CN113488108A

CN113488108A - 一种新型的用于急性前葡萄膜炎个体化复发风险预测的模型及其应用

Info

Publication number: CN113488108A
Application number: CN202110750430.5A
Authority: CN
Inventors: 周猛; 张子城; 贺赫; 王毓琴; 纪皙文
Original assignee: Wenzhou Medical University
Current assignee: Wenzhou Medical University
Priority date: 2021-07-02
Filing date: 2021-07-02
Publication date: 2021-10-08
Anticipated expiration: 2041-07-02
Also published as: CN113488108B

Abstract

本发明公开了一种新型的用于急性前葡萄膜炎个体化复发风险预测的模型及其应用，所述预测模型中包括如下危险因素：强直性脊柱炎、HLA‑B27、单核细胞计数、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白，所述预测模型可实现对急性前葡萄膜炎患者复发风险水平高低的有效判断，为急性前葡萄膜炎复发风险的评估和个体化治疗方案的选择提供了客观的支持，具有良好的应用前景。

Description

一种新型的用于急性前葡萄膜炎个体化复发风险预测的模型及其应用

技术领域

本发明属于生物医学领域，涉及一种疾病复发风险预测的模型，具体而言，涉及一种新型的用于急性前葡萄膜炎个体化复发风险预测的模型及其应用。

背景技术

葡萄膜炎(Uveitis)又称色素膜炎，是一类以虹膜、睫状体、脉络膜等眼色素膜为主的眼内炎症性病变，也是一类多基因参与、病因繁多、发病机制复杂、临床表现多样的顽固性眼病，葡萄膜炎可累计周围组织，引起视网膜炎、视盘炎、玻璃体炎等，可严重损害视力甚至失明(Thorne JE,Suhler E,Skup M,et al.Prevalence of noninfectious uveitisin the united states:a claims-based analysis[J].JAMA Ophthalmol.2016；134:1237-1245.)。依据国际葡萄膜炎疾病研究组(International Uveitis Study Group，IUSG)及葡萄膜炎命名标准工作组(Standardization of Uveitis Nomenclatureworkgroup，SUN)的分类标准，以解剖学分类为基础，将原发性的葡萄膜炎分为前葡萄膜炎(主要累积虹膜、睫状体)，中葡萄膜炎(主要累积周边部脉络膜、视网膜)，后葡萄膜炎(主要累积脉络膜、视网膜甚至视盘)，以及全葡萄膜炎。

急性前葡萄膜炎(Acute anterior uveitis，AAU)占所有葡萄膜炎症性病变的约80％-85％(Gritz DC,Wong IG.Incidence and prevalence of uveitis in NorthernCalifornia；the Northern California Epidemiology of Uveitis Study[J].Ophthalmology.2004；111:491-500.)，也是其中最为常见的一种类型，AAU的典型临床表现包括视力障碍、房水闪辉、眼痛、红肿、畏光，可伴有头痛、瞳孔缩小、虹膜颜色改变等，此外，其还可能导致继发性青光眼、复杂性白内障和其他并发症。目前关于AAU的病因学尚不明确，可能与基因、种族、地域、环境、生活方式等多种因素有关。主要危险因素包括自身免疫性疾病如强直性脊柱炎、白塞病、青少年特发性关节炎、类风湿性关节炎、银屑病，自身炎症性肠病如溃疡性结肠炎、克罗恩病，感染性疾病如单纯疱疹病毒或带状疱疹病毒、人免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV)、巨细胞病毒、梅毒螺旋体、布鲁式杆菌、结核杆菌、麻风杆菌等。

AAU虽经积极治疗后预后大多良好，但易反复发作，反复的发作将严重损害AAU患者的视力，但是不同的AAU患者之间的复发风险存在很大的差异，一些AAU患者容易复发，而还有一些AAU患者可以长时间不复发，临床上的AAU患者通常会担心AAU是否会复发并造成严重的心理负担，但是临床医生无法准确告知患者是否有复发的风险，目前的研究也多集中在AAU的发病机制和临床治疗方案的研究中。先前的部分研究中探索了与AAU复发风险相关的指标，并发现AAU复发的风险可能与年龄、性别、发作次数、人类白细胞抗原B27(HLA-B27)和血液中的多种细菌抗体相关，但是其研究结果难以复制且样本量很小，因此，仍然亟需一种简便快速且有效地预测AAU复发风险的方法，为AAU复发风险的评估和个体化治疗方案的选择提供客观的支持。

发明内容

鉴于此，为了弥补本领域关于简便快速且有效地确定AAU复发风险的方法的空白，本发明的目的在于提供一种新型的用于急性前葡萄膜炎个体化复发风险预测的模型及其应用。

本发明的上述目的通过以下技术方案得以实现：

本发明的第一方面提供了一组急性前葡萄膜炎复发的危险因素。

进一步，所述危险因素包括强直性脊柱炎、HLA-B27、单核细胞计数、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白。

本发明中所述的“强直性脊柱炎”，同“Ankylosing spondylitis”和“AS”，是指一种以骶髂关节和脊柱附着点炎症为主要症状的疾病，多有关节病变，且绝大多数首先侵犯骶髂关节，以后上行发展至颈椎，少数患者先由颈椎或几个脊柱段同时受侵犯，也可侵犯周围关节，早期病变处关节有炎性疼痛，伴有关节周围肌肉痉挛，有僵硬感，晨起明显，也可表现为夜间疼，经活动或服止痛剂缓解，随着病情发展，关节疼痛减轻，而各脊柱段及关节活动受限和畸形，晚期整个脊柱和下肢变成僵硬的弓形，向前屈曲。

本发明中所述的“HLA-B27”是指人体白细胞抗原(Human leukocyte antigen)，属于HLA-B位点之一。HLA抗原是人类主要组织相容性复合体(Major HistocompatibilityComplex，MHC)的表达产物，在免疫系统中主要负责细胞之间的相互识别和诱导免疫反应，调节免疫应答的功能，根据HLA抗原结构，功能与组织分布的不同，可分为三类：Ⅰ类分子为HLA-A、HLA--B、HLA--C系列抗原，广泛分布于各组织有核细胞表面，包括血小板和网织红细胞，成熟的红细胞一般不含HLA抗原；Ⅱ类分子为HLA-D/DR、HLA-DP、HLA-DQ系列抗原，主要在B细胞和抗原提呈细胞上表达，这两类抗原都与移植有关，其中Ⅱ类抗原更为重要；Ⅲ类分子为补体成分。

本发明中所述的“单核细胞计数”，同“Monocytes”和“MO”，又称白细胞分类计数，是指对不同类型的白细胞分别计数并计算百分比，具体而言是指单核细胞的绝对值，在化验结果单上一般以MO#或MONO#表示，单核细胞绝对值的正常范围为(0.12-0.8)×10⁹/L。

本发明中所述的“高密度脂蛋白”，同“High-density lipoprotein”和“HDL”，是由脂质和蛋白质及其所携带的调节因子组成的复杂脂蛋白，又称为a1脂蛋白，在化验结果单上一般以HDL-C表示，HDL的正常范围为0.7-2.0mmol/L。

本发明中所述的“低密度脂蛋白”，同“Low-density lipoprotein”和“LDL”，是一种运载胆固醇进入外周组织细胞的脂蛋白颗粒，可被氧化成氧化低密度脂蛋白，在化验结果单上一般以LDL-C表示，LDL的正常范围为0-3.4mmol/L。

本发明的第二方面提供了一种急性前葡萄膜炎复发风险的预测模型。

进一步，所述预测模型包括以下危险因素：强直性脊柱炎、HLA-B27、单核细胞计数、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白。

进一步，所述预测模型采用如下回归方程计算复发风险评分5RF-panel_score：

5RF-panel_score＝强直性脊柱炎*0.09230+HLA-B27*0.19863+单核细胞计数*(-0.59456)+高密度脂蛋白*0.36348+低密度脂蛋白*(-0.12934)+0.3287。

进一步，所述回归方程中的强直性脊柱炎、HLA-B27的赋值如下：

患有强直性脊柱炎赋值为1，不患有强直性脊柱炎赋值为0；

HLA-B27阳性赋值为1，HLA-B27阴性赋值为0。

进一步，所述回归方程中单核细胞计数、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白分别为单核细胞计数、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白的具体数值。

进一步，所述复发风险评分5RF-panel_score包括低复发风险和高复发风险；

优选地，所述复发风险评分5RF-panel_score>0.328时，为高复发风险；

优选地，所述复发风险评分5RF-panel_score<0.328时，为低复发风险。

本发明的第三方面提供了一种急性前葡萄膜炎个体化复发风险的评估方法。

进一步，所述方法包括如下步骤：

(1)获取受试者的临床数据，所述临床数据包括强直性脊柱炎、HLA-B27、单核细胞计数、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白；

(2)向本发明第二方面所述的预测模型中输入步骤(1)中所述的临床数据，得到受试者的复发风险评分5RF-panel_score；

(3)根据步骤(2)得到的复发风险评分5RF-panel_score对受试者的复发风险进行评估：

所述复发风险评分5RF-panel_score>0.328时，为高复发风险；

所述复发风险评分5RF-panel_score<0.328时，为低复发风险。

本发明的第四方面提供了一种急性前葡萄膜炎复发风险的预测装置。

进一步，所述预测装置包括处理器、存储器以及存储在所述存储器中且被配置为由所述处理器执行的计算机程序；

其中，所述处理器在执行所述计算机程序时运行本发明第二方面中所述的回归方程。

本发明的第五方面提供了一种计算机可读存储介质。

进一步，所述计算机可读存储介质包括存储的计算机程序；

其中，在所述计算机程序运行时控制所述计算机可读存储介质所在的装置执行本发明第二方面中所述的回归方程。

本发明的第六方面提供了本发明第一方面所述的危险因素在急性前葡萄膜炎复发风险预测中的应用。

本发明的第七方面提供了如下任一方面的应用：

(1)本发明第一方面所述的危险因素在急性前葡萄膜炎复发风险预测产品中的应用；

(2)本发明第一方面所述的危险因素在构建急性前葡萄膜炎复发风险预测模型中的应用；

优选地，所述预测模型为本发明第二方面所述的预测模型；

(3)本发明第一方面所述的预测模型在构建急性前葡萄膜炎复发风险预测系统中的应用。

本发明还提供了一种构建本发明第二方面所述预测模型的方法。

进一步，所述方法包括如下步骤：

(1)获取受试者样本的临床数据；

(2)根据步骤(1)中的临床数据识别急性前葡萄膜炎复发的危险因素；

(3)利用机器学算法进行模型训练并采用Logistic回归方法构建得到本发明第二方面所述的预测模型。

进一步，步骤(3)中所述的机器学习算法包括支持向量机算法、朴素贝叶斯算法、决策树算法、随机森林算法、神经网络算法和回归算法中的至少一种。

进一步，本发明在进行显著性差异分析时，采用的是显著性检验进行的分析，在一个具体实施例中，对于数据呈不同分布方式的临床指标采用不同的检验方法进行检验：若临床指标数据呈正态分布时(例如MO、HDL和LDL)，采用学生t检验(Student’s t-test)；若临床指标数据呈非正态分布时(例如年龄)，采用威尔科克森符号秩检验(Wilcoxonsigned-rank test)；若临床指标为分类数据时(例如强直性脊柱炎和HLA-B27)，采用卡方检验；检验的具体过程均为常规技术手段。

进一步，所述方法还包括对构建得到的预测模型进行性能评估，具体地的性能评估方式是：基于得到的急性前葡萄膜炎复发风险预测模型，在训练集和测试集的基础上绘制ROC曲线，若ROC曲线中的特异度TPR、敏感度TNR、准确度ACC、AUC值分别大于各自的预设值，则确定模型性能满足要求。其中预设值根据本领域的常规经验进行设定，在此不做具体限制。例如，在一个具体的实施例中，其中的AUC值大于0.7认为模型满足要求。

本发明的优点和有益效果：

相对于现有技术，本发明提供了一种新型的用于急性前葡萄膜炎个体化复发风险预测的模型，所述模型可实现对急性前葡萄膜炎患者复发风险水平高低的有效判断，根据模型计算得到的复发风险评分可以很明确地区分出高风险人群和低风险人群，判断结果可指导临床医生对急性前葡萄膜炎患者所采用的干预措施、治疗方案进行调整，能够让临床医生和患者快速掌握复发风险预警信息，为急性前葡萄膜炎复发风险的评估和个体化治疗方案的选择提供了客观的支持。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：

图1是233例AAU患者的AAU数据中临床因素的不同分布热图；

图2是通过单因素Cox模型计算出的每种临床特征的HR和95％置信区间的森林图；

图3是训练队列中5RF-panel模型的构建结果图，其中，A图：5RF-panel_score的分布和可视化临床因素的热图，B图：5RF-panel_score与三个临床因素(MO、HDL和LDL)之间的相关性的结果图；

图4是训练队列中5RF-panel模型的构建结果图，其中，A图：5RF-panel模型评分的ROC曲线结果图，B图：采用5RF-panel_score对训练队列中的高风险组和低风险组进行无复发时间的Kaplan-Meier生存分析的结果图；

图5是训练队列中5RF-panel模型的构建结果图，其中，A图：训练队列中的高风险组和低风险组之间的5RF-panel差异箱式图，B图：训练队列中的高风险组和低风险组之间的5RF-panel差异柱状图；

图6是测试队列中5RF-panel模型验证的结果图，其中，A图：5RF-panel_score的分布和可视化临床因素的热图，B图：5RF-panel_score与三个临床因素(MO、HDL和LDL)之间的相关性的结果图；

图7是测试队列中5RF-panel模型验证的结果图，其中，A图：5RF-panel模型评分的ROC曲线结果图，B图：采用5RF-panel_score对测试队列中的高风险组和低风险组进行无复发时间的Kaplan-Meier生存分析的结果图；

图8是测试队列中5RF-panel模型验证的结果图，其中，A图：测试队列中的高风险组和低风险组之间的5RF-panel差异箱式图，B图：测试队列中的高风险组和低风险组之间的5RF-panel差异柱状图；

图9是5RF-panel模型与传统的临床特征在预测AAU复发风险的对比结果图，其中，A图：5RF-panel模型和传统的临床特征的ROC曲线结果图，B图：比较5RF-panel模型和传统的临床特征的无复发生存时间差异结果图；

图10是5RF-panel模型与传统的临床特征在预测AAU复发风险的对比结果图，其中，A图：强直性脊柱炎(Yes，No)亚型的5RF-panel模型评分的无复发时间的Kaplan-Meier生存分析结果图，B图：强直性脊柱炎(Yes，No)亚型中高风险组和低风险组的5RF-panel模型评分差异箱式图；

图11是5RF-panel模型与传统的临床特征在预测AAU复发风险的对比结果图，其中，A图：HLA-B27(Yes，No)亚型的5RF-panel模型评分的无复发时间的Kaplan-Meier生存分析结果图，B图：HLA-B27(Yes，No)亚型中高风险组和低风险组的5RF-panel模型评分差异箱式图；

图12是本发明建立的五风险因素(5RF-panel)模型和另一复发风险评估模型的ROC曲线结果图，其中，A图：本发明建立的五风险因素(5RF-panel)模型，B图：另一复发风险评估模型(强直性脊柱炎、HLA-B27、HDL、LDL、TG)。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。本领域的普通技术人员可以理解为：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照厂商所建议的条件实施检测。

实施例1与急性前葡萄膜炎相关的危险因素的筛选

1、研究人群

回顾性收集了温州医科大学附属眼视光医院2015年1月至2020年2月期间根据国际葡萄膜炎研究组(IUSG)的AAU标准诊断为AAU的患者233例，采集患者的临床信息，将患者的年龄、性别、生化指标、第1年复发率、第2年复发率进行了描述性的分析，末次随访时间为2021年1月；

纳入标准：(1)纳入有明显眼部炎症表现的活动期患者；(2)纳入病程小于三个月的急性前葡萄膜炎患者；

排除标准：(1)除急性前葡萄膜炎外，伴有中间和/或后葡萄膜炎和/或其他眼部炎症性疾病的患者；(2)强直性脊柱炎合并其他全身性自身免疫性疾病的患者；(3)患有恶性肿瘤或者正在接受恶性肿瘤治疗的患者；(4)怀孕或哺乳的患者；(5)患有感染性疾病的患者；(6)确认有二次复发，但随访期间不清楚第二次复发的具体时间的患者。

2、数据采集

在回顾性观察期间，对患者的急性前葡萄膜炎复发进行了纵向随访，通过在计划的门诊就诊时观察炎症的复发情况或通过评估患者向临床医生提供的急性症状来确定患者是否出现了复发，通过电话随访在温州医科大学附属眼视光医院病历系统中没有复发记录的患者，这部分患者基本没有复发，并记录在其他医院或诊所确认复发的患者的复发时间，若时间未知，则将该患者的记录剔除，评估急性前葡萄膜炎复发的潜在危险因素，包括年龄、性别、HLA-B27的水平、是否患有强直性脊柱炎等实验室指标，所有评估患者眼部炎症的专家医生均已完成内科住院医师的实习。

3、筛选与急性前葡萄膜炎相关的临床危险因素

为了确定与急性前葡萄膜炎复发相关的临床危险因素，本实施例比较了复发组和非复发组的共233例患者的临床特征，使用Wilcoxon秩和检验和Student's t检验确定存在显著差异的临床特征(P<0.05)，然后，使用单因素Cox比例风险回归模型从得到的不同的候选临床特征中进一步评估与急性前葡萄膜炎复发相关的临床危险因素(P<0.05)。

4、实验结果

(1)研究人群的基线特征

根据复发次数对233例AAU患者的临床特征和实验室指标进行了总结(见表1和图1)。结果显示，在233例AAU患者中，73例(31.33％)患者在随访过程中出现了复发。全部AAU患者的中位年龄(+IQR)为39.70(32.12-49.16)岁。全部AAU患者中有150名(64.38％)为男性，该结果符合AAU的年龄和性别特征；共94例(40.34％)AAU患者患有AS，其中，复发一次的AAU患者组中有55位(34.38％)患者伴有AS，复发二次或多次的AAU患者组中39位(53.42％)患者伴有AS(P＝0.006)；全部患者中有129例(70.88％)为HLA-B27阳性，复发一次的患者组中80例(65.57％)为HLA-B27阳性，复发二次或多次的AAU患者组中49例(81.67％)为HLA-B27阳性(P＝0.025)；以上结果表明伴发AS的患者与HLA-B27阳性的患者更容易复发；单核细胞计数MO(±SD)(10⁹/L)在复发一次的AAU患者组中MO为0.53±0.19，在复发二次或多次的AAU患者组中MO为0.45±0.20(P＝0.007)；复发一次的AAU患者组中，甘油三酯TG(+IQR)(mmol/L)的中位数为1.47(0.94-2.1)，复发二次或多次的AAU患者组中的TG的中位数为1.01(0.74-1.53)(P＝0.023)；复发一次的AAU患者组中高密度脂蛋白HDL(±SD)(mmol/L)的平均数为1.29±0.28，复发二次或多次的AAU患者组中的HDL的平均数为1.47±0.34(P＝0.004)；复发一次的AAU患者组中的低密度脂蛋白LDL(±SD)(mmol/L)的平均数为3.02±0.80，复发二次或多次的AAU患者组中的LDL的平均数为2.63±0.77(P＝0.004)。

(2)筛选与急性前葡萄膜炎相关的临床危险因素

对38项临床特征进行单因素Cox比例风险回归模型以评估其与患者无复发生存时间的关联的结果见图2，结果显示，一组临床危险因素(HDL、MO、LDL、AS、HLA-B27)与患者的无复发生存时间显著相关，其中，MO(HR＝0.074，95％CI＝0.01-0.541，P＝0.01)和LDL(HR＝0.583，95％CI＝0.36-0.945，P＝0.029)与患者的良好生存相关，其他三个临床特征HDL(HR＝4.985，95％CI＝1.845-13.471，P＝0.002)、AS(HR＝1.668，95％CI＝1.049-2.654，P＝0.031)和HLA-B27(HR＝1.94，95％CI＝1.004-3.747，P＝0.049)与患者的无复发生存时间显著相关。

表1纳入研究的AAU患者的基线特征

其中，NEU：中性粒细胞计数；LYM：淋巴细胞计数；NLR：中性粒细胞与淋巴细胞的比率；MO：单核细胞计数；EO：嗜酸性粒细胞计数；BASO：嗜碱性粒细胞计数；CRP：C反应蛋白；SAA：血清淀粉样蛋白A；AST：天冬氨酸转氨酶；ALT：丙氨酸转氨酶；AST/ALT：天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶；GGT：谷氨酰转肽酶；ALP：碱性磷酸酶；TP：总蛋白；ALB：白蛋白；GLB：球蛋白；A/G：白蛋白/球蛋白；TBIL：总胆红素；DBIL：直接胆红素；IBIL：间接胆红素；GLU：葡萄糖；UA：尿酸；Crea：肌酐；TG：甘油三酯；TCH：总胆固醇；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；RF：类风湿因子；VD(25-OH)：25-羟基维生素D；ESR：红细胞沉降率。

实施例2急性前葡萄膜炎个体化复发风险评估模型的建立和验证

1、五风险因素(5RF-panel)模型的建立

剔除没有5RF-panel模型(AS、HLA-B27、MO、HDL和LDL)中所述指标的样本的临床特征原始数据，共保留111名AAU患者进行进一步分析，111名患者随机平均分配到复发组和非复发组的训练队列(n＝56)和测试队列(n＝55)中，5RF-panel模型是在训练队列中使用五个与复发相关的临床风险因素组的logistic回归分析方法构建得到的，所述模型如下所示：

5RF-panel_score＝强直性脊柱炎*0.09230+HLA-B27*0.19863+单核细胞计数*(-0.59456)+高密度脂蛋白*0.36348+低密度脂蛋白*(-0.12934)+0.3287

其中，5RF-panel_score代表复发风险评分，*代表乘号，所述回归方程中的危险因素的赋值如下：患有强直性脊柱炎赋值为1，不患有强直性脊柱炎赋值为0；HLA-B27阳性的赋值为1，HLA-B27阴性的赋值为0；单核细胞计数、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白为对应的具体数值。

在训练队列中，采用0％假阳性率和100％真阳性率的点的复发风险评分作为截断值(Cut-off)，并将其直接应用于训练队列、测试队列和整体队列(111名患者)中，以将患者分为低风险组和高风险组。

2、采用五风险因素(5RF-panel)模型进行复发风险的预测及其性能的评估

为了确定5RF-panel模型在临床上预测急性前葡萄膜炎复发的有效性，本实施例采用5RF-panel模型对训练队列中的每位AAU患者进行了评分，得到复发风险评分5RF-panel_score。

3、验证五风险因素(5RF-panel)模型的重现性和耐用性

为了确定5RF-panel模型的重现性和耐用性，本实施例采用5RF-panel模型对测试队列中的AAU患者的复发风险进行了预测，首先采用5RF-panel模型对测试队列中的每位AAU患者进行了评分，然后，为了进一步验证5RF-panel模型的预测能力，本实施例对其诊断效能(ROC曲线)进行了分析。

4、统计分析

数据在正态分布时以均数±标准差(SD)表示，在非正态分布时以中位数和四分位数间距(IQR)表示，在分类时以百分比表示，采用Wilcoxon符号秩检验(非正态分布变量)、Student's t检验(正态分布变量)和卡方检验(分类或二元变量)对两组中的基线特征的差异进行比较分析，所有基线特征均按复发次数分层，使用单因素Cox比例风险回归模型评估潜在的与AAU复发相关的危险因素，得到危险比(HR)和95％置信区间(CI)，使用带有R包“stats”的logistic回归分析模型建立针对个性化复发风险分层的风险因素组，采用Kaplan-Meier法评估无复发生存率，采用Log-rank检验比较各组之间的生存率分布，使用受试者工作特征曲线(AUROC)分析下的面积确定各个变量和已确定的危险因素组的复发的预测性能，并采用Delong检验进行比较，P<0.05为差异具有统计学意义，所有统计分析均采用R语言软件(v4.0.3)和Bioconductor软件(v3.13)进行。

5、实验结果

结果显示，5RF-panel_score与MO(Pearson r＝-0.47，P<0.001)和LDL(Pearson r＝-0.59，p<0.001)呈显著负相关，与HDL(Pearson r＝0.55，P<0.001)呈显著正相关，复发组和非复发组之间的5RF-panel_score分布存在显著性的差异(Wilcoxon检验，P<0.001)，非复发组5RF-panel_score的中位数显著低于复发组(0.234vs 0.421)(见图3A和B)；

ROC曲线的结果显示，5RF-panel_score在训练队列中提供了较好的预测能力，AUC为0.837(95％CI＝0.728-0.947)，根据方法中定义的截断值将训练队列分为高风险组(n＝19)和低风险组(n＝37)，低风险组无复发生存期达到3年的百分比为89.2％，高风险组为39.0％(见图4A)；使用Kaplan-Meier(K-M)曲线和Log-rank检验对55RF-panel_score生存分析的结果见图4B，低风险组患者的无复发比例显著高于高风险组(log-rank检验，P<0.001，HR＝45.874，95％CI＝5.232-402.2)；5RF-panel模型中的指标水平在两个风险组之间也存在显著差异(见图5A)，MO(Wilcoxon检验，P＝0.043)和LDL(Wilcoxon检验，P＝0.003)在低风险组中的指数往往高于高风险组，而HDL(Wilcoxon检验，P＝0.002)在高风险组中的指数较高；AS(卡方检验，P＝0.034)和HLA-B27(卡方检验，P＝0.022)在两个风险组中的比例差异较大(见图5B)，以上结果表明了5RF-panel作为预测AAU复发风险的模型具有较好的效果；

图6A显示了5RF-panel_score、传统临床特征指数和5RF-panel指数在测试队列中的分布，5RF-panel与MO(Pearson r＝-0.55，P<0.001)、LDL(Pearson r＝-0.43，P<0.001)和HDL(Pearson r＝0.65，P<0.001)之间具有相似的相关性，其中，5RF-panel与MO、LDL呈显著负相关，与HDL呈显著正相关；复发组的5RF-panel_score显著高于非复发组(中位数：0.535vs0.316，Wilcoxon检验，P<0.001)(见图6B)；图7A的结果显示5RF-panel_score的AUC值为0.725(95％CI＝0.561-0.889)；根据5RF-panel_score可分为低风险组(n＝24)和高风险组(n＝31)，两组之间的无复发时间差异显著(Log-rank检验，P＝0.024，HR＝51.982，95％CI＝4.438-608.9)(见图7B)，低风险组无复发生存期达到3年的百分比为85.1％，高风险组为55.7％；MO(Wilcoxon检验，P<0.001)和LDL(Wilcoxon检验，P<0.001)的相似分布在高风险组中具有较低的指数，HDL(Wilcoxon检验，P<0.001)在低风险组中具有较低的指数，在低风险组和高风险组中，仅HLA-B27的比例具有显著性的差异(卡方检验，P＝0.003)(见图8A和B)。

对比例1本发明建立的急性前葡萄膜炎个体化复发风险评估模型与HLA-B27和强直性脊柱炎的性能比较

1、实验方法

为了比较本发明建立的五风险因素(5RF-panel)模型预测急性前葡萄膜炎复发风险的能力与目前用于预测急性前葡萄膜炎复发风险的临床特征(例如：HLA-B27、强直性脊柱炎)预测复发风险的能力，本实施例采用上述模型、临床特征对整体队列(111名患者)进行了ROC曲线分析。

2、实验结果

结果显示，5RF-panel_score的AUC为0.766(95％CI＝0.668-0.863)，显著高于HLA-B27(AUC＝0.596，95％CI＝0.51-0.681，DeLong检验：P＝0.003)和强直性脊柱炎(AUC＝0.581，95％CI＝0.476-0.687，DeLong检验：P＝0.003)(见图9A)；

K-M曲线的结果显示，与HLA-B27和强直性脊柱炎所预测的亚组相比，低风险组患者的预后最佳，低风险组和高风险组的无复发生存率(Log-rank检验，P<0.001)与强直性脊柱炎亚组(Log-rank检验，P＝0.2)和HLA-B27亚组(Log-rank检验，P＝0.07)的差异最大(见图9B)；

对5RF-panel_score与由HLA-B27和强直性脊柱炎定义的传统临床亚组进行进一步相关性分析的结果显示，5RF-panel_score仍然能够将强直性脊柱炎(Yes)组的患者(Log-rank检验，P＝0.002，HR＝32.963，95％CI＝2.658-408.9)或强直性脊柱炎(No)组的患者(Log-rank检验，P＝0.008，HR＝72.089，95％CI＝6.801-746.1)分为高风险组和低风险组；强直性脊柱炎(Yes)组中的低风险组和高风险组的无复发生存期达到3年的百分比分别为94.4％和49.7％，强直性脊柱炎(No)组中的低风险组和高风险组的无复发生存期达到3年的百分比分别为83.1％和39.8％，强直性脊柱炎(Yes)组(Wilcoxon检验，P＝0.006)和强直性脊柱炎(No)组(Wilcoxon检验，P＝0.005)中高风险组和低风险组的5RF-panel_score分布明显不同，高风险组的5RF-panel_score中位数均显著高于低风险组(强直性脊柱炎(Yes)组：0.506vs 0.316，强直性脊柱炎(No)组：0.385vs 0.24)(见图10A和B)；

5RF-panel_score在HLA-B27亚组上显示出相同的有效区分的能力(见图11A和B)，5RF-panel_score能够将HLA-B27(Yes)组的患者(Log-rank检验，P＝0.002，HR＝29.825、95％CI＝4.104-216.8)和HLA-B27(No)组的患者(Log-rank检验，P＝0.007，HR＝136.175，95％CI＝4.1-4523)分为高风险组和低风险组，HLA-B27(Yes)组患者中的低风险组和高风险组的无复发生存期达到3年的百分比分别为81.6％和51.1％，HLA-B27(No)组患者中的低风险组和高风险组的无复发生存期达到3年的百分比分别为92.9％和33.3％；同时，在HLA-B27(Yes)组(Wilcoxon检验，P＝0.022)和HLA-B27(No)组(Wilcoxon检验，P＝0.004)中，高风险组和低风险组的5RF-panel_score的分布存在显著的差异；高风险组的5RF-panel_score中位数均显著高于低风险组(HLA-B27(Yes)组：0.425vs 0.316，HLA-B27(No)组：0.492vs 0.134)。

对比例2本发明建立的急性前葡萄膜炎个体化复发风险评估模型与另一复发风险评估模型的性能比较

1、实验方法

本实施例中构建了另一复发风险评估模型，所述风险评估模型中包括的5种危险因素分别为强直性脊柱炎、HLA-B27、HDL、LDL、TG，比较了本发明建立的五风险因素(5RF-panel)模型预测急性前葡萄膜炎复发风险的能力与上述复发风险评估模型预测急性前葡萄膜炎复发风险的能力，本实施例分别采用上述模型对所有的AAU患者进行了ROC曲线的分析。

2、实验结果

结果表明，本发明建立的五风险因素(5RF-panel)模型预测急性前葡萄膜炎复发风险的AUC值(AUC＝0.766，95％CI＝0.668-0.863)显著高于另一复发风险评估模型的AUC值(AUC＝0.698，95％CI＝0.531-0.865)(见图12A和B)，表明了本发明建立的五风险因素(5RF-panel)模型具有较好的预测急性前葡萄炎复发风险的能力。

上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims

1.一组急性前葡萄膜炎复发的危险因素，其特征在于，所述危险因素包括强直性脊柱炎、HLA-B27、单核细胞计数、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白。

2.一种急性前葡萄膜炎复发风险的预测模型，其特征在于，所述预测模型包括以下危险因素：强直性脊柱炎、HLA-B27、单核细胞计数、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白。

3.根据权利要求2所述的预测模型，其特征在于，所述预测模型采用如下回归方程计算复发风险评分5RF-panel_score：

4.根据权利要求3所述的预测模型，其特征在于，所述回归方程中的强直性脊柱炎、HLA-B27的赋值如下：

患有强直性脊柱炎赋值为1，不患有强直性脊柱炎赋值为0；

HLA-B27阳性赋值为1，HLA-B27阴性赋值为0。

5.根据权利要求3所述的预测模型，其特征在于，所述复发风险评分5RF-panel_score包括低复发风险和高复发风险；

6.一种急性前葡萄膜炎个体化复发风险的评估方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

(2)向权利要求2-5任一项所述的预测模型中输入步骤(1)中所述的临床数据，得到受试者的复发风险评分5RF-panel_score；

所述复发风险评分5RF-panel_score>0.328时，为高复发风险；

所述复发风险评分5RF-panel_score<0.328时，为低复发风险。

7.一种急性前葡萄膜炎复发风险的预测装置，其特征在于，所述预测装置包括处理器、存储器以及存储在所述存储器中且被配置为由所述处理器执行的计算机程序；

其中，所述处理器在执行所述计算机程序时运行权利要求3中所述的回归方程。

8.一种计算机可读存储介质，其特征在于，所述计算机可读存储介质包括存储的计算机程序；

其中，在所述计算机程序运行时控制所述计算机可读存储介质所在的装置执行权利要求3中所述的回归方程。

9.权利要求1所述的危险因素在急性前葡萄膜炎复发风险预测中的应用。

10.如下任一方面的应用，其特征在于，所述应用包括：

(1)权利要求1所述的危险因素在急性前葡萄膜炎复发风险预测产品中的应用；

(2)权利要求1所述的危险因素在构建急性前葡萄膜炎复发风险预测模型中的应用；

优选地，所述预测模型为权利要求2-5任一项所述的预测模型；

(3)权利要求2-5任一项所述的预测模型在构建急性前葡萄膜炎复发风险预测系统中的应用。