CN113462515B - 一种组织分散芯片及方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种组织分散芯片，包括进样口，出样口，进样口与出样口之间通过微流道连通，所述微流道包含主微流道和分散区，所述分散区依次包含剪切区域、微流道分支、和汇合区域，主微流道经过剪切区域后形成至少两个微流道分支，所述微流道分支在汇合区域交汇并与主微流道连通，所述剪切区域通过向组织样品施加剪切(应)力而使样品分离流向不同的微流道分支。可使组织团块分散形成单细胞悬液。本发明具有结构简单，可并行化提高通量以及细胞存活率高等有益效果。
Description
技术领域
本发明涉及微流控技术以及细胞研究领域，尤其涉及一种组织分散芯片及方法。
背景技术
随着生命科学对飞速发展，单细胞相关技术在基础生物学研究、临床医学和生物医药领域的应用越来越多。把组织样本高效制备成高质量的单细胞悬液的技术成为单细胞技术应用中的关键一环。目前将生物组织样本制备成单细胞悬液主要有机械法、酶消化法以及两者联合处理等方法。其中，机械法操作相对简单成本较低、但是细胞产量较低而且单细胞在制备过程中容易受到机械损伤，细胞状态较差。酶消化法是利用酶将组织进行分散，但是单纯靠酶消化的单细胞分散效率较低。目前比较常用的方法是用机械法和酶消化法相结合进行的，但是酶反应对温度等条件要求严格，在用机械力对酶消化对产物进行进一步分散的时候对机械力强度的要求也比较严格。对消化温度的控制和对机械力的精准控制实现起来相对复杂。目前、每个实验人员所用的方法都是相对独立的，对消化温度和机械力度的控制往往是凭经验或者凭手感进行的(特别是对机械力度的控制)，很难形成统一的标准。现阶段市场上能够实现单细胞悬液制备操作自动化和标准化的设备极少，德国miltenyi公司推的gentleMACS全自动组织处理器，在一定程度上实现了利用动物组织制备细胞悬液的自动化操作。然而，由于其结构复杂，价格昂贵，对组织样本量有较大要求，并且所制备悬液的细胞活性不高，因而难以在实际研究中推广。提供一种成本相对较低，结果稳定可靠的细胞悬液制备设备具有较大的价值。
发明内容
为了克服上述在先技术的不足，本发明提出了一种组织分散芯片和方法。使组织团块通过液体驱动在微流道内受到剪切作用而被分散为单细胞悬液。该设计具有解离效果好，制造简单，实验流程标准化等特点。
为实现上述目的，本发明一方面提供了一种组织分散芯片，包括进样口，出样口，进样口与出样口之间通过微流道连通，所述微流道包含主微流道和分散区，所述分散区依次包含剪切区域、微流道分支、和汇合区域，主微流道经过剪切区域后形成至少两个微流道分支，所述微流道分支在汇合区域交汇并与主微流道连通，所述剪切区域通过向组织样品施加剪切(应)力而使组织样品分散流向不同的微流道分支。
在另一优选例中，所述组织分散芯片包含至少两个串联和/或并联的分散区。
在另一优选例中，所述单细胞分散芯片至少包含5个串联的分散区。
在另一优选例中，所述单细胞分散芯片至少包含15个串联的分散区。
在另一优选例中，所述剪切区域由内部障碍物构成，所述汇合区域由内部结构壁构成。
在另一优选例中，所述内部障碍物的形状为多边形，包括平行四边形(包含菱形)、三角形、梯形。在另一优选例中，多边形具有3-6个侧边，优选为3-4个侧边。
在另一优选例中，所述内部障碍物的形状为非多边形，包括圆形或椭圆形，或其他非多边形。
在另一优选例中，所述内部结构壁的形状为多边形，包括平行四边形(包含菱形)、矩形、三角形。在另一优选例中，多边形具有3-6个侧边，优选为3-4个侧边。
在另一优选例中，所述主微流道与微流道分支具有多边形横截面，包括矩形(包含正方形)、三角形。在另一优选例中，多边形具有3-6个侧边，优选为3-4个侧边。
在另一优选例中，所述主微流道与微流道分支具有矩形横截面。在另一优选例中，主微流道横截面的高为0.05-3毫米，宽为0.05-3毫米，微流道分支横截面的高为0.05-3毫米，宽为0.05-2.5毫米。
在另一优选例中，所述主微流道与微流道分支具有非多边形横截面，包括圆形或椭圆形，或其他非多边形横截面。
在另一优选例中，所述主微流道与微流道分支具有圆形横截面。在另一优选例中，所述主微流道横截面的直径为0.05-3毫米，所述微流道分支横截面的直径为0.05-2.5毫米。
在另一优选例中，所述主微流道横截面积大于微流道分支横截面积。
在另一优选例中，所述主微流道横截面面积至少为微流道分支横截面积的2倍。
本发明另一方面还提供了一种组织分散方法，所述含有组织样品的流体经过组织分散芯片形成单细胞悬液，其特征在于，所述样品在剪切区域受到剪切力的作用而分散为单细胞悬液。
在另一优选例中，所述含有组织样品的流体为经过消化酶预处理或者经过机械切割预处理的组织样品的缓冲液。
在另一优选例中，所述组织样品包括动植物组织，肿瘤组织，培养的细胞团块。
在另一优选例中，所述流体的流速不超过10毫升/秒。在另一优选例中，所述流体的流速为0.2-10毫升/秒。
在另一优选例中，所述流体通过外加活塞或者气压驱动。在另一优选例中，所述流体通过注射器或气泵驱动。
本发明的有益效果如下：
1.将繁琐的手工吹打集成为单一的微流控芯片；
2.该芯片可并行化，提高样本的制备通量；
3.该芯片可串行化，通过串联不同的结构数目完成不同的样本处理的目的；
4.所制备的悬液细胞活性高，可达95％。
附图说明
在所属附图中，相同部分和特征具有相同的附图标记。许多附图为示意图，其比例可能不准确。
图1为组织分散芯片的示意图；
图2为组织分散芯片用于制备细胞悬液的原理示意图；
图3为组织分散芯片的替代实施方式的示意图；
图4为现有技术获得的单细胞悬液显微图像(左)，和本发明组织分散芯片获得细胞悬液显微图像(右)。
附图标记：1进样口；2出样口；3主微流道；4剪切区域；5微流道分支；6汇合区域；7组织团块。
具体实施方式
为便于对本发明实施例的理解，下面将结合附图以几个具体实施例做进一步的解释说明，且各个实施例并不构成对本发明实施例的限定。
需要说明的是，在本专利的权利要求和说明书中，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
实施例1
所述组织分散芯片通过注塑工艺制备，利用热键合以及激光焊接工艺进行封接。
如图1所示，为制备获得的组织分散芯片结构的俯视图，该组织分散芯片包括一个进样口和一个出样口以及连通进样口与出样口的微流道结构，所述微流道结构包含主微流道和7个串联的分散区，每个分散区依次包含菱形内部障碍物构成的剪切区域、微流道分支、和菱形内部结构壁构成的汇合区域，主微流道经过剪切区域后形成至少两个微流道分支，所述微流道分支在汇合区域交汇并与主微流道连通。微流道的尺寸以及分散区域的个数根据不同组织解离需求可进行改变。
如图2所示，为组织分散芯片的原理。经过消化酶预处理或者经过机械切割预处理的组织团块(包括但不限于动植物组织，肿瘤组织，培养的细胞团块)的缓冲液在管道中流动时，组织团块同时受到方向相反的驱动力F和摩擦力f，从而对组织团块造成剪切作用，剪切区域中内部障碍物(图中三角形)的存在对处于流体中的组织团块进一步增加了剪切(应)力，使得组织团块进一步被分散，通过改变内部障碍物的个数和间距可以控制分散效果，最终获得单细胞悬液。
如图3所示为组织分散芯片的其他替代方式，其中剪切区域内的内部障碍物可以是菱形，三角形、椭圆形或者其他任意多边形，汇聚区域的内部结构壁形状可以是菱形、三角形、矩形等形状，以上所述的内部障碍物以及内部结构壁的形状是指在芯片俯视图中的形状，内部障碍物以及内部结构壁在垂直芯片平面的方向上具有一定的厚度，该厚度取决于芯片中微流道的高度，并且内部障碍物与内部结构壁的横截面形状取决于微流道的横截面形状。分散区可以由以上形状的剪切区域和汇合区域任意组合构成，使其能实现对流动的组织团块施加剪切(应)力，使得组织团块被分割后向微流道分支流动，并且能够再次汇聚，通过多次以上的操作后能够获得完全分散的单细胞悬液。此外可以对多个分散区进行串联或者并联，或者串联与并联的组合，实现并行化的高通量芯片。
实施例2
来自小鼠的脑组织样本先经过木瓜蛋白酶的孵育处理30分钟，组织团块与消化缓冲液由注射器驱动，以0.2毫升/秒的流速(由注射器驱动)通过实施例1所制备的组织分散芯片，本实施例中分散区的个数为15个，主流道的宽度为1毫米，高度为1毫米，流道分支的宽度为0.5毫米，菱形内部障碍物和内部结构壁的锐角角度为45度，经过15次的剪切和汇合后，小鼠的脑组织样本被分散为单细胞悬液。制备得到的单细胞悬液经过台盼蓝染色和细胞计数仪的检测，其中活细胞的比例可高达95％(结果如图4右图所示)，一般制备方法仅可获得40％左右甚至更低的活率。图4左图为采用现有技术(酶解离加手工吹打)制备的单细胞悬液，通过左图的显微图片可以看出，细胞数量稀少，且以碎片为主。而本发明的方法(右图)所获得的细胞悬液，细胞数量与质量得到明显提升。
Claims (13)
1.一种组织分散芯片，所述组织分散芯片含有流体必须流经的除出样口以外的流道汇合区域，所述芯片包括进样口，出样口，进样口与出样口之间通过微流道连通，其特征在于：所述微流道包含主微流道和分散区，所述分散区依次包含剪切区域、微流道分支、和汇合区域，主微流道经过剪切区域后形成至少两个微流道分支，所述微流道分支在汇合区域交汇并与主微流道连通，所述主微流道与微流道分支具有多边形横截面；所述剪切区域由内部障碍物构成，所述汇合区域由内部结构壁构成；所述内部障碍物和内部结构壁的形状为多边形，多边形具有3-6个侧边；所述剪切区域通过向组织样品施加剪切应力而使组织样品分散流向不同的微流道分支。
2.根据权利要求1所述的组织分散芯片，其特征在于：所述组织分散芯片包含至少两个串联和/或并联的分散区。
3.根据权利要求1所述的组织分散芯片，其特征在于：所述内部障碍物的形状为平行四边形、三角形或梯形。
4.根据权利要求1所述的组织分散芯片，其特征在于：所述内部障碍物的形状为非多边形。
5.根据权利要求4所述的组织分散芯片，其特征在于：所述内部障碍物的形状为圆形或椭圆形。
6.根据权利要求1所述的组织分散芯片，其特征在于：所述内部结构壁的形状为平行四边形、矩形或三角形。
7.根据权利要求1所述的组织分散芯片，其特征在于：所述主微流道与微流道分支具有矩形横截面。
8.根据权利要求1所述的组织分散芯片，其特征在于：主微流道横截面的高为0.05-3毫米，宽为0.05-3毫米，微流道分支横截面的高为0.05-3毫米，宽为0.05-2.5毫米。
9.根据权利要求1所述的组织分散芯片，其特征在于：所述主微流道横截面积大于微流道分支横截面积。
10.一种组织分散方法，是含有组织样品的流体经过前述权利要求中任一项所述的组织分散芯片形成单细胞悬液的方法，其特征在于，所述样品在剪切区域受到剪切力的作用而分散为单细胞悬液。
11.根据权利要求10所述的组织分散方法，其特征在于：所述组织样品包括动植物组织，肿瘤组织，培养的细胞团块。
12.根据权利要求10所述的组织分散方法，其特征在于：流速不超过10毫升/秒。
13.根据权利要求10所述的组织分散方法，其特征在于：所述流体通过外加活塞或者气压驱动。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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