体通常是包含克隆位点的载体，克隆位点可被用于将核酸序列并入载体中。克隆载体可以是例如质粒载体或噬菌体载体。转移载体可以是适合于将核酸分子转移入细胞或生物体中的载体，例如，病毒载体。在本发明上下文中的载体可以是例如RNA载体或DNA载体。例如，载体是DNA分子。例如，在本申请意义下的载体包含克隆位点、选择标记物(如抗生素抗性因子)、和适合于载体的操纵的序列(如复制起点)。例如，在本公开上下文中的载体是质粒载体。
转化有这样的载体的细胞也包含在本发明的范围内。这样的细胞的实例包括但不限于真核细胞，例如酵母细胞、动物细胞或植物细胞。在一个实施方式中，细胞是哺乳动物，例如人、CHO、HEK293T、PER.C6、NS0、骨髓瘤或杂交瘤细胞。因此，本发明还涉及表达根据本发明的抗体或其抗原结合片段的细胞；或者包含根据本发明的载体的细胞。
具体地，细胞可以转染有根据本发明的载体，如表达载体。术语“转染”指的是将核酸分子，如DNA或RNA(例如，mRNA)分子引入细胞，如真核细胞中。在本发明的上下文中，术语“转染”涵盖用于将核酸分子引入细胞，如真核细胞，如哺乳动物细胞中的对于本领域技术人员而言已知的任何方法。这样的方法包括，例如，电穿孔、例如基于阳离子脂质和/或脂质体的脂质转染法、磷酸钙沉淀、基于纳米颗粒的转染、基于病毒的转染、或基于阳离子聚合物，如DEAE-葡聚糖或聚乙烯亚胺等的转染。在一些实施方式中，引入是非病毒的。
在进一步方面中，本发明还提供了药物组合物，其包含如上所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段包含Fc部分，Fc部分包含CH2结构域和CH2 L4A突变和/或CH2 L5A突变。
这样的药物组合物的一些实施方式对应于包含如上所述根据本发明所述用途的(具体地，其被给予至CNS中和被外周地给予)抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段的药物组合物的实施方式。
例如，药物组合物包含如上所述的药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。
如上文详细描述的，药物组合物包含，例如，如本文所述至少两种不同的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其包含Fc部分，Fc部分包含CH2结构域和CH2 L4A突变和/或CH2 L5A突变。如上所述，至少两种抗体或其抗原结合片段特异性地结合，例如结合至RABV的糖蛋白G上的不同表位，如结合至抗原位点I并结合至抗原位点III。例如，如上所述，至少两种不同的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段以等摩尔量包含在药物组合物中。例如，如上所述，两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种可包含在SEQID NO:93-97和99中或在SEQ ID NO:93-96和98-99中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，如分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性的氨基酸序列；而两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种可包含在SEQ ID NO:165-169和171中或在SEQ ID NO:165-168和170-171中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，如分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性的氨基酸序列。例如，如上所述，两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含具有根据SEQ ID NO:107的氨基酸序列的重链可变区和具有根据SEQ ID NO:108的氨基酸序列的轻链可变区，或其序列变体，如与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；而两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含具有根据SEQ ID NO:179的氨基酸序列的重链可变区和具有根据SEQ ID NO:180的氨基酸序列的轻链可变区，或其序列变体，如与SEQ IDNO:179的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。
在进一步方面中，本发明还提供了多部分试剂盒，其包含
-如上所述的包含Fc部分的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，Fc部分包含CH2结构域和CH2 L4A突变和/或CH2 L5A突变；或
-如上所述的包含抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段的药物组合物，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段包含Fc部分，Fc部分包含CH2结构域和CH2 L4A突变和/或CH2 L5A突变。
这样的多部分试剂盒的实施方式对应于包含如上所述根据本发明所述用途的(具体地，其被给予至CNS中和被外周地给予)抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段的多部分试剂盒的实施方式。
例如，多部分试剂盒包含如上所述的至少两种不同的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段包含Fc部分，Fc部分包含CH2结构域和CH2 L4A突变和/或CH2 L5A突变。如上所述，至少两种抗体或其抗原结合片段特异性地结合，例如结合至RABV的糖蛋白G上的不同表位，例如结合至抗原位点I并结合至抗原位点III。例如，如上所述，两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种可包含在SEQID NO:93-97和99中或在SEQ ID NO:93-96和98-99中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，如分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性的氨基酸序列；而两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种可包含在SEQ ID NO:165-169和171中或在SEQ ID NO:165-168和170-171中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，如分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性的氨基酸序列。例如，如上所述，两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含具有根据SEQ ID NO:107的氨基酸序列的重链可变区和具有根据SEQ ID NO:108的氨基酸序列的轻链可变区，或其序列变体，如与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；而两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含具有根据SEQ ID NO:179的氨基酸序列的重链可变区和具有根据SEQ ID NO:180的氨基酸序列的轻链可变区，或其序列变体，如与SEQ IDNO:179的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。
医学治疗和用途
如上所述根据本发明的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，如上所述，其包含Fc部分，Fc部分包含CH2结构域和CH2 L4A突变和/或CH2 L5A突变，可用于预防和/或治疗狂犬病毒属病毒感染。
具体地，本发明提供了根据本发明的这样的抗体或抗原结合片段、根据本发明的核酸、根据本发明的载体、根据本发明的细胞、或根据本发明的药物组合物在(i)预防，具体地暴露后预防，治疗或减弱RABV和/或非RABV狂犬病毒属病毒感染；在(ii)针对RABV和/或非RABV狂犬病毒属病毒感染接种疫苗；或在(iii)诊断RABV和/或其它狂犬病毒属病毒感染中的用途。
例如，抗体或其抗原结合片段例如，如本文所述与其它抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段组合给予。应当理解，组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段是不同的。例如，组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段可特异性地结合至狂犬病毒属病毒糖蛋白G，具体地RABV的糖蛋白G上的不同表位。靶向不同的表位(不同的抗原位点)避免出现抗性病毒株，并防止病毒的抗性变体(病毒逃逸突变体)逃逸。因此，结合至抗狂犬病毒属病毒G蛋白的不同表位的两种抗狂犬病毒属病毒抗体的组合代表了具有前所未有的反应宽度和具有降低风险的逃逸突变体选择的治疗。具体地，结合至狂犬病毒属病毒(例如，RABV)G蛋白上的不同表位或位点的两种或更多种单克隆抗体的组合增加保护作用并防止病毒的抗性变体的逃逸。因此，本发明具体提供了结合至狂犬病毒属病毒(例如，RABV)G蛋白的不同表位或位点的两种或更多种单克隆抗体的组合。本领域技术人员可以例如通过使用任意的竞争研究，例如WO 2016/078761(其通过引用并入本文)的实施例3中所述，容易确定两种或更多种抗体是否结合至狂犬病毒属病毒G蛋白上的相同或不同表位。
例如，组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种可特异性地结合至狂犬病毒属病毒(例如，RABV)的糖蛋白G的抗原位点I，而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种可特异性地结合至狂犬病毒属病毒(例如，RABV)的糖蛋白G的抗原位点III(或与至少部分地与抗原位点III重叠的表位结合)。例如，组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种可包含在SEQ IDNO:93-97和99中或在SEQ ID NO:93-96和98-99中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，如分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性的氨基酸序列；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种可包含在SEQ ID NO:165-169和171中或在SEQ ID NO:165-168和170-171中列出的重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，或其序列变体，如分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性的氨基酸序列。例如，组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含具有根据SEQ ID NO:107的氨基酸序列的重链可变区和具有根据SEQ ID NO:108的氨基酸序列的轻链可变区，或其序列变体，如与SEQID NO:107的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ IDNO:108的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含具有根据SEQ ID NO:179的氨基酸序列的重链可变区和具有根据SEQ ID NO:180的氨基酸序列的轻链可变区，或其序列变体，如与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。例如，组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体是RVC20和RVC58的LALA-变体(抗狂犬病毒属病毒抗体RVC20和RVC58，其各自包含如本文所述的LALA突变)。
组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段可包含在相同或不同的药物组合物中。换言之，组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段可以例如在单独的药物组合物中单独地给予，或例如在相同的药物组合物中一起给予，即作为抗体“混合物”。例如，组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段包含在相同的药物组合物中。
例如，如本文所述根据本发明所述用途的抗体或其抗原结合片段和组合给予的其它抗体以等摩尔量给予。如果它们包含在相同的药物组合物中，则这(至少)两种抗体以等摩尔量，例如，作为等摩尔混合物存在于药物组合物中。
本发明还提供了如上所述根据本发明的药物组合物，如上所述，其包含抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段包含Fc部分，Fc部分包含CH2结构域和CH2 L4A突变和/或CH2 L5A突变，其用于预防和/或治疗狂犬病毒属病毒感染的用途。
因此，本发明还提供了治疗或减弱对象中的狂犬病毒属病毒感染的方法，其中所述方法包括向对其需要的对象给予如上所述包含Fc部分的抗体或其抗原结合片段，Fc部分包含CH2结构域和CH2 L4A突变和/或CH2 L5A突变；或如上所述包含抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段的药物组合物，抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段包含Fc部分，Fc部分包含CH2结构域和CH2 L4A突变和/或CH2 L5A突变。
对于治疗狂犬病毒属病毒感染，如上所述根据本发明的抗体或其抗原结合片段，其包含Fc部分，Fc部分包含CH2结构域和CH2 L4A突变和/或CH2 L5A突变，或如上所述根据本发明的药物组合物，其包含所述抗体，可以如上所述
(i)被给予至中枢神经系统(CNS)中；和
(ii)被外周地给予。
换言之，如上所述根据本发明的抗体或其抗原结合片段，其包含Fc部分，Fc部分包含CH2结构域和CH2 L4A突变和/或CH2 L5A突变，或如上所述根据本发明的药物组合物，其包含所述抗体，例如被如上所述的给予。因此，将抗狂犬病毒属病毒抗体创新性地给予至CNS中和外周地给予的上述细节和实施方式与利用如上所述根据本发明的抗体或其抗原结合片段，其包含Fc部分，Fc部分包含CH2结构域和CH2 L4A突变和/或CH2L5A突变，或如上所述根据本发明的药物组合物，其包含所述抗体，进行治疗的细节和实施方式相对应。
例如，如上所述根据本发明的抗体或其抗原结合片段，其包含Fc部分，Fc部分包含CH2结构域和CH2 L4A突变和/或CH2 L5A突变，或如上所述根据本发明的药物组合物，其包含所述抗体，可用于狂犬病毒属病毒感染的暴露后预防或减弱。
如本文所用的术语“暴露后预防”(也被称为“PEP”)指的是一种治疗方案，其在暴露于病毒之后和狂犬病的首发症状可检测之前开始。用于暴露后预防的方法和治疗时间表是本领域技术人员公知的。
总体上，暴露后预防在暴露于或者疑似暴露于病毒之后尽可能快地，例如在暴露后几小时直到长达24小时或长达48小时内开始。在此有限的时间窗口内，暴露后预防已知是最有效的。例如，在暴露后预防或减弱中，抗体或其抗原结合片段、或药物组合物在狂犬病毒属病毒感染后长达七天或长达五天被给予。
例如，根据本发明的抗体或其抗原结合片段或根据本发明的药物组合物用于暴露后预防、治疗或减弱RABV和/或非RABV狂犬病毒属病毒感染，其中抗体或其抗原结合片段、或药物组合物与疫苗(如狂犬病疫苗)、抗病毒剂(如利巴韦林)、干扰素-α和/或氯胺酮组合给予。
如上所述，当前可用的狂犬病疫苗包括最广泛使用但是高风险倾向的神经组织疫苗，或者更安全但是成本更高的细胞培养和鸡胚培养疫苗(CCEEV)。在德国，例如，仅两种抗狂犬病疫苗处于市售中，
和“Tollwut-Impfstoff(人二倍体细胞[HDC])inaktiviert”。这些疫苗包含灭活的狂犬病毒。对于暴露前和暴露后使用而言，两种疫苗都是推荐的。狂犬病疫苗的另一个实例是Imovax(Sanofi-Pasteur)，其是商业的灭活的人二倍体细胞疫苗。狂犬病疫苗一般根据制造商的信息给予，借此典型的暴露后预防方案包括在感染后的第0、3、7、14和28天给予疫苗。
抗病毒剂指的是特异性地用于治疗病毒感染的一类药物。与用于细菌的抗生素相同，特异性抗病毒剂被用于特异性病毒。与大多数抗生素不同，抗病毒药不破坏它们的靶病原体；相反，它们抑制它们的发展。例如，抗病毒剂是利巴韦林。
例如，在标准PEP方案中，例如仅在标准PEP方案的首次治疗中，例如与疫苗组合给予根据本发明的抗体或其抗原结合片段或根据本发明的药物组合物。
“标准PEP方案”通常指的是由WHO推荐的暴露后预防方案(http://www.who.int/rabies/human/WHO_strategy_prepost_exposure/en/index1.html#，在2014年11月12日检索)，其中根据本发明的抗体代替RIG，即HRIG或ERIG。即，暴露后接种疫苗在暴露后利用本文描述的狂犬病疫苗尽快开始，其遵循制造商的方案，通常地至少两次注射。例如，标准方案包括暴露后在第0、3、7、14和28天注射疫苗。伴随首次注射或在其后尽快，给予仅有的且单一剂量的抗体。
当在暴露后预防、治疗或减弱狂犬病毒属病毒感染中使用时，根据本发明的抗体或其抗原结合片段例如以0.005至100mg/kg的剂量或以0.0075至50mg/kg的剂量，如以0.01至10mg/kg的剂量或以0.01至1mg/kg的剂量，例如以0.01至0.1mg/kg的剂量给予。
例如，用于暴露后预防、治疗或减弱狂犬病毒属病毒感染的根据本发明的抗体或其抗原结合片段、或根据本发明的药物组合物在感染后或在症状发作后的1至6天或2至5天被给予。
在另一不涉及标准PEP方案的实施方式中，根据本发明的抗体或其抗原结合片段被给予而没有疫苗的伴随给予和/或没有疫苗的随后给予。
除了与疫苗组合给予之外，例如在标准PEP方案中，当在没有疫苗的情况下，例如，如果在暴露后的多于一天或两天给予，根据本发明的抗体也是有效的。
此外，根据本发明的或包含在根据本发明的药物组合物中的抗体或其抗原结合片段以0.01至100mg/kg的剂量或以0.1至75mg/kg的剂量，如以1至60mg/kg的剂量或以10至50mg/kg的剂量被给予。如果暴露严重和/或如果暴露后晚于一或两天才开始治疗，则这种“较高”剂量特别有用。
在一个实施方式中，根据本发明的抗体、抗体片段、药物组合物可向对此类治疗需要的对象给予。这样的对象包括但不限于尤其处于RABV和/或非RABV狂犬病毒属病毒感染风险或对RABV和/或非RABV狂犬病毒属病毒感染风险敏感的对象。
本发明还提供了根据本发明的抗体或其抗原结合片段或本发明的药物组合物在(i)制造用于治疗或减弱RABV和/或非RABV狂犬病毒属病毒的感染的药物，(ii)疫苗，或(iii)诊断RABV和/或非RABV狂犬病毒属病毒感染中的用途。
诊断的方法可包括将抗体或抗体片段与样品接触。这样的样品可以是组织样品，其取自例如鼻道、鼻窦(sinus cavity)、唾液腺、肺、肝、胰腺、肾脏、耳朵、眼睛、胎盘、消化道、心脏、卵巢、垂体、肾上腺、甲状腺、脑或皮肤。诊断的方法也可以包括抗原/抗体络合物的检测。
本发明中描述的抗体及其片段还可用于诊断RABV和/或非RABV狂犬病毒属病毒感染的试剂盒中。如本文所述的抗体或抗体片段还可在监测疫苗制品具有期望免疫原性的试剂盒中使用。
附图说明
在下文中，将给出附图的简要描述。附图意在更详细地说明本发明。然而，它们无意以任何方式限制本发明的主题。
图1：使用Balb/c小鼠的狂犬病感染的实验模型。(A)用4000FFU的野外(field)RABV株(分离物8743THA)感染的8周雌性Balb/c小鼠的存活率。(B)小鼠的体重，表明在感染的小鼠中感染后4天开始体重减轻。(C)感染的小鼠的临床体征，特征为“生病”(嗜睡，皮毛褶皱)或“生病且瘫痪”。(D)感染的小鼠的脑干中和大脑皮层中狂犬病毒定量。每个条件对应于5只小鼠。
图2：使用狂犬病感染的实验模型的肌内(IM)疗法。(A)在感染后第2、4、6或8天使用两种不同剂量的两种单克隆抗体(RVC20+RVC58)的混合物的肌内疗法的实验计划。(B、D、F)来自三个实验组的小鼠的存活率：未处理(B)，以2+2mg/kg处理(D)和以20mg/kg处理(F)。(C、E、G)来自三个实验组的小鼠的体重：未处理(C)，以2+2mg/kg处理(E)和以20mg/kg处理(G)。每个条件对应于5只小鼠。
图3：采用肌内疗法治疗的小鼠的血清学分析和分子分析。(A-B)在来自不同组的小鼠中检测到的小鼠中和抗体(A)和人抗体(B)：未处理，以2+2mg/kg处理和以20mg/kg处理。(C)在来自不同组的小鼠的脑中检测狂犬病毒。(D-E)来自不同组的小鼠的脑中的趋化因子CCL-5(D)和CXCL-10(E)的相对定量。在死亡的那一刻(实心方块)或在感染后100天对幸存者(空心方块)收集样品。
图4：早期狂犬病毒感染的脑室内(ICV)和肌内(IM)疗法。(A)使用两种单克隆抗体(RVC20+RVC58)的混合物，在感染后六天开始的单独的连续ICV疗法或与一次IM注射相结合的连续ICV疗法的实验计划。(B、D)来自三个实验组的小鼠的存活率：未处理(B)，单独用ICV处理或用ICV+IM处理(D)。(C、E)来自三个实验组的小鼠的体重：未处理(C)，单独用ICV处理或用ICV+IM处理(E)。每个条件对应于5只小鼠。
图5：早期狂犬病毒感染中采用脑室内(ICV)和肌内(IM)疗法处理的小鼠的血清学分析和分子分析。(A-B)在来自不同组的小鼠中检测到的小鼠中和抗体(A)和人抗体(B)：未处理，单独用ICV处理或用ICV+IM处理。(C)在来自不同组的小鼠的脑中检测狂犬病毒。(D-E)来自不同组的小鼠的脑中的趋化因子CCL-5(D)和CXCL-10(E)的相对定量。在死亡的那一刻(实心方块)或在感染后100天对幸存者(空心方块)收集样品。
图6：晚期狂犬病感染中的脑室内(ICV)和肌内(IM)疗法。(A)使用两种单克隆抗体(RVC20+RVC58)的混合物，在感染后七天或八天开始的与一次IM注射相结合的ICV疗法的实验计划。(B、D)来自三个实验组的小鼠的存活率：未处理(B)，在感染后第7天或在感染后第8天处理(D)。(C、E)来自三个实验组的小鼠的体重：未处理(C)，在感染后第7天或在感染后第8天处理(E)。(F)在感染后第7天或在感染后第8天处理的感染小鼠的临床体征概况。每个条件对应于5只小鼠。
图7：晚期狂犬病毒感染中采用脑室内(ICV)和肌内(IM)疗法处理的小鼠的血清学分析和分子分析。(A-B)在来自不同组的小鼠中检测到的小鼠中和抗体(A)和人抗体(B)：未处理，感染后第7天处理或在感染后第8天处理。(C)在来自不同组的小鼠的脑中检测狂犬病毒。(D-E)来自不同组的小鼠的脑中趋化因子CCL-5(D)和CXCL-10(E)的相对定量。在死亡的那一刻(实心方块)或在感染后61天对幸存者(空心方块)收集样品。
图8：晚期狂犬病感染中脑室内(ICV)和肌内(IM)的疗法。(A)使用两种单克隆抗体(RVC20+RVC58)的混合物，在感染后8天开始的与一次或两次IM注射相结合的ICV疗法的实验计划。(B、D)来自实验组的小鼠的存活率：未处理(B)，与一次IM注射相结合的ICV，与两次IM注射相结合的ICV，使用LALA单克隆抗体与一次IM注射相结合的ICV，以及使用针对呼吸道合胞病毒的单克隆抗体与一次IM注射相结合的ICV(D)。(C、E)来自不同实验组的小鼠的体重：未处理(C)和经处理(E)。(F)来自不同实验组的感染小鼠的临床体征概况。每个条件对应于5只小鼠。
图9：晚期狂犬病毒感染中采用脑室内(ICV)和肌内(IM)疗法处理的小鼠的血清学分析和分子分析。(A-B)在来自不同组的小鼠中检测到的小鼠中和抗体(A)和人抗体(B)：未处理，与一次IM注射相结合的ICV，与两次IM注射相结合的ICV，使用LALA单克隆抗体与一次IM注射相结合的ICV，以及使用针对呼吸道合胞病毒的单克隆抗体与一次IM注射相结合的ICV。(C)在来自不同组的小鼠的脑中检测狂犬病毒。(D-J)来自不同组的小鼠的脑中的趋化因子、细胞因子和抗病毒介体的相对定量。在死亡的那一刻(实心方块)或在感染后61天对幸存者(空心方块)收集样品。*表示P<0.05，利用逐组比较(REST
-MCS)确定。
图10：晚期狂犬病毒感染中采用脑室内(ICV)和肌内(IM)疗法处理的小鼠的组织学分析。来自不同组的小鼠的脑中炎症强度(通过lba1+小胶质细胞检测测量)和狂犬病毒的存在：未感染(A)，未感染且经处理(B)，已感染且未治疗(C)，已感染且在感染后(p.i.)第7天采用与一次IM注射相结合的ICV处理(D)，已感染且在p.i.第8天采用与一次IM注射相结合的ICV处理(E)，已感染且在p.i.第8天采用与两次IM注射相结合的ICV处理(F)，已感染且在p.i.第8天采用使用LALA单克隆抗体与一次IM注射相结合的ICV处理(G)，以及已感染且在p.i.第8天采用与一次IM相结合的ICV处理。图中指示了每个条件下的动物数量。与图7-图9相关。
实施例
在下文中，呈现了说明本发明的各种实施例和方面的具体实例。然而，本发明的范围不应受到本文所述的具体实施方式的限制。给出以下制备和实例以使本领域技术人员能够更清楚地理解和实践本发明。然而，本发明的范围不受所示例的实施方式的限制，其仅意图作为本发明的单个方面的说明，并且功能上等效的方法在本发明的范围内。实际上，根据前面的描述、附图和以下实施例，除了本文描述的修改之外，本发明的各种修改对于本领域技术人员而言都将变得显而易见。所有这些修改都落入所附权利要求的范围内。
实施例1：对在小鼠中建立(致命性)RABV疾病的模型的表征
为了研究抗狂犬病毒属病毒抗体是否在体内显示出对致命性RABV感染的中和活性，开发了野生型小鼠(BALB/c)中RABV感染的模型。
为此，使用了获自在泰国(Tha)被狂犬咬伤的人的脑的RABV株。简而言之，以100μl的总体积向野生型小鼠(Balb/c)的两条后腿的腓肠肌中肌内给予(每条腿注射2次25μl))Tha RABV株(4000FFU，病灶形成单位)。此后，对动物进行监测并在发生临床狂犬病症状(如瘫痪、嗜睡、皮毛褶皱)时将其处以安乐死。
处死后，移除脑以量化CNS组织中的病毒载量。将脑移除并分成两个半球；一个半球固定在4％福尔马林中，而另一个半球储存在-80℃下。使用trizol和苯酚:氯仿法从在-80℃下储存的脑中提取总RNA。根据制造商的说明书，使用RNeasy Mini试剂盒(74104,Qiagen)在透明的上层水层上进行RNA分离。使用RT2 First Strand(330401,Qiagen)将总RNA逆转录为第一链cDNA。使用热循环仪(7500t实时PCR系统,Applied Biosystems)在96孔PCR板中以每次反应终体积20μL进行qPCR，重复三次。简而言之，将5μL cDNA(25ng)添加到15μL的预混液中，该预混液包含10μL QuantiTect SYBR Green PCR试剂盒(204143,Qiagen)和5μL无核酸酶的水，其中引物的终浓度为0.5μM。扩增条件如下：95℃15min，94℃15s和60℃1min的45个循环；然后是60℃到95℃的熔解曲线。核蛋白基因用于脑中病毒载量的定量，其通过使用包含核蛋白序列(范围为108至101个拷贝)的八种已知量的质粒的标准曲线，通过线性回归进行评估。用于扩增的引物如下：正向引物5’-CTG ACG TAG CAC TGGCAG AC-3’(SEQ ID NO:225)和反向引物5’-AGT CGACCT CCG TTC ATC AT-3’(SEQ ID NO:226)。扩增子的长度为117个核苷酸。
结果在图1中显示。在RABV注射后，动物持续失去体重，并且所有动物在暴露于RABV后第10天就患病而死(succumbed)(图1A-图1B)。CNS组织中病毒的定量显示，病毒分别在第4天和第5天出现在脑干和大脑皮层中(图1C)。在暴露于RABV之后第8天出现了疾病的首发明显症状(麻痹、嗜睡、皮毛褶皱)(图1D)。
实施例2：抗狂犬病毒属病毒抗体的外周递送对已建立的RABV疾病的作用
在实施例1中描述的模型中，在RABV暴露后的不同时间点评估肌内给予抗狂犬病毒属病毒抗体的治疗潜力。为此，在RABV暴露后的不同时间点，即，注射致死剂量(4000FFU)的Tha RABV株后第2、4、6或8天(图2A)，不同组的小鼠(每组n＝5)接受1:1组合的RVC58+RVC20抗狂犬病毒属病毒人单克隆抗体的单一i.m.剂量(2+2或20+20mg/kg，在两条后腿的每个腓肠肌中注射两次25μl)。此外，一个对照组未暴露于RABV，而另一个对照组在RABV暴露后未接受RVC58+RVC20抗狂犬病毒属病毒人单克隆抗体的治疗。观察并记录所有动物的体重和存活率。处死后，移除脑并收集每只动物的血液样品。
通过心脏穿刺收集血液样品，并在4℃下30分钟期间以2,000×g进行凝结和离心后回收血清。将血清样品储存在-20℃下，直至分析。通过改编的快速荧光灶抑制试验(RFFIT)测量96孔板的小鼠中和抗体水平(Bourhy H,Sureau P(1990)Laboratory methodsfor rabies diagnosis.Paris:Institut Pasteur.pp.191–3；Feyssaguet M,Dacheux L,Audry L,Compoint A,Morize JL,等人(2007)Multicenter comparative study of a newELISA,PLATELIARABIES II,for the detection and titration of anti-rabiesglycoprotein antibodies and comparison with the rapid fluorescent focusinhibition test(RFFIT)on human samples from vaccinated and non-vaccinatedpeople.Vaccine 25:2244–51)。简而言之，将恒定剂量的攻击病毒标准株(CVS)与稀释的测试血清孵育。内部参考血清已根据国际标准品进行了校准。孵育血清/病毒混合物，并添加BSR细胞(BHK-21细胞的克隆)。孵育24小时后，丙酮固定单层，并用荧光抗核衣壳抗体(Chemicon)染色。以IU/ml为单位的结果是独立重复测试的平均值。
标准ELISA用于测定血清人抗体与RABV G蛋白(CVS-11)的结合。简而言之，用5μg/ml的RABV G蛋白包被ELISA板，用PBS中的10％FCS封闭，与血清或人抗体一起孵育，并洗涤。通过与缀合AP的山羊抗人IgG(Southern Biotech)孵育来检测结合的抗体。然后将板洗涤，加入底物(p-NPP,Sigma)，并在405nm下读取板。使用基于人IgG1单克隆抗体的内标进行定量。
将脑移除并分成两个半球；一个半球固定在4％福尔马林中，而另一个半球储存在-80℃下。使用trizol和苯酚:氯仿法从在-80℃下储存的脑中提取总RNA。根据制造商的说明书，使用RNeasy Mini试剂盒(74104,Qiagen)在透明的上层水层上进行RNA分离。使用RT2First Strand(330401,Qiagen)将总RNA逆转录为第一链cDNA。使用热循环仪(7500t实时PCR系统,Applied Biosystems)在96孔PCR板中以每次反应终体积20μL进行qPCR，重复三次。简而言之，将5μL cDNA(25 ng)添加到15μL的预混液中，该预混液包含10μL QuantiTectSYBR Green PCR试剂盒(204143,Qiagen)和5μL无核酸酶的水，其中引物的终浓度为0.5μM。扩增条件如下：95℃15 min，94℃15s和60℃1 min的45个循环；然后是60℃到95℃的熔解曲线。核蛋白基因用于脑中病毒载量的定量，其通过使用包含核蛋白序列(范围为108至101个拷贝)的八种已知量的质粒的标准曲线，通过线性回归进行评估。用于扩增的引物如下：正向引物5’-CTG ACG TAG CAC TGG CAG AC-3’(SEQ ID NO:225)和反向引物5’-AGT CGACCTCCG TTC ATC AT-3’(SEQ ID NO:226)。扩增子的长度为117个核苷酸。使用GAPDH基因作为参考，选择小鼠基因靶标以定量脑中的宿主炎症介体转录物(249900,Qiagen)。
结果在图2和图3中显示。与实施例1相似，在感染后第10天，所有感染但未处理的对照动物都患病死于致死剂量(4000 FFU)的Tha RABV株(图2B-图2C)。当以2+2 mg/kgRVC58+RVC20给予时，人单克隆抗体在RABV感染后2或4天给予时提供适度的作用，而在第6天或第8天给予抗体并不预防发病和死亡(图2D-图2E)。当以20+20 mg/kg RVC58+RVC20给予时，人单克隆抗体在感染后2或4天给予时几乎保护所有动物免于发病和死亡，而在第6天给予时则显示出适度的作用。然而，在第8天给予抗体并不预防发病和死亡(图2F-图2G)。监测存活的动物直至第100天，并且不再发展疾病体征。这些数据表明，在RABV感染后第2天或第4天首次(也是唯一)处理的动物中，即使非常低的抗体剂量也至少会导致适度的治疗效力。当在RABV感染后第6天(第一次也是唯一一次)对动物进行处理时，需要更高剂量的抗体才能实现适度的治疗效果。然而，如果仅在RABV感染后第8天才给予抗体，则低剂量或高剂量的抗体都是不够的。
另外，在处死之日(死亡或存活动物观察期末，即第100天；图3A-图3B)，测量动物血清中的中和抗体水平以及人抗体水平)。然而，在外周血中发现的这种高水平的中和抗体不能预防在第8天接受中和抗体的动物的发病和死亡。
对脑中存在的病毒mRNA的测量清楚地表明，在存活的动物的脑中未检测到病毒(图3C)。相反，在所有患病死亡的动物中，在脑中都可检测到病毒，且在经处理的患病而死的动物中仅观察到RABV病毒滴度的部分降低(图3C)。
最后，测量脑中的CCL5(趋化因子(C-C基序)配体5，也称为RANTES(调节激活，正常T细胞表达和分泌))和CXCL10(C-X-C基序趋化因子′I0，也称为干扰素γ诱导蛋白10(IP-10))mRNA水平揭示了患病动物中CCL5和CXCL10 mRNA的水平升高，其中在第6天或第8天处理的患病而死的动物中观察到了最高水平(图3D-图3F)。这些结果表明，如通过CCL5和CXCL10所测量的，用RVC58+RVC20人单克隆抗体进行的治疗不抑制炎症的激活。
综上所述，这些结果表明，即使血液中存在高浓度的中和抗体也不足以防止发病和死亡。具体地，在所有患病而死的动物中，在CNS中均可检测到RABV——而在存活的动物中未检测到RABV。然而，不受任何理论的束缚，抗体不能穿越血脑屏障，因此，结果表明，外周地给予的中和抗体和内源产生的中和抗体不能“达到”(并中和)CNS中的病毒。然而，特别是在注射RABV后第6天和第8天，在CNS中可检测到病毒(如实施例1中图1C所示)。不受任何理论的束缚，在第6天或第8天给予的抗体不再能够中和已经位于CNS中的病毒，并且由于血脑屏障，在CNS外的抗体“无法达到”。
实施例3：CNS内递送抗狂犬病毒属病毒抗体对已建立的RABV疾病的作用
鉴于实施例2的结果，研究了在不同时间点CNS内给予抗狂犬病毒属病毒抗体的作用。
对于CNS内给予，对小鼠配备了微型泵。微量输注泵REF SMP-300(iPrecio,日本)用于脑室内递送。对该装置进行编程以在不同时间点启动、停止和递送不同剂量或仅递送一个连续剂量的能力使这些泵很理想地适合监测药物递送的量。使用基于PC的应用软件[iPrecio管理软件IMS-300,iPrecio,日本]对泵进行编程。该装置包含通过柔性管连接到套管的微量输注泵[Alzet脑输注试剂盒3,0008851,Durect公司,美国]，通过立体定位手术插入该微量输注泵，以通过脑室内途径递送所选的溶液。泵在手术前启动。
所有手术程序和术后护理均由巴斯德研究院动物护理和使用委员会(AnimalCare and Use Committee of Institut Pasteur)(巴黎,法国)审查并批准，并根据欧盟指令(European Directive)86/609-2010/63/UE指南实施动物实验。用氯胺酮(100mg/kg,i.p.)和甲苯噻嗪(10mg/kg,i.p.)麻醉雌性两个月大的BALB/c小鼠。使用轻柔的脚趾捏缩反射来监测镇静作用。通过恒温调节的加热垫提供温度调节。切开前将头部剃去毛发并用碘清洗。切开皮肤(约1cm)并从颅骨表面去除所有软组织后，确定套管相对于前囟的放置。使用为啮齿类动物手术设计的电池操作的钻孔机穿过颅骨钻了1mm的孔洞(BrendaM.Geiger,Lauren E.Frank,Angela D.Caldera-Siu,and Emmanuel N.Pothos.SurvivableStereotaxic Surgery in Rodents.J Vis Exp.2008；(20):880)。注意不要使钻头穿透脑膜或血管。根据Franklin和Paxinos,1997(The Mouse Brain in StereotaxicCoordinates,Academic Press)建立立体定位坐标。在以下立体定位坐标处插入直径为0.31mm的套管：前-后(相对于前囟)：-0.5mm；中间-外侧：+1mm；背-腹(距脑表面)：-2mm，并用水泥固定植入物。将泵皮下植入背外侧部位。
手术结束时，给予0.9％生理盐水的弹丸(在将体液温热至正常体温后1ml s.c.)以防止脱水。在手术后的第一天每日两次给予丁丙诺啡(0.1-0.5mg/kg s.c.)。手术后，将动物单独饲养。在进行病毒攻击之前，至少要有一周的时间用来恢复。
溶液以1μl/h的流速给予20天。泵中的溶液每4天更换一次。动物接受PBS直到实验开始。
实验结束时，对动物实施安乐死，将脑移除并分成两个半球；一个半球固定在4％福尔马林中，而另一个半球储存在-80°下。
人单克隆抗体的脑室内递送
在用Tha RABV株(4000FFU；如上所述)进行肌内攻击之前，植入脑输注泵，以允许脑室内(icv)给予抗体。RABV感染后六天(具体是在出现首发症状之前)，动物开始通过植入的泵接受2+2mg/kg/天的RVC58+RVC20人单克隆抗体或PBS(对照动物)20天(图4A)。作为另外的对照，对配备泵的未感染动物也进行了相同的实验方法，以评估脑室内给予抗体或PBS的作用。
结果在图4中显示。仅接受通过icv给予的PBS的感染小鼠不存活(图4B-图4C)。然而，尽管将抗体直接递送到CNS中，但该处理仅提供了部分效力，从而导致5只感染小鼠中有3只存活(图4D-图4E)。这些数据表明，在出现症状时(例如，在RABV注射后第8天)进一步延长脑室内(icv)给予的开始可能作用甚至更小。
实施例4：CNS内和外周组合递送抗狂犬病毒属病毒抗体对已建立的RABV疾病的作
用
鉴于实施例2和3的结果，研究了抗狂犬病毒属病毒抗体的外周和CNS内递送的组合方法。
为此，如实施例3中描述的，在用Tha RABV株(4000FFU)肌内攻击前7天植入脑输注泵，以允许脑室内(ICV)给予抗体。RABV感染后六天(具体是在出现首发症状之前)，动物开始通过植入的泵接受2+2mg/kg/天的RVC58+RVC20人单克隆抗体或PBS(对照动物)20天(图4A)。在第6天还给予动物RVC58+RVC20(以20mg/kg+20mg/kg)的单次肌内(IM)注射。
观察并记录所有动物的体重和存活率。在处死后，移除脑并收集每只动物的血液样品。
通过心脏穿刺收集血液样品，并在4℃下30分钟期间以2,000×g进行凝结和离心后回收血清。将血清样品储存在-20℃下，直至分析。
通过改编的快速荧光灶抑制试验(RFFIT)测量96孔板的小鼠中和抗体水平(Bourhy H,Sureau P(1990)Laboratory methods for rabies diagnosis.Paris:Institut Pasteur.pp.191–3；Feyssaguet M,Dacheux L,Audry L,Compoint A,MorizeJL,等人(2007)Multicenter comparative study of a new ELISA,PLATELIARABIES II,for the detection and titration of anti-rabies glycoprotein antibodies andcomparison with the rapid fluorescent focus inhibition test(RFFIT)on humansamples from vaccinated and non-vaccinated people.Vaccine 25:2244–51)。简而言之，将恒定剂量的攻击病毒标准株(CVS)与稀释的测试血清孵育。内部参考血清已根据国际标准品进行了校准。孵育血清/病毒混合物，并添加BSR细胞(BHK-21细胞的克隆)。孵育24小时后，丙酮固定单层，并用荧光抗核衣壳抗体(Chemicon)染色。以IU/ml为单位的结果是独立重复测试的平均值。
标准ELISA用于测定血清人抗体与RABV G蛋白(CVS-11)的结合。简而言之，用5μg/ml的RABV G蛋白包被ELISA板，用PBS中的10％FCS封闭，与血清或人抗体一起孵育，并洗涤。通过与缀合AP的山羊抗人IgG(Southern Biotech)孵育来检测结合的抗体。然后将板洗涤，加入底物(p-NPP,Sigma)，并在405nm下读取板。使用基于人IgG1单克隆抗体的内标进行定量。
将脑移除并分成两个半球；一个半球固定在4％福尔马林中，而另一个半球储存在-80℃下。使用trizol和苯酚:氯仿法从在-80℃下储存的脑中提取总RNA。根据制造商的说明书，使用RNeasy Mini试剂盒(74104,Qiagen)在透明的上层水层上进行RNA分离。使用RT2First Strand(330401,Qiagen)将总RNA逆转录为第一链cDNA。使用热循环仪(7500t实时PCR系统,Applied Biosystems)在96孔PCR板中以每次反应终体积20μL进行qPCR，重复三次。简而言之，将5μL cDNA(25ng)添加到15μL的预混液中，该预混液包含10μL QuantiTectSYBR Green PCR试剂盒(204143,Qiagen)和5μL无核酸酶的水，其中引物的终浓度为0.5μM。扩增条件如下：95℃15min，94℃15s和60℃1min的45个循环；然后是60℃到95℃的熔解曲线。核蛋白基因用于脑中病毒载量的定量，其通过使用包含核蛋白序列(范围为108至101个拷贝)的八种已知量的质粒的标准曲线，通过线性回归进行评估。用于扩增的引物如下：正向引物5’-CTG ACG TAG CAC TGG CAG AC-3’(SEQ ID NO:225)和反向引物5’-AGT CGACCTCCG TTC ATC AT-3’(SEQ ID NO:226)。扩增子的长度为117个核苷酸。使用GAPDH基因作为参考，选择小鼠基因靶标以定量脑中的宿主炎症介体转录物(249900,Qiagen)。
结果在图4和图5中显示。出人意料的是，组合给予至CNS中和外周中提供了保护，使5只感染的小鼠中的全部5只免受死亡(图4D)和发病(图4E)的作用。值得注意的是，这些数据显示了组合给予至CNS中和外周中的显著作用——因为仅向外周给予(在RABV感染后第6天)仅保护了五只小鼠中的一只(实施例2，图2F)，而向CNS给予仅保护五只小鼠中的三只(实施例3，图4D)。
再次，在处死之日(死亡或存活动物观察期末，即第100天；图5A-图5B)，测量动物血清中的中和抗体水平以及人抗体水平)。在血液中发现了高水平的中和抗体，其与ICV和IM注射单克隆抗体导致小鼠抗体的活性产生和人抗体的持久性的组合相对应。
与实施例2类似，对病毒mRNA的测量表明，在研究结束时(即感染后100天)，在存活的动物的CNS中未检测到病毒(图5C)。
如在第100天在抗体处理的存活动物中测量并且与未感染的对照动物相比，没有证据表明炎症的激活(如通过CCL-5和CXCL-10mRNA水平测量)(图5D-图5H)。这些结果表明，存活的动物在研究结束时未显示出CNS炎症的体征。
实施例5：RABV感染后第7天或第8天CNS内和外周组合递送抗狂犬病毒属病毒抗体
对已建立的RABV疾病的作用
鉴于实施例4的显著结果，测试了这样的假设：当在以后的时间点(在RABV感染后)开始时，将抗狂犬病毒属病毒抗体组合给予至CNS和外周中也是有效的。
为此，重复实施例4中描述的实验(相同条件，相同剂量)，唯一的不同是在RABV感染后第7天或第8天开始icv给予(达20天)，并在icv给予的第一天(分别是RABV感染后的第7天或第8天)通过单次注射进行i.m.给予(图6A)。值得注意的是，在第8天，所有动物均出现明显的疾病症状，即麻痹和/或疾病(见实施例1，图1D)。
结果在图6和图7中显示。令人惊讶的是，在第7天所有经处理动物的均存活。此外，在第8天所有经处理的动物都存活到第42天(当一只动物患病而死时)，即，在第8天那些经处理的5只动物中有4只长期存活(图6D-图6E)。在d-8组中，在存活的动物中，在第8天呈现的所有狂犬病症状在第12天消失(图6F)。
对脑中病毒mRNA的测量表明，在研究结束时未在存活动物的CNS中检测到病毒。此外，在抗体处理的存活动物中并且与未感染的对照动物相比，没有证据表明炎症激活(如通过CCL-5和CXCL10 mRNA水平测量)(图7D-图7E)。这些结果表明，存活的动物在研究结束时未显示CNS炎症的体征。该实验的结果清楚地表明，将抗狂犬病毒属病毒抗体组合给予至CNS中和外周中在治疗有症状的狂犬病毒属病毒感染(如狂犬病)上是有效的。
实施例6：对已建立的RABV疾病缺乏效应子功能的抗狂犬病毒属病毒抗体的CNS内
和外周组合递送
为了解RVC58+RVC20人单克隆抗体的治疗活性是否还依赖于Fc依赖性效应子功能(即抗体依赖性细胞的细胞毒性、抗体依赖性细胞的吞噬作用和/或补体依赖性的细胞毒性)，IgG1 RVC58+RVC20人单克隆抗体的Fc区经工程改造，以将“LALA”突变(CH2 4、CH2 5；例如，L234A、L235A)引入抗体的重链中。为了获得LALA变体，通过采用定点诱变，用丙氨酸取代天然亮氨酸，使每条重链在CH2结构域的氨基酸4和5处突变。“LALA”突变显示废除了与补体和Fc-γ受体的结合。此外，已知该突变不改变人抗体的体内药代动力学。
为此，在用Tha RABV株(4000FFU)进行肌内攻击之前7天，植入脑输注泵，以允许如上所述的抗体的脑室内(ICV)给予。感染后八天(即，当所有动物都发展出狂犬病症状时)，动物通过植入的泵开始接受20天的2+2mg/kg/天的RVC58+RVC20人单克隆抗体或其LALA变体(即，与RVC58和RVC20的区别仅在于重链Fc区中的“LALA”突变(L234A、L235A)的抗体)。另外，在相同条件下，对照组动物接受4mg/kg的对RSV(呼吸道合胞病毒)的融合蛋白具有特异性的对照人单克隆抗体(图8A)。在第8天还对动物给予了单次匹配的肌内(IM)注射：RVC58+RVC20(以20mg/kg+20mg/kg)、RVC58-LALA+RVC20-LALA(以20mg/kg+20mg/kg)、或对照RSV人单克隆抗体(以40mg/kg)。在第8天也对另一组动物给予了RVC58+RVC20(以20mg/kg+20mg/kg)的肌内(IM)注射，而另外一组是在第30天(图8A)。
结果在图8和图9中显示。确认上述结果后，在第8天开始icv/i.m.组合给予RVC58+RVC20人单克隆抗体使仅接受一次IM剂量的组中所有(5只中的5只)动物免受死亡和发病，并且使接受两次IM剂量的组中所有动物(5只中的5只)免受死亡和发病(图8D-图8E)。另外，又是在存活的动物中，在第8天呈现的所有症状在第12天都消失了(图8F)。
令人惊讶的是，在第8天开始的采用具有“LALA”突变的抗体(RVC58-LALA+RVC20-LALA人单克隆抗体；缺乏效应子功能)的组合治疗(即ICV+IM给予)使5只动物中的全部5只免受死亡和发病(图8D-图8E)。值得注意的是，在存活的动物中，第8天呈现的所有症状在第11天都消失了，即，与使用Fc-效应子功能的RVC58+RVC20人单克隆抗体所观察到的症状相比，症状解决(resolution)的出现早了一天(图8F)。
这些结果表明RVC58+RVC20人单克隆抗体的治疗活性不依赖于抗体效应子功能。这一发现是出乎意料的，因为在大多数神经元细胞已经被感染时才给予抗体。不受任何理论的束缚，可能的解释可能是这些抗体的治疗活性唯一地取决于对病毒进入的中和。然而，其它机制也可能促成了所观察到的体内效力。
另外，在处死之日(死亡或存活动物观察期末，即第61天；图9A-图9B)，测量动物血清中的中和抗体水平以及人抗体水平)。通过改编的快速荧光灶抑制试验(RFFIT)测量96孔板的小鼠中和抗体水平(Bourhy H,Sureau P(1990)Laboratory methods for rabiesdiagnosis.Paris:Institut Pasteur.pp.191–3；Feyssaguet M,Dacheux L,Audry L,Compoint A,Morize JL,等人(2007)Multicenter comparative study of a new ELISA,PLATELIA RABIES II,for the detection and titration of anti-rabiesglycoprotein antibodies and comparison with the rapid fluorescent focusinhibition test(RFFIT)on human samples from vaccinated and non-vaccinatedpeople.Vaccine 25:2244–51)。简而言之，将恒定剂量的攻击病毒标准株(CVS)与稀释的测试血清孵育。内部参考血清已根据国际标准品进行了校准。孵育血清/病毒混合物，并添加BSR细胞(BHK-21细胞的克隆)。孵育24小时后，丙酮固定单层，并用荧光抗核衣壳抗体(Chemicon)染色。以IU/ml为单位的结果是独立重复测试的平均值。
标准ELISA用于测定血清人抗体与RABV G蛋白(CVS-11)的结合。简而言之，用5μg/ml的RABV G蛋白包被ELISA板，用PBS中的10％FCS封闭，与血清或人抗体一起孵育，并洗涤。通过与缀合AP的山羊抗人IgG(Southern Biotech)孵育来检测结合的抗体。然后将板洗涤，加入底物(p-NPP,Sigma)，并在405nm下读取板。使用基于人IgG1单克隆抗体的内标进行定量。
在存活的动物中发现了在外周血中出现的高水平中和抗体，表明感染产生了针对病毒的强大免疫学响应。在存活的动物的外周血中出现了高水平的人抗体，这反映了这些抗体在最后一次注射后超过30天长期持久存在。进一步地，通过IM途径注射的抗体也在循环血液中发现(如通过接受一次和2次IM剂量的RVC58+RVC20人单克隆抗体的动物之间的比较所证明)(图9B)。
对脑中存在的病毒mRNA的测量清楚地表明，在存活的动物的脑中未检测到病毒(图9C)。相反，在所有患病死亡的动物中，在脑中都可检测到病毒，且在经处理的患病而死的动物中仅观察到RABV病毒滴度的部分降低(图9C)。
最后，对脑中IFN-β、干扰素刺激基因15(ISG15)、黏液病毒抗性蛋白1(MxA，是干扰素诱导的抗病毒响应的关键介体)、CCL5、CXCL10、TNF-α、IL-1-β和IL-6(它们指示炎症)mRNA水平的测量揭示了患病动物中升高水平的IFN-β、ISG15、MxA、CCL-5、CXCL-10、TNF-α、IL1-β和IL-6mRNA水平(图9D-图9K)。然而，这些基因在经处理小鼠中的表达水平与对照(未感染)小鼠类似。这些结果表明，采用RVC58+RVC20人单克隆抗体治疗抑制了存活动物中炎症的激活。要注意到的有趣的一点是，与接受一次IM剂量的RVC58+RVC20人单克隆抗体的小鼠相比，接受一次IM剂量的RVC58-LALA+RVC20-LALA人单克隆抗体的小鼠或接受2次IM剂量的RVC58+RVC20人单克隆抗体的小鼠显示出这些基因的转录激活的水平尤其低。
在研究结束时，对脑样品进行炎症和进行病毒检测的组织学分析表明，在用RVC58+RVC20人单克隆抗体处理的小鼠中，在没有检测到病毒的情况下观察到了低水平的炎症。相反，用LALA版本的抗体(RVC58-LALA+RVC20-LALA人单克隆抗体)处理的大多数动物均未显示出炎症的组织病理学体征(图10)。
该实验表明，抗狂犬病毒属病毒抗体对有症状的狂犬病毒属病毒感染(如狂犬病)的治疗活性取决于基于外周和CNS途径的独特给予方式，以及取决于其作用的Fc依赖性抗病毒机制(一种或多种)。
序列的表格和SEQ ID编号(序列表)：
序列表
<110> 胡默波斯生物医学公司
巴斯德研究院
<120> 用于治疗狂犬病毒属病毒感染的抗体和方法
<130> HB01P036WO1
<150> PCT/EP2018/078751
<151> 2018-10-19
<160> 226
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVA122 CDRH1 aa
<400> 1
Gly Asp Ser Met Asn Asn Phe Tyr
1 5
<210> 2
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVA122 CDRH2 aa
<400> 2
Ile Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr
1 5
<210> 3
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVA122 CDRH3 aa
<400> 3
Ala Arg Asp Ser Gly Asp Tyr Val Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVA122 CDRL1 aa
<400> 4
Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Tyr
1 5
<210> 5
<400> 5
000
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVA122 CDRL2长aa
<400> 6
Leu Ile Tyr Lys Ser Asp Lys Arg Pro
1 5
<210> 7
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVA122 CDRL3 aa
<400> 7
Ala Ala Trp Asp Asn Arg Leu Ser Gly Trp Leu
1 5 10
<210> 8
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVA122 CDRH1 nuc
<400> 8
ggtgactcca tgaataattt ctac 24
<210> 9
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVA122 CDRH2 nuc
<400> 9
atctattaca gtgggaccac c 21
<210> 10
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVA122 CDRH3 nuc
<400> 10
gcgagagact ccggtgacta cgtcagctac tactattatg gtatggacgt c 51
<210> 11
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVA122 CDRL1 nuc
<400> 11
agctccaaca tcggaagtaa ttat 24
<210> 12
<400> 12
000
<210> 13
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVA122 CDRL2长nuc
<400> 13
cttatttaca agagtgataa gcggccc 27
<210> 14
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVA122 CDRL3 nuc
<400> 14
gcagcatggg ataacaggct gagtggttgg ctc 33
<210> 15
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVA122重链aa
<400> 15
Gln Val His Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Asp Ser Met Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Ile Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Val Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Ser Gly Asp Tyr Val Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Pro Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 16
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVA122轻链aa
<400> 16
Gln Ser Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ala Ser Asp Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Lys Ser Asp Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Thr Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asn Arg Leu
85 90 95
Ser Gly Trp Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 17
<211> 370
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVA122重链nuc
<400> 17
caggtgcacc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtga ctccatgaat aatttctact ggggctggat ccggcagccc 120
gcagggaagg gactggagtg gattggatat atctattaca gtgggaccac caactacaac 180
ccctccctca agagtcgagt caccatatca atagacacgt ccaagaacca attctccctg 240
aaggtgaact ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt attgtgcgag agactccggt 300
gactacgtca gctactacta ttatggtatg gacgtctggg gcccagggac cacggtcacc 360
gtctcctcag 370
<210> 18
<211> 331
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVA122轻链nuc
<400> 18
cagtctgtgc tgactcagtc accctcagcg tctgataccc ccgggcagag ggtcaccatc 60
tcttgttctg gaagcagctc caacatcgga agtaattatg tgtattggta ccagcagttc 120
ccaggaacgg cccccaaact ccttatttac aagagtgata agcggccctc aggggtccct 180
gaccgattct ctggctccac gtctggcacc tcagcctccc tggccatcag tgggctccgg 240
tccgaagatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggata acaggctgag tggttggctc 300
ttcggcggag ggacgaagct gaccgtccta g 331
<210> 19
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVA144 CDRH1 aa
<400> 19
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Thr Ile Phe Tyr
1 5 10
<210> 20
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVA144 CDRH2 aa
<400> 20
Val Tyr Tyr Asn Gly His Thr
1 5
<210> 21
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVA144 CDRH3 aa
<400> 21
Ala Arg Pro Ser Thr Tyr Asp Tyr Ser Ile Gly Arg
1 5 10
<210> 22
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVA144 CDRL1 aa
<400> 22
Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp
1 5
<210> 23
<400> 23
000
<210> 24
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVA144 CDRL2长aa
<400> 24
Leu Ile Tyr Gly Asn Thr Lys Arg Pro
1 5
<210> 25
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVA144 CDRL3 aa
<400> 25
Gln Ser Phe Asp Ser Ser Leu Ser Ala Trp Val
1 5 10
<210> 26
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVA144 CDRH1 nuc
<400> 26
ggtggttcca tcagcagtac tattttctac 30
<210> 27
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVA144 CDRH2 nuc
<400> 27
gtctattata atggacacac c 21
<210> 28
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVA144 CDRH3 nuc
<400> 28
gcgagaccct caacatatga ctacagtatt gggcgc 36
<210> 29
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVA144 CDRL1 nuc
<400> 29
agctccaaca tcggggcagg ttatgat 27
<210> 30
<400> 30
000
<210> 31
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVA144 CDRL2长nuc
<400> 31
ctcatctatg gtaacaccaa gcggccc 27
<210> 32
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVA144 CDRL3 nuc
<400> 32
cagtcctttg acagcagcct gagtgcttgg gta 33
<210> 33
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVA144重链aa
<400> 33
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Thr
20 25 30
Ile Phe Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Val Tyr Tyr Asn Gly His Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Ala Ile Ser Ile Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Arg Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Pro Ser Thr Tyr Asp Tyr Ser Ile Gly Arg Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 34
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVA144轻链aa
<400> 34
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Arg Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Thr Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Leu Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Phe Asp Ser Ser
85 90 95
Leu Ser Ala Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 35
<211> 361
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVA144重链nuc
<400> 35
cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cctcggagac cctgtccctc 60
acttgcactg tctctggtgg ttccatcagc agtactattt tctactgggg ctggatccgc 120
cagcccccag ggaagggact ggagtggatt gggagtgtct attataatgg acacacctac 180
tacaatccgt ccctcaagag tcgagtcgcc atatccattg acaagtccaa gaaccagttc 240
tccctgaggc ttaactctgt gaccgccgcg gacacggctg tatattactg tgcgagaccc 300
tcaacatatg actacagtat tgggcgctgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
g 361
<210> 36
<211> 334
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVA144轻链nuc
<400> 36
cagtccgtgc tgacgcagcc gccctcagtg tctcgggccc cagggcagag ggtcaccatc 60
tcctgcactg ggagcagctc caacatcggg gcaggttatg atgtccactg gtaccagcaa 120
cttccaggaa cagcccccaa actcctcatc tatggtaaca ccaagcggcc ctcaggggtc 180
cctgaccgat tctctggctc caagtctggc acctcagcct ccctggccat cactgggctc 240
ctgactgagg atgaggctga ttattactgc cagtcctttg acagcagcct gagtgcttgg 300
gtattcggcg gagggaccaa actgaccgtc ctgg 334
<210> 37
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB185 CDRH1 aa
<400> 37
Gly Ala Pro Val Ser Gly Val Asn Ser Tyr
1 5 10
<210> 38
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB185 CDRH2 aa
<400> 38
Ile Lys Tyr Ser Gly Ser Thr
1 5
<210> 39
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB185 CDRH3 aa
<400> 39
Ala Arg Gln Ser Thr Met Thr Gly Arg Asp Tyr
1 5 10
<210> 40
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB185 CDRL1 aa
<400> 40
Arg Ser Asn Ile Gly Ser His Pro
1 5
<210> 41
<400> 41
000
<210> 42
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB185 CDRL2长aa
<400> 42
Leu Ile Tyr Gly Asp Ser Gln Arg Pro
1 5
<210> 43
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB185 CDRL3 aa
<400> 43
Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly Leu Trp Val
1 5 10
<210> 44
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB185 CDRH1 nuc
<400> 44
ggtgcccccg tcagtggtgt taactcctac 30
<210> 45
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB185 CDRH2 nuc
<400> 45
atcaagtaca gtgggagcac c 21
<210> 46
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB185 CDRH3 nuc
<400> 46
gccagacaaa gtactatgac gggccgggac tac 33
<210> 47
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB185 CDRL1 nuc
<400> 47
agatccaaca tcggaagcca tcct 24
<210> 48
<400> 48
000
<210> 49
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB185 CDRL2长nuc
<400> 49
ctcatctatg gtgatagtca gcgaccc 27
<210> 50
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB185 CDRL3 nuc
<400> 50
gcagcatggg atgacagcct gagtggcctt tgggtg 36
<210> 51
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB185重链aa
<400> 51
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Ala Pro Val Ser Gly Val
20 25 30
Asn Ser Tyr Trp Val Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Ala Thr Ile Lys Tyr Ser Gly Ser Thr His Arg Ser Pro Ser
50 55 60
Leu Arg Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Glu Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gln Ser Thr Met Thr Gly Arg Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 52
<211> 111
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB185轻链aa
<400> 52
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Arg Ser Asn Ile Gly Ser His
20 25 30
Pro Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Ala Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Asp Ser Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Pro Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Ser Gly Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 53
<211> 358
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB185重链nuc
<400> 53
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcagtg tctccggtgc ccccgtcagt ggtgttaact cctactgggt gtggatccgc 120
cagccccccg ggaaggggct ggagtggatt gcgactatca agtacagtgg gagcacccac 180
cgtagcccgt cgctcaggag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaatcagttc 240
tccctggagc tgagctctgt gaccgccgct gacacggctg tatattactg tgccagacaa 300
agtactatga cgggccggga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcag 358
<210> 54
<211> 334
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB185轻链nuc
<400> 54
cagtctgtgc tgactcagcc accctcagcg tctgggaccc ccgggcagag ggtcaccatc 60
tcttgttctg gaagcagatc caacatcgga agccatcctg taaactggta ccagcagctc 120
ccgggagcgg cccccaagct cctcatctat ggtgatagtc agcgaccctc aggggtccct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctggcccc tcagcctccc tggccatcag tggactccag 240
tctgaagatg aggctgatta ttactgtgca gcatgggatg acagcctgag tggcctttgg 300
gtgttcggcg gagggaccaa gctgaccgtc ctaa 334
<210> 55
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB492 CDRH1 aa
<400> 55
Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 56
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB492 CDRH2 aa
<400> 56
Leu Asn Ser Ile Asp His Arg Thr
1 5
<210> 57
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB492 CDRH3 aa
<400> 57
Ala Arg Gly Val Gly Leu Trp Phe Gly Glu Leu Ser Trp Asn Tyr Phe
1 5 10 15
Asp Tyr
<210> 58
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB492 CDRL1 aa
<400> 58
Ser Asn Asp Ile Gly Gly Tyr Asn Tyr
1 5
<210> 59
<400> 59
000
<210> 60
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB492 CDRL2长aa
<400> 60
Met Ile Phe Tyr Val Asn Lys Arg Pro
1 5
<210> 61
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB492 CDRL3 aa
<400> 61
Cys Ser Phe Ala Gly Ser Tyr Ser Leu
1 5
<210> 62
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB492 CDRH1 nuc
<400> 62
ggattcagct ttagcagcta tgcc 24
<210> 63
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB492 CDRH2 nuc
<400> 63
cttaattcta ttgatcatag aaca 24
<210> 64
<211> 54
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB492 CDRH3 nuc
<400> 64
gctcgggggg tgggactatg gttcggtgaa ttatcctgga attactttga ctac 54
<210> 65
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB492 CDRL1 nuc
<400> 65
agcaatgata ttggtggtta taactat 27
<210> 66
<400> 66
000
<210> 67
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB492 CDRL2长nuc
<400> 67
atgatttttt atgtcaataa gcggccc 27
<210> 68
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB492 CDRL3 nuc
<400> 68
tgctcatttg caggcagtta ctcctta 27
<210> 69
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB492重链变体1 aa
<400> 69
Glu Val Gln Leu Met Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Met Arg Leu Tyr Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Leu Asn Ser Ile Asp His Arg Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Val Glu Asp Ser Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Val Gly Leu Trp Phe Gly Glu Leu Ser Trp Asn Tyr Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 70
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB492重链变体2 aa
<400> 70
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Met Arg Leu Tyr Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Leu Asn Ser Ile Asp His Arg Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Val Glu Asp Ser Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Val Gly Leu Trp Phe Gly Glu Leu Ser Trp Asn Tyr Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 71
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB492轻链aa
<400> 71
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Arg Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Asn Asp Ile Gly Gly Tyr
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Met Ile Phe Tyr Val Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Cys Ser Phe Ala Gly Ser
85 90 95
Tyr Ser Leu Phe Gly Arg Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105
<210> 72
<211> 376
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB492重链变体1 nuc
<400> 72
gaggtgcagc tgatggagtc tgggggaggc ctggtacagc cgggggggtc catgagactc 60
tactgtgcag cctctggatt cagctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctcgagtg ggtctcaagt cttaattcta ttgatcatag aacagactat 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa caccctgtat 240
ttacaaatgg acagcctgag agtcgaggac tcggccatgt attactgtgc tcggggggtg 300
ggactatggt tcggtgaatt atcctggaat tactttgact actggggcca gggaaccctg 360
gtcaccgtct cctcag 376
<210> 73
<211> 376
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB492重链变体2 nuc
<400> 73
gaggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc ctggtacagc cgggggggtc catgagactc 60
tactgtgcag cctctggatt cagctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctcgagtg ggtctcaagt cttaattcta ttgatcatag aacagactat 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa caccctgtat 240
ttacaaatgg acagcctgag agtcgaggac tcggccatgt attactgtgc tcggggggtg 300
ggactatggt tcggtgaatt atcctggaat tactttgact actggggcca gggaaccctg 360
gtcaccgtct cctcag 376
<210> 74
<211> 328
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVB492轻链nuc
<400> 74
cagtctgccc tgactcagcc tcgctcagtg tccgggtctc ctggacagtc agtcaccatc 60
tcctgcactg gaaccagcaa tgatattggt ggttataact atgtctcctg gtaccaacaa 120
cacccaggca aagcccccaa actcatgatt ttttatgtca ataagcggcc ctcaggggtc 180
cctgatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240
caggctgagg atgaagctga ttattactgc tgctcatttg caggcagtta ctccttattc 300
ggcagaggga ccaagctgac cgtcctag 328
<210> 75
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC3 CDRH1 aa
<400> 75
Thr Phe Thr Phe Arg Asn Tyr Ala
1 5
<210> 76
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC3 CDRH2 aa
<400> 76
Ile Ser Ala Ser Gly Ser Ser Thr
1 5
<210> 77
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC3 CDRH3 aa
<400> 77
Ala Lys Phe Ala His Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Ser Tyr Phe Asp Ser
1 5 10 15
<210> 78
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC3 CDRL1 aa
<400> 78
Gln Ser Val Asn Ser Asn
1 5
<210> 79
<400> 79
000
<210> 80
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC3 CDRL2长aa
<400> 80
Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala
1 5
<210> 81
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC3 CDRL3 aa
<400> 81
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Val Ser Ile Thr
1 5 10
<210> 82
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC3 CDRH1 nuc
<400> 82
acattcacgt ttagaaacta tgcc 24
<210> 83
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC3 CDRH2 nuc
<400> 83
attagtgcta gtggtagtag cacg 24
<210> 84
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC3 CDRH3 nuc
<400> 84
gcgaaatttg ctcacgattt ttggagtggt tattcttact ttgactcc 48
<210> 85
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC3 CDRL1 nuc
<400> 85
cagagtgtta acagcaac 18
<210> 86
<400> 86
000
<210> 87
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC3 CDRL2长nuc
<400> 87
ctcatctatg gtgcatccac cagggcc 27
<210> 88
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC3 CDRL3 nuc
<400> 88
cagcagtata ataattgggt ttcgatcacc 30
<210> 89
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC3重链aa
<400> 89
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Phe Thr Phe Arg Asn Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Ala Ser Gly Ser Ser Thr Asn Tyr Ala Ala Ser Leu
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Phe Ala His Asp Phe Trp Ser Gly Tyr Ser Tyr Phe Asp Ser
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 90
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC3轻链aa
<400> 90
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Gly Gln Ser Val Asn Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Val Ser
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 91
<211> 370
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC3重链nuc
<400> 91
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ctggtgcagc cgggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctacatt cacgtttaga aactatgcca tgtcctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggactg ggtctcaggg attagtgcta gtggtagtag cacgaattat 180
gcagcctccc tgaagggccg atttaccatc tccagagaca attccaagaa cacattgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtct attactgtgc gaaatttgct 300
cacgattttt ggagtggtta ttcttacttt gactcctggg gccagggaac cctggtcacc 360
gtctcctcag 370
<210> 92
<211> 325
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC3轻链nuc
<400> 92
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccggtca gagtgttaac agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
gggcaggctc ccagactcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataatt gggtttcgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaac 325
<210> 93
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC20 CDRH1 aa
<400> 93
Gly Gly Ser Phe Ser Ser Gly Ser Tyr Ser
1 5 10
<210> 94
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC20 CDRH2 aa
<400> 94
Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr
1 5
<210> 95
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC20 CDRH3 aa
<400> 95
Ala Arg Gly Thr Tyr Ser Asp Phe Trp Ser Gly Ser Pro Leu Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 96
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC20 CDRL1 aa
<400> 96
Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
1 5
<210> 97
<400> 97
000
<210> 98
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC20 CDRL2长aa
<400> 98
Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln
1 5
<210> 99
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC20 CDRL3 aa
<400> 99
Gln Gln Tyr Asp Thr Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 100
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC20 CDRH1 nuc
<400> 100
ggtggctcct tcagcagtgg aagttactcc 30
<210> 101
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC20 CDRH2 nuc
<400> 101
atctattaca gtgggagcac t 21
<210> 102
<211> 48
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC20 CDRH3 nuc
<400> 102
gcgagaggca cgtattccga tttttggagt ggttcccctt tagactac 48
<210> 103
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC20 CDRL1 nuc
<400> 103
cagggcatta gcaattat 18
<210> 104
<400> 104
000
<210> 105
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC20 CDRL2长nuc
<400> 105
ctgatctatg ctgcatccag tttgcaa 27
<210> 106
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC20 CDRL3 nuc
<400> 106
caacagtatg atacttaccc tctcact 27
<210> 107
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC20重链aa
<400> 107
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Phe Ser Ser Gly
20 25 30
Ser Tyr Ser Trp Asn Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Met Ser Val His Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Asn Ser Ile Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Gly Thr Tyr Ser Asp Phe Trp Ser Gly Ser Pro Leu Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 108
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC20轻链aa
<400> 108
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Val Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Asp Thr Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 109
<211> 373
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC20重链nuc
<400> 109
caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctccggtgg ctccttcagc agtggaagtt actcctggaa ctggatccgc 120
cagcacccag ggaagggcct ggagtggatt gggtacatct attacagtgg gagcacttat 180
tacaacccgt ccctcaagag tcgagttacc atgtcagtac acacgtctaa gaaccagttc 240
tccctgaagc tgaactctat aactgccgcg gacacggccg tgtattactg tgcgagaggc 300
acgtattccg atttttggag tggttcccct ttagactact ggggccaggg aaccctggtc 360
accgtctcct cag 373
<210> 110
<211> 322
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC20轻链nuc
<400> 110
gacatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggcattagc aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcaacag cctgcagcct 240
gaagattttg taacttattt ctgccaacag tatgatactt accctctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac 322
<210> 111
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC21 CDRH1 aa
<400> 111
Gly Gly Ser Ile Ser Asn Pro Asn Tyr Tyr
1 5 10
<210> 112
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC21 CDRH2 aa
<400> 112
Ile Tyr Tyr Asn Gly Tyr Thr
1 5
<210> 113
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC21 CDRH3 aa
<400> 113
Ala Thr Gln Ser Thr Met Thr Thr Ile Ala Gly His Tyr
1 5 10
<210> 114
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC21 CDRL1 aa
<400> 114
Thr Ser Asn Ile Gly Asn Ser Tyr
1 5
<210> 115
<400> 115
000
<210> 116
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC21 CDRL2长aa
<400> 116
Leu Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro
1 5
<210> 117
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC21 CDRL3 aa
<400> 117
Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu Asn Ala Tyr Val
1 5 10
<210> 118
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC21 CDRH1 nuc
<400> 118
ggtggctcca tcagcaaccc taactactac 30
<210> 119
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC21 CDRH2 nuc
<400> 119
atctattata atgggtacac c 21
<210> 120
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC21 CDRH3 nuc
<400> 120
gcgacgcaat ctacgatgac taccatagcg ggccactac 39
<210> 121
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC21 CDRL1 nuc
<400> 121
acatccaaca ttgggaattc ttat 24
<210> 122
<400> 122
000
<210> 123
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC21 CDRL2长nuc
<400> 123
ctcatttatg acaataataa gcgaccc 27
<210> 124
<211> 33
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC21 CDRL3 nuc
<400> 124
ggaacatggg acagcagcct gaatgcttat gtc 33
<210> 125
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC21重链aa
<400> 125
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Pro
20 25 30
Asn Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Ser Ile Tyr Tyr Asn Gly Tyr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asp Gln Phe
65 70 75 80
Phe Leu Lys Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Thr Gln Ser Thr Met Thr Thr Ile Ala Gly His Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 126
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC21轻链aa
<400> 126
Gln Ser Val Leu Thr Gln Ala Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Leu
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Thr Ser Asn Ile Gly Asn Ser
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Asp Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Asn Ala Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110
<210> 127
<211> 364
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC21重链nuc
<400> 127
cagctgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acgtgcactg tctctggtgg ctccatcagc aaccctaact actactgggg ctggatccgc 120
cagcccccag ggaagggtct ggaatggatt gggagtatct attataatgg gtacacctac 180
tacaacccgt ccctcaagag tcgagttacc atatccgtgg acaagtccaa ggaccagttc 240
tttctgaaga tgacctctct gaccgccgca gacacggctg tgtattactg tgcgacgcaa 300
tctacgatga ctaccatagc gggccactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360
tcag 364
<210> 128
<211> 331
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC21轻链nuc
<400> 128
cagtctgtat tgacgcaggc gccctcagtg tctgcggccc caggactaaa ggtcaccatc 60
tcctgctctg gaagcacatc caacattggg aattcttatg tatcctggta ccagcagctc 120
ccaggaacag cccccaaact cctcatttat gacaataata agcgaccctc agggattcct 180
gaccgattct ctggctccaa gtctgacacg tcagccaccc tgggcatcac cggactccag 240
actggggacg aggccgatta ttactgcgga acatgggaca gcagcctgaa tgcttatgtc 300
ttcggaactg ggaccaaggt caccgtccta g 331
<210> 129
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC38 CDRH1 aa
<400> 129
Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 130
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC38 CDRH2 aa
<400> 130
Ile Met Pro Met Phe Val Ala Ala
1 5
<210> 131
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC38 CDRH3 aa
<400> 131
Ala Arg Gly Asp Gly Tyr Asn Tyr Lys Trp Tyr Phe Asp Leu
1 5 10
<210> 132
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC38 CDRL1 aa
<400> 132
Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
1 5
<210> 133
<400> 133
000
<210> 134
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC38 CDRL2长aa
<400> 134
Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln
1 5
<210> 135
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC38 CDRL3 aa
<400> 135
Gln Gln Leu Asp Thr Tyr Val Ala Leu Thr
1 5 10
<210> 136
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC38 CDRH1 nuc
<400> 136
ggaggcacct tcagcagcta tgcc 24
<210> 137
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC38 CDRH2 nuc
<400> 137
atcatgccta tgtttgtggc ggca 24
<210> 138
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC38 CDRH3 nuc
<400> 138
gcgagagggg atggctacaa ttacaagtgg tattttgacc tt 42
<210> 139
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC38 CDRL1 nuc
<400> 139
caggacatta gtaattat 18
<210> 140
<400> 140
000
<210> 141
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC38 CDRL2长nuc
<400> 141
ctgatctatg ctgcatccac tttgcaa 27
<210> 142
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC38 CDRL3 nuc
<400> 142
caacagcttg atacttacgt cgcgctcact 30
<210> 143
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC38重链aa
<400> 143
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Arg Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Leu Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Met Pro Met Phe Val Ala Ala Asn Tyr Ala Gln Asn Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Val Ser Val Asp Lys Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Met His Asn Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Gly Tyr Asn Tyr Lys Trp Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 144
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC38轻链aa
<400> 144
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asp Thr Tyr Val Ala
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 145
<211> 364
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC38重链nuc
<400> 145
gaggtgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgagggtc 60
tcctgcaagg cttctggagg caccttcagc agctatgcca tcagctgggt gcgacaggcc 120
cctgggctag ggcttgagtg gatgggaggg atcatgccta tgtttgtggc ggcaaactac 180
gcacagaact tccagggcag agtcacggtt tctgtggaca aatccacgaa caccgcctat 240
atggagatgc acaacctgag atctgacgac acggccatgt attactgtgc gagaggggat 300
ggctacaatt acaagtggta ttttgacctt tggggccagg gaaccctagt caccgtctcc 360
tcag 364
<210> 146
<211> 325
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC38轻链nuc
<400> 146
gacatccagt tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggccagtca ggacattagt aattatttag cctggtatca gcaaaaacca 120
gggaagcccc ctaaactcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagggg ggtcccatca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggtcagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttgatactt acgtcgcgct cactttcggc 300
ggagggacca aggtggagat caaac 325
<210> 147
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC44 CDRH1 aa
<400> 147
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser
1 5
<210> 148
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC44 CDRH2 aa
<400> 148
Ile Ser Thr Thr Gly Thr Tyr Ile
1 5
<210> 149
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC44 CDRH3 aa
<400> 149
Ala Arg Arg Ser Ala Ile Ala Leu Ala Gly Thr Gln Arg Ala Phe Asp
1 5 10 15
Ile
<210> 150
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC44 CDRL1 aa
<400> 150
Gln Asn Ile Asn Asn Tyr
1 5
<210> 151
<400> 151
000
<210> 152
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC44 CDRL2长aa
<400> 152
Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu His
1 5
<210> 153
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC44 CDRL3 aa
<400> 153
Gln Gln Ser Tyr Ser Asn Pro Trp Thr
1 5
<210> 154
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC44 CDRH1 nuc
<400> 154
ggcttcacct ttagtagtta tagt 24
<210> 155
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC44 CDRH2 nuc
<400> 155
atcagtacta ctggtactta cata 24
<210> 156
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC44 CDRH3 nuc
<400> 156
gcgagacggt cggccatagc actggctggt acgcagcgtg cttttgatat c 51
<210> 157
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC44 CDRL1 nuc
<400> 157
cagaacatta acaactat 18
<210> 158
<400> 158
000
<210> 159
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC44 CDRL2长nuc
<400> 159
ctgatctatg ctgcatccag tttacat 27
<210> 160
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC44 CDRL3 nuc
<400> 160
caacagagtt acagtaaccc ttggacg 27
<210> 161
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC44重链aa
<400> 161
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Thr Thr Gly Thr Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Glu Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Ser Ala Arg Ser Ser Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Ser Ala Ile Ala Leu Ala Gly Thr Gln Arg Ala Phe Asp
100 105 110
Ile Trp Gly Pro Gly Thr Asn Val Ile Val Ser Ser
115 120
<210> 162
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC44轻链aa
<400> 162
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Asn Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Leu Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Ala
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ile Leu Thr Ile Ser Asn Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Cys Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Asn Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 163
<211> 373
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC44重链nuc
<400> 163
gaggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggctt cacctttagt agttatagta tgagttgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg gcctggagtg ggtctcatcc atcagtacta ctggtactta catatactac 180
gcagactcag tggagggccg attctccatt tccagagaca gcgccaggag ctctctgttt 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtct attactgtgc gagacggtcg 300
gccatagcac tggctggtac gcagcgtgct tttgatatct ggggcccagg gacaaacgtc 360
atcgtctctt cag 373
<210> 164
<211> 322
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC44轻链nuc
<400> 164
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gaacattaac aactatttaa attggtatca gcagaaacta 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tacatagtgg ggtcccatca 180
aggttcagtg ccagtggatc tgggacagat ttcattctga ccatcagtaa tctgcaacct 240
gaagattgtg caacttacta ctgtcaacag agttacagta acccttggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa ac 322
<210> 165
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC58 CDRH1 aa
<400> 165
Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr Ala
1 5
<210> 166
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC58 CDRH2 aa
<400> 166
Ile Ser Asp Arg Gly Gly Ser Arg
1 5
<210> 167
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC58 CDRH3 aa
<400> 167
Ala Arg Asp Ile Ala Pro Pro Tyr Asn Tyr Tyr Phe Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 168
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC58 CDRL1 aa
<400> 168
Ser Ser Asp Ile Gly Ala Phe Asn Tyr
1 5
<210> 169
<400> 169
000
<210> 170
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC58 CDRL2长aa
<400> 170
Ile Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro
1 5
<210> 171
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC58 CDRL3 aa
<400> 171
Asn Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Gln Leu
1 5 10
<210> 172
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC58 CDRH1 nuc
<400> 172
ggattcacct ttagcaccta tgcc 24
<210> 173
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC58 CDRH2 nuc
<400> 173
attagtgata gaggtggtag taga 24
<210> 174
<211> 51
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC58 CDRH3 nuc
<400> 174
gcgagagata ttgccccccc atataactac tacttctacg gtatggacgt c 51
<210> 175
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC58 CDRL1 nuc
<400> 175
agcagtgaca ttggtgcttt taactat 27
<210> 176
<400> 176
000
<210> 177
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC58 CDRL2长nuc
<400> 177
ataatttatg aggtcagtaa tcggccc 27
<210> 178
<211> 30
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC58 CDRL3 nuc
<400> 178
aactcatata caagcagcag cactcagtta 30
<210> 179
<211> 124
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC58重链aa
<400> 179
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Asp Arg Gly Gly Ser Arg Tyr Tyr Ala Gly Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ile Ala Pro Pro Tyr Asn Tyr Tyr Phe Tyr Gly Met Asp
100 105 110
Val Trp Gly Arg Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 180
<211> 110
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC58轻链aa
<400> 180
Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ile Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Ile Gly Ala Phe
20 25 30
Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Ile Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Asn Ser Tyr Thr Ser Ser
85 90 95
Ser Thr Gln Leu Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
<210> 181
<211> 373
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC58重链nuc
<400> 181
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcgg cctctggatt cacctttagc acctatgcca tgaattgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggt attagtgata gaggtggtag tagatactac 180
gcaggctccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgttt 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gagagatatt 300
gcccccccat ataactacta cttctacggt atggacgtct ggggccgagg gaccacggtc 360
accgtctcct cag 373
<210> 182
<211> 331
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC58轻链nuc
<400> 182
cagtctgccc tgactcagcc tgcctccgtg tctgggtctc ctggacagtc gatcaccatc 60
tcctgcactg gtaccagcag tgacattggt gcttttaact atgtctcttg gtaccaacag 120
cacccaggca aagcccccaa actcataatt tatgaggtca gtaatcggcc ctcaggggtt 180
tctaatcgct tctctggctc caagtctggc aacacggcct ccctgaccat ctctgggctc 240
caggctgagg acgaggctga ttattactgc aactcatata caagcagcag cactcagtta 300
ttcggcggag ggaccaagct gaccgtccta g 331
<210> 183
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC68 CDRH1 aa
<400> 183
Gly Gly Ser Ile Ser Glu His His
1 5
<210> 184
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC68 CDRH2 aa
<400> 184
Ile Phe His Ser Gly Ser Thr
1 5
<210> 185
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC68 CDRH3 aa
<400> 185
Ala Arg Ala Val Ser Thr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Ile Asp Val
1 5 10
<210> 186
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC68 CDRL1 aa
<400> 186
Gln Asp Ile Ser Asn Trp
1 5
<210> 187
<400> 187
000
<210> 188
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC68 CDRL2长aa
<400> 188
Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln
1 5
<210> 189
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC68 CDRL3 aa
<400> 189
Gln Gln Ala Lys Ser Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 190
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC68 CDRH1 nuc
<400> 190
ggtggctcca ttagtgagca ccac 24
<210> 191
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC68 CDRH2 nuc
<400> 191
atctttcaca gtgggagtac c 21
<210> 192
<211> 42
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC68 CDRH3 nuc
<400> 192
gcgagagcgg tgtctactta ctactactat tacatagacg tc 42
<210> 193
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC68 CDRL1 nuc
<400> 193
caggatatta gcaactgg 18
<210> 194
<400> 194
000
<210> 195
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC68 CDRL2长nuc
<400> 195
ctgatctatg ctgcgtccag tttgcaa 27
<210> 196
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC68 CDRL3 nuc
<400> 196
caacaggcta agagtttccc tcttact 27
<210> 197
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC68重链aa
<400> 197
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Arg Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Gly Ser Ile Ser Glu His
20 25 30
His Trp Ser Trp Leu Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Phe His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Asn Ile Ser Leu Asp Lys Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Val Ser Thr Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Ile Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 198
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC68轻链aa
<400> 198
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Ile Ser Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Gly Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Lys Ser Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 199
<211> 361
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC68重链nuc
<400> 199
caggtgcagc tacaggagtc gggcccaaga ctggtgaagc cctcggagac cctgtccctc 60
acctgcactt tctctggtgg ctccattagt gagcaccact ggagctggct ccggcagtcc 120
ccagggaagg gactggagtg gattggatat atctttcaca gtgggagtac caactacaac 180
ccctccctca agagtcgagt caacatatca ttagacaagt ccaagaacca gttctccctg 240
aagctgagtt ctgtgaccgc tgcggacacg gccgtgtatt tctgtgcgag agcggtgtct 300
acttactact actattacat agacgtctgg ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca 360
g 361
<210> 200
<211> 322
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC68轻链nuc
<400> 200
gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca ggatattagc aactggttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaaactcct gatctatgct gcgtccagtt tgcaaagtgg gatctcatct 180
aggttcagcg gcggtggctc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caagttacta ctgtcaacag gctaagagtt tccctcttac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa ac 322
<210> 201
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC111 CDRH1 aa
<400> 201
Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr Val
1 5
<210> 202
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC111 CDRH2 aa
<400> 202
Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
1 5
<210> 203
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC111 CDRH3 aa
<400> 203
Ala Arg Gly Ser Gly Thr Gln Thr Pro Leu Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 204
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC111 CDRL1 aa
<400> 204
Gln Ser Ile Thr Ser Trp
1 5
<210> 205
<400> 205
000
<210> 206
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC111 CDRL2长aa
<400> 206
Leu Ile Tyr Asp Asp Ser Thr Leu Glu
1 5
<210> 207
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC111 CDRL3 aa
<400> 207
Gln Gln Tyr Glu Ser Tyr Ser Gly Thr
1 5
<210> 208
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC111 CDRH1 nuc
<400> 208
ggattctcct tcagtagcta tgtt 24
<210> 209
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC111 CDRH2 nuc
<400> 209
atatcatatg atggaagtaa taaa 24
<210> 210
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC111 CDRH3 nuc
<400> 210
gcgagagggt ccggaaccca aactcccctc tttgactac 39
<210> 211
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC111 CDRL1 nuc
<400> 211
cagagtatta ctagctgg 18
<210> 212
<400> 212
000
<210> 213
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC111 CDRL2长nuc
<400> 213
ctgatctatg atgactccac tttggaa 27
<210> 214
<211> 27
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC111 CDRL3 nuc
<400> 214
caacagtatg agagttattc agggacg 27
<210> 215
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC111重链aa
<400> 215
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Val Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Thr Ile Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ser Gly Thr Gln Thr Pro Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 216
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC111轻链aa
<400> 216
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Asn Gln Ser Ile Thr Ser Trp
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Met Pro Gly Arg Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Asp Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Glu Ser Tyr Ser Gly
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 217
<211> 361
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC111重链nuc
<400> 217
caggtgcaac tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt ctccttcagt agctatgtta tgtactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtgacaatt atatcatatg atggaagtaa taaatactac 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctgtct attactgtgc gagagggtcc 300
ggaacccaaa ctcccctctt tgactactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
g 361
<210> 218
<211> 322
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> RVC111轻链nuc
<400> 218
gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggccaatca gagtattact agctgggtgg cctggtatca gcagatgcca 120
gggagagccc ctaaactcct gatctatgat gactccactt tggaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gatgattttg caacttatta ctgccaacag tatgagagtt attcagggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa ac 322
<210> 219
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> IgG1 CH1-CH2-CH3 LALA aa
<400> 219
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 220
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> IgG CK aa
<400> 220
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 221
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> IgG CL aa
<400> 221
Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser
1 5 10 15
Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp
20 25 30
Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro
35 40 45
Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn
50 55 60
Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys
65 70 75 80
Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val
85 90 95
Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105
<210> 222
<211> 990
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> IgG1 CH1-CH2-CH3 LALA nucl
<400> 222
gcgtcgacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaacctgt gacggtctcg 120
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagag agttgagccc 300
aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaagc cgcgggggga 360
ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420
gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480
tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540
agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600
gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660
aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 720
atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780
gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840
ctggactccg acggctcctt cttcctctat agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900
cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960
cagaagagcc tctccctgtc cccgggtaaa 990
<210> 223
<211> 321
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> IgG CK nucl
<400> 223
cgtacggtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60
ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120
tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180
agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240
aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag 300
agcttcaaca ggggagagtg t 321
<210> 224
<211> 318
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> IgG CL nucl
<400> 224
ggtcagccca aggctgcccc ctcggtcact ctgttcccgc cctcctctga ggagcttcaa 60
gccaacaagg ccacactggt gtgtctcata agtgacttct acccgggagc cgtgacagtg 120
gcttggaaag cagatagcag ccccgtcaag gcgggagtgg agaccaccac accctccaaa 180
caaagcaaca acaagtacgc ggccagcagc tatctgagcc tgacgcctga gcagtggaag 240
tcccacagaa gctacagctg ccaggtcacg catgaaggga gcaccgtgga gaagacagtg 300
gcccctacag aatgttca 318
<210> 225
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 225
ctgacgtagc actggcagac 20
<210> 226
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 226
agtcgacctc cgttcatcat 20
Claims (127)
1.抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其用于治疗狂犬病毒属病毒感染的用途，其中所述抗体或其抗原结合片段
(i)被给予至中枢神经系统(CNS)中；和
(ii)被外周地给予。
2.根据权利要求1所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中在暴露于狂犬病毒属病毒后至少五天，首次给予所述抗体或其抗原结合片段。
3.根据权利要求1所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中在暴露于狂犬病毒属病毒后至少六天，首次给予所述抗体或其抗原结合片段。
4.根据权利要求1所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中在暴露于狂犬病毒属病毒后至少七天，首次给予所述抗体或其抗原结合片段。
5.根据权利要求1所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中在暴露于狂犬病毒属病毒后至少八天，首次给予所述抗体或其抗原结合片段。
6.根据权利要求1–5中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中在狂犬病毒属病毒感染的症状发生后，首次给予所述抗体或其抗原结合片段。
7.根据权利要求1–6中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段的外周给予和所述抗体或其抗原结合片段给予至所述CNS中在大致相同的时间执行。
8.根据权利要求1–7中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段被外周地给予，同时所述抗体或其抗原结合片段被给予至所述CNS中。
9.根据权利要求1–8中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段的首次外周给予和所述抗体或其抗原结合片段首次给予至所述CNS中在同一天发生。
10.根据权利要求1–9中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其包括所述抗体或其抗原结合片段的单次外周给予。
11.根据权利要求1–9中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段被重复地外周给予。
12.根据权利要求1–11中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段被连续地给予至所述CNS中至少15min。
13.根据权利要求1–11中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段被连续地给予至所述CNS中至少30min。
14.根据权利要求1–11中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段被连续地给予至所述CNS中至少1h。
15.根据权利要求1–11中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段被连续地给予至所述CNS中至少6h。
16.根据权利要求1–11中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段被连续地给予至所述CNS中至少12h。
17.根据权利要求1–11中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段被连续地给予至所述CNS中至少24h。
18.根据权利要求1–11中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段被连续地给予至所述CNS中至少2天。
19.根据权利要求1–11中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段被连续地给予至所述CNS中至少3天。
20.根据权利要求1–11中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段被连续地给予至所述CNS中至少4天。
21.根据权利要求1–11中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段被连续地给予至所述CNS中至少5天。
22.根据权利要求1–21中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段每天或每两天被给予至所述CNS中至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天。
23.根据权利要求1–22中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中给予至所述CNS中选自鞘内给予、脑室内给予、脑内给予、硬膜外给予、经鼻给予、鼻内给予、和髓周给予。
24.根据权利要求1–23中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述外周地给予的抗体或其抗原结合片段被全身或局部给予。
25.根据权利要求1–24中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述外周地给予的抗体或其抗原结合片段在损伤部位处被给予。
26.根据权利要求1–25中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述外周地给予的抗体或其抗原结合片段被肌内给予、静脉内给予、皮内给予、或皮下给予。
27.根据权利要求1–26中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中待治疗的所述狂犬病毒属病毒感染是狂犬病，并且所述抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段是抗RABV抗体或其抗原结合片段。
28.根据权利要求1–27中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段结合至狂犬病毒属病毒糖蛋白G。
29.根据权利要求28所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段结合至RABV的糖蛋白G。
30.根据权利要求29所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段结合至RABV的糖蛋白G的抗原位点I或抗原位点III。
31.根据权利要求1–30中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与其它抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段组合给予。
32.根据权利要求31所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段在相同的药物组合物中给予。
33.根据权利要求31或32所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段特异性地结合至RABV的糖蛋白G上的不同表位。
34.根据权利要求33所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种结合至RABV的糖蛋白G的抗原位点I，而所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种结合至RABV的糖蛋白G的抗原位点III。
35.根据权利要求31–34中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段以等摩尔量给予。
36.根据权利要求1–35中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体和/或人抗体。
37.根据权利要求1–36中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是纯化抗体、单链抗体、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv或scFv。
38.根据权利要求1–37中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段以低于10000ng/ml的IC50中和(i)RABV和(ii)至少50％的非RABV狂犬病毒属病毒的狂犬病毒属病毒感染，所述非RABV狂犬病毒属病毒选自DUVV、EBLV-1、EBLV-2、ABLV、IRKV、KHUV、ARAV、LBV、MOK、SHIV、BBLV、WCBV、和IKOV。
39.根据权利要求1–38中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段以400ng/ml或更低的IC90中和RABV CVS-11的感染。
40.根据权利要求1–39中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(ii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(iii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:1-5和7的氨基酸序列或与SEQ ID NO:1-4和6-7的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(iv)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:19-23和25的氨基酸序列或与SEQ ID NO:19-22和24-25的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(v)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:37-41和43的氨基酸序列或与SEQ ID NO:37-40和42-43的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(vi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3 氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:55-59和61的氨基酸序列或与SEQ ID NO:55-58和60-61的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(vii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:75-79和81的氨基酸序列或与SEQ ID NO:75-78和80-81的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(viii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ IDNO:111-115和117的氨基酸序列或与SEQ ID NO:111-114和116-117的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(ix)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:129-133和135的氨基酸序列或与SEQ ID NO:129-132和134-135的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(x)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:147-151和153的氨基酸序列或与SEQ ID NO:147-150和152-153的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(xi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:183-187和189的氨基酸序列或与SEQ ID NO:183-186和188-189的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；或(xii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:201-205和207的氨基酸序列或与SEQ ID NO:201-204和206-207的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性。
41.根据权利要求40所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性。
42.根据权利要求41所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性。
43.根据权利要求1–42中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(ii)与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(iii)与SEQ ID NO:15的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(iv)与SEQ ID NO:33的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:34的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(v)与SEQ ID NO:51的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:52的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(vi)与SEQ ID NO:69的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(vii)与SEQ ID NO:70的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(viii)与SEQ ID NO:89的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:90的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(ix)与SEQ ID NO:125的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:126的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(x)与SEQ ID NO:143的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:144的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(xi)与SEQ ID NO:161的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:162的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(xii)与SEQ ID NO:197的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:198的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(xiii)与SEQ ID NO:215的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:216的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。
44.根据权利要求43所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。
45.根据权利要求44所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。
46.根据权利要求1–45中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是RVC20、RVC58、RVA122、RVA144、RVB185、RVB492、RVC3、RVC21、RVC38、RVC44、RVC68、或RVC111。
47.根据权利要求1–45中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是RVC20或RVC58。
48.根据权利要求31–35所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的至少一种(或两种)如权利要求40–47中的任一项所限定。
49.根据权利要求31–35和48中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ IDNO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性。
50.根据权利要求49所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。
51.根据权利要求1–50中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段被包含在药物组合物中。
52.包含(作为活性成分)抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段的药物组合物，其用于治疗狂犬病毒属病毒感染的用途，其中所述药物组合物
(i)被给予至中枢神经系统(CNS)中；和
(ii)被外周地给予。
53.根据权利要求52所述用途的药物组合物，其中所述药物组合物如权利要求2–26中的任一项所限定的给予。
54.根据权利要求52或53所述用途的药物组合物，其中其中所述抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段如权利要求27–50中的任一项所限定。
55.根据权利要求52–54中任一项所述用途的药物组合物，其中所述药物组合物包含如权利要求27–50中的任一项所限定的至少两种不同的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段。
56.根据权利要求55所述用途的药物组合物，其中所述至少两种抗体或其抗原结合片段特异性地结合至RABV的糖蛋白G上的不同表位。
57.根据权利要求56所述用途的药物组合物，其中所述至少两种抗体或其抗原结合片段特异性地结合至RABV的糖蛋白G的抗原位点I并结合至RABV的糖蛋白G的抗原位点III。
58.根据权利要求55–57中任一项所述用途的药物组合物，其中所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；而所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性。
59.根据权利要求58所述用途的药物组合物，其中所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；而所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。
60.根据权利要求55–59中任一项所述用途的药物组合物，其中所述至少两种不同的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段以等摩尔量包含在所述药物组合物中。
61.根据权利要求1–51中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段、或根据权利要求52–60中任一项所述用途的药物组合物，其中所述抗体或其抗原结合片段、或所述药物组合物与抗狂犬病毒属病毒疫苗、抗病毒剂、干扰素-α和/或氯胺酮组合给予。
62.根据权利要求61所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段、或药物组合物，其中所述抗狂犬病毒属病毒疫苗是狂犬病疫苗。
63.根据权利要求61或62所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段、或药物组合物，其中所述抗病毒剂是利巴韦林。
64.根据权利要求1–51中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段、或根据权利要求52–60中任一项所述用途的药物组合物，其中所述抗体或其抗原结合片段、或所述药物组合物被给予而没有抗狂犬病毒属病毒疫苗的伴随给予和/或没有抗狂犬病毒属病毒疫苗的随后给予。
65.多部分试剂盒，其包含如权利要求27至51中任一项所限定的至少一种抗体或其抗原结合片段、或根据权利要求52至60中任一项所述的至少一种药物组合物，用于治疗狂犬病毒属病毒感染的用途，其中所述抗体或其抗原结合片段、或所述药物组合物如权利要求1–26中的任一项所限定的给予。
66.根据权利要求65所述用途的多部分试剂盒，其中所述多部分试剂盒包含如权利要求27–50中的任一项所限定的至少两种不同的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段。
67.根据权利要求66所述用途的多部分试剂盒，其中所述至少两种抗体或其抗原结合片段特异性地结合至RABV的糖蛋白G上的不同表位。
68.根据权利要求67所述用途的多部分试剂盒，其中所述至少两种抗体或其抗原结合片段特异性地结合至RABV的糖蛋白G的抗原位点I并结合至RABV的糖蛋白G的抗原位点III。
69.根据权利要求66–68中任一项所述用途的多部分试剂盒，其中所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；而所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性。
70.根据权利要求69所述用途的多部分试剂盒，其中所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；而所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。
71.治疗或减弱对象中的狂犬病毒属病毒感染的方法，其中所述方法包括向对其需要的对象给予如权利要求1–50中任一项所限定的抗体或其抗原结合片段、或根据权利要求52–60中任一项所述的药物组合物，其中所述抗体或其抗原结合片段、或所述药物组合物
(i)被给予至中枢神经系统(CNS)中；和
(ii)被外周地给予。
72.抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其包含Fc部分，所述Fc部分包含CH2结构域和CH2 L4A突变和/或CH2 L5A突变。
73.根据权利要求72所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段是抗RABV抗体或其抗原结合片段。
74.根据权利要求72或73所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段结合至狂犬病毒属病毒糖蛋白G。
75.根据权利要求74所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段结合至RABV的糖蛋白G。
76.根据权利要求75所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段结合至RABV的糖蛋白G的抗原位点I或抗原位点III。
77.根据权利要求72–76中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体和/或人抗体。
78.根据权利要求72–77中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段以低于10000ng/ml的IC50中和(i)RABV和(ii)至少50％的非RABV狂犬病毒属病毒的狂犬病毒属病毒感染，所述非RABV狂犬病毒属病毒选自DUVV、EBLV-1、EBLV-2、ABLV、IRKV、KHUV、ARAV、LBV、MOK、SHIV、BBLV和WCBV。
79.根据权利要求72–78中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段以400ng/ml或更低的IC90中和RABV CVS-11的感染。
80.根据权利要求72–79中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(ii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(iii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:1-5和7的氨基酸序列或与SEQ ID NO:1-4和6-7的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(iv)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:19-23和25的氨基酸序列或与SEQ ID NO:19-22和24-25的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(v)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:37-41和43的氨基酸序列或与SEQ ID NO:37-40和42-43的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(vi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:55-59和61的氨基酸序列或与SEQ ID NO:55-58和60-61的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(vii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:75-79和81的氨基酸序列或与SEQID NO:75-78和80-81的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(viii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:111-115和117的氨基酸序列或与SEQ ID NO:111-114和116-117的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(ix)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:129-133和135的氨基酸序列或与SEQ ID NO:129-132和134-135的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(x)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:147-151和153的氨基酸序列或与SEQ ID NO:147-150和152-153的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；(xi)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:183-187和189的氨基酸序列或与SEQ ID NO:183-186和188-189的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；或(xii)重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:201-205和207的氨基酸序列或与SEQ ID NO:201-204和206-207的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性。
81.根据权利要求80所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性。
82.根据权利要求80所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性。
83.根据权利要求72–82中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含：(i)与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(ii)与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(iii)与SEQ ID NO:15的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:16的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(iv)与SEQ ID NO:33的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:34的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(v)与SEQ ID NO:51的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:52的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(vi)与SEQ ID NO:69的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(vii)与SEQ ID NO:70的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:71的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(viii)与SEQ ID NO:89的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:90的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(ix)与SEQ ID NO:125的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:126的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(x)与SEQ ID NO:143的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:144的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(xi)与SEQ ID NO:161的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:162的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(xii)与SEQ ID NO:197的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:198的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；或(xiii)与SEQ ID NO:215的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:216的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。
84.根据权利要求83所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。
85.根据权利要求83所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。
86.根据权利要求72–85中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是RVC20、RVC58、RVA122、RVA144、RVB185、RVB492、RVC3、RVC21、RVC38、RVC44、RVC68、或RVC111。
87.根据权利要求72–85中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是RVC20或RVC58。
88.根据权利要求72–87中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是纯化抗体、单链抗体、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv或scFv。
89.根据权利要求72–88中任一项所述的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其用于预防和/或治疗狂犬病毒属病毒感染的用途。
90.根据权利要求89所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段与其它抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段组合给予。
91.根据权利要求90所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段特异性地结合至RABV的糖蛋白G上的不同表位。
92.根据权利要求91所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种结合至RABV的糖蛋白G的抗原位点I，而所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种结合至RABV的糖蛋白G的抗原位点III。
93.根据权利要求90–92中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ IDNO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性。
94.根据权利要求93所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；而组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。
95.根据权利要求90–94中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中组合给予的两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段以等摩尔量给予。
96.根据权利要求89–94中任一项所述用途的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段如权利要求1–26中所限定的被给予。
97.核酸分子，其包含编码根据权利要求72–88中任一项所述的抗体或其抗原结合片段的多核苷酸。
98.根据权利要求97所述的核酸分子，其中所述多核苷酸序列与SEQ ID NO:8-14、17、18、26-32、35、36、44-50、53、54、62-68、72-74、82-88、91、92、100-106、109、110、118-124、127、128、136-142、145、146、154-160、163、164、172-178、181、182、190-196、199、200、208-214、217和218中的任一个的核酸序列具有至少75％同一性。
99.载体，其包含根据权利要求97或权利要求98所述的核酸分子。
100.细胞，其表达根据权利要求72–88中任一项所述的抗体或其抗原结合片段；或包含根据权利要求99所述的载体。
101.药物组合物，其包含根据权利要求72–88中任一项所述的抗体或其抗原结合片段、根据权利要求97或98所述的核酸、根据根据权利要求99所述的载体、或根据权利要求100所述的细胞，和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载剂。
102.根据权利要求101所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含根据权利要求72–88中任一项所述的至少两种不同的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段。
103.根据权利要求102所述的药物组合物，其中所述至少两种抗体或其抗原结合片段特异性地结合至RABV的糖蛋白G上的不同表位。
104.根据权利要求103所述的药物组合物，其中所述至少两种抗体或其抗原结合片段特异性地结合至RABV的糖蛋白G的抗原位点I并结合至RABV的糖蛋白G的抗原位点III。
105.权利要求102–104中任一项所述的药物组合物，其中所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQ ID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；而所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性。
106.根据权利要求105所述的药物组合物，其中所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；而所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQID NO:180的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。
107.根据权利要求102–106中任一项所述的药物组合物，其中所述至少两种不同的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段以等摩尔量包含在所述药物组合物中。
108.根据权利要求101–107中任一项所述的药物组合物，其用于预防和/或治疗狂犬病毒属病毒感染的用途。
109.根据权利要求108所述用途的药物组合物，其中所述药物组合物如权利要求1–26中所限定的给予。
110.根据权利要求72–88中任一项所述的抗体或其抗原结合片段或根据权利要求101–107中任一项所述的药物组合物，其用于暴露后预防或减弱狂犬病毒属病毒感染的用途。
111.根据权利要求110所述用途的抗体或其抗原结合片段、或药物组合物，其中在感染后所述抗体或其抗原结合片段、或所述药物组合物被给予长达七天、或长达五天。
112.根据权利要求110或111所述用途的抗体或其抗原结合片段、或药物组合物，其中所述抗体或其抗原结合片段、或所述药物组合物与疫苗、抗病毒剂、干扰素-α和/或氯胺酮组合给予。
113.根据权利要求112所述用途的抗体或其抗原结合片段、或药物组合物，其中所述疫苗是狂犬病疫苗。
114.根据权利要求112或113所述用途的抗体或其抗原结合片段、或药物组合物，其中所述抗病毒剂是利巴韦林。
115.根据权利要求110–114中任一项所述用途的抗体或其抗原结合片段、或药物组合物，其中在标准PEP方案中给予所述抗体或其抗原结合片段、或所述药物组合物。
116.根据权利要求115所述用途的抗体或其抗原结合片段、或药物组合物，其中在标准PEP方案中所述抗体或其抗原结合片段、或所述药物组合物与疫苗组合给予。
117.根据权利要求115或116所述用途的抗体或其抗原结合片段、或药物组合物，其中仅在所述标准PEP方案的首次治疗中给予所述抗体或其抗原结合片段、或所述药物组合物。
118.根据权利要求110–117中任一项所述用途的抗体或其抗原结合片段、或药物组合物，其中在感染后所述抗体或其抗原结合片段、或所述药物组合物被给予1至6天、或2至5天。
119.根据权利要求110–117中任一项所述用途的抗体或其抗原结合片段、或药物组合物，其中所述抗体或其抗原结合片段、或所述药物组合物被给予而没有疫苗的伴随给予和/或没有疫苗的随后给予。
120.多部分试剂盒，其包含根据权利要求72–88中任一项所述的至少一种抗体或其抗原结合片段或根据权利要求101–107中任一项所述的药物组合物。
121.根据权利要求120所述的多部分试剂盒，其中所述多部分试剂盒包含权利要求72–88中任一项所限定的至少两种不同的抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段。
122.根据权利要求121所述的多部分试剂盒，其中所述至少两种抗体或其抗原结合片段特异性地结合至RABV的糖蛋白G上的不同表位。
123.根据权利要求121所述的多部分试剂盒，其中所述至少两种抗体或其抗原结合片段特异性地结合至RABV的糖蛋白G的抗原位点I并结合至RABV的糖蛋白G的抗原位点III。
124.根据权利要求121–123中任一项所述的多部分试剂盒，其中所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:93-97和99的氨基酸序列或与SEQID NO:93-96和98-99的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性；而所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含重链CDRH1、CDRH2和CDRH3氨基酸序列和轻链CDRL1、CDRL2和CDRL3氨基酸序列，其分别与SEQ ID NO:165-169和171的氨基酸序列或与SEQ ID NO:165-168和170-171的氨基酸序列具有至少80％或至少90％同一性。
125.根据权利要求124所述的多部分试剂盒，其中所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的一种包含与SEQ ID NO:107的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:108的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区；而所述两种抗狂犬病毒属病毒抗体或其抗原结合片段中的另一种包含与SEQ ID NO:179的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的重链可变区和与SEQ ID NO:180的氨基酸序列具有至少80％或至少90％序列同一性的轻链可变区。
126.治疗或减弱对象中的狂犬病毒属病毒感染的方法，其中所述方法包括向对其需要的对象给予权利要求72–88中任一项所限定的抗体或其抗原结合片段或根据权利要求101–107中任一项所述的药物组合物。
127.根据权利要求126所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段、或所述药物组合物
(i)被给予至中枢神经系统(CNS)中；和
(ii)被外周地给予。
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