CN113456641A - 一种化合物在制备抗真菌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式I所示的化合物的新用途。该新用途是式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗真菌，尤其是抗白色念珠菌感染的产品中的应用。本发明采用微孔板二倍稀释法进行式I所示的化合物抗白色念珠菌活性测定，结果表明，式I所示的化合物对白色念珠菌具有较好的抑菌活性，有望发掘新的治疗白色念珠菌感染的药物。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种化合物在制备抗真菌药物中的应用。
背景技术
随着高血压、高血脂、糖尿病等慢性疾病的蔓延，癌症放疗、化疗和器官移植患者人数的增加和免疫抑制剂的广泛使用，以及艾滋病的全球性流行等导致人体免疫能力下降，真菌感染发病率呈明显上升。目前临床使用的抗真菌药物主要有多烯类(Polyene)、烯丙胺类(Allylamine)以及氟胞嘧啶(Flucytosine)等药物，但是病原真菌耐药现象愈演愈烈，所需剂量也不得不逐渐增大，因而用于真菌感染疾病的治疗的新药物的研发势在必行。
念珠菌是真菌中最常见的条件致病菌，又称假丝酵母。它常寄生于人的皮肤、口腔、阴道和肠粘膜等处，当机体免疫机能低下或正常寄居部位的微生态环境失调，容易引起念珠菌感染性疾病。临床上常见的念珠菌主要有白色念珠菌(Candida albicans)、光滑念珠菌和季也蒙念珠菌。其中，白色念珠菌是在人类中广泛传播的致病性真菌，通常会引起急性、亚急性或慢性感染，也是现在医院获得性感染最重要的病原之一。研究发现，在健康人体黏膜表面，如口腔、肠道等，白色念珠菌通常不会引起病害，但在免疫系统受到损害或抑制的病人体内，如化疗病人、器官移植病人或艾滋病人中，会引起严重的系统性感染，其致死率高达40％。
因此，开发新的安全有效的抗白色念珠菌感染药物具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种化合物或其药学上可接受的盐的新用途。
所述化合物，其CAS No.514184-35-1，结构式如式I所示：
本发明所提供的式I所示化合物或其药学上可接受的盐的新用途为下述1)—7)中至少一种：
1)在制备真菌抑菌剂中应用；
2)在制备抑制真菌活性的产品中的应用；
3)在制备抗真菌感染的产品中的应用；
4)在制备预防和/或治疗真菌感染所致疾病的产品中的应用；
5)在抑制真菌活性中应用；
6)在抗真菌感染中的应用；
7)在预防和/或治疗真菌感染所致疾病中的应用。
本发明的另一个目的是提供一种真菌抑菌剂。
本发明所提供的真菌抑菌剂，其活性成分为式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的再一个目的是提供一种产品。
本发明所提供的产品，其活性成分为式I所示的化合物或其药学上可接受的盐；
所述产品具有下述至少一种功效：
a)抑制真菌活性；
b)抗真菌感染；
c)预防和/或治疗真菌所致疾病。
本发明中所述产品具体可为药品。
需要的时候，在上述药品中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体；所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
上述药品可以制成注射液、片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊、口服液、膏剂、霜剂等多种形式；上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
上述药品可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
本发明还保护一种抑制真菌活性的方法。
本发明所保护的抑制真菌活性的方法，包括：使用以式I所示的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分的物质抑制真菌活性。
所述以式I所示化合物或其药学上可接受的盐为活性成分的物质中式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的最低使用浓度不低于其所抑制的真菌的最小抑菌浓度(MIC)。
所述方法为非疾病诊断治疗方法。如在筛选对真菌(如白色念珠菌)敏感药物中作为阳性对照使用。
本发明中，所述真菌具体为白色念珠菌。所述白色念珠菌包括白色念珠菌敏感株(如Candida albicans SC5314)，和白色念珠菌耐药株(如C.albicans 17#，C.albicansg5)。
本发明以采用微孔板二倍稀释法进行式I所示的化合物抗白色念珠菌活性测定，结果表明，式I所示的化合物对白色念珠菌具有较好的抑菌活性，有望发掘新的治疗白色念珠菌感染的药物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。
下述实施例使用的式I所示的化合物(CAS：514184-35-1)：购自于上海陶术生物科技有限公司，货号：F1310-0100。
实施例1、式I化合物抗白色念珠菌的活性
RPMI Media 1640:美国Gibco公司。氟康唑，伊曲康唑和两性霉素B:美国Sigma-Aldrich公司。
1)制备菌液
通过血球计数板计数，用RPMI Media 1640培养基分别将白色念珠菌敏感者(Candida albicans SC5314)，白色念珠菌耐药株(C.albicans 17#，C.albicans g5)(GongJiao,Wu Ju,Ikeh Melanie,Tao Li,Zhang Yulong,Bing Jian，Nobile Clarissa J.,Huang Guanghua.Antifungal 1Activity of Mammalian Serum amyloid A1 againstCandida albicans.Antimicrobial Agents and Chemotherapy.64(1):e01975-19)，制备成(2-5)×105个细胞/mL的菌液。
2)制备待测化合物式I溶液
以无菌DMSO为溶剂将化合物式I配制为4mg/mL的母液，然后用无菌DMSO依次稀释得到浓度为2mg/mL、1mg/mL、500μg/mL、250μg/mL、125μg/mL、62.5μg/mL、31.25μg/mL、15.625μg/mL、7.81μg/mL、3.91μg/mL、1.95μg/mL、0.98μg/mL的稀释液。
以无菌DMSO为溶剂将阳性对照药物(氟康唑、伊曲康唑和两性霉素B)依次配制为320μg/mL的母液，然后用无菌DMSO依次稀释得到浓度为160μg/mL、80μg/mL、40μg/mL、20μg/mL、10μg/mL、5μg/mL和2.5μg/mL的稀释液，作为对白色念珠菌进行检测时阳性对照药物。
3)测定化合物式I抑制白色念珠菌的最小抑菌浓度
a、取96孔细胞培养板，每孔加入40μL RPMI Media 1640培养基。
b、取完成步骤a的96孔细胞培养板，分组处理如下：
阳性对照组(7个孔)：分别加入2μL步骤2)制备的7个稀释度的阳性对照药物稀释液；
实验组(每种化合物7个孔)：分别加入2μL步骤2)制备的化合物稀释液；
阴性对照组(7个孔)：分别加入2μL无菌DMSO。
c、取完成步骤b的96孔细胞培养板，每孔加入78μL步骤1)得到的菌液，35℃培养24小时后观察各孔中白色念珠菌的生长状况：如果该孔中呈混浊状态，说明相应浓度的化合物无抗白色念珠菌活性；如果该孔中呈澄清状态，说明相应浓度的化合物具有抗白色念珠菌活性。对于每个化合物，白色念珠菌生长被完全抑制的孔所对应的化合物终浓度(所加入的稀释液中的化合物溶液浓度/40)即为该化合物对白色念珠菌的最低抑菌浓度，MIC值。结果见表1
表1化合物式I的抗真菌活性检测结果(MIC值，μg/ml)
由表1可知，本发明提供的式I所示化合物具有抗真菌效果。
Claims (10)
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐在下述至少一种中的应用：
1)在制备真菌抑菌剂中应用；
2)在制备抑制真菌活性的产品中的应用；
3)在制备抗真菌感染的产品中的应用；
4)在制备预防和/或治疗真菌感染所致疾病的产品中的应用。
2.权利要求1中所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐在下述至少一种中的应用：
5)在抑制真菌活性中应用；
6)在抗真菌感染中的应用；
7)在预防和/或治疗真菌感染所致疾病中的应用。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述真菌为白色念珠菌；
所述产品为药品。
4.一种真菌抑菌剂，其活性成分为权利要求1中所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的真菌抑菌剂，其特征在于：所述真菌为白色念珠菌。
6.一种产品，其活性成分为权利要求1中所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐；
所述产品具有下述至少一种功效：
a)抑制真菌活性；
b)抗真菌感染；
c)预防和/或治疗真菌所致疾病。
7.根据权利要求6所述的产品，其特征在于：所述真菌为白色念珠菌。
8.根据权利要求6或7所述的产品，其特征在于：所述产品为药品。
9.一种抑制真菌活性的方法，包括下述步骤：使用以权利要求1中所述式I所示化合物或其药学上可接受的盐为活性成分的物质抑制真菌活性。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：所述真菌为白色念珠菌。
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