CN113456656A - 一种Idarubicin HCl化合物作为制备治疗艾滋病药物的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种Idarubicin HCl化合物作为制备治疗艾滋病药物的应用，将Idarubicin HCl化合物作为制备治疗艾滋病药物，并应用在治疗艾滋病中。Idarubicin HCl化合物能够显著增加HIV‑1的mRNA在翻译Gag‑Pol融合蛋白时程序性核糖体移位的效率，使Pol蛋白的翻译效率大幅度增加，导致Gal和Pol两者比率的严重失调，进而显著降低了HIV‑1病毒包装的效率，致使病毒无法在细胞内包装成一个完整的颗粒，最终导致病毒的产量急剧降低，具有良好的抗HIV效果。

Description

一种Idarubicin HCl化合物作为制备治疗艾滋病药物的应用
技术领域
本发明涉及疾病治疗应用领域，尤其涉及一种Idarubicin HCl化合物作为制备治疗艾滋病药物的应用。
背景技术
许多逆转录病毒，包括人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)和一些冠状病毒，如严重急性呼吸综合症病毒(severe acute respiratory syndrome)和传染性支气管炎病毒(infectious bronchitis virus)，使用程序化的-1核糖体移码(-1PRF)来控制病毒结构蛋白和酶蛋白的产生比例，有利于自身病毒的组装。
在HIV病毒中，-1PRF的信号位于gag和pol开放阅读框(ORF)之间，核糖体能够识别该区域并能够诱导其在此区域向后移位一个核苷酸，进而翻译生成Gag-pol融合蛋白，其中gag蛋白是病毒结构蛋白，pol是病毒关键的酶蛋白。具体机制如下：在Gag-pol mRNA的翻译过程中，大多数核糖体终止于gag开放阅读框末端的终止密码子，仅产生Gag蛋白。
然而，由于HIV-1gag-pol mRNA中有一个由七核苷酸滑动序列(UUUUUA)和一个下游RNA茎环组成的特殊序列，核糖体在翻译过程中遇到此信号时，大约能够诱导约5％的核糖体向后移动一个核苷酸，进而跳过了Gag蛋白的终止密码子也使后续的ORF序列转变为Pol蛋白的编码序列，从而产生Gag-Pol融合蛋白，该融合蛋白在病毒蛋白酶protease的进一作用下，Gag蛋白被切割成p17、p24、p7等结构蛋白，pol蛋白被切割成反转录酶、整合酶等酶蛋白。HIV正是利用这种机制，严格控制了Gag-pol蛋白的产生比例为20:1，有利于病毒自身的组装。
尽管目前的抗逆转录病毒治疗取得了很大进展，但HIV-1导致的艾滋病仍是一个全球性的健康问题，这种情况使得开发抗HIV-1的新药和研究这种病毒新的治疗靶点成为当务之急。
发明内容
本发明的目的在于提供一种Idarubicin HCl化合物作为制备治疗艾滋病药物的应用，以解决上述背景技术中遇到的问题。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种Idarubicin HCl化合物作为制备治疗艾滋病药物的应用，将Idarubicin HCl化合物作为制备治疗艾滋病药物，并应用在治疗艾滋病中。
进一步的，所述Idarubicin HCl化合物用于增加-1PRF的效率，使Pol蛋白的含量增加，Gag蛋白的含量相对降低，致使病毒无法在细胞内包装成一个完整的颗粒，从而导致艾滋病病毒产量急剧降低。
进一步的，所述Idarubicin HCl化合物为DNA拓扑异构酶II的抑制剂。
进一步的，首先构建双荧光蛋白和双荧光素酶报告基因，采用双荧光蛋白报告基因质粒，转染细胞后构建稳转细胞株，并通过多次流式分选技术从中筛选出了只稳定表达红色荧光蛋白而不表达绿色荧光蛋白的单红细胞株，然后应用Idarubicin HCl化合物检测细胞内绿色荧光蛋白的变化。
进一步的，-1PRF的长度及序列采用的是长度为212bp的-1PRF序列，包含滑动序列和茎环结构。
上述方案中，在利用Idarubicin HCl显著增强稳转细胞内HIV-1-1PRF的效率时，通过加药作用于只发红光的单阳稳转细胞株2h后，荧光显微镜下观察细胞内的红绿荧光，多功能酶标仪检测绿色荧光蛋白含量的变化。
上述方案中，在利用Idarubicin HCl化合物抑制HIV-1野生型病毒在癌症细胞中的复制时，通过转染NL4-3野生型质粒20h后再加入Idarubicin HCl作用4h，提取细胞内的总RNA，real-time PCR检测p24、pol、gp120的含量。
上述方案中，在利用Idarubicin HCl化合物抑制HIV-1野生型病毒在外周血单核细胞中的复制时，分离获得了人体外周血单核细胞，通过在细胞中转染NL4-3野生型质粒24h后再加入Idarubicin HCl作用4h，提取细胞内的总RNA，real-time PCR检测p24、pol、gp120的含量。
上述方案中，在利用Idarubicin HCl化合物抑制HIV病毒在免疫缺陷的小鼠动物模型中的复制时，将人的造血干细胞分离后移植到免疫缺陷小鼠中，继续培养两周后检测造血干细胞在小鼠体内的分化情况，最终获得了造血细胞人源化的小鼠；将HIV病毒纯化后通过尾静脉注射到小鼠的血液系统，感染48小时后，再将Idarubicin HCl也通过尾静脉注射小鼠，再过48小时后，检测小鼠血液中HIV病毒颗粒的含量。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：该Idarubicin HCl药物能够增强HIV-1基因在翻译Gag-Pol融合蛋白时程序性核糖体移位的效率，导致Gal和Pol蛋白比率的严重失调，进而显著降低了HIV-1病毒包装的效率，最终导致病毒的产量急剧降低，具有良好的抗HIV效果。
附图说明
图1为本发明在正常情况下和-1PRF的效率增加后对病毒包装的影响示意图；
图2为本发明中双荧光蛋白和双荧光素酶报告基因示意图；
图3为本发明在实施例2中人宫颈癌Hela细胞在稳转mCherry-(-1PRF)-GFP质粒后，经过多次流式分选单红细胞后的照片图；
图4为本发明在实施例2中mCherry-(-1PRF)-GFP单红细胞在10μM IdarubicinHCl处理4小时后荧光显微镜观察结果照片图；
图5为本发明在实施例2中mCherry-(-1PRF)-GFP单红细胞在10μM IdarubicinHCl处理4小时后多功能酶标仪检测绿色荧光值的变化示意图；
图6为本发明在实施例3中人胚肾293细胞在顺转mCherry-(-1PRF)-GFP质粒24小时后，再用10μM DMSO处理4小时后，用荧光显微镜观察的照片图；
图7为本发明在实施例3中人胚肾293细胞在顺转mCherry-(-1PRF)-GFP质粒24小时后，再用10μM Idarubicin HCl处理4小时后，用荧光显微镜观察的照片图；
图8为本发明在实施例3中人胚肾293细胞在顺转mCherry-(-1PRF)-GFP质粒24小时后，再用10μM Idarubicin HCl处理4小时后，用多功能酶标仪检测荧光值的变化示意图；
图9为本发明在实施例3中人胚肾293细胞在转染野生型pNL4-3质粒24h，再加Idarubicin HCl处理4h后，Real-time PCR检测细胞内gp120含量的变化，并ELISA检测培养基中病毒颗粒的变化示意图；
图10为本发明在实施例4中外周血单核细胞在转染野生型pNL4-3质粒24h，再加Idarubicin HCl处理4h后，Real-time PCR检测细胞内gp120含量的变化，并ELISA检测培养基中病毒颗粒的变化示意图；
图11为本发明在实施例5中通过ELISA检测免疫缺陷型小鼠血液中HIV病毒颗粒的含量示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明的技术方案做进一步的详细说明。
实施例1，如图1所示，一种Idarubicin HCl化合物作为制备治疗艾滋病药物的应用，将Idarubicin HCl化合物作为制备治疗艾滋病药物，并应用在治疗艾滋病中。Idarubicin HCl化合物用于增加-1PRF的效率，使Pol蛋白的含量增加，Gag蛋白的相对含量降低，致使病毒无法在细胞内包装成一个完整的颗粒，从而导致艾滋病病毒产量急剧降低。本发明正是利用HIV的这种机制，在FDA已批准的药物库中筛选出能够显著促进HIV-1PRF的化合物，进而获得能够治疗HIV的潜在药物。
HIV-1的移码效率控制着Gag：Pol的比例，这一比率的偏离，特别是移码效率的增加会导致Pol蛋白含量的增加进而使细胞内无法产生完整的HIV病毒颗粒。因此，-1PRF可以成为抗HIV-1的新靶点。
本发明首先建立了一种可以指示-1PRF效率的稳定细胞株，进而从2000多种FDA批准上市的药物库中筛选到了一种可以显著增强HIV-1PRF的效率的化合物Idarubicin HCl，并在细胞水平和小鼠活体实验中均证明该化合物能够抑制HIV的复制，显著降低病毒颗粒，具有优秀的抗病毒效果。该化合物为DNA拓扑异构酶II的抑制剂，是一种合成的蒽环类抗癌药，原先用于治疗急性骨髓性白血病和一些其他血液系统恶性肿瘤。而目前申请人发现这种药物可以用于HIV的治疗，跟该药物的第一用途没有关联性。因此，专利发明人申请该药物的第二医药用途专利。
Idarubicin HCl化合物在应用时，首先构建双荧光蛋白和双荧光素酶报告基因，如图2所示。通过上图可知，将来自HIV-1的-1PRF序列插入到红色荧光蛋白(RFP)/海肾荧光素酶(Rluc)和绿色荧光蛋白(GFP)/萤火虫荧光素酶(Fluc)的编码序列之间。由此可知，RFP和Rluc是可以正常转录翻译的，而GFP和FLuc只有当核糖体在HIV-1移码信号区产生-1位移码才能进行翻译。
本发明采用双荧光蛋白报告基因质粒，转染细胞后构建稳转细胞株，并通过多次流式分选技术从中筛选出了只稳定表达红色荧光蛋白而不表达绿色荧光蛋白的单红细胞株，这种单红细胞株有利于后续的试验，因为只要药物处理过程中出现绿色荧光，就可以表明该药物能够促进-1PRF的效率，有利于大规模的药物筛选。
因此，本发明采用了2000多种FDA批准上市的药物作用于这种单红细胞株，当出现绿色荧光时表明药物对-1PRF效率有促进作用，因此也就可以筛选出新的靶点和药物。本发明获得的化合物Idarubicin HCl能够显著促进模式细胞中绿色荧光蛋白的产生，并在细胞水平和小鼠水平进一步论证了其对HIV的复制具有显著的抑制效果。
作为一种优选的方案，Idarubicin HCl化合物在制造时，-1PRF的长度及序列采用的是长度为212bp的-1PRF序列，包含滑动序列和茎环结构。
序列如下：
5’-AATTTTTTAGGGAAGATCTGGCCTTCCCACAAGGGAAGGCCAGGGAATTTTCTTCAGAGCAGACCAGAGCCAACAGCCCCACCAGAAGAGAGCTTCAGGTTTGGGGAAGAGACAACAACTCCCTCTCAGAAGCAGGAGCCGATAGACAAGGAACTGTATCCTTTAGCTTCCCTCAGATCACTCTTTGGCAGCGACCCCTCGTCACAATAAAG-3’。
其中TTTTTTA和CTGGCCTTCCCACAAGGGAAGGCCAG的序列为滑动序列和茎环，TAA为不发生-1核糖体移码时出现的终止密码子的位置，也就是细胞内只能产生红色荧光蛋白。
实施例2，请参阅图3至图5，基于实施例1，在利用Idarubicin HCl显著增强稳转细胞内HIV-1-1PRF的效率时，通过加药作用于只发红光的单阳稳转细胞株2h后，荧光显微镜下观察细胞内的红绿荧光，多功能酶标仪检测绿色荧光蛋白含量的变化。
结果显示：相比对照组，加了Idarubicin HCl的细胞其绿色荧光显著增强。当细胞内顺转mCherry-(-1PRF)-GFP或者Rluc-(-1PRF)-Fluc的质粒时，加入Idarubicin HCl同样能够显著增加GFP或者Fluc的表达。这结果表明无论在稳转或者顺转的条件下，IdarubicinHCl都能够显著增加HIV-1PRF的效率。
图3为人宫颈癌Hela细胞在稳转mCherry-(-1PRF)-GFP质粒后，经过多次流式分选单红细胞后，用荧光显微镜观察的照片图。荧光显微镜结果也显示只有红色荧光，证明模式细胞构建成功。
图4为mCherry-(-1PRF)-GFP单红细胞在10μM Idarubicin HCl处理4小时后荧光显微镜观察结果。图中可以明显看出绝大部分细胞都有绿色荧光出现，并且分布在细胞质中，表明这个药物可以促进HIV-1PRF。
图5为mCherry-(-1PRF)-GFP单红细胞在10μM Idarubicin HCl处理4小时后多功能酶标仪检测绿色荧光值的变化。图中可以看出Idarubicin HCl处理后，细胞的绿色荧光值显著增加。
实施例3，请参阅图6至图9，基于实施例1，在利用Idarubicin HCl化合物抑制HIV-1野生型病毒在癌症细胞中的复制时，通过转染NL4-3野生型质粒20h后再加入IdarubicinHCl作用4h，提取细胞内的总RNA，real-time PCR检测p24、pol、gp120的含量。
结果显示：相比对照组，加入了Idarubicin HCl的细胞其p24、pol、gp120的含量显著降低，表明病毒的复制受到了抑制。同时，我们也检测了细胞培养液中病毒颗粒及p24蛋白的含量，结果显示Idarubicin HCl处理的细胞上清中，病毒颗粒及p24蛋白的含量均显著低于对照组，表明病毒的包装受到了抑制。
图6为本发明在实施例3中人胚肾293细胞在顺转mCherry-(-1PRF)-GFP质粒24小时后，再用10μM DMSO处理4小时后，用荧光显微镜观察的照片图；图7为人胚肾293细胞在顺转mCherry-(-1PRF)-GFP质粒24小时后，再用10μM Idarubicin HCl处理4小时后，用荧光显微镜观察的照片图。对比照片可以看出，即使在质粒顺转的情况下，Idarubicin也能显著增加HIV的-1PRF效率。
图8为人胚肾293细胞在顺转mCherry-(-1PRF)-GFP质粒24小时后，再用10μMIdarubicin HCl处理4小时后，用多功能酶标仪检测荧光值的变化。从结果可以看出，在质粒顺转的情况下，Idarubicin处理能显著增加绿色荧光的表达量。
图9为人胚肾293细胞在转染野生型pNL4-3质粒24h，再加Idarubicin HCl处理4h后，Real-time PCR检测细胞内gp120含量的变化，并ELISA检测培养基中病毒颗粒的变化。
实施例4，请参阅图10，基于实施例1，在利用Idarubicin HCl化合物抑制HIV-1野生型病毒在外周血单核细胞中的复制时，分离获得了人体外周血单核细胞，通过在细胞中转染NL4-3野生型质粒24h后再加入Idarubicin HCl作用4h，提取细胞内的总RNA，real-time PCR检测p24、pol、gp120的含量。
同时，也检测了细胞培养液中病毒颗粒及p24蛋白的含量，结果显示IdarubicinHCl处理的细胞中，细胞内病毒的复制受到明显的抑制，分泌到培养基中的病毒颗粒也显著降低，Idarubicin HCl也能显著抑制病毒在外周血单核细胞中复制与包装。
图10为外周血单核细胞在转染野生型pNL4-3质粒24h，再加Idarubicin HCl处理4h后，Real-time PCR检测细胞内gp120含量的变化，并ELISA检测培养基中病毒颗粒的变化。
实施例5，请参阅图11，基于实施例1，在利用Idarubicin HCl化合物抑制HIV在免疫缺陷的小鼠动物模型中的复制时，将人的造血干细胞分离后移植到小鼠中，继续培养两周后检测造血干细胞在小鼠体内的分化情况，最终获得了造血细胞人源化的小鼠。小鼠选用NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ(NSG)类型的，因此本专利发明人就可以用这个模型在体内评价药物的作用效果。
将HIV病毒纯化后通过尾静脉注射到小鼠的血液系统，感染48小时后，再将Idarubicin HCl也通过尾静脉注射小鼠，再过48小时后，检测了小鼠血液中HIV病毒颗粒的含量。
结果表明，注射了Idarubicin HCl的小鼠其血液中HIV的病毒颗粒也显著低于对照组，这个结果表明在动物实验中，Idarubicin HCl也能显著抑制HIV的复制。
图11为免疫缺陷的小鼠NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ(NSG)，将人的造血干细胞分离后移植到小鼠中两周之后，建立血细胞人源化的小鼠动物模型。将HIV病毒纯化后通过尾静脉注射到小鼠的血液系统，48小时后，我们再将Idarubicin HCl也通过尾静脉注射小鼠。再过48小时后，本专利发明人通过ELISA检测了小鼠血液中HIV病毒颗粒的含量。从图中可以看出，Idarubicin HCl也能够显著抑制HIV在人源化小鼠血液中的复制。
综上所述，本发明的有益效果主要体现在：(1)、本发明筛选到的Idarubicin HCl，能够有效促进HIV-1PRF的发生并能够显著抑制HIV-1野生型病毒在肿瘤细胞、外周血单核细胞、小鼠动物模型中的复制，抑制HIV-1病毒颗粒的组装；(2)、本发明发现一种抗癌药物Idarubicin HCl的新用途，即有抗HIV-1病毒的效果。
该Idarubicin HCl药物能够改变HIV-1基因在翻译Gag-Pol融合蛋白时程序性核糖体移位的效率，导致Gal和Pol蛋白比率的严重失调，进而显著降低了HIV-1病毒包装的效率，最终导致病毒的产量急剧降低，具有良好的抗HIV效果。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明,所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式，并不用于限定本发明保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种Idarubicin HCl化合物作为制备治疗艾滋病药物的应用，其特征在于：将Idarubicin HCl化合物作为制备治疗艾滋病药物，并应用在治疗艾滋病中。
2.根据权利要求2所述的一种Idarubicin HCl化合物作为制备治疗艾滋病药物的应用，其特征在于：所述Idarubicin HCl化合物用于增加-1PRF的效率，使Pol蛋白的含量增加，Gag蛋白的相对含量降低，致使病毒无法在细胞内包装成一个完整的颗粒，从而导致艾滋病病毒产量急剧降低。
3.根据权利要求1所述的一种Idarubicin HCl化合物作为制备治疗艾滋病药物的应用，其特征在于：所述Idarubicin HCl化合物为DNA拓扑异构酶II的抑制剂。
4.根据权利要求1所述的一种Idarubicin HCl化合物作为制备治疗艾滋病药物的应用，其特征在于：首先构建双荧光蛋白和双荧光素酶报告基因，采用双荧光蛋白报告基因质粒，转染细胞后构建稳转细胞株，并通过多次流式分选技术从中筛选出了只稳定表达红色荧光蛋白而不表达绿色荧光蛋白的单红细胞株，然后应用Idarubicin HCl化合物检测细胞内绿色荧光蛋白的变化。
5.根据权利要求1所述的一种Idarubicin HCl化合物作为制备治疗艾滋病药物的应用，其特征在于：-1PRF的长度及序列采用的是长度为212bp的-1PRF序列，包含滑动序列和茎环结构。
6.根据权利要求1所述的一种Idarubicin HCl化合物作为制备治疗艾滋病药物的应用，其特征在于：在利用Idarubicin HCl显著增强稳转细胞内HIV-1-1PRF的效率时，通过加药作用于只发红光的单阳稳转细胞株2h后，荧光显微镜下观察细胞内的红绿荧光，多功能酶标仪检测绿色荧光蛋白含量的变化。
7.根据权利要求1所述的一种Idarubicin HCl化合物作为制备治疗艾滋病药物的应用，其特征在于：在利用Idarubicin HCl化合物抑制HIV-1野生型病毒在癌症细胞中的复制时，通过转染NL4-3野生型质粒20h后再加入Idarubicin HCl作用4h，提取细胞内的总RNA，real-time PCR检测p24、pol、gp120的含量。
8.根据权利要求1所述的一种Idarubicin HCl化合物作为制备治疗艾滋病药物的应用，其特征在于：在利用Idarubicin HCl化合物抑制HIV-1野生型病毒在外周血单核细胞中的复制时，分离获得了人体外周血单核细胞，通过在细胞中转染NL4-3野生型质粒24h后再加入Idarubicin HCl作用4h，提取细胞内的总RNA，real-time PCR检测p24、pol、gp120的含量。
9.根据权利要求1所述的一种Idarubicin HCl化合物作为制备治疗艾滋病药物的应用，其特征在于：在利用Idarubicin HCl化合物抑制免疫缺陷的小鼠动物模型中的复制时，将人的造血干细胞分离后移植到小鼠中，继续培养两周后检测造血干细胞在小鼠体内的分化情况，最终获得了造血细胞人源化的小鼠；将HIV病毒纯化后通过尾静脉注射到小鼠的血液系统，48小时后，再将Idarubicin HCl也通过尾静脉注射小鼠，再过48小时后，检测了小鼠血液中HIV病毒颗粒的含量。
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GAVIN C. SAMPEY等: "Identification of Modulators of HIV-1 Proviral Transcription from a Library of FDA-Approved Pharmaceuticals", 《VIRUSES》 *

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