CN113493437A - 含苯并咪唑结构的化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

含苯并咪唑结构的化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，公开了含苯并咪唑结构的化合物及其制备方法和用途。通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:
Figure DDA0002438667560000011
其中：R1代表H、COOH、COOR4或CONHR4，其中R4代表氢、C1～C6烷基；R2代表氢、C1～C5的烷基；R3代表任意取代的苯环或芳杂环，所述的芳香杂环是六元或五元芳杂环，所述的取代基是卤素，C1～C3的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基，OH、NR5R6或CN,其中R5、R6代表氢、C1～C6烷基。本发明的化合物可用于治疗肿瘤。

Description

含苯并咪唑结构的化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，公开了含苯并咪唑结构的化合物及其制备方法和用途。本发明还公开了含有所述苯并咪唑类化合物(I)或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体的组合物、及其在制备ROS1抑制剂中的应用。本发明的化合物可用于治疗肿瘤。
技术背景
c-ROS原癌基因1酪氨酸激酶(c-ros oncogene 1 tyrosine kinase,ROS1)是1987年在鸟肉瘤RNA肿瘤病毒中发现的，是一种编码受体酪氨酸激酶(RTK)的原癌基因，属于胰岛素受体家族。研究发现，ROS1在正常人肺组织中不表达，但是其在正常成年人体内的肾脏、小脑、末梢神经组织、胃、小肠和结肠等组织中均有表达，特别是在肾脏中的表达最高。2007首次在肺腺癌患者组织中发现。研究发现，ROS1的重排在非小细胞肺癌的突变比例约占1％-2％，主要存在于肺腺癌中。由于ROS1与ALK的激酶活性区域有70％的相似性，美国FDA基于临床研究数据，于2016年3月11日批准将ALK抑制剂克唑替尼用于治疗ROS1突变的转移性非小细胞肺癌患者，也是第一个FDA批准的用于治疗ROS1突变的转移性非小细胞肺癌患者的靶向药物。2019年8月15日，美国FDA加速批准恩曲替尼上市，用于治疗ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者。因此，ROS1作为新的肺癌驱动基因，已经成为一个明确的肺癌治疗靶点。
虽然克唑替尼用于治疗ROS1突变的NSCLC临床试验取得了成功，但是从目前的临床结果发现，与大多数抗肿瘤药物一样，长期应用后也容易导致耐药性。另外，克唑替尼和恩曲替尼都是非特异性的ROS1抑制剂，迄今为止尚未有高选择性的ROS1抑制剂。因此，寻找活性强、安全性高的特异性ROS1抑制剂具有重大的现实意义。
发明内容
发明目的：本发明公开了一类含有苯并咪唑环结构的化合物，并提供了该类化合物的具体制备方法以及作为选择性ROS1抑制剂的制药应用。
技术方案：
本发明公开了通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002438667550000021
其中：R1代表H、COOH、COOR4或CONHR4，其中R4代表氢、C1～C6烷基；
R2代表氢、C1～C5的烷基；
R3代表任意取代的苯环或芳杂环，所述的芳香杂环是六元或五元芳杂环，所述的取代基是卤素，C1～C3的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基，OH、NR5R6或CN,其中R5、R6代表氢、C1～C6烷基；
作为本发明的优选：
R1代表H、COOH、COOR4或CONHR4，其中R4代表氢、C1～C6烷基；
R2代表氢、C1～C3的烷基；
R3代表任意取代的苯环或芳杂环，所述的芳香杂环是六元或五元芳杂环，所述的取代基是F、Cl、Br、I、CH3、C2H5、OH、NR5R6、OCH3、OCF3、CF3或CN,其中R5、R6代表氢、C1～C6烷基；
其中：R1进一步优选CONH2或CONHCH3；
R2进一步优选H或CH3；
R3进一步优选任意取代的苯基，所述的取代基优选F、Cl、Br、CH3、OH、NH2、OCH3、OCF3或CF3。
更优选地，本发明所述的苯并咪唑类化合物选自以下化合物：
Figure BDA0002438667550000022
Figure BDA0002438667550000031
Figure BDA0002438667550000041
上述化合物的药学上可接受的盐为通式(I)化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸为：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
本发明通式(I)的化合物可用下列方法制备：
Figure BDA0002438667550000042
其中：R1、R2、R3的定义同前；
由化合物II与化合物III反应制备化合物IV，所用碱选自钠氢、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇钠，优选钠氢；所用溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙醇、乙腈、丙酮、水或任意两者组成的混合溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺；
由化合物IV与化合物V反应制备化合物VI，所用溶剂选自甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙醇、乙腈、丙酮、水或任意两者组成的混合溶剂，优选四氢呋喃/水；所用碱选自乙醇钠、乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或三乙胺，优选碳酸钾；所用催化剂是Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(OAc)2，优选Pd(PPh3)4。
由化合物VI经水解反应制备化合物VII，所用碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠，优选氢氧化钠；所用溶剂选自水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或任意两者组成的混合溶剂，优选甲醇/水。
由化合物VII与化合物VIII反应制备化合物IX，所用缩合剂选自羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)，优选HATU；缚酸剂选自N,N-二异丙基乙胺或三乙胺，优选N,N-二异丙基乙胺。脱水剂选自冰乙酸、多聚磷酸、盐酸，乙酸酐，优选冰乙酸；
由化合物IX经还原反应制备化合物I-A，所用溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、水或任意两者组成的混合溶剂，优选甲醇/四氢呋喃；所用还原剂选自铁粉/稀盐酸、氯化亚锡、硫化钠、钯碳、铂碳、雷尼镍，优选钯碳；
本发明还公开了一种药物组合物，其含有上述通式(I)化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂、注射剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
本发明所述的通式(I)化合物及其水合物、溶剂合物或结晶在制备选择性ROS1靶点抑制剂药物中的应用也在本发明的保护范围内。
进一步地，其中的ROS1抑制剂可用于治疗肿瘤。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
本发明的化合物可以选择性地抑制ROS1，可用于制备治疗非小细胞肺癌等癌症的药物，选择性ROS1抑制剂的使用可减少脱靶效应，降低毒副作用，提高治疗安全性。
具体实施方式
实施例1
2-(1-((2-氨基-5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)氧基)乙基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-1:R1＝CONHCH3,R2＝CH3,R3＝4-甲基苯基)的合成
2-((5-溴-2-硝基吡啶-3-基)氧基)丙酸乙酯(IV-1)的合成
将化合物II(5g,22.8mmol)溶解在50mL N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴冷却，加入氢化钠(1.10g,0.0274mol)，搅拌，撤去冰浴，缓慢滴加2-溴乙酸乙酯(III-1)(1.50mL×3,34.20mmol)，滴加完毕后，加热至80℃恒温反应12h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)检测原料反应完全。停止加热，冷却至室温后，加入120mL水搅拌，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)纯化得到米黄色固体6.88g，产率：94.43％，m.p.84.2-85.0℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.36(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),8.33(d,J＝1.8Hz,1H,ArH),5.48(q,J＝6.8Hz,1H,CHCH3),4.15(q,J＝7.1Hz,2H,CH2 CH3),1.54(d,J＝6.8Hz,3H,CHCH3 ),1.17(t,J＝7.1Hz,3H,CH2 CH3 ).
2-((2-硝基-5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)氧基)丙酸乙酯(VI-1)的合成
将IV-1(1.00g,3.13mmol)和4-甲基苯硼酸(V-1)(0.64g,4.70mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，用2mL水溶解碳酸钾(1.21g,8.77mmol)配置碳酸钾溶液，滴加到反应液中，再加入四(三苯基膦)钯(0.36g,0.31mmol)，氮气保护回流反应24h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)检测原料反应完全。停止加热，冷却至室温，反应体系减压蒸除溶剂，加入20mL乙酸乙酯和15mL分层，水相用乙酸乙酯萃取1次(15mL)，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤(15mL×3)，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50:1～10:1梯度洗脱)纯化，得到淡黄色固体1.03g，产率：99.62％，m.p.99.6-102.2℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.34(d,J＝1.7Hz,1H,ArH),7.56(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),7.46(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.34(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),4.94(q,J＝6.8Hz,1H,CH3 CH),4.26(q,J＝7.1Hz,2H,CH3 CH2 ),2.45(s,3H,ArCH3 ),1.75(d,J＝6.8Hz,3H,CHCH3 ),1.25(t,J＝7.2Hz,3H,CH2 CH3 ).
2-((2-硝基-5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)氧基)丙酸(VII-1)的合成
将VI-1(1.02g,3.09mmol)溶解于15mL甲醇和55mL水中，加入3mL 20％氢氧化钠溶液，加热至70℃反应1h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)检测原料反应完全。停止加热，反应体系冷却至室温，加入30mL乙酸乙酯萃取分液，收集水相，用6mol/L盐酸溶液调节pH至5，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得浅黄棕色固体0.81g，产率：86.74％，m.p.182.8-185.6℃。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.38(d,J＝1.7Hz,1H,ArH),7.60(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),7.48(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.35(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),5.05(q,J＝6.9Hz,1H,CH3 CH),2.46(s,3H,ArCH3 ),1.81(d,J＝6.8Hz,3H,CHCH3 ).
N-甲基-2-(1-((2-硝基-5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(IX-1)的合成
将化合物VII-1(0.48g,1.57mmol)，VIII-1(0.26g,1.57mmol)和HATU(0.60g,1.57mmol)溶解于6mL N,N-二甲基甲酰胺，缓慢加入DIPEA(5.56mL,3.14mmol)后，将反应液放置室温下搅拌5h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)检测原料反应完全。反应体系滴加到35mL水中，析出白色固体，过滤，滤饼用少量水洗涤，烘干得到淡黄色固体后，溶于10mL冰醋酸，120℃回流反应1h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)检测原料反应完全，停止加热，反应体系冷却至室温，加入40mL水稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥。抽滤，减压蒸除溶剂，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1～3:1梯度洗脱)纯化，得到淡黄色固体0.39g，产率：86.09％，m.p.184-187℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.29(s,1H,NH),9.52(q,J＝3.9Hz,1H,CONHCH3),8.45(s,2H,ArH),7.86(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.70(dd,J＝7.5,5.3Hz,3H,ArH),7.35(t,J＝7.2Hz,3H,ArH),6.42(q,J＝6.7Hz,1H,CH3 CH),2.90(d,J＝4.7Hz,3H,NHCH3 ),2.37(s,3H,ArCH3 ),1.89(d,J＝6.5Hz,3H,CHCH3 ).
2-(1-((2-氨基-5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)氧基)乙基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-1)的合成
将IX-1(0.39g,0.90mmol)溶于10mL四氢呋喃，加入0.1g 10％Pd-C后，用氢气换气三次后，放置室温反应，TLC(二氯甲烷：甲醇＝25:1)检测原料反应完后，过滤，减压蒸除溶剂，所得残留物用乙酸乙酯打浆，得到白色固体200mg，产率：55.35％，m.p.185-188℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.18(s,1H,NH),9.63(q,J＝4.6Hz,1H,CONHCH3),7.91-7.83(m,2H,ArH),7.71(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.59(d,J＝1.5Hz,1H,ArH),7.46(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),7.35(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.19(d,J＝7.9Hz,2H,ArH),6.14–6.06(m,1H,CH3 CH),6.03(s,2H,ArNH2),2.97(d,J＝4.7Hz,3H,NHCH3 ),2.31(s,3H,ArCH3),1.78(d,J＝6.4Hz,3H,CHCH3 ).HR-MS(ESI)m/z[M+H]+Calcd for C21H20N4O,402.1852；Found:402.1923
实施例2
2-(1-((2-氨基-5-(4-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)乙基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-2:R1＝CONHCH3,R2＝CH3,R3＝4-氟苯基)的合成
2-((5-(4-氟苯基)-2-硝基吡啶-3-基)氧基)丙酸乙酯(VI-2)的合成
将IV-1(0.50g,1.57mmol)和4-氟基苯硼酸(V-2)(0.33g,2.35mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，用1mL水溶解碳酸钾(0.61g,4.39mmol)配置碳酸钾溶液，滴加到反应液中，再加入四(三苯基膦)钯(0.18g,0.16mmol)，氮气保护回流反应24h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)检测原料反应完全。停止加热，冷却至室温，反应体系减压蒸除溶剂，加入10mL乙酸乙酯和15mL分层，水相用乙酸乙酯萃取1次(10mL)，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤(10mL×3)，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，柱层析纯化，得到淡黄色固体0.44g，产率：84.00％，m.p.130-132℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ(ppm):8.47(d,J＝1.7Hz,1H,ArH),8.18(d,J＝1.7Hz,1H,ArH),7.91(dd,J＝8.9,5.3Hz,2H,ArH),7.42(t,J＝8.9Hz,2H,ArH),5.63(q,J＝6.8Hz,1H,CH3 CH),4.14(q,J＝7.1Hz,2H,CH3 CH2 ),1.57(d,J＝6.8Hz,3H,CHCH3 ),1.15(t,J＝7.1Hz,3H,CH2 CH3 ).
2-((5-(4-氟苯基)-2-硝基吡啶-3-基)氧基)丙酸(VII-2)的合成
将VI-2(0.44g,1.32mmol)溶解于5mL甲醇和20mL水中，加入1.5mL 20％氢氧化钠溶液，加热至70℃反应1h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)检测原料反应完全。停止加热，反应体系冷却至室温，加入10mL乙酸乙酯萃取分液，收集水相，用6mol/L盐酸溶液调节pH至5，乙酸乙酯萃取(10mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得黄色固体0.37g，产率：91.79％，m.p.167-169℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.29(s,1H,COOH),8.45(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),8.11(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),7.90(dd,J＝8.8,5.4Hz,2H,ArH),7.42(t,J＝8.9Hz,2H,ArH),5.53(q,J＝6.7Hz,1H,CH3 CH),1.56(d,J＝6.8Hz,3H,CHCH3 ).
N-甲基-2-(1-((2-硝基-5-(4-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(IX-2)的合成
将化合物VII-2(0.56g,1.68mmol)，VIII-1(0.25g,1.52mmol)和HATU(0.64g,1.68mmol)溶解于6mL N,N-二甲基甲酰胺，缓慢加入DIPEA(5.95mL,3.36mmol)后，将反应液放置室温下搅拌5h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)检测原料反应完全。反应体系滴加到35mL水中，析出白色固体，过滤，滤饼用少量水洗涤，烘干得到淡黄色固体后，将固体溶于5mL冰醋酸，120℃回流反应1h，TLC检测原料反应完全，停止加热，反应体系冷却至室温，加入20mL水稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(10mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥。抽滤，减压蒸除溶剂，柱层析纯化，得到淡黄色固体0.15g，产率：24.09％，m.p.113-116℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):113.27(s,1H,NH),9.49(s,1H,CONHCH3),8.48(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.90(dd,J＝9.0,5.5Hz,3H,ArH),7.85(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.69(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.41(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),6.44(q,J＝6.4Hz,1H,CH3 CH),2.88(d,J＝4.6Hz,3H,NHCH3 ),1.88(d,J＝6.3Hz,3H,CHCH3 )
2-(1-((2-氨基-5-(4-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)乙基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-2)的合成
将IX-2(0.15g,0.34mmol)溶于10mL四氢呋喃，加入0.05g 10％Pd-C后，用氢气换气三次后，放置室温反应，TLC(二氯甲烷：甲醇＝25:1)检测原料反应完后，过滤，减压蒸除溶剂，所得残留物用乙酸乙酯打浆，得到白色固体120mg，产率：87.05％，m.p.198-201℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.25(s,1H,NH),9.71–9.64(m,1H,CONHCH3),7.91(d,J＝5.6Hz,2H,ArH),7.75(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.69–7.58(m,3H,ArH),7.38(t,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.23(t,J＝8.8Hz,2H,ArH),6.23–6.00(m,3H,ArNH2,CH3 CH),2.99(d,J＝4.1Hz,3H,NHCH3 ),1.81(d,J＝6.4Hz,3H,CHCH3 ).HR-MS(ESI)m/z[M+Na]+Calcd for C22H20FN5O2,428.1601；Found:428.1495.
实施例3
2-(1-((2-氨基-5-(3-甲基苯基)吡啶-3-基)氧基)乙基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-3:R1＝CONHCH3,R2＝CH3,R3＝3-甲基苯基)的合成
2-((2-硝基-5-(3-甲基苯基)吡啶-3基)-氧基)丙酸乙酯(VI-3)的合成
将IV-1(1.00g,3.13mmol)和3-甲基苯硼酸(V-3)(0.64g,4.70mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，用2mL水溶解碳酸钾(1.22g,8.77mmol)配置碳酸钾溶液，滴加到反应液中，再加入四(三苯基膦)钯(0.36g,0.33mmol)，氮气保护回流反应24h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)检测原料反应完全。停止加热，冷却至室温，反应体系减压蒸除溶剂，加入15mL乙酸乙酯和20mL分层，水相用乙酸乙酯萃取1次(15mL)，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤(15mL×3)，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，柱层析纯化，得到淡黄色固体0.89g，产率：86.08％，m.p.103-106℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.46(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),8.14(d,J＝1.7Hz,1H,ArH),7.68-7.58(m,2H,ArH),7.45(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.33(d,J＝7.4Hz,1H,ArH),5.64(q,J＝6.7Hz,1H,CH3 CH),4.15(q,J＝7.2Hz,2H,CH3 CH2 ),2.41(s,3H,ArCH3),1.58(d,J＝6.8Hz,3H,CHCH3 ),1.16(t,J＝7.1Hz,3H,CH2 CH3 ).
2-((2-硝基-5-(3-甲基苯基)吡啶-3-基)氧基)丙酸(VII-3)
将VI-3(0.89g,2.69mmol)溶解于15mL甲醇和55mL水中，加入3mL 20％氢氧化钠溶液，加热至70℃反应1h，TLC检测原料反应完全。停止加热，反应体系冷却至室温，加入30mL乙酸乙酯萃取分液，收集水相，用6mol/L盐酸溶液调节pH至5，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得浅黄棕色固体0.70g，产率：86.09％，m.p.187-190℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.36(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),7.58(d,J＝1.1Hz,1H,ArH),7.40(d,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.37–7.28(m,3H,ArH),5.04(q,J＝7.1Hz,1H,CH3 CH),2.45(s,3H,ArCH3),1.78(d,J＝6.6Hz,3H,CHCH3 ).
N-甲基-2-(1-((2-硝基-5-(3-甲基苯基)吡啶-3-基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(IX-3)的合成
将化合物VII-2(0.70g,2.32mmol)，VIII-1(0.37g,2.32mmol)和HATU(0.88g,2.32mmol)溶解于6mL N,N-二甲基甲酰胺，缓慢加入DIPEA(8.22mL,4.64mmol)后，将反应液放置室温下搅拌5h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)检测原料反应完全。反应体系滴加到35mL水中，析出白色固体，过滤，滤饼用少量水洗涤，烘干得到淡黄色固体后，溶于20mL冰醋酸，120℃回流反应1h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)检测原料反应完全，停止加热，反应体系冷却至室温，加入40mL水稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥。抽滤，减压蒸除溶剂，柱层析纯化得到淡黄色固体0.50g，产率：55.45％，m.p.193-196℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.26(s,1H,NH),9.50(d,J＝4.1Hz,1H,CONHCH3),8.42(d,J＝9.5Hz,2H,ArH),7.86(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.70(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.57(d,J＝6.4Hz,2H,ArH),7.41(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.38–7.27(m,2H,ArH),6.41(q,J＝6.3Hz,1H,CH3 CH),2.88(d,J＝4.6Hz,3H,NHCH3 ),2.38(s,3H,ArCH3),1.89(d,J＝5.9Hz,3H,CHCH3 ).
2-(1-((2-氨基-5-(3-甲基苯基)吡啶-3-基)氧基)乙基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-3)的合成
将IX-3(0.50g,1.16mmol)溶于20mL四氢呋喃，加入0.10g 10％Pd-C后，用氢气换气三次后，放置室温反应，TLC(二氯甲烷：甲醇＝25:1)检测原料反应完后，过滤，减压蒸除溶剂，所得残留物用乙酸乙酯打浆，得到灰白色固体140mg，产率：30.06％，m.p.185-188℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.19(s,1H,NH),9.63(q,J＝4.6Hz,1H,CONHCH3),7.98(d,J＝1.9,1H,ArH),7.87(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H,ArH),7.72(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H,ArH),7.70(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),7.52–7.38(m,3H,ArH),7.36(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.08(t,J＝6.5Hz,1H,ArH),6.21(s,2H,ArNH2),6.15(q,J＝6.3Hz,1H,CH3 CH),2.96(d,J＝4.7Hz,3H,NHCH3 ),2.51(s,3H,ArCH3 ),1.77(d,J＝6.4Hz,3H,CHCH3 ).HR-MS(ESI)m/z[M+H]+Calcd forC23H23N5O2,402.1852；Found:402.1926.
实施例4
2-(1-((2-氨基-5-(3-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)乙基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-4:R1＝CONHCH3,R2＝CH3,R3＝3-氟苯基)的合成
2-((5-(3-氟苯基)-2-硝基吡啶-3基)-氧基)丙酸乙酯(VI-4)的合成
将IV-1(1.00g,3.13mmol)和3-氟苯硼酸(V-4)(0.66g,4.70mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，用2mL水溶解碳酸钾(1.22g,8.77mmol)配置碳酸钾溶液，滴加到反应液中，再加入四(三苯基膦)钯(0.36g,0.33mmol)，氮气保护回流反应24h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)检测原料反应完全。停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入15mL乙酸乙酯和20mL分层，水相用乙酸乙酯萃取1次(15mL)，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤(15mL×3)，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，柱层析纯化，得到淡黄色固体0.79g，产率：75.50％，m.p.100-105℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.33(d,J＝1.8Hz,1H,ArH),7.56(d,J＝1.8Hz,1H,ArH),7.52(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H,ArH),7.35(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.30–7.19(m,2H,ArH),4.96(q,J＝6.8Hz,1H,CH3 CH),4.27(q,J＝7.1Hz,2H,CH3 CH2 ),1.75(d,J＝6.8Hz,3H,CHCH3 ),1.28(t,J＝7.1Hz,3H,CH2 CH3 ).
2-((5-(3-氟苯基)-2-硝基吡啶-3-基)氧基)丙酸(VII-4)的合成
将VI-4(0.79g,2.36mmol)溶解于15mL甲醇和55mL水中，加入3mL 20％氢氧化钠溶液，加热至70℃反应1h，TLC检测原料反应完全。停止加热，反应体系冷却至室温，加入30mL乙酸乙酯萃取分液，收集水相，用6mol/L盐酸溶液调节pH至5，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到淡黄色固体0.62g，产率：85.78％，m.p.188-190℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.35(s,1H,COOH),8.50(d,J＝1.8Hz,1H,ArH),8.17(d,J＝1.8Hz,1H,ArH),7.76(dd,J＝10.4,2.3Hz,1H,ArH),7.70(d,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.61(td,J＝8.0,6.1Hz,1H,ArH),7.36(td,J＝8.5,2.6Hz,1H,ArH),5.54(q,J＝6.9Hz,1H,CH3 CH),1.56(d,J＝6.7Hz,3H,CHCH3 ).
2-(1-((5-(3-氟苯基)-2-硝基-吡啶-3-基)氧基)乙基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(IX-4)的合成
将化合物VII-4(0.62g,2.02mmol)，VIII-1(0.31g,2.02mmol)和HATU(0.77g,2.02mmol)溶解于6mL N,N-二甲基甲酰胺，缓慢加入DIPEA(7.16mL,4.04mmol)后，将反应液放置室温下搅拌5h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)检测原料反应完全。反应体系滴加到35mL水中，析出白色固体，过滤，滤饼用少量水洗涤，烘干得到棕黄色固体后，溶于20mL冰醋酸，120℃回流反应1h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)检测原料反应完全，停止加热，反应体系冷却至室温，加入40mL水稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(20mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥。抽滤，减压蒸除溶剂，柱层析纯化得到淡黄色固体0.30g，产率：48.87％，m.p.210-213℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.27(s,1H,NH),9.62(q,J＝5.4Hz,1H,CONHCH3)8.53(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),8.10(s,1H,ArH),7.90(s,1H,ArH),7.85(d,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.75(d,J＝9.8Hz,1H,ArH),7.67(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.47(d,J＝4.7Hz,2H,ArH),7.34(d,J＝7.1Hz,1H,ArH),6.09(q,J＝6.2Hz,1H,CH3 CH),2.92(d,J＝4.0Hz,3H,NHCH3 ),1.85(d,J＝6.5Hz,3H,CHCH3 ).
2-(1-((2-氨基-5-(3-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)乙基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-4)的合成
将IX-4(0.30g,0.34mmol)溶于20mL四氢呋喃，加入0.10g 10％Pd-C后，用氢气换气三次后，放置室温反应，TLC(二氯甲烷：甲醇＝25:1)检测原料反应完后，过滤，减压蒸除溶剂，所得残留物用乙酸乙酯打浆，得到灰白色固体15mg，产率：5.36％，。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.19(s,1H,NH),9.76–9.51(m,1H,CONHCH3),7.89(t,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.72(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.60(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.38–7.32(m,2H,ArH),7.27(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.14–7.02(m,1H,ArH),6.95–6.84(m,1H,ArH),6.16–5.96(m,3H,ArNH2,CHCH3),2.96(d,J＝4.6Hz,3H,CONHCH3 ),1.79(d,J＝6.0Hz,3H,CHCH3 ).HR-MS(ESI)m/z[M+H]+Calcd for C22H20FN5O2,406.1601；Found:406.1680.
实施例5
2-(1–((2-氨基-5-(2-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)乙基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-5:R1＝CONHCH3,R2＝CH3,R3＝2-氟苯基)的合成
2-((5-(2-氟苯基)-2-硝基吡啶-3-基)氧基)丙酸乙酯(VI-5)的合成
将IV-1(1.00g,3.13mmol)和2-氟苯硼酸(V-5)(0.66g,4.70mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，用2mL水溶解碳酸钾(1.22g,8.77mmol)配置碳酸钾溶液，滴加到反应液中，再加入四(三苯基膦)钯(0.36g,0.33mmol)，氮气保护回流反应24h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)检测原料反应完全。停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入15mL乙酸乙酯和20mL分层，水相用乙酸乙酯萃取1次(15mL)，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤(15mL×3)，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，柱层析纯化，得到淡黄色固体0.83g，产率：79.32％，m.p.106-109℃。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):8.30(d,J＝1.2Hz,1H,ArH),7.62(d,J＝1.5Hz,1H,ArH),7.50-7.43(m,2H,ArH),7.33(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H,ArH),7.27–7.20(m,1H,ArH),4.92(q,J＝6.8Hz,1H,CH3 CH),4.26(q,J＝7.1Hz,2H,CH3 CH2 ),1.74(d,J＝6.8Hz,3H,CHCH3 ),1.27(t,J＝7.1Hz,3H,CH2 CH3 ).
2-((5-(2-氟苯基)-2-硝基吡啶-3-基)氧基)丙酸(VII-5)的合成
将VI-5(0.83g,2.48mmol)溶解于15mL甲醇和55mL水中，加入3mL 20％氢氧化钠溶液，加热至70℃反应1h，TLC检测原料反应完全。停止加热，反应体系冷却至室温，加入30mL乙酸乙酯萃取分液，收集水相，用6mol/L盐酸溶液调节pH至5，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到淡黄色固体0.30g，产率：39.50％，m.p.165-168℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.40(s,1H,COOH),8.33(s,1H,ArH),8.04(s,1H,ArH),7.68(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.56(t,J＝7.1Hz,1H,ArH),7.47–7.35(m,2H,ArH),5.40(q,J＝6.8Hz,1H,CH3 CH),1.55(d,J＝6.5Hz,3H,CHCH3 ).
2-(1-((5-(2-氟苯基)-2-硝基吡啶-3-基)氧基)乙基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(IX-5)的合成
将化合物VII-5(0.44g,1.43mmol)，VIII-1(0.22g,1.43mmol)和HATU(0.54g,1.43mmol)溶解于6mL N,N-二甲基甲酰胺，缓慢加入DIPEA(5.03mL,2.86mmol)后，将反应液放置室温下搅拌5h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)检测原料反应完全。反应体系滴加到35mL水中，析出白色固体，过滤，滤饼用少量水洗涤，烘干得到棕黄色固体后，溶于10mL冰醋酸，120℃回流反应1h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)检测原料反应完全，停止加热，反应体系冷却至室温，加入20mL水稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(10mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥。抽滤，减压蒸除溶剂，柱层析纯化得到淡黄色固体0.11g，产率：32.81％，m.p.196-199℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.26(s,1H,NH),9.48(d,J＝4.8Hz,1H,CONHCH3),8.41(s,1H,ArH),8.34(s,1H,ArH),7.86(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.73–7.62(m,2H,ArH),7.57(d,J＝6.4Hz,1H,ArH),7.42–7.35(m,3H,ArH),6.32(q,J＝6.4Hz,1H,CH3 CH),2.88(d,J＝4.7Hz,3H,NHCH3 ),1.87(d,J＝6.5Hz,3H,CHCH3 ).
2-(1–((2-氨基-5-(2-氟苯基)吡啶-3-基)氧基)乙基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-5)的合成
将IX-5(0.11g,0.25mmol)溶于10mL四氢呋喃，加入0.02g 10％Pd-C后，用氢气换气三次后，放置室温反应，TLC(二氯甲烷：甲醇＝25:1)检测原料反应完后，过滤，减压蒸除溶剂，柱层析纯化得到白色固体15mg，产率：14.80％，m.p.201-204℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.18(s,1H,NH),9.72–9.51(m,1H,CONHCH3),7.87(d,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.79(s,1H,ArH),7.72(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.55–7.43(m,2H,ArH),7.39–7.29(m,2H,ArH),7.28–7.20(m,2H,ArH),6.18(s,2H,ArNH2),5.99(q,J＝6.0Hz,1H,CH3 CH),2.95(d,J＝3.8Hz,3H,NHCH3 ),1.78(d,J＝6.2Hz,3H,CHCH 3).HR-MS(ESI)m/z[M+H]+Calcd forC22H20FN5O2,406.1601；Found:406.1680.
实施例6
2-(1–((2-氨基-5-(4-乙基苯基)吡啶-3-基)氧基)乙基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-6:R1＝CONHCH3,R2＝CH3,R3＝4-乙基苯基)的合成
2-((5-(4-乙基苯基)-2-硝基吡啶-3-基)氧基)丙酸乙酯(VI-6)的合成
将IV-1(1.00g,3.13mmol)和4-乙基苯硼酸(V-6)(0.70g,4.70mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，用2mL水溶解碳酸钾(1.22g,8.77mmol)配置碳酸钾溶液，滴加到反应液中，再加入四(三苯基膦)钯(0.36g,0.33mmol)，氮气保护回流反应24h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)检测原料反应完全。停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入15mL乙酸乙酯和20mL分层，水相用乙酸乙酯萃取1次(15mL)，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤(15mL×3)，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，柱层析纯化，得到淡黄色固体0.87g，产率：80.71％，m.p.75-78℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.35(d,J＝1.7Hz,1H,ArH),7.56(d,J＝1.7Hz,1H,ArH),7.49(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.37(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),4.94(q,J＝6.8Hz,1H,CH3 CH),4.26(q,J＝7.1Hz,2H,OCH2 ),2.75(q,J＝7.6Hz,2H,ArCH2 CH3),1.75(d,J＝6.8Hz,3H,CHCH3 ),1.31(t,J＝7.6Hz,3H,ArCH2 CH3 ),1.27(t,J＝7.1Hz,3H,OCH2 CH3 ).
2-((5-(4-乙基苯基)-2-硝基吡啶-3-基)氧基)丙酸(VII-6)的合成
将VI-6(0.87g,2.53mmol)溶解于15mL甲醇和55mL水中，加入3mL 20％氢氧化钠溶液，加热至70℃反应1h，TLC检测原料反应完全。停止加热，反应体系冷却至室温，加入30mL乙酸乙酯萃取分液，收集水相，用6mol/L盐酸溶液调节pH至5，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到淡黄色固体0.65g，产率：81.22％，m.p.172-175℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.42(s,1H,COOH),8.43(d,J＝1.7Hz,1H,ArH),8.05(d,J＝1.4Hz,1H,ArH),7.74(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.39(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),5.50(q,J＝6.8Hz,1H,CH3 CH),2.68(q,J＝7.4Hz,2H,CH3 CH2 ),1.56(d,J＝6.8Hz,3H,CHCH3 ),1.22(t,J＝7.6Hz,3H,CH2 CH3 ).
2-(1-(5-(4-乙基苯基)-2-硝基-吡啶-3-基)氧基)乙基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(IX-6)的合成
将化合物VII-6(0.65g,2.05mmol)，VIII-1(0.31g,2.05mmol)和HATU(0.78g,2.05mmol)溶解于6mL N,N-二甲基甲酰胺，缓慢加入DIPEA(7.27mL,4.10mmol)后，将反应液放置室温下搅拌5h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)检测原料反应完全。反应体系滴加到35mL水中，析出白色固体，过滤，滤饼用少量水洗涤，烘干得到棕黄色固体后，溶于10mL冰醋酸，120℃回流反应1h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)检测原料反应完全，停止加热，反应体系冷却至室温，加入20mL水稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(10mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥。抽滤，减压蒸除溶剂，柱层析纯化得到淡黄色固体0.53g，产率：66.47％，m.p.200-203℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.27(s,1H,NH),9.49(q,J＝4.3Hz,1H,CONHCH3),8.44(d,J＝2.2Hz,2H,ArH),7.85(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H,ArH),7.74–7.66(m,3H,ArH),7.40–7.35(m,2H,ArH),7.34(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),6.41(q,J＝6.4Hz,1H,CH3 CH),2.88(d,J＝4.8Hz,3H,NHCH3 ),2.67(q,J＝7.6Hz,2H,CH3 CH2 ),1.88(d,J＝6.5Hz,3H,CHCH3 ),1.21(t,J＝7.6Hz,3H,CH2 CH3 ).
2-(1–((2-氨基-5-(4-乙基苯基)吡啶-3-基)氧基)乙基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-6)的合成
将IX-6(0.53g,1.19mmol)溶于20mL四氢呋喃，加入0.05g 10％Pd-C后，用氢气换气三次后，放置室温反应，TLC(二氯甲烷：甲醇＝25:1)检测原料反应完后，过滤，减压蒸除溶剂，柱层析纯化得到灰白色固体100mg，产率：20.22％，m.p.200-203℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.17(s,1H,NH),9.62(q,J＝4.5Hz,1H,CONHCH3),7.86(dd,J＝6.0,1.5Hz,2H,ArH),7.71(dd,J＝8.0Hz,1.0Hz,1H,ArH),7.59(d,J＝1.8Hz,1H,ArH),7.47(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.35(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.21(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),6.07(q,J＝6.4Hz,1H,CH3 CH),6.03(s,2H,ArNH2),2.96(d,J＝4.7Hz,3H,NHCH3 ),2.60(q,J＝7.6Hz,2H,CH3 CH2 ),1.78(d,J＝6.5Hz,3H,CHCH3 ),1.18(t,J＝7.6Hz,3H,CH2 CH3 ).HR-MS(ESI)m/z[M+H]+Calcd for C24H25N5O2,416.2008；Found:416.2081.
实施例7
2-(1–((2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)氧基)乙基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-7:R1＝CONHCH3,R2＝CH3,R3＝4-甲氧基苯基)的合成
2-((5-(4-甲氧基苯基)-2-硝基吡啶-3-基)氧基)丙酸乙酯(VI-7)的合成
将IV-1(1.00g,3.13mmol)和4-甲氧基苯硼酸(V-7)(0.72g,4.70mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，用2mL水溶解碳酸钾(1.22g,8.77mmol)配置碳酸钾溶液，滴加到反应液中，再加入四(三苯基膦)钯(0.36g,0.33mmol)，氮气保护回流反应24h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)检测原料反应完全。停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入15mL乙酸乙酯和20mL分层，水相用乙酸乙酯萃取1次(15mL)，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤(15mL×3)，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，柱层析纯化，得到淡黄色固体0.85g，产率：78.41％，m.p.72-75℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):8.30(s,1H,ArH),7.51(s,2H,ArH),7.48(s,1H,ArH),7.03(d,J＝8.6Hz,2H,ArH),4.92(q,J＝6.4Hz,1H,CH3 CH),4.24(q,J＝7.1Hz,2H,CH3 CH2 ),3.88(s,3H,ArOCH3 ),1.72(d,J＝6.9Hz,3H,CHCH3 ),1.25(t,J＝7.1Hz,3H,CH2 CH3 ).
2-((5-(4-甲氧基苯基)-2-硝基吡啶-3-基)氧基)丙酸(VII-7)的合成
将VI-7(0.85g,2.45mmol)溶解于15mL甲醇和55mL水中，加入3mL 20％氢氧化钠溶液，加热至70℃反应1h，TLC检测原料反应完全。停止加热，反应体系冷却至室温，加入30mL乙酸乙酯萃取分液，收集水相，用6mol/L盐酸溶液调节pH至5，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到黄色固体0.71g，产率：91.10％，m.p.168-171℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.37(s,1H,COOH),8.42(d,J＝1.7Hz,1H,ArH),8.03(d,J＝1.8Hz,1H,ArH),7.80(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.12(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),5.52(q,J＝6.8Hz,1H,CH3 CH),3.83(s,3H,OCH3),1.56(d,J＝6.8Hz,3H,CHCH3 ).
2-(1-((5-(4-甲氧基苯基)-2-硝基吡啶-3-基)氧基)乙基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(IX-7)的合成
将化合物VII-7(0.71g,2.23mmol)，VIII-1(0.34g,2.23mmol)和HATU(0.85g,2.23mmol)溶解于6mL N,N-二甲基甲酰胺，缓慢加入DIPEA(7.90mL,4.46mmol)后，将反应液放置室温下搅拌5h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)检测原料反应完全。反应体系滴加到35mL水中，析出白色固体，过滤，滤饼用少量水洗涤，烘干得到棕黄色固体后，溶于10mL冰醋酸，120℃回流反应1h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)检测原料反应完全，停止加热，反应体系冷却至室温，加入20mL水稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(10mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥。抽滤，减压蒸除溶剂，柱层析纯化得到淡黄色固体0.40g，产率：47.43％，m.p.202-204℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.23(s,1H,NH),9.61(s,1H,CONHCH3),8.73(d,J＝6.1Hz,1H,ArH),8.60(d,J＝6.1Hz,2H,ArH),8.20(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),8.04(d,J＝1.1Hz,1H,ArH),7.78(d,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.68(dd,J＝4.5,1.5Hz,2H,ArH),7.25(t,J＝7.7Hz,1H,ArH),6.06(q,J＝6.4Hz,1H,CH3 CH),3.94(s,3H,OCH3 ),2.92(d,J＝4.7Hz,3H,NHCH3 ),1.85(d,J＝6.4Hz,3H,CHCH3 ).
2-(1–((2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-基)氧基)乙基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-7)的合成
将IX-7(0.40g,0.96mmol)溶于20mL四氢呋喃，加入0.05g 10％Pd-C后，用氢气换气三次后，放置室温反应，TLC(二氯甲烷：甲醇＝25:1)检测原料反应完后，过滤，减压蒸除溶剂，柱层析纯化得到白色固体200mg，产率：49.90％，m.p.184-187℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.19(s,1H,NH),9.63(q,J＝4.6Hz,1H,CONHCH3),7.92–7.78(m,2H,ArH),7.72(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.58(s,1H,ArH),7.50(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.35(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),6.95(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),6.16–5.89(m,3H,ArNH2 ,CH3 CH),3.77(s,3H,OCH3),2.96(d,J＝4.5Hz,3H,NHCH3 ),1.77(d,J＝6.4Hz,3H,CHCH3 ).HR-MS(ESI)m/z[M+H]+Calcd for C23H23N5O3,418.1801；Found:418.1880.
实施例8
2-(1-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)氧基)乙基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-8:R1＝CONHCH3,R2＝CH3,R3＝1-甲基吡唑-3-基)的合成
2-((5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-硝基吡啶-3-基)氧基)丙酸乙酯(VI-8)的合成
将IV-1(1.00g,3.13mmol)和1-甲基吡唑-4硼酸(V-8)(0.59g,4.70mmol)溶解于20mL四氢呋喃中，用2mL水溶解碳酸钾(1.22g,8.77mmol)配置碳酸钾溶液，滴加到反应液中，再加入四(三苯基膦)钯(0.36g,0.33mmol)，氮气保护回流反应24h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)检测原料反应完全。停止加热，冷却至室温，减压蒸除溶剂，加入15mL乙酸乙酯和20mL分层，水相用乙酸乙酯萃取1次(15mL)，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤(15mL×3)，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，柱层析纯化，得到淡黄色固体0.50g，产率：49.87％，m.p.105-108℃。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):8.25(s,1H,ArH),7.80(d,J＝1.4Hz,1H,ArH),7.75(d,J＝1.4Hz,1H,ArH),7.45(s,1H,ArH),4.91(q,J＝6.6Hz,1H,CH3 CH),4.26(q,J＝7.1Hz,2H,CH3 CH2 ),4.01(s,3H,NCH3),1.74(d,J＝6.8Hz,3H,CHCH3 ),1.27(t,J＝7.1Hz,3H,CH2 CH3 ).
2-((5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-硝基吡啶-3-基)氧基)丙酸(VII-8)的合成
将VI-8(1.13g,3.35mmol)溶解于15mL甲醇和55mL水中，加入3mL 20％氢氧化钠溶液，加热至70℃反应1h，TLC检测原料反应完全。停止加热，反应体系冷却至室温，加入30mL乙酸乙酯萃取分液，收集水相，用6mol/L盐酸溶液调节pH至5，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到棕黄色固体0.64g，产率：62.04％，m.p.242-244℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.20–8.08(m,2H,ArH),7.53(d,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.24(d,J＝7.1Hz,1H,ArH),6.63(q,J＝7.8Hz,1H,CH3 CH),3.94(s,3H,NCH3),2.24(d,J＝3.7Hz,3H,CHCH3 ).
N-甲基-2-(1-(5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-硝基-吡啶-3-基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲羧酰胺(IX-8)的合成
将化合物VII-8(0.64g,2.19mmol)，VIII-1(0.36g,2.19mmol)和HATU(0.83g,2.19mmol)溶解于6mL N,N-二甲基甲酰胺，缓慢加入DIPEA(7.76mL,4.38mmol)后，将反应液放置室温下搅拌5h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)检测原料反应完全。反应体系滴加到35mL水中，析出白色固体，过滤，滤饼用少量水洗涤，烘干得到棕黄色固体后，溶于10mL冰醋酸，120℃回流反应1h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)检测原料反应完全，停止加热，反应体系冷却至室温，加入20mL水稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(10mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥。抽滤，减压蒸除溶剂，柱层析纯化得到淡黄色固体0.21g，产率：31.74％，m.p.180-183℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.22(s,1H,NH),9.52(s,1H,CONHCH3),8.43–8.33(m,3H,ArH),8.10(s,1H,ArH),7.85(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.68(d,J＝7.1Hz,1H,ArH),7.40–7.27(m,1H,ArH),6.32(q,J＝6.4Hz,1H,CH3 CH),3.89(s,3H,NCH3 ),2.93(d,J＝2.2Hz,3H,NHCH3 ),1.87(d,J＝4.8Hz,3H,CHCH3 ).
2-(1-((2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)氧基)乙基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-8)的合成
将IX-8(0.21g,0.50mmol)溶于10mL四氢呋喃，加入0.02g 10％Pd-C后，用氢气换气三次后，放置室温反应，TLC(二氯甲烷：甲醇＝25:1)检测原料反应完后，过滤，减压蒸除溶剂，柱层析纯化得到棕黄色固体10mg，产率：5.11％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.17(s,1H,NH),9.62(q,J＝4.1Hz,1H,CONHCH3),7.99(s,1H,ArH),7.87(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.82(d,J＝1.6Hz,1H,ArH),7.75–7.69(m,2H,ArH),7.55(d,J＝1.4Hz,1H,ArH),7.36(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),6.03(q,J＝6.4Hz,1H,CH3 CH),5.91(s,2H,ArNH2),3.83(s,3H,NCH3),2.98(d,J＝4.7Hz,3H,NHCH3 ),1.75(d,J＝6.4Hz,3H,CHCH3 ).HR-MS(ESI)m/z[M+Na]+Calcd for C20H21N7O2,414.1757；Found:414.1652.
实施例9
2-(1-((2-氨基-5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-9:R1＝CONH2,R2＝CH3,R3＝4-甲基苯基)的合成
2-(1-((2-硝基-5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(IX-9)的合成将化合物VII-1(0.81g,2.68mmol)，VIII-2(0.40g,2.68mmol)和HATU(1.02g,2.68mmol)溶解于6mL N,N-二甲基甲酰胺，缓慢加入DIPEA(9.6mL,5.36mmol)后，将反应液放置室温下搅拌5h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)检测原料反应完全。反应体系滴加到35mL水中，析出白色固体，过滤，滤饼用少量水洗涤，烘干得到棕黄色固体后，溶于10mL冰醋酸，120℃回流反应1h，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)检测原料反应完全，停止加热，反应体系冷却至室温，加入20mL水稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(10mL×3)洗涤，无水硫酸镁干燥。抽滤，减压蒸除溶剂，柱层析纯化得到黄色固体0.95g，产率：98.95％，m.p.180.4-182.1℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.26(s,1H,NH),9.11(s,1H,CONH2 ),8.48–8.34(m,2H,ArH),7.91–7.81(m,2H,ArH,CONH2 ),7.69(dt,J＝8.0,4.1Hz,3H,ArH),7.37(d,J＝8.0Hz,3H,ArH),6.39(q,J＝6.6Hz,1H,CH3 CH),2.38(s,3H,ArCH3),1.87(d,J＝6.4Hz,3H,CHCH3 ).
2-(1-((2-氨基-5-(4-甲基苯基)吡啶-3-基)氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酰胺(I-9)的合成
将IX-9(0.95g,2.28mmol)溶于10mL四氢呋喃，加入0.10g 10％Pd-C后，用氢气换气三次后，放置室温反应，TLC(二氯甲烷：甲醇＝25:1)检测原料反应完后，过滤，减压蒸除溶剂，柱层析纯化得到白色固体780mg，产率：88.30％，纯度：99.85％，m.p.227.5-228.1℃。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):13.14(s,1H,NH),9.18(s,1H,CONH2),7.89–7.72(m,3H,ArH),7.69(d,J＝7.2Hz,1H,CONH2),7.57-7.47(m,1H,ArH),7.41(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),7.32(t,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.16(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),6.08–5.89(m,3H,ArNH2,CHCH3),2.27(s,3H,ArCH3),1.73(d,J＝6.4Hz,3H,CHCH3 ).HR-MS(ESI)m/z[M+H]+Calcd forC22H21N5O2,388.1695；Found:388.1773.
实施例10
本发明部分化合物的药理学实验及结果如下：
(1)ROS1、ALK和c-Met抑制活性实验
实验试剂：
ROS1、ALK和c-Met酶活分析试剂盒购自Carna公司；激酶底物购自GL公司；ATP购自Roche公司；其他的测定缓冲溶液为实验室内部配制。
实验方法：
利用Caliper Mobility Shift Assay方法检测化合物对激酶ROS1、ALK和c-Met的抑制效果，化合物测试终浓度为10μM或5μM起始，3倍稀释7个或8个浓度。使用分液器Echo550向384孔反应板中转移250nL的100倍终浓度化合物，加入10μL终浓度为1.25nM ALK或1.25nM c-Met或0.3nM ROS1的激酶溶液，室温预孵育10分钟(阴性对照孔含10μL激酶缓冲液和250nL 100％DMSO；阳性对照孔含10μL的激酶溶液和250nL 100％DMSO)。在ALK上加入15μL终浓度为30μM的ATP和3μM底物22号肽混合溶液起始反应，室温反应25分钟；在c-Met上加入15μL终浓度为40.84μM的ATP和3μM底物2号肽混合溶液起始反应，室温反应60分钟；在ROS1上加入15μL终浓度为26.7μM的ATP和3μM底物22号肽混合溶液起始反应，室温反应15分钟，加入30μL含EDTA的终止检测液停止激酶反应。用Caliper EZ Reader读取转化率。换算抑制率％＝(阳性对照转化率均值％-样品转化率％/(阳性对照转化率均值％-阴性对照转化率均值％)。其中：阴性对照孔，代表没有酶活孔的转化率读数；阳性对照孔，代表没有化合物抑制孔的转化率读数。以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
计算公式：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。
(2)Ba/F3-CD74-ROS1细胞抗增殖作用实验
实验试剂：
Ba/F3-CD74-ROS转株细胞为实验室内部配制，RPMI 1640培养基和胎牛血清购自Biological Industries公司，青霉素-链霉素溶液购自Corning公司，Cell Titer Glo购自Promega公司。
实验方法：
细胞培养：将细胞用重悬，使用自动细胞计数器计数。根据Ba/F3播种密度，每孔2000个细胞，将细胞悬浮液稀释至所需密度。每个孔铺95μL细胞，37℃培养稳定平衡。
化合物配制：将化合物溶于DMSO，配成20mM储存液，-20℃避光保存待用。细胞培养好后，将化合物配成终浓度200倍的稀释溶液。用培养基稀释化合物，配成终浓度20倍的化合物。每孔加5μL化合物，以加入同样体积的DMSO的孔作为对照，37℃，5％CO2培养72小时。
细胞检测：将细胞板平衡到室温。每孔加40μL CellTiter-
Figure BDA0002438667550000192
试剂，振2分钟，静置10分钟。用SpectraMax Paradigm检测。
数据分析：
使用GraphPad Prism 5计算IC50。其中，Max signal为阳性对照孔，只有和化合物同等体积的DMSO。Min signal为阴性对照孔，只有培养基。
(3)实验结果：
对本发明部分化合物进行体外ROS1、c-Met、ALK抑制活性筛选，结果见表1。
IC50:0.01～0.5μM(记为：A)；IC50:0.5～5.0μM(记为：B)；IC50:>5.0μM(记为：C)。
表1.部分化合物对ROS1、c-Met、ALK的抑制活性
Figure BDA0002438667550000191
Figure BDA0002438667550000201
表1结果显示，本发明化合物对ROS1均具有较好的抑制活性，对ALK和c-Met的抑制活性较弱，其中化合物I-1、I-2、I-3、I-6、I-7和I-9对ROS1的选择性较高。
对本发明部分化合物进行体Ba/F3-CD74-ROS1细胞的抑制活性筛选，结果见表2。IC50:10.0～100.0nM(记为：A)；IC50:100.0～1000.0nM(记为：B)；IC50:>1000nM(记为：C)。
表2部分化合物对Ba/F3-CD74-ROS1细胞的抑制活性
Figure BDA0002438667550000202
表2结果显示，本发明化合物对ROS1高表达的细胞均有较好的抑制活性。

Claims (10)

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002438667540000011
其中：R1代表H、COOH、COOR4或CONHR4，其中R4代表氢、C1～C6烷基；
R2代表氢、C1～C5的烷基；
R3代表任意取代的苯环或芳杂环，所述的芳香杂环是六元或五元芳杂环，所述的取代基是卤素，C1～C3的烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基，OH、NR5R6或CN,其中R5、R6代表氢、C1～C6烷基。
2.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1代表H、COOH、COOR4或CONHR4，其中R4代表氢、C1～C6烷基；
R2代表氢、C1～C3的烷基；
R3代表任意取代的苯环或芳杂环，所述的芳香杂环是六元或五元芳杂环，所述的取代基是F、Cl、Br、I、CH3、C2H5、OH、NR5R6、OCH3、OCF3、CF3或CN,其中R5、R6代表氢、C1～C6烷基。
3.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R1代表CONH2或CONHCH3；R2代表H或CH3，R3代表任意取代的苯基，所述的取代基是F、Cl、Br、CH3、OH、NH2、OCH3、OCF3或CF3。
4.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R1为CONHCH3，R2为CH3，R3为甲基或甲氧基取代的苯基。
5.根据权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的通式(I)的化合物选自以下化合物：
Figure FDA0002438667540000012
Figure FDA0002438667540000021
6.权利要求1所述的通式(I)的化合物的制备方法，其特征在于合成路线如下：
Figure FDA0002438667540000022
7.权利要求1～5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐为权利要求1的通式(I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
8.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1～5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
9.权利要求1～5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备ROS1抑制剂药物中的用途。
10.权利要求1～5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
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