CN113462561A - 细胞监测装置及细胞监测方法 - Google Patents

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channel
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cell monitoring
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萧怡馨
黄睿政
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Abstract

一种细胞监测装置及细胞监测方法。所述细胞监测装置包括感测芯片及沟道模块。感测芯片包括沟道区、源极及漏极区以及感测膜。沟道区包含第一半导体材料。源极及漏极区设置在沟道区的相对的侧处且包含第二半导体材料。感测膜设置在感测芯片的感测表面处的所述沟道区上。沟道模块设置在感测芯片的感测表面上。在感测芯片的感测表面与沟道模块的近侧表面之间形成有微流体沟道。微流体沟道包括培养腔室及微孔。培养腔室凹入沟道模块的近侧表面中，且上覆在沟道区之上。微孔凹入培养腔室的一侧中，且直接面对感测膜。本公开实施例的细胞监测装置，可实时地培养及监测来自三维细胞聚集体的微生理响应，而不需要收获聚集体。

Description

细胞监测装置及细胞监测方法
技术领域
本公开的实施例涉及一种细胞监测装置及细胞监测方法。
背景技术
考虑到三维细胞聚集体的潜在应用(例如在制药工业中的应用)，三维细胞聚集体受到了相当大的关注，因为它们提供对在系统发育上比动物模型(例如啮齿动物)更接近靶标有机体(例如人)的样品执行测试的可能性。积极研究采用三维细胞聚集体的技术，以增加所执行实验的准确性及临床相关性。
发明内容
本公开实施例的一种细胞监测装置，包括感测芯片及沟道模块。所述感测芯片，包括沟道区、一对源极及漏极区及感测膜：所述沟道区包含第一半导体材料；所述一对源极及漏极区，设置在所述沟道区的相对的侧处且包含第二半导体材料；及所述感测膜，设置在所述感测芯片的感测表面处的所述沟道区上。所述沟道模块，设置在所述感测芯片的所述感测表面上。在所述感测芯片的所述感测表面与所述沟道模块的靠近所述感测芯片的表面之间形成有微流体沟道。所述微流体沟道包括培养腔室及微孔，所述培养腔室，凹入所述沟道模块的近侧表面中面对所述沟道区的区处；及所述微孔，凹入所述培养腔室的一侧中，其中所述微孔直接面对所述感测膜。
本公开实施例的一种细胞监测装置，包括感测芯片及沟道模块。所述感测芯片，包括衬底及在所述感测芯片的感测表面处形成在所述衬底中的感测区；及所述沟道模块，设置在所述感测芯片上，所述沟道模块的靠近所述感测芯片的表面与所述感测芯片的所述感测表面直接相对。所述沟道模块包括第一微沟道、第一微沟槽、第一凹槽、第二微沟槽及第二微沟道。所述第一微沟道，沿着第一方向从所述沟道模块的近侧表面延伸到所述沟道模块的远离所述感测芯片的表面，其中所述沟道模块的远侧表面与所述近侧表面彼此相对；所述第二微沟道，沿着所述第一方向从所述沟道模块的所述远侧表面延伸到所述沟道模块的所述近侧表面；所述第一微沟槽，位于所述第一微沟道的一个端部处的所述沟道模块的所述近侧表面处，且沿着不同于所述第一方向的第二方向从所述第一微沟道向所述第二微沟道延伸；所述第二微沟槽，位于所述第二微沟道的一个端部处的所述沟道模块的所述近侧表面处，且沿着不同于所述第一方向的第三方向从所述第二微沟道向所述第一微沟道延伸；及所述第一凹槽，位于所述第一微沟槽与所述第二微沟槽之间，且直接面对所述感测芯片的所述感测区，其中所述第一微沟道、所述第一微沟槽、所述第一凹槽、所述第二微沟槽及所述第二微沟道按次序彼此连接。
本公开实施例的一种采用细胞监测装置的细胞监测方法，其中所述细胞监测装置包括感测芯片及沟道模块，所述感测芯片具有衬底，所述衬底具有位于所述衬底中在所述感测芯片的感测表面处的感测区，所述沟道模块设置在所述感测芯片的所述感测表面上，所述沟道模块的近侧表面面对所述感测芯片，且在所述近侧表面中凹入的微孔与所述感测区相对。所述细胞监测方法包括：将包含细胞的培养基引入所述细胞监测装置中；将所述细胞在所述微孔中培养第一时间段，其中所述细胞在所述第一时间段期间在所述微孔中形成三维聚集体；及通过在所述感测芯片的所述感测区中产生的信号来检测由所述三维聚集体产生的靶标分析物的存在。
附图说明
结合附图阅读以下详细说明，会最好地理解本公开的各个方面。应注意，根据本行业中的标准惯例，各种特征并非按比例绘制。事实上，为论述清晰起见，可任意增大或减小各种特征的尺寸。
图1是根据本公开一些实施例的细胞监测装置的示意性透视分解图。
图2是根据本公开一些实施例的细胞监测装置的示意性分解侧视图。
图3是根据本公开一些实施例的细胞监测装置的示意性分解侧视图。
图4是根据本公开一些实施例的细胞监测装置的示意性俯视图。
图5是根据本公开一些实施例的图4的细胞监测装置的示意性俯视图的一部分的放大图。
图6是根据本公开一些实施例的细胞监测装置的一部分的示意性剖视图。
图7是根据本公开一些实施例的沟道模块的示意性透视图。
图8是根据本公开一些实施例的细胞监测装置的感测芯片的感测区域的示意性剖视图。
图9A、图10A及图11A是根据本公开一些实施例的感测膜的示意性透视图。
图9B、图10B及图11B分别是图9A、图10A及图11A的感测膜与靶标分析物相互作用的示意图。
图12A到图12C是根据本公开一些实施例的沟道模块的示意性透视图。
图13是根据本公开一些实施例的细胞监测装置的一部分的示意性剖视图。
图14是根据本公开一些实施例的连接到培养基循环系统的细胞监测装置的示意性剖视图。
图15A到图15D是根据本公开一些实施例的在使用细胞监测装置期间执行的一些步骤的示意性剖视图。
图16是根据本公开一些实施例的细胞监测方法的示意性流程图。
[符号的说明]
100、1100：感测芯片
100t、110t、154t、200t、1100t、4200t：顶表面
110：衬底
112、1112A、1112B、1112C：感测区域
120：处理衬底层
130：金属内连线层
132、134、136：导电迹线
138：介电层
140：背栅
150：沟道层
151、152：源极及漏极区
153：掺杂区
154：沟道区
154b、200b、520b、1200b、4200b：底表面
154s：侧表面
155：衬底区
156：隔离结构
160：绝缘层
170：开口
180、1180、2180：感测膜
182：高介电常数介电层
200、1200、2200、3200、4200：沟道模块
201、202、203、204、510、520、610、620、4510、4520、4560：区
210、1210、2210、3210、3220、4210：微流体沟道
211、212、213、214、1211、1212、1213、1214、2211、2212、2213、2214、3211、3212、3213、3214、3221、3222、3223、3224、4211、4212、4213、4214：微沟道
215、1215、2215、3215、3225、4215：培养腔室
216、1216A、1216B、1216C、2216A、2216B、2216C、2216D、2216E、2216F、3216A、3216B、3216C、3226A、3226B、3226C、4216：微孔
300：载体衬底/电路衬底
300a、600a：表面
300b：相对侧
310：连接引脚
320：孔
400：芯片
500：覆盖模块
530、630、4570：凹槽
541、542、3541、3542、3543、3544：穿孔
550：紧固孔
600：基底模块
640：接合构件
650：接纳孔/盲螺纹接纳孔
700：紧固件
802：靶标分析物/细胞
804、806：靶标分析物
812：入口连接件
814：连接件
822、824、826、827、828：管道
830：培养基贮存器
840：流体泵
850、852：气体筒
854：气体调节器
860：参考电极
910：悬浮细胞
920：三维聚集体
1184、2186：探针
1230：抗粘附层
2184：锚定化合物
4541：入口槽
4542：出口槽
A：区域
D1、D2：距离/深度
D3：深度
D4、D5、W1、W2、W3、W4、W5：宽度
F1、F2、F3、F4、F5、F6、F7：过程流程
I-I’：线
L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L10、L11、L12、L13：长度
L9：最大长度
P10、P12、P14、P16、P18、P20、P22、P24：步骤
S1、S2、S3：细胞监测装置
T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T9、T10：厚度
T8：最小厚度
W6：最大宽度
X、Y：方向
Y’、Z’：轴
Z：方向/厚度方向
具体实施方式
以下公开内容提供用于实施所提供主题的不同特征的许多不同的实施例或实例。以下阐述组件及布置的具体实例以简化本公开。当然，这些仅为实例且不旨在进行限制。例如，以下说明中将第二特征形成在第一特征之上或第一特征上可包括其中第二特征与第一特征被形成为直接接触的实施例，且也可包括其中第二特征与第一特征之间可形成附加特征、从而使得所述第二特征与所述第一特征可不直接接触的实施例。此外，本公开在各种实例中可重复使用参考编号和/或字母。此种重复使用是为了简明及清晰起见，且自身并不表示所论述的各个实施例和/或配置之间的关系。
此外，为易于说明，本文中可能使用例如“在…之下”、“在…下方”、“下部的”、“位于…上”、“位于…之上”、“上覆的”、“在…上方”、“上部的”等空间相对性用语来阐述图中所示的一个元件或特征与另一(其他)元件或特征的关系。所述空间相对性用语旨在除图中所绘示的取向外还囊括器件在使用或操作中的不同取向。装置可被另外取向(旋转90度或处于其他取向)，且本文中所用的空间相对性描述语可同样相应地进行解释。
在图1中示出根据本公开一些实施例的细胞监测装置S1的示意性透视分解图。在图1中，还示出根据本公开一些实施例的细胞监测装置S1的局部坐标系的正交方向X、Y及Z的轴。图2是根据本公开一些实施例的沿着X方向观察的细胞监测装置S1的示意性分解侧视图。图3是根据本公开一些实施例的沿着Y方向观察的细胞监测装置S1的示意性分解侧视图。图4是根据本公开一些实施例的细胞监测装置S1的示意性俯视图。参考图1到图4，细胞监测装置S1包括感测芯片100及设置在感测芯片100上的沟道模块200。沟道模块200设置在感测芯片100的至少一部分上。在一些实施例中，沟道模块200的覆盖区小于感测芯片100的覆盖区，且当组装时，沟道模块200的覆盖区可完全落在感测芯片100之上。当沟道模块200设置在感测芯片100上时，可在沟道模块200的底表面200b与感测芯片100的顶表面100t之间形成微流体沟道210。在一些实施例中，沟道模块200的底表面200b可被称为沟道模块200的靠近感测芯片100的表面。在一些实施例中，感测芯片100的顶表面100t可被称为感测芯片100的感测表面。在一些实施例中，沟道模块200可由聚合物材料制成。例如，沟道模块200可由聚二甲基硅氧烷(polydimethylsiloxane，PDMS)制成。
在一些实施例中，感测芯片100可设置在载体衬底300上。在一些实施例中，载体衬底300可为电路载体(例如印刷电路板等)，且感测芯片100可电连接到载体衬底300。例如，感测芯片100可以倒装芯片结合在载体衬底300的表面300a上。载体衬底300可包括连接引脚310，连接引脚310可用于将载体衬底300(及感测芯片100)界面连接到其他电子器件。
在一些实施例中，一个或多个附加芯片(例如，芯片400)可被结合在载体衬底300的表面300a上、感测芯片100旁边。在一些实施例中，芯片400经由载体衬底300连接到感测芯片100。在一些实施例中，芯片400可为微控制单元(micro control unit，MCU)管芯、输入输出(input-output，I/O)管芯、基带(baseband，BB)管芯等。例如，芯片400可在从感测芯片100接收的信号通过连接引脚310传输到其他电子器件(例如，控制站、数据分析站等)之前对其进行预处理。在一些实施例中，芯片400的功能可在感测芯片100的一些区中执行。在一些实施例中，附加芯片400是可选的，且可被省略。
在一些实施例中，覆盖模块500可设置在载体衬底300上、表面300a上。覆盖模块500可具有细长覆盖区(例如，矩形覆盖区)，且可在载体衬底300上、在感测芯片100及沟道模块200之上延伸。在一些实施例中，覆盖模块500沿着X方向的长度L1对沿着Y方向的宽度W1的比率可在3到5的范围内。例如，长度L1可在1.5cm到6.0cm的范围内，且宽度W1可在0.5cm到2.0cm的范围内。在一些实施例中，覆盖模块500的长度L1可大于载体衬底300沿着X方向的长度L2，而载体衬底300沿着Y方向的宽度W2可大于覆盖模块500的宽度W1。也就是说，覆盖模块500可覆盖载体衬底300的一部分，而载体衬底300的剩余部分可被暴露出。例如，覆盖模块500可在载体衬底300的其中沟道模块200及感测芯片100所在的区域之上延伸，而附加芯片400及连接引脚310可被覆盖模块500暴露出。
在一些实施例中，覆盖模块500包括厚度为T1的区510及厚度为T2的区520。厚度T1及厚度T2两者都是沿着Z方向测量的，且厚度T1大于厚度T2。厚度为T1的区510邻近于厚度为T2的区520。在一些实施例中，厚度为T2的区520在感测芯片100及沟道模块200之上延伸。厚度为T1的区510在区520沿着X方向的相对的侧上延伸。在一些实施例中，区510沿着区520的三个侧(即在相对于X方向的相对的侧处及相对于Y方向的一侧上)延伸。也就是说，在一些实施例中，区520导致覆盖模块500包括凹槽530，感测芯片100及沟道模块200被容纳在凹槽530中。减小的厚度为T2的区520可延伸至少与感测芯片100的覆盖区一样多。在一些实施例中，长度L1与厚度T1之间的比率可在12到15的范围内。在一些实施例中，宽度W1与厚度T1之间的比率可在0.4到5的范围内。在一些实施例中，厚度T1可在0.1到0.5cm的范围内。
覆盖模块500可接触对应于区510的载体衬底300。沿着区510的X方向的端部可相对于下伏的载体衬底300突出。在一些实施例中，覆盖模块500包括位于对应于沟道模块200的区520中的穿孔541、542。在一些实施例中，覆盖模块500包含聚合物材料。例如，覆盖模块500的材料可包括聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate，PMMA)。
在一些实施例中，基底模块600可相对于覆盖模块500设置在电路衬底300的相对侧300b上。基底模块600可具有与覆盖模块500相似的尺寸。也就是说，电路衬底300的至少一部分可夹置在基底模块600与覆盖模块500之间。例如，基底模块沿着X方向的长度L3可比基底模块600沿着Y方向的宽度W3大3到5倍，且长度L3可大于载体衬底300的长度L2。此外，载体衬底300的宽度W2可大于宽度W3。如此，载体衬底300可相对于覆盖模块500及基底模块600两者在沿着Y方向的一侧或两侧上突出。在一些实施例中，基底模块600包括厚度为T3的区610及厚度为T4的区620。厚度T3及厚度T4是沿着Z方向测量的，且厚度T3小于厚度T4。在一些实施例中，长度L3对厚度T4的比率可在12到15的范围内，且宽度W3对厚度T4的比率可在4到5的范围内。在一些实施例中，厚度T4可在0.1cm到0.5cm的范围内。
在一些实施例中，区620在区610沿着X方向的相对的侧处延伸，从而在基底模块600的表面600a上界定容纳载体衬底300的凹槽630。在一些实施例中，凹槽630可沿着Y方向延伸达基底模块600的整个宽度W3。在X方向上，区610的长度L4可等于或大于载体衬底300的长度L2。也就是说，区610可沿着X方向延伸至少与载体衬底300一样多，且区620相对于载体衬底300进一步沿着X方向延伸。也就是说，区620可从载体衬底300下方从沿着X方向的两侧突出。在一些实施例中，基底模块600的材料可包括聚合物材料。例如，基底模块600的材料可包括聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。在一些实施例中，基底模块600与覆盖模块500可由相同的材料制成。在一些实施例中，沟道模块200的材料可不同于基底模块600及覆盖模块500中的一者或两者的材料。
在一些实施例中，可包括一个或多个接合机构，以将载体衬底300与覆盖模块500及基底模块600中的一者或两者机械耦合，且将覆盖模块500与基底模块600机械耦合。例如，基底模块600可包括在区610中沿着Z方向突出的一个或多个接合构件640。接合构件640可被接纳在形成于载体衬底300中的孔320中，以便相对于基底模块600固定载体衬底300。孔320可为穿孔，或者可为容纳接合构件640的凹槽。然而，本公开不限于此。例如，在一些替代实施例中，接合构件可形成在载体衬底300上，且接纳孔或凹槽可形成在基底模块600上。类似的接合机构(未示出)可设置在载体衬底300与覆盖模块500之间。在一些实施例中，覆盖模块500与基底模块600之间的机械耦合可涉及在覆盖模块500及基底模块600中的一者或两者中形成穿孔，以及通过插入穿孔中的紧固件700(例如，螺钉或螺栓)将所述两个模块固定在一起。例如，紧固孔550可形成在覆盖模块500的位于载体衬底300的覆盖区之外的区510中、覆盖模块500直接上覆在基底模块600之上的点处。接纳孔650可形成在基底模块600的对应于紧固孔550的区620中。根据所使用的紧固件700的类型，接纳孔650可为螺纹的或光滑的，且可为穿孔或盲孔。例如，用作紧固件700的螺钉或螺栓可穿过紧固孔550且被接纳在盲螺纹接纳孔650中。作为另一选择，接纳孔650也可为穿孔，且用作紧固件700的螺钉或螺栓可用螺母(keep in place)(未示出)保持就位。在另外一些替代实施例中，接纳孔650可为与形成在覆盖模块500中的盲紧固孔550对准的穿孔。然而，本公开不受载体衬底300、覆盖模块500及基底模块600之间的接合机构的类型、数量或位置限制，只要接合机构不阻碍或干扰下面阐述的微流体沟道210即可。例如，覆盖模块500与基底模块600可通过沿着外表面中的一些设置的钩及引脚或者通过任何其他合适的机构彼此接合。
图5是在图4的俯视图中示出的区域A的放大图。图6是图5所示的区域A的示意性剖视图，其是在沿着图5所示沿着X方向的线I-I’的水平高度处的YZ平面截取的。图7是根据本公开一些实施例的沟道模块200的透视三维图。参考图5到图7，在一些实施例中，沟道模块200的底表面200b及感测芯片100的顶表面100t界定微流体沟道210。在一些实施例中，底表面200b具有结构化轮廓，以便确定微流体沟道210的形状。在一些实施例中，沟道模块200包括一对微沟道211、212，微沟道211、212在厚度方向(图7所示的Z方向，垂直于感测芯片100的顶表面100t)上延伸越过沟道模块200。在一些实施例中，微沟道211、212从沟道模块200的顶表面200t延伸到相对的底表面200b。也就是说，微沟道211、212延伸穿过沟道模块200的整个厚度T5。在一些实施例中，微沟道211、212沿着Y方向或X方向中的至少一者相对于彼此偏移。例如，如图7所示，沟道模块200可具有类似平行六面体的细长形状，具有沿着Y方向延伸的较长尺寸及沿着X方向延伸的较短尺寸。例如，沟道模块200沿着Y方向的长度L5对沟道模块200沿着X方向的宽度W4的比率可在1到3的范围内。在一些实施例中，长度L5及宽度W4可独立地在0.05cm到0.5cm的范围内。
在一些实施例中，微沟道211、212可沿着Y方向设置在不同的水平高度处(偏移)，而沿着X方向设置在相同的水平高度处(对准)。在一些替代实施例中，微沟道211、212可沿着X方向及Y方向两个方向偏移。在一些实施例中，微沟道211、212可构成微流体沟道210的两个端部。沟道模块200的底表面200b可包括一个或多个凹槽，所述一个或多个凹槽界定相对于感测芯片100的顶表面100t凸起的结构化轮廓，使得当沟道模块200设置在感测芯片100上时，微沟道211、212彼此流体连通。例如，沟道模块200可包括环绕微流体沟道210的厚度为T5的区201。区201可在沿着Z方向的一个侧上接触感测芯片100，且在沿着Z方向的相对的侧上接触覆盖模块500。小于厚度T5的厚度为T6的区202可形成在微沟道211之间。厚度为T6的区202可在沿着Z方向的一个侧上与覆盖模块500接触，而在沿着Z方向的相对的侧处可与感测芯片100的顶表面100t分开距离D1。也就是说，底表面200b可具有对应于区202的凹陷轮廓，使得其沿着Z方向与感测芯片100的顶表面100t分开距离D1。距离D1可被认为是在沟道模块200的底表面200b与感测芯片100的顶表面100t之间形成的微沟道213、214的深度(或直径)。在一些实施例中，距离D1对应于沟道模块200的区201及202的厚度T5与厚度T6之间的差。
在一些实施例中，形成微沟道213的细长凹槽(微沟槽)可在沟道模块200的底表面200b处沿着Y方向从微沟道211的端部向微沟道212延伸长度L6。类似地，形成微沟道214的细长凹槽(微沟槽)可在沟道模块200的底表面200b处沿着Y方向从微沟道212的端部向微沟道211延伸长度L7。例如，微沟道213可由形成在沟道模块200的底表面200b处的半圆柱形凹槽形成。形成微沟道213的半圆柱形凹槽的一个端部可与微流体沟道211的端部重合，使得微沟道213与微沟道211彼此附接。形成微沟道213的半圆柱形凹槽的另一端部可在深度为D2的凹槽中敞开，形成对应于沟道模块200的区203的培养腔室215。类似地，微沟道214可由从微沟道212的端部延伸到培养腔室215的另一个半圆柱形凹槽形成。因此，微沟道213在微沟道211与培养腔室215之间建立流体连通，而微沟道214在微沟道212与培养腔室215之间建立流体连通。应当注意，虽然在图式中微沟道213、214被示出为沿着Y方向实质上直线延伸，但本公开不限于此。例如，形成微沟道213、214的微沟槽可弯曲，使得微沟道的区段沿着Y方向延伸，且同一微沟道的另一区段可沿着X方向延伸。在一些实施例中，培养腔室215可具有正方形或矩形覆盖区，且由沿着Y方向的相对的侧处的微沟道213、214到达。然而，本公开不限于此。例如，培养腔室215的覆盖区可为圆形、五边形、六边形或任何其他规则或不规则的多边形。此外，微沟道213、214可沿着不同的方向到达培养腔室215。例如，微沟道213、214中的一者可从Y方向到达培养腔室215，而另一个微沟道213、214可从X方向到达培养腔室215。
在一些实施例中，区203的厚度T7比区201的厚度T5小深度D2。深度D2大于深度D1，使得厚度T7也小于厚度T6。在一些实施例中，深度为T6的区202设置在微沟道211、212与厚度为T7的区203之间。在一些实施例中，厚度逐渐减小的一个或多个区204可形成在区203内，从而形成在培养腔室215中敞开的一个或多个微孔216。厚度为T7的区203可环绕厚度减小的区204。区204的厚度可从区203的厚度T7逐渐减小到对应于微孔216的底部而达到的最小厚度T8。也就是说，微孔216的底部可沿着Z方向与感测芯片100的顶表面100t分开深度D3。深度D3大于深度D2。在一些实施例中，微孔216在培养腔室215的直接面对感测芯片的顶表面100t的侧上敞开。也就是说，微孔216可从Z方向到达培养腔室215。如图6所示，沟道模块200的不同厚度(T5到T8)的区201、202、203、204都接触覆盖模块500，而仅厚度为T5的区201接触感测芯片100。在其他区202、203、204中，通过形成微沟道213、214的微沟槽以及形成培养腔室215及微孔216的凹槽，底表面200b与感测芯片100的顶表面100t分开。也就是说，沟道模块200的顶表面200t可为实质上平坦的。在一些实施例中，沟道模块200的顶表面200t可被认为是沟道模块200相对于感测芯片100的远侧表面。
在一些实施例中，微沟道213从微沟道211的端部到培养腔室215延伸长度L6。类似地，微沟道214从培养腔室215到微沟道212的端部延伸长度L7。在一些实施例中，培养腔室215沿着Y方向延伸长度L8，且沿着X方向延伸宽度W5。在一些实施例中，培养腔室215的宽度W5可高达沟道模块200沿着X方向的宽度W4的三分之二(2/3)。在一些实施例中，长度L6、L7及L8的总和可高达沟道模块沿着Y方向的长度L5的80％。在一些实施例中，长度L6、L7、L8的总和可被认为是沿着Y方向从微沟道211的端部到微沟道212的端部的距离。当微沟道213、214弯曲(即，包括沿着X方向伸长的区段及沿着Y方向伸长的区段)时，此距离对应于相应凹槽沿着Y方向的突起(不计算两次可能的重叠突起)。在一些实施例中，培养腔室215具有沿着X方向的宽度W5，宽度W5可高达沟道模块200的宽度W4的90％。在一些实施例中，微孔216具有沿着Y方向的最大长度L9。在一些实施例中，微孔216的最大长度L9对培养腔室215的长度L8之间的比率可在1/25到1/5的范围内。类似地，微孔216沿着X方向的最大宽度W6对培养腔室的宽度W5之间的比率可在1/15到1/3的范围内。
在一些实施例中，沟道模块200可与感测芯片100一起容纳在覆盖模块500的凹槽530中。也就是说，沟道模块200可在厚度为T2的区520中接触覆盖模块500，而覆盖模块500的厚度为T1的区510可到达感测芯片100的覆盖区之外的电路衬底300。如图6所示，微沟道211及212可分别对应于覆盖模块500的穿孔541及542敞开。也就是说，微沟道211及212与穿孔541及542流体连通。在一些实施例中，微沟道211、212的宽度D4可小于穿孔541、542的宽度D5，其中宽度D4及D5是沿着相同方向(例如，Y方向)测量的。在一些实施例中，宽度D4可在沟道模块200的顶表面200t处测量，且宽度D5可在覆盖模块500的区520的底表面520b处测量。在一些实施例中，当微沟道211、212具有圆形形状时，宽度D4可对应于沟道模块200的顶表面200t处的微沟道211、212的轮廓线的直径。在一些实施例中，当微沟道211、212具有正方形或矩形形状等时，宽度D4可对应于所述轮廓线的对角线。类似的考虑应用于相对于穿孔541、542的形状的宽度D5。在一些实施例中，宽度D4小于宽度D5。例如，宽度D4可为宽度D5的约1/5到1/2。在一些实施例中，宽度D4可为宽度D5的约一半。在一些实施例中，微沟道211、212的轮廓线的形状可相对于彼此及相对于穿孔541、542的轮廓线的形状不同。在图7中，示出在沿着底表面520b的Z方向的水平高度处的穿孔541、542的轮廓线，其中覆盖模块500接触沟道模块200。
参考图6，感测芯片100可具有衬底110，衬底110包含半导体材料，并且具有形成在其中的有源器件及可选地无源器件。感测区112可形成在衬底110中、感测芯片100的顶表面100t处，以对应于微流体沟道210的微孔216。在一些实施例中，感测区112可延伸与微孔216一样多，且微孔216可直接面对感测区112。在一些实施例中，感测区112可进一步延伸与培养腔室215一样多。图8是根据本公开一些实施例的感测芯片100的感测区112的示意性剖视图。感测区112可形成在衬底110的一部分中。感测区112可包括处理衬底层120，处理衬底层120可包含与衬底110相同的材料。
金属内连线层130可位于处理衬底层120上。金属内连线层130包括嵌入介电层138中的导电迹线132、134、136。虽然介电层138被示为单一层，但介电层138可为复合层。也就是说，在金属内连线层130中，导电迹线132、134、136可为一个或多个金属化层的一部分，且每个金属化层可设置在介电层138的一对相邻的介电层之间。背栅140可嵌入内连线层130中，且电连接到金属内连线层130的导电迹线中的至少一者(例如，导电迹线134)。在一些实施例中，背栅140是多晶硅栅，但本公开不限于此。
在一些实施例中，沟道层150设置在金属内连线层130上。沟道层150包含半导体材料的多个区151到155。区151到155的半导体材料在所包含的掺杂剂的类型及浓度方面可不同。例如，区151、152、153可包含应变半导体材料(例如，SiGe)以及p型或n型掺杂剂，且区154、155可包含不同的半导体材料(例如，Si)，可能具有不同浓度的掺杂剂。在一些替代实施例中，区151到155可包含相同的半导体材料，且可彼此不同，例如，由于包含不同类型及/或不同浓度的掺杂剂。在一些实施例中，区151、152可充当晶体管的源极及漏极区，且区153可充当晶体管的本体。例如，区152可充当源极区，而区151可充当漏极区。夹在区151与区152之间且从下方被背栅140接触的区154可充当晶体管的沟道区。也就是说，源极及漏极区151、152可设置在沟道区154的相对的端部处，且沿着一对相对的侧表面154s接触区154。背栅140可在底表面154b处接触区154。区153可通过区155与区152分开。在一些实施例中，金属内连线层130的导电迹线136可将区152电连接到区153。在一些实施例中，隔离结构156也包括在沟道层150中。隔离结构156可包含绝缘材料，例如氧化物或氮化物，例如氧化硅。
绝缘层160可设置在沟道层150之上，防止源极及漏极区151、152被暴露于培养基。绝缘层160可包含氧化物或氮化物，例如氧化硅。在一些实施例中，绝缘层160包括对应于沟道区154的一个或多个开口170。也就是说，绝缘层160可覆盖源极及漏极区151、152、掺杂区153及衬底区155，而使沟道区154被暴露出。在一些实施例中，隔离结构156可包含与绝缘层160相同的材料。在一些实施例中，隔离结构156及绝缘层160可在相同的工艺步骤期间一起形成。
感测膜180可形成在绝缘层160之上。感测膜180可覆盖绝缘层160，且共形地设置在开口170内。感测膜180可接触开口170内的沟道区154，且充当感测区112的晶体管的前栅(front gate)。感测膜180可在顶表面154t处接触区154。顶表面154t可联接由源极及漏极区151、152接触的所述对相对的侧表面154s。在一些实施例中，感测膜180的电容可根据包含在微流体沟道210中的培养基中的靶标分析物的存在而变化。如此，感测区112的晶体管的前栅电压可作为培养基中的靶标分析物的存在及/或浓度的函数而变化。也就是说，感测芯片100可用作基于场效应晶体管的生物传感器。应当注意，虽然图8中的感测区112被示为具有双栅场效应晶体管配置(dual-gate field-effect transistor configuration)，但本公开不限于此。单栅场效应晶体管(single gate field-effect transistor)或基于晶体管的传感器的其他配置(例如，硅纳米线、有机场效应晶体管、基于石墨烯的场效应晶体管等)可应用于感测区域112。
图9A到图11A分别示出根据本公开一些实施例的感测膜180、1180、2180的一些结构。图9B到图11B示意性地示出分别在图9A到图11A中示出的感测膜180、1180、2180的感测机制。为了示出清晰起见，在图9A到图11B中，还包括区154的一部分。也就是说，图9A到图11B的视图可对应于感测膜180、1180、2180的包括在绝缘层160(如图8所示)的开口170中的一部分。
参考图9A及图9B，在一些实施例中，感测膜180包括高介电常数介电层182。高介电常数介电层182可包含高介电常数介电材料。例如，高介电常数介电层182的材料可包括金属氧化物，例如ZrO2、Gd2O3、HfO2、BaTiO3、Al2O3、LaO2、TiO2、Ta2O5、Y2O3、STO、BTO、BaZrO、HfZrO、HfLaO、HfTaO、HfTiO、其组合或其他合适的材料。在一些替代实施例中，高介电常数介电层182的材料可包括硅酸盐，例如HfSiO、HfSiON、LaSiO、AlSiO或其组合。在一些实施例中，高介电常数介电层182的材料包括氧化铪。在一些实施例中，高介电常数介电层182可在界面处暴露出可与培养基中存在的带正电荷的物质相互作用的羟基(OH)或带负电荷的去质子化羟基(O-)。在一些情况下，例如当小阳离子物质(例如，M+或M2+，其中M是金属原子，例如钾、钙、钠或低分子量多原子物质(例如铵离子))是靶标分析物时，高介电常数介电层182本身可用作感测膜180。在一些实施例中，小阳离子物质的存在或浓度可影响感测膜180的电容。由于感测膜180用作感测区112的晶体管的前栅(例如，如图8所示)，因此感测膜180的电容变化可被转换成电信号，通过所述电信号可检测靶标分析物802的存在及浓度。在一些实施例中，靶标分析物802用作被研究的细胞802的代谢或生理状态的指示器。本公开不受可与细胞监测装置一起使用的细胞802的类型限制。根据被研究的现象，可使用任何细胞系(cell line)(例如，心脏细胞、胰腺细胞、神经细胞、皮肤细胞、癌细胞、干细胞等)。
在一些替代实施例中，感测更复杂的分析物可能是感兴趣的，或者，例如，可能需要更具体的响应。在这种情况下，高介电常数介电层182可用在生物感测领域中可得到的任何一种或多种生物探针来功能化。例如，如图10A及10B所示，在感测膜1180中，带正电荷的探针1184可在高介电常数介电层182的界面处与带负电荷的基团相互作用，从而被“锚定”到高介电常数介电层182。在一些实施例中，探针1184可能已经被功能化成包括带正电荷的标签，例如聚赖氨酸链。带正电荷的标签中的阳离子基团(例如，聚赖氨酸链中的铵基、咪唑基等)可与高介电常数介电层182的(去质子化的)羟基相互作用，以将探针1184吸附到高介电常数介电层182。例如，在高介电常数介电层182与探针1184的界面处，(去质子化的)羟基与带正电荷的氨基酸残基之间可形成盐桥及氢键。在一些实施例中，探针1184可能够与培养基中可能存在的靶标分析物804相互作用。在探针1184与靶标分析物804相互作用时，感测膜1180的电容变化，从而能够感测靶标分析物。
在一些替代实施例中，用带正电荷的标签直接功能化探针1184可能不切实际，例如因为这种功能化可能会降低或消除探针1184对靶标分析物804的亲和力。在这种情况下，如针对图11A及图11B中的感测膜2180所示，探针2186可经由锚定化合物2184间接吸附到高介电常数介电层182。例如，锚定化合物2184可为富含带正电荷的氨基酸残基(例如赖氨酸、组氨酸(hystidine)、精氨酸)的多肽。锚定化合物2184上的带正电荷的位点可例如通过盐桥和/或氢键与高介电常数介电层182的(去质子化的)羟基相互作用，从而将锚定化合物“固定”到高介电常数介电层182。类似地，探针2186的区可与锚定化合物2184的其他位点相互作用，从而被“固定”到高介电常数介电层182。例如，探针2186可包括多个带负电荷的位点，所述多个带负电荷的位点可通过盐桥和/或氢键与锚定化合物2184的其他带正电荷的位点相互作用。在一些实施例中，根据探针2186中存在的官能基，与锚定化合物2184的结合也是可能的。在一些实施例中，探针2186可例如通过与铵基中的一者反应而被吸收或者甚至结合到带正电的锚定化合物2184。例如，探针2186可为由于磷酸基的丰富而带负电荷的单链核苷酸序列(例如，ssDNA或ssRNA)，且靶标分析物806可为探针2186的互补序列。在这种情况下，当探针2186与靶标分析物806的互补序列杂化时，感测膜2180的电容可改变，从而能够感测靶标分析物806。
应当注意，虽然在图9A到图11B的说明中提到了某些特定类型的生物探针或相互作用，但本公开不限于此。酶探针、多核苷酸探针、一级或二级抗体、适体探针(aptamericprobe)以及在与靶标分析物结合时影响感测膜180、1180、2180的电容的其他探针均被设想成处于本公开的范围内，且可根据感兴趣的靶标分析物的性质进行适当选择。
图12A是根据本公开一些实施例的沟道模块1200的示意性透视图。在一些实施例中，沟道模块1200可具有与沟道模块200(例如，在图7中示出)相似的结构。沟道模块1200可代替沟道模块200用于细胞监测装置中。在一些实施例中，沟道模块1200包括在厚度方向(例如，Z方向)上延伸穿过沟道模块1200的微沟道1211、1212。微沟道1213及1214由沟道模块1200的底表面1200b处的细长凹槽形成，且分别在微沟道1211及1212的下端部处连接。微沟道1213、1214在培养腔室1215中敞开，类似于之前针对沟道模块200所阐述的内容。在一些实施例中，多个微孔1216A到1216C在同一培养腔室1215中从培养腔室1215的同一侧(例如，从Z方向)敞开。例如，图12A示出在同一培养腔室1215的顶部处敞开的一排微孔1216A到1216C。在一些实施例中，每个微孔1216A到1216C可与感测芯片100的专用感测区域112(例如，在以上图6及图8中示出)相关联。也就是说，在沟道模块1200中，可同时运行多个实验。在一些实施例中，微孔1216A到1216C沿着Y方向的组合延伸(例如，长度L10、L11及L12的总和)可高达培养腔室1215沿着Y方向的长度L13的80％。
本公开不受微孔的数量或布置限制。例如，虽然在图12A中，微孔1216A到1216C被设置成线性阵列，但在图12B的沟道模块2200中，微孔2216A到2216F沿着多个行及列被设置成矩阵配置。此外，本公开不受在沟道模块中形成的微流体沟道的数量限制。例如，如图12C所示，沟道模块3200可包括两个独立的微流体沟道3210及3220。每个微流体沟道3210、3220可具有与上述微流体沟道中的一者相同的结构。例如，在图12C中，微流体沟道3210、3220被示出具有与图12A的沟道模块1200的微流体沟道1210类似的结构，然而微流体沟道3210、3220的其他结构也是可能的，例如图7的微流体沟道210的结构，或者图12B的微流体沟道2210的结构。当沟道模块3200包括多个微流体沟道3210、3220时，覆盖模块(未示出)可包括多个穿孔3541到3544，所述多个穿孔3541到3544的轮廓线在图12C中示出。每个穿孔3541到3544对应于在厚度方向Z上延伸穿过沟道模块3200的微沟道3211、3212、3221、3222中的一者而敞开。在一些实施例中，在沟道模块3200具有图12C所示的多个独立的微流体沟道3210、3220的情况下，可同时运行测试实验及控制实验。当然，本公开不受沟道模块3200中包括的微流体沟道3210、3220的数量限制。
在一些实施例中，沟道模块200、1200、2200、3200可在运行期望的实验之前与对应的覆盖模块(例如，覆盖模块500)组装，且可在实验结束时丢弃。也就是说，沟道模块200、1200、2200、3200可被认为是细胞监测装置的可消耗部分。在一些实施例中，覆盖模块也可被认为是消耗品，或者可被重复使用，例如在替换沟道模块时。
在图13中示出根据本公开一些实施例的细胞监测装置S2的一部分的示意性剖视图。图13的剖视图在与图6的视图的平面对应的YZ平面中示出。在细胞监测装置S2中，沟道模块4200包括厚度为T9的区4510、厚度为T10的区4520及厚度可变的区4560，在这些区中形成有构成微流体沟道4210的凹槽。厚度T10及厚度T9两者都是沿着Z方向(例如，垂直于感测芯片100的顶表面110t)测量的，且厚度T10大于厚度T9。当组装细胞监测装置S2时，区4510可接触载体衬底300，且区4520可接触感测芯片100的顶表面。区4560也在感测芯片100之上延伸，上覆在感测区域112之上，且可在微流体沟道4210的外围处接触顶表面110t，从而防止培养基遍及顶表面110t。如此，沟道模块4200的区4510、4520、4560可界定凹槽4570，感测芯片100至少部分地容纳在凹槽4570中。在厚度可变的区4560中，形成沟道及凹槽，使得微流体沟道4210形成在沟道模块4200(特别是其底表面4200b)与感测芯片100的顶表面110t之间。区4560可包括入口槽4541及出口槽4542，入口槽4541及出口槽4542形成在沟道模块4200的顶表面4200t处，且在沟道模块4200中仅穿透厚度T10的一部分。微沟道4211、4212可离开入口槽4541及出口槽4542，以延伸穿过厚度T10的剩余部分，到达感测芯片100顶部上的沟道模块4200的底表面4200b。底表面4200b上的凹槽然后可形成微沟道4213、4214、培养腔室4215及微孔4216，类似于之前针对关于图7及图12A到图12C的沟道模块200、1200、2200、3200所阐述的内容。微流体沟道4210的其他方面及相对尺寸可类似于之前参考微流体沟道210(例如，在图6及图7中示出)论述的内容。
图14是根据本公开一些实施例的连接到培养基循环系统的细胞监测装置S1的示意性剖视图。图14的细胞监测装置S1的视图是在与图6的视图的平面对应的YZ平面中截取的。如图14所示，在一些实施例中，细胞监测装置S1连接到培养基循环系统，以允许培养基在微流体沟道210内循环。在一些实施例中，连接件812、814可设置在覆盖模块500的穿孔541、542中、与沟道模块200相对的端部处。在一些实施例中，连接件812、814可为调节流体流动及防止溢出的阀。在一些实施例中，连接件中的一者(例如，连接件812)被用作流体培养基的入口，而另一个连接件(例如，连接件814)被用作流体培养基的出口。在一些实施例中，用作入口连接件的连接件(例如，连接件812)可为更复杂的流体入口系统的一部分，所述流体入口系统可例如包括混合腔室(未示出)、气泡捕捉器(bubble trap)(未示出)、过滤器等。在一些实施例中，管道822、824的一个或多个区段将入口连接件812连接到培养基贮存器830及流体泵840。例如，容置在培养基贮存器830中的培养基由流体泵840通过管道822、824泵送到连接件812。然而，本公开不限于泵的使用。例如，在一些实施例中，可通过移液(pipetting)将培养基引入细胞监测装置S1中。
在一些实施例中，连接件812或814中的一者可连接到一个或多个气体筒850、852(例如，CO2、O2等)，以根据被研究的细胞系的要求来调节培养基中的气体的浓度。例如，如图14所示，两个气体筒850、852通过管道826连接到气体调节器854，且气体调节器854的流出物可通过管道827到达连接件814。在一些实施例中，CO2筒(例如，气体筒850)及O2筒(例如，气体筒852)可连接到气体调节器854，以便输送足以培养细胞的气体混合物，例如O2与CO2的95:5(v/v)混合物。在一些实施例中，参考电极860可例如通过对应的连接件812或814插入穿孔541或542中的一者中。参考电极860可连接到感测芯片100，且可用作感测区域112的晶体管的参考电极。
在使用期间，培养基可被引入细胞监测装置S1中。例如，培养基可通过连接件812进入细胞监测装置S1，以填充用作入口槽的穿孔541。培养基可从穿孔(入口槽)541通过微沟道211到达感测芯片100的顶表面110t。在微沟道211的端部处，培养基可在感测芯片100的顶表面110t上通过微沟道213流向培养腔室215。培养基可填充培养腔室215及微孔216，且通过微沟道214进一步流向微沟道212。培养基可从微沟道214到达穿孔542，然后穿孔542将充当细胞监测装置S1的出口槽。培养基然后将通过连接件814离开细胞监测装置S1，通过管道828前进到废物收集容器(未示出)或返回培养基贮存器830，这取决于培养基是否被回收。在一些实施例中，当同时运行多个实验时(例如，利用图12C的沟道模块3200)，根据所执行的实验的要求，细胞监测装置可连接到多个独立的培养基循环系统。类似地，入口连接件812可包括附加管道(未示出)，以允许在期望的时间引入反应物(例如，不将反应物添加到容置在培养基贮存器830中的培养基中)。
图15A到图15D是根据本公开一些实施例的使用中的细胞监测装置S3的示意图。在图15A到图15D中，示出细胞监测装置S3的参考系(reference frame)的坐标系(例如可使用细胞监测装置S3的实验室(未示出)的坐标系)的轴Y’及Z’。正Z’方向可指向实验室的天花板(即，重力将期望朝向负Z’方向牵拉)。图16是示出根据本公开一些实施例的使用细胞监测装置的方法的示意性流程图。在一些实施例中，组装细胞监测装置S3(步骤P10)。在一些实施例中，组装细胞监测装置S3包括：将沟道模块1200设置在感测芯片1100上，沟道模块的底表面1200b直接面对感测芯片1100。为了说明的目的，细胞监测装置S3包括图12A的感测芯片1100及沟道模块1200，然而，类似的使用方法可应用于所公开的其他沟道模块(例如，200、2200、3200、4200)。如图15A所示，感测芯片1100可包括用于沟道模块1200的每个微孔1216A到1216C的专用感测区域1112A到1112C。每个感测区域1112A到1112C可如上文参考图8到图11B所述进行配置。在一些实施例中，可在沟道模块1200的底表面1200b上、微流体沟道1210内设置抗粘附层1230。抗粘附层1230可包含防止细胞粘附到沟道模块1200的表面的材料。在一些实施例中，抗粘附层1230包含高度亲水性材料。例如，抗粘附层1230可包含亲水性蛋白质(例如白蛋白)或亲水性聚合物化合物(例如聚羟基乙基甲基丙烯酸酯、聚乙二醇、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰基胆碱等。在一些实施例中，抗粘附层1230可包含聚乙二醇。
在一些实施例中，组装细胞监测装置S3还可包括：在将沟道模块1200设置在感测芯片1100上之前，将具有载体衬底300的感测芯片1100设置在基底模块(例如，图1所示的基底模块600)上。此外，组装细胞监测装置S3还可包括：将覆盖模块(例如，图1中所示的覆盖模块500)设置在沟道模块1200上，以及将覆盖模块紧固到基底模块。然而，本公开不限于此。在一些替代实施例中，可提供预组装的细胞监测装置S3，使得不需要执行步骤P10。在一些实施例中，然后可将细胞监测装置S3连接到实验协议可能需要的任何外部设备(例如，如图14所示)。
参考图15B及图16，可例如通过微沟道1211(例如在图12A中示出)将包含悬浮细胞910的培养基引入微流体沟道1210中(步骤P12)。通过微沟道1213，具有悬浮细胞910的培养基可到达培养腔室1215及微孔1216A到1216C。然后可将悬浮细胞910在培养腔室1215及微孔1216A到1216C中培养与实验协议所需要的时间一样长的时间(步骤P14)。在培养期间，可根据需要引入具有营养物的新鲜培养基。通过重力的作用，细胞910可在微孔1216A到1216C内聚集，例如朝向微孔1216A到1216C的底部聚集。在培养时间期间，感测芯片1100的感测区域1112A到1112C可用于例如通过确定培养基的pH或培养基中可由细胞910释放的标记物的存在来监测细胞的生理状态。
此外，抗粘附层1230可防止细胞910贴合到沟道模块1200。相反，参考图15B、图15C及图16，悬浮细胞910可彼此聚集以形成三维聚集体920。在一些实施例中，三维聚集体920可为球体，其中单个细胞910经历比初始悬浮状态更接近生理相关条件的环境。也就是说，在三维聚集体920中，细胞910可存在于类似组织的环境中，从而允许研究在生理学上更接近体内研究的条件下的响应。在一些实施例中，微孔1216A到1216C可由半球形凹槽形成。微孔1216A到1216C的半球形形状可产生当用悬滴方法形成三维聚集体时遇到的条件类似的培养空间。
在一些实施例中，一旦细胞910已经聚集成三维聚集体920，可例如通过上面参考图9A到图11B阐述的感测机制中的一者检测感测区域1112A到1112C处的生物标记物的存在来调查对环境刺激的响应(步骤P18，过程流程F1)。例如，聚集的心脏细胞的微生理状态可通过评价钾、钠或钙离子的细胞外释放来监测。类似地，例如，其他生物标记物的细胞外释放可通过选择适当的感测膜180、1180或2180来检测。
在一些实施例中，数据获取步骤P18可在如图15C所示的条件下用细胞监测装置S3来执行(过程流程F1)。然而，本公开不限于此。参考图15C、图15D及图16，在一些实施例中，不同微孔1216A到1216C之间的所测量响应的灵敏度及特异性可通过倒置(上下翻转)细胞监测装置S3(步骤P16，过程流程F2)来增加，使得三维聚集体920可在获取实验数据(步骤P18，过程流程F3)之前或期间离开微孔1216A到1216C的底部且移动得更靠近感测区域1112A到1112C。
在一些实施例中，在获取数据之后，实验可终止(步骤P24，过程流程F4)。在一些实施例中，通过使用细胞监测装置S3，可在不从培养环境(例如，微孔1216A到1216C)收获三维聚集体920的情况下监测三维聚集体920。
在一些替代实施例中，实验可在获取第一数据点之后继续。在一些实施例中，沟道模块1200的底表面1200b与感测芯片1100的对应于微沟道1213、1214及培养腔室1215的顶表面1100t之间的距离D1及D2可使得三维聚集体920被捕获在对应的微孔1216A到1216C的区域内。也就是说，可防止三维聚集体920在相邻的微孔1216A到1216C之间迁移以及进入微沟道1213或1214。如此，可长时间追踪三维聚集体920的微生理状态，而不需要收获三维聚集体920。在一些实施例中，如果数据点是用如图15C所示取向的细胞监测装置S3获取的，则可将三维聚集体920培养额外的时间(步骤P22，过程流程F5)，且测量步骤P18可根据需要重复多次(过程流程F6)。
如上所述，在一些实施例中，可在测量阶段期间将细胞监测装置S3上下翻转(步骤P16、P18、过程流程F2、F3)，使得三维聚集体920移动得更靠近对应的感测区域1112A到1112C。在获取数据之后，可如图15C所示将细胞监测装置S3重新定位(步骤P20，过程流程F7)，使得三维聚集920可朝向对应的微孔1216A到1216C的底部前进，在微孔1216A到1216C中可培养三维聚集920(步骤P22，过程流程F8)，直至到达进行下一次测量的时间(根据过程流程F9的步骤P16，或者根据过程流程F6的步骤P18)。由于三维聚集体920不是从细胞监测系统S3收获来执行测量的，因此数据获取(步骤P18)及进一步的培养(步骤P22)可在实验终止(步骤P24)之前继续进行与所期望一样长的时间。
作为实例，细胞监测装置S3可用于监测由小鼠胚胎干细胞(mouse embryonicstem cell，mESC)形成的胚状体的活性。例如，在mESC已经从饲养层的小鼠胚胎成纤维细胞(mouse embryonic fibroblast，MEF)分离之后，可将mESC的悬浮液引入细胞监测装置S3中(步骤P12)。分离可例如通过一个或多个培养(例如，1到40分钟，37℃，5％的CO2)及离心分离步骤(例如，在约250×g下约5分钟)来实现。从饲养层分离出mESC后，可将悬浮液的细胞浓度调整为期望的值(例如，1×105个细胞/mL)。可将mESC悬浮液的等分部分(例如，0.5mL)引入细胞监测装置S3(例如，如上关于图15B所述)中。然后可将mESC在细胞监测装置S3中培养期望的时间(步骤P14)。例如，mESC可在37℃的培养箱中在包含约5％的CO2的气氛中培养约两周，直到在微孔1216(例如，如以上关于图15C所述)中形成小鼠胚状体(embryoidbody，EB)。然后可将胚状体在微孔1216中培养期望的时间段。例如，胚状体可在微孔1216中培养约两周，直到出现“跳动”。然后，可通过感测芯片1100监测胚状体的跳动(例如，如图15D所示，步骤P18)。例如，感测芯片1100可检测钙离子从胚状体的释放。此外，在第一次测量之后，可将胚状体在细胞监测装置S3的微孔1216中保持培养延长的时间段(步骤P22)，且重复所述测量(过程流程F6或F9)，以在延长的培养时间期间获取更多的时间点。也就是说，步骤P18及P22可交替重复达实验的期望持续时间。在培养时，可根据需要(例如每隔一天)更换用过的培养基。
基于以上所述，利用根据本公开实施例的细胞监测装置，可实时地培养及监测来自三维细胞聚集体的微生理响应，而不需要收获聚集体。因此，此处公开的细胞监测装置允许长期监测三维细胞聚集体在生理相关条件下的生理状态及响应。根据一些实施例，细胞监测装置可为药物效果或应激响应(stress response)的长期测试提供低成本、准确及可靠的解决方案。
根据一些实施例，一种细胞监测装置包括感测芯片及沟道模块。感测芯片包括沟道区、一对源极及漏极区以及感测膜。沟道区包含第一半导体材料。所述对源极及漏极区设置在沟道区的相对的侧处且包含第二半导体材料。感测膜设置在感测芯片的感测表面处的沟道区上。沟道模块设置在感测芯片的感测表面上。在感测芯片的感测表面与沟道模块的靠近感测芯片的表面之间形成有微流体沟道。微流体沟道包括培养腔室及微孔。培养腔室凹入沟道模块的近侧表面中的上覆在沟道区之上的区处。微孔凹入培养腔室的一侧中，且直接面对感测膜。
在一些实施例中，所述沟道模块包括：具有第一厚度的聚合物材料的第一区，其中所述第一区从所述感测芯片的所述感测表面延伸到所述沟道模块的远离所述感测芯片的表面，所述沟道模块的远侧表面与所述沟道模块的所述近侧表面相对；具有第二厚度的所述聚合物材料的第二区，其中所述第二厚度小于所述第一厚度，且所述第二区从所述沟道模块的所述远侧表面延伸一直到所述培养腔室；及具有减小的厚度的所述聚合物材料的第三区，其中所述聚合物材料的所述第二区环绕所述聚合物材料的所述第三区，且所述第三区的最大厚度等于所述第二厚度。在一些实施例中，所述微流体沟道还包括从所述培养腔室的不同侧延伸到所述沟道模块的远侧表面的微沟道。在一些实施例中，还包括设置在所述沟道模块上的覆盖模块，其中所述覆盖模块包括具有延伸穿过所述覆盖模块的一对穿孔的区，所述微沟道中的第一微沟道直接连接到所述一对穿孔中的一个穿孔，且所述微沟道中的第二微沟道直接连接到所述一对穿孔中的另一个穿孔。在一些实施例中，还包括载体衬底，其中所述感测芯片及所述覆盖模块设置在所述载体衬底上，所述感测芯片设置在所述沟道模块与所述载体衬底之间，且所述感测芯片电连接到所述载体衬底。在一些实施例中，还包括基底模块，其中所述沟道模块及所述感测芯片设置在所述基底模块与所述覆盖模块之间，且所述覆盖模块被紧固到所述基底模块。
根据一些实施例，一种细胞监测装置包括感测芯片及沟道模块。感测芯片包括衬底及感测芯片的感测表面处形成在所述衬底中的感测区。沟道模块设置在感测芯片上，沟道模块的近侧表面与感测芯片的感测表面直接相对。沟道模块具有第一微沟道、第二微沟道、第一微沟槽、第二微沟槽及第一凹槽。第一微沟道沿着第一方向从沟道模块的近侧表面延伸到沟道模块的远离感测芯片的表面。沟道模块的远侧表面与近侧表面彼此相对。第二微沟道沿着第一方向从沟道模块的远侧表面延伸到沟道模块的近侧表面。第一微沟槽位于第一微沟道的一个端部处的沟道模块的近侧表面处。第一微沟槽沿着不同于第一方向的第二方向从第一微沟道向第二微沟道延伸。第二微沟槽位于第二微沟道的一个端部处的沟道模块的近侧表面处。第二微沟槽沿着不同于第一方向的第三方向从第二微沟道向第一微沟道延伸。第一凹槽位于第一微沟槽与第二微沟槽之间。第一凹槽直接面对感测芯片的感测区。第一微沟道、第一微沟槽、第一凹槽、第二微沟槽及第二微沟道按照此种次序彼此连接。
在一些实施例中，所述沟道模块还包括位于所述沟道模块的所述近侧表面处的第二凹槽，其中所述第一微沟槽从所述第一微沟道延伸到所述第二凹槽的第一侧，所述第二微沟槽从所述第二微沟道延伸到所述第二凹槽的第二侧，且所述第一凹槽在所述第二凹槽的第三侧上敞开，其中所述第一侧、所述第二侧及所述第三侧是所述第二凹槽的不同侧。在一些实施例中，多个所述第一凹槽在所述第二凹槽的所述第三侧上敞开。在一些实施例中，从所述感测芯片的所述感测表面到所述沟道模块的对应于所述第一微沟槽的所述近侧表面的第一距离小于从所述感测芯片的所述感测表面到所述沟道模块的对应于所述第一凹槽的所述近侧表面的第二距离，从所述感测芯片的所述感测表面到所述沟道模块的对应于所述第二凹槽的所述近侧表面的第三距离小于所述第二距离，且所述第一距离、所述第二距离及所述第三距离是沿着所述第一方向进行测量。在一些实施例中，所述第二方向与所述第三方向相同。在一些实施例中，所述感测区包括：半导体材料区、一对源极及漏极区及高介电常数介电层，一对源极及漏极区，设置在所述半导体材料区的相对的侧表面处；及高介电常数介电层，在所述半导体材料区的第一表面上延伸，其中所述半导体材料区的所述第一表面连接所述半导体材料区的所述相对的侧表面。在一些实施例中，所述感测区还包括背栅，所述背栅设置在所述半导体材料区与所述高介电常数介电层相对的第二表面处，其中所述第二表面与所述第一表面相对。
根据一些实施例，一种细胞监测方法采用细胞监测装置。细胞监测装置包括感测芯片及沟道模块。感测芯片包括衬底。感测区位于衬底中在感测芯片的感测表面处。沟道模块设置在感测芯片的感测表面上，沟道模块的近侧表面面对感测芯片。在近侧表面中凹入的微孔与感测区相对。细胞监测方法包括以下步骤。将培养基引入细胞监测装置中。培养基包括细胞。将细胞在微孔中培养第一时间段。在第一时间段期间，细胞在微孔中形成三维聚集体。通过在感测芯片的感测区中产生的信号来检测由三维聚集体产生的靶标分析物的存在。
在一些实施例中，还包括在检测所述靶标分析物的存在之前，在所述三维聚集体形成之后的所述第一时间段结束时，将所述细胞监测装置上下翻转。在一些实施例中，在将所述细胞监测装置翻转之后，所述三维聚集体从所述微孔的底部向所述感测芯片的所述感测区移动。在一些实施例中，在所述沟道模块的所述近侧表面与所述感测芯片的所述感测表面之间形成有包括所述微孔的微流体沟道，所述微流体沟道还包括一对微沟道，一对所述微沟道由与所述微孔具有流体连通的所述沟道模块的所述近侧表面处的凹槽所形成，其中所述培养基从一对所述微沟道中的一个微沟道进入所述微孔，且在离开所述微孔后流向一对所述微沟道中的另一个微沟道，且所述微沟道的直径使得当所述细胞监测装置被上下翻转时所述三维聚集体不能进入所述微沟道。在一些实施例中，其中所述微孔是在所述沟道模块的所述近侧表面处共用的培养腔室中敞开的至少一对相邻微孔中的一者，且在一对所述相邻微孔中的每个微孔中形成有所述三维聚集体，其中所述培养腔室的深度使得当所述细胞监测装置被上下翻转时，在一对所述所述相邻微孔中的一者中形成的所述三维聚集体不能移动到所述相邻微孔中。在一些实施例中，还包括：在检测步骤之后，将所述细胞监测装置向后翻转，以及在将所述细胞监测装置向后翻转后，将所述三维聚集体在所述微孔中培养第二时间段。在一些实施例中，还包括组装所述细胞监测装置，其中组装所述细胞监测装置包括：将所述沟道模块设置在所述感测芯片上；及将覆盖模块设置在所述沟道模块上，其中所述覆盖模块包括连接到所述微孔的一侧的第一穿孔及连接到所述微孔的另一侧的第二穿孔，且其中所述培养基从所述第一穿孔引入所述微孔中，且在流经所述微孔后进入所述第二穿孔。
以上概述了若干实施例的特征，以使本领域中的技术人员可更好地理解本公开的各个方面。本领域中的技术人员应理解，其可容易地使用本公开作为设计或修改其他工艺及结构的基础来施行与本文中所介绍的实施例相同的目的和/或实现与本文中所介绍的实施例相同的优点。本领域中的技术人员还应认识到，这些等效构造并不背离本公开的精神及范围，而且他们可在不背离本公开的精神及范围的条件下在本文中作出各种改变、代替及变更。

Claims (10)

1.一种细胞监测装置，包括：
感测芯片，包括：
沟道区，包含第一半导体材料；
一对源极及漏极区，设置在所述沟道区的相对的侧处且包含第二半导体材料；及
感测膜，设置在所述感测芯片的感测表面处的所述沟道区上；及
沟道模块，设置在所述感测芯片的所述感测表面上，
其中在所述感测芯片的所述感测表面与所述沟道模块的靠近所述感测芯片的表面之间形成有微流体沟道，所述微流体沟道包括：
培养腔室，凹入所述沟道模块的近侧表面中面对所述沟道区的区处；及
微孔，凹入所述培养腔室的一侧中，其中所述微孔直接面对所述感测膜。
2.根据权利要求1所述的细胞监测装置，其中所述沟道模块包括：
具有第一厚度的聚合物材料的第一区，其中所述第一区从所述感测芯片的所述感测表面延伸到所述沟道模块的远离所述感测芯片的表面，所述沟道模块的远侧表面与所述沟道模块的所述近侧表面相对；
具有第二厚度的所述聚合物材料的第二区，其中所述第二厚度小于所述第一厚度，且所述第二区从所述沟道模块的所述远侧表面延伸一直到所述培养腔室；及
具有减小的厚度的所述聚合物材料的第三区，
其中所述聚合物材料的所述第二区环绕所述聚合物材料的所述第三区，且所述第三区的最大厚度等于所述第二厚度。
3.根据权利要求1所述的细胞监测装置，其中所述微流体沟道还包括从所述培养腔室的不同侧延伸到所述沟道模块的远侧表面的微沟道。
4.一种细胞监测装置，包括：
感测芯片，包括衬底及在所述感测芯片的感测表面处形成在所述衬底中的感测区；及
沟道模块，设置在所述感测芯片上，所述沟道模块的靠近所述感测芯片的表面与所述感测芯片的所述感测表面直接相对，所述沟道模块包括：
第一微沟道，沿着第一方向从所述沟道模块的近侧表面延伸到所述沟道模块的远离所述感测芯片的表面，其中所述沟道模块的远侧表面与所述近侧表面彼此相对；
第二微沟道，沿着所述第一方向从所述沟道模块的所述远侧表面延伸到所述沟道模块的所述近侧表面；
第一微沟槽，位于所述第一微沟道的一个端部处的所述沟道模块的所述近侧表面处，且沿着不同于所述第一方向的第二方向从所述第一微沟道向所述第二微沟道延伸；
第二微沟槽，位于所述第二微沟道的一个端部处的所述沟道模块的所述近侧表面处，且沿着不同于所述第一方向的第三方向从所述第二微沟道向所述第一微沟道延伸；及
第一凹槽，位于所述第一微沟槽与所述第二微沟槽之间，且直接面对所述感测芯片的所述感测区，
其中所述第一微沟道、所述第一微沟槽、所述第一凹槽、所述第二微沟槽及所述第二微沟道按次序彼此连接。
5.根据权利要求4所述的细胞监测装置，其中所述沟道模块还包括位于所述沟道模块的所述近侧表面处的第二凹槽，其中所述第一微沟槽从所述第一微沟道延伸到所述第二凹槽的第一侧，所述第二微沟槽从所述第二微沟道延伸到所述第二凹槽的第二侧，且所述第一凹槽在所述第二凹槽的第三侧上敞开，其中所述第一侧、所述第二侧及所述第三侧是所述第二凹槽的不同侧。
6.根据权利要求5所述的细胞监测装置，其中从所述感测芯片的所述感测表面到所述沟道模块的对应于所述第一微沟槽的所述近侧表面的第一距离小于从所述感测芯片的所述感测表面到所述沟道模块的对应于所述第一凹槽的所述近侧表面的第二距离，从所述感测芯片的所述感测表面到所述沟道模块的对应于所述第二凹槽的所述近侧表面的第三距离小于所述第二距离，且所述第一距离、所述第二距离及所述第三距离是沿着所述第一方向进行测量。
7.一种采用细胞监测装置的细胞监测方法，其中所述细胞监测装置包括感测芯片及沟道模块，所述感测芯片具有衬底，所述衬底具有位于所述衬底中在所述感测芯片的感测表面处的感测区，所述沟道模块设置在所述感测芯片的所述感测表面上，所述沟道模块的近侧表面面对所述感测芯片，且在所述近侧表面中凹入的微孔与所述感测区相对，其中所述细胞监测方法包括：
将包含细胞的培养基引入所述细胞监测装置中；
将所述细胞在所述微孔中培养第一时间段，其中所述细胞在所述第一时间段期间在所述微孔中形成三维聚集体；及
通过在所述感测芯片的所述感测区中产生的信号来检测由所述三维聚集体产生的靶标分析物的存在。
8.根据权利要求7所述的细胞监测方法，还包括在检测所述靶标分析物的存在之前，在所述三维聚集体形成之后的所述第一时间段结束时，将所述细胞监测装置上下翻转。
9.根据权利要求8所述的细胞监测方法，还包括：
在检测步骤之后，将所述细胞监测装置向后翻转，以及
在将所述细胞监测装置向后翻转后，将所述三维聚集体在所述微孔中培养第二时间段。
10.根据权利要求7所述的细胞监测方法，还包括组装所述细胞监测装置，其中组装所述细胞监测装置包括：
将所述沟道模块设置在所述感测芯片上；及
将覆盖模块设置在所述沟道模块上，
其中所述覆盖模块包括连接到所述微孔的一侧的第一穿孔及连接到所述微孔的另一侧的第二穿孔，且
其中所述培养基从所述第一穿孔引入所述微孔中，且在流经所述微孔后进入所述第二穿孔。
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