CN113484404A - 一种金属有机框架材料的制备方法及其小分子检测应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种金属有机框架材料的制备方法及其小分子检测应用，涉及金属有机框架材料领域，制备方法包括将二甲基甲酰胺，乙醇，去离子水，三乙胺，对苯二甲酸混合加入一密闭容器中，并加入金属氯化物形成混合物；然后水浴超声后离心并洗涤；接着分散在去离子水中，采用低速离心分离出超薄金属有机框架材料；并应用于小分子检测中。本方法可以对金属有机框架材料中金属离子和厚度进行精准调节，实现了克服传统基质的缺陷，样本量低、快速、高通量、高灵敏度地对血清小分子进行检测。

Description

一种金属有机框架材料的制备方法及其小分子检测应用
技术领域
本发明涉及金属有机框架材料领域，尤其涉及一种金属有机框架材料的制备方法及其小分子检测应用。
背景技术
生物标志物的血清诊断是实现疾病早期诊断的关键。大分子物质如核酸、蛋白等，可经由聚合酶链式反应、荧光增强等技术支持下，将微量物质扩展至可检测水平，从而用于疾病诊断。相比于大分子物质，针对小分子代谢物的信号扩增仍然面临巨大挑战，需要开发用于小分子代谢物的检测方法。
目前，小分子代谢物的检测主要依托于两大技术：质谱技术和核磁共振技术。由于核磁共振技术的灵敏度和分子识别方面均存在固有的局限性，因此质谱仍作为小分子代谢物的首要检测技术。在多种现有的质谱技术中，基质辅助激光解析电离飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)通过引入基质材料用于光子吸收，促进待测物质从固相至气相转换，从而实现待测物质的高灵敏度、高通量检测。基质材料决定MALDI-TOF-MS检测性能，传统的有机基质容易在小分子量端(m/z<400)产生强的背景信号，而这些噪声对于小分子的检测带来极大的干扰，影响检测效果。
值得注意的是，传统的有机基质在低分子质量区域(m/z<1,000)由于碎片过多且激光解析电离效率低下，其在小分子代谢物检测中仍存在局限性。因此，需要精心设计的无机基质用于小代谢物的检测，并为实现大规模临床应用提供数量级的增强性能。
与传统的侵入性诊断方法如活检和成像等方法相比，血清标志物检测更适于癌症的早期诊断和大规模的筛查应用。然而，由于癌症早期的生物标志物通常浓度极低，且受到血清中其它生物分子的干扰，为其检测带来了极大挑战。
因此，本发明致力于开发一种具有高灵敏度和特异性的血清生物标志物检测工具。
发明内容
有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是开发一种具有高灵敏度和特异性的血清生物标志物检测工具。
为实现上述目的，本发明提供了一种金属有机框架材料的制备方法，所述方法包括以下步骤：
步骤1、将二甲基甲酰胺，乙醇，去离子水，三乙胺，对苯二甲酸混合加入一密闭容器中，并加入金属氯化物形成混合物；
步骤2、将所述混合物进行水浴超声反应，得到反应物；
步骤3、将所述反应物进行离心并洗涤，除去残留的所述二甲基甲酰胺，得到产物；
步骤4、将步骤3中所述产物分散在去离子水中，采用低速离心分离出超薄金属有机框架材料。
进一步地，步骤1所述金属氯化物为氯化亚铁、氯化钴和氯化镍中的一种，对应步骤4分别得到超薄铁金属有机框架材料、超薄钴金属有机框架材料和超薄镍金属有机框架材料。
进一步地，步骤2所述水浴超声反应条件为0℃条件下反应4小时。
进一步地，步骤3所述洗涤方法为采用去离子水和异丙醇各洗涤五次。
进一步地，所述超薄铁金属有机框架材料进一步分离得到多层铁金属有机框架材料。
进一步地，所述超薄镍金属有机框架材料为单层镍金属有机框架材料。
一种金属有机框架材料在小分子检测中的应用。
进一步地，包括以下步骤：
步骤1、将基质辅助激光解析电离飞行时间质谱检测模式设置为正离子反射模式；
步骤2、对血清样品进行比例稀释；
步骤3、在质谱靶板上进行样品制备，所述超薄金属有机框架材料作为基质，室温下干燥；
步骤4、对所述血清样品中的小分子进行检测；
步骤5、分析原始质谱图谱，并获得检测结果.
进一步地，步骤4所述小分子的分子量范围为小于1000Da。
进一步地，步骤4所述小分子包括氨基酸、核苷等。
本发明的技术效果如下：
(1)可以对金属有机框架材料中金属离子(包括铁、钴、镍)和厚度(包括超薄和多层)进行精准调节，实现了克服传统基质的缺陷，样本量低(0.1微升)、快速(小于1分钟)、高通量(约120000个数据点，300多个代谢特征)、高灵敏度地对血清进行检测；
(2)金属有机框架材料采用过渡金属，相较于贵金属制备成本低，具有优越的成本效益，且可以通过一步法制备，合成步骤简易；
(3)通过对系列金属有机框架材料进行优化，优化后的超薄铁金属有机框架材料，为分子检测提供了大量的活性位点，作为MALDI-TOF-MS检测中的基质材料，可以解决传统有机基质在低分子量段(m/z<1000)的干扰以及热点效应等固有缺陷，实现血清样本的高效分析。
(4)血清样本仅需经过简单的，就可高效、快速的检测分析血清中的小分子代谢物。
以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
附图说明
图1是本发明的一个较佳实施例制备得到的超薄铁金属有机框架的扫描电子显微镜表征图片；
图2是本发明的较佳实施例制备得到的金属有机框架基质辅助激光解析电离飞行时间质谱检测脯氨酸标准分子的质谱图；
图3是本发明的较佳实施例制备得到的金属有机框架基质辅助激光解析电离飞行时间质谱检测肌酐标准分子的质谱图；
图4是本发明的较佳实施例制备得到的金属有机框架基质辅助激光解析电离飞行时间质谱检测血清低分子量段的质谱图；
图5是本发明的较佳实施例制备得到的金属有机框架基质辅助激光解析电离飞行时间质谱检测不同血清样本的小分子，在MATLAB进行疾病组和对照组的血清样本检测及鉴别。
具体实施方式
以下参考说明书附图介绍本发明的多个优选实施例，使其技术内容更加清楚和便于理解。本发明可以通过许多不同形式的实施例来得以体现，本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。
制备方法实施例1
步骤1：仪器与试剂的准备：将基质辅助激光解析电离飞行时间质谱检测模式设置为正离子反射模式；
步骤2：制备金属有机框架系列基质，包括以下步骤；
步骤2.1：将二甲基甲酰胺，乙醇，去离子水，三乙胺，对苯二甲酸混合加入一密闭容器中，并分别加入金氯化亚铁或氯化钴或氯化镍；
步骤2.2：在步骤2.1的混合物在0℃条件下，水浴超声反应4小时；
步骤2.3：将步骤2.2中的反应物进行离心，并采用去离子水和异丙醇各洗涤五次，除去残留的二甲基甲酰胺；
步骤2.4：将步骤2.3中的产物分散在去离子水中，采用低速离心分离出超薄金属有机框架材料(MOF-UL)，根据金属氯化物的差异，分别得到超薄铁金属有机框架材料(Fe-MOF-UL)、超薄钴金属有机框架材料(Co-MOF-UL)和单层镍金属有机框架材料(Ni-MOF-UL)；
步骤2.5：将步骤2.4中的沉积物中分离出多层铁金属有机框架材料(Fe-MOF-Bulk)；
步骤2.6：将步骤2.4和步骤2.5中得到的Fe-MOF-UL，Co-MOF-UL或Ni-MOF-UL，以及Fe-MOF-Bulk，分散在去离子水中，作为基质使用；
步骤3：对血清样品进行比例稀释；
步骤4：在质谱靶板上进行样品制备，基质采用优化的Fe-MOF-UL，室温下干燥；
步骤5：对血清样品中的小分子进行检测；
步骤6：分析原始质谱图谱，并获得检测结果。
如图1所示，采用Hitachi S-4800扫描电子显微镜获取透射电镜结果。所制备的超薄铁金属有机框架材料呈层状结构，合成的材料厚度较薄，表面结构均一。
应用实施例1
对脯氨酸标准品的检测：
(1)仪器与试剂的准备：将基质辅助激光解析电离飞行时间质谱检测模式设置为正离子反射模式；所制备MOF材料；配置好的脯氨酸标准溶液；
(2)在质谱靶板上进行样本制备，室温下干燥；
(3)在质谱仪下进行检测，并对质谱图像进行分析，结果如图2所示；
应用实施例2
对肌酐标准品的检测：
(1)仪器与试剂的准备：将基质辅助激光解析电离飞行时间质谱检测模式设置为正离子反射模式；所制备MOF材料；配置好的肌酐标准溶液；
(2)在质谱靶板上进行样本制备，室温下干燥；
(3)在质谱仪下进行检测，并对质谱图像进行分析，结果如图3所示；
应用实施例3
对血清样本小分子的检测：
(1)仪器与试剂的准备：将基质辅助激光解析电离飞行时间质谱检测模式设置为正离子反射模式；所制备的系列金属有机框架材料，包括Fe-MOF-UL,Co-MOF-UL，Ni-MOF-UL，以及Fe-MOF-Bulk；
(2)按一定比例稀释血清样本；
(3)在质谱靶板上进行样本制备，室温下干燥；
(4)在质谱仪下进行检测，并对质谱图像进行分析，结果如图4所示。
应用实施例4
对疾病组和对照组血清样本检测及鉴别，，其中疾病组为23例病人血清样本，对照组为23个健康志愿者血清样本：
(1)仪器与试剂的准备：将基质辅助激光解析电离飞行时间质谱检测模式设置为正离子反射模式；所制备MOF材料；MATLAB分析软件；
(2)按一定比例稀释血清样本；
(3)在质谱靶板上进行样本制备，室温下干燥；
(4)在质谱仪下进行检测，收集质谱数据；
(5)对质谱数据进行预处理，并采用MATLAB分析软件进行分析，结果如图5所示。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种金属有机框架材料的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
步骤1、将二甲基甲酰胺，乙醇，去离子水，三乙胺，对苯二甲酸混合加入一密闭容器中，并加入金属氯化物形成混合物；
步骤2、将所述混合物进行水浴超声反应，得到反应物；
步骤3、将所述反应物进行离心并洗涤，除去残留的所述二甲基甲酰胺，得到产物；
步骤4、将步骤3中所述产物分散在去离子水中，采用低速离心分离出超薄金属有机框架材料。
2.如权利要求1所述的金属有机框架材料的制备方法，其特征在于，步骤1所述金属氯化物为氯化亚铁、氯化钴和氯化镍中的一种，对应步骤4分别得到超薄铁金属有机框架材料、超薄钴金属有机框架材料和超薄镍金属有机框架材料。
3.如权利要求1所述的金属有机框架材料的制备方法，其特征在于，步骤2所述水浴超声反应条件为0℃条件下反应4小时。
4.如权利要求1所述的金属有机框架材料的制备方法，其特征在于，步骤3所述洗涤方法为采用去离子水和异丙醇各洗涤五次。
5.如权利要求2所述的金属有机框架材料的制备方法，其特征在于，所述超薄铁金属有机框架材料进一步分离得到多层铁金属有机框架材料。
6.如权利要求2所述的金属有机框架材料的制备方法，其特征在于，所述超薄镍金属有机框架材料为单层镍金属有机框架材料。
7.一种如权利要求1-6任一所述金属有机框架材料在小分子检测中的应用。
8.如权利要求7所述的金属有机框架材料在小分子检测中的应用，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、将基质辅助激光解析电离飞行时间质谱检测模式设置为正离子反射模式；
步骤2、对血清样品进行比例稀释；
步骤3、在质谱靶板上进行样品制备，所述超薄金属有机框架材料作为基质，室温下干燥；
步骤4、对所述血清样品中的小分子进行检测；
步骤5、分析原始质谱图谱，并获得检测结果。
9.如权利要求8所述的金属有机框架材料在小分子检测中的应用，其特征在于，步骤4所述小分子的分子量范围为小于1000Da。
10.如权利要求8所述的金属有机框架材料在小分子检测中的应用，其特征在于，步骤4所述小分子包括氨基酸、核苷等。
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