CN113441116A - 一种水凝胶微球、制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种水凝胶微球的制备方法，该制备方法是制备单乳液液滴，并在紫外光的照射下进行聚合的反应。以及本发明方法获得的水凝胶微球具有尺寸可控、单分散性好等特点。利用位阻更小的带有磺酸基的3‑磺酸丙基甲基丙烯酸钾盐为另一单体，使得水凝胶微球可快速高效地负载亲水性药物。同时公开了该水凝胶微球在亲水性药物中的应用，所述亲水性药物选自盐酸阿霉素、盐酸伊立替康或盐酸表柔比星。制备工艺简单，通过一次聚合反应即可完成，无需先接枝改性再聚合反应。微球亲水性能强，具备快速吸附载药能力，载药容量高。

Description

一种水凝胶微球、制备方法及其应用
领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种水凝胶微球、制备方法及其应用。
背景
栓塞微球通常需通过导管到达肿瘤组织部位，若弹性差的微球在此过程中发生破碎等现象，其碎片进入血管后可能在血液的冲刷下流入病灶附近的部位，对体内其他部位造成较大的影响，这就要求所用的栓塞微球具备良好的弹性。与此同时，在栓塞治疗过程中，针对肿瘤在体内所处的部位不同，通常需要使用不同尺寸的微球进行栓塞，若微球尺寸不均一，较大的微球会在其到达病灶部位前堵塞血管，不能栓塞病灶部位的末梢动脉，治疗效果较差。
现有技术中主要通过悬浮聚合法、相分离法、喷雾干燥法、溶剂挥发法等方法制备微球。但是通过这些方法制备的微球存在上述两个最大的问题，即弹性差、尺寸分布较宽。另外，常见的水凝胶微球吸附药物速率较慢、包封率较低。
概述
第一方面，本公开涉及一种式(I)的化合物，
Figure BDA0003133279400000011
其中：
Figure BDA0003133279400000012
为聚戊二酸丙二醇酯、聚己二酸丁二醇酯、聚丁二酸丁二醇酯、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯中的任意一种或两种；
R3为以下结构中的任意一种，
Figure BDA0003133279400000021
R4为-H或者-CH3。
第二方面，本公开涉及一种水凝胶微球的制备方法，制备单乳液液滴，并在紫外光的照射下进行聚合的反应；
其中：所述单乳液液滴由分散相和连续相混合而成；
所述分散相包括第一单体、第二单体、水溶性光引发剂、交联剂以及水配制而成，所述交联剂包括第一交联剂和第二交联剂，所述第一交联剂选自权利要求1所述的式(I)化合物。
第三方面，本公开涉及水凝胶微球，其包括以下步骤：
(1)通过微加工技术制作微流控装置，所述微流控装置包括内相通道和外相通道；
(2)以第一单体、第二单体、水溶性光引发剂和交联剂为溶质，以水为溶剂，配制分散相；
(3)以油相溶液作为连续相；
(4)将分散相和连续相分别注入微流控装置的内外相通道内，通过调节两者的流速，在微通道中形成单乳液液滴；
(5)将制备好的单乳液液滴在紫外光照射下进行聚合，清洗后干燥得到所述的水凝胶微球。
第四方面，本公开涉及水凝胶微球在亲水性药物中的应用，亲水性药物选自盐酸阿霉素、盐酸伊立替康或盐酸表柔比星。
附图说明
图1示出了本公开毛细管微流控装置制备单乳液液滴示意图；
图2示出了本公开实施例1水凝胶微球的光学显微镜照片；
图3示出了本公开实施例2水凝胶微球的光学显微镜照片；
图4示出了本公开实施例3水凝胶微球的光学显微镜照片；
图5是本发明实施例6中AM-SPMA干球载药过程图；
图6是本发明实施例6中AM-SPMA干、湿球的最大载药量；
图7是本发明实施例7中测试微球弹性的玻璃毛细管装置的数码照片以及玻璃毛细管细颈部位光学显微镜照片；
图8是本发明实施例7中对实施例1的湿球进行弹性测试过程截图与微球经过压缩后的光学显微镜照片。
详述
在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其他方法、部件、材料等的情况下仍实现实施方案。
除非本公开中另有要求，在整体说明书和所附的权利要求中，词语“包括”、“包含”、“含有”和“具有”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。
在整体说明书中提到的“一实施方案”、“实施方案”、“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案，此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
定义
在本公开中，术语“微流控技术”是一种精确控制和处理微流体的技术，利用该技术制备的水凝胶微球具有单分散性好、稳定性高、产量高等优点。光化学反应具有非物理接触、剂量可调、能源清洁、无毒副产物等优势，可实现时间与空间的精确操控，因此被广泛应用于医学水凝胶的构建。
本公开所述的微流控技术能够在微通道内精确操控和处理微尺度流体，具有微型化和集成化的特点。因微流控通道内样品损耗少，混合速率快，流体流速可控等特点，液滴微流控技术在医学研究中有着广泛的应用。液滴微流控技术利用互不相溶的流体相互剪切而形成分散的微米级液滴，并可对液滴的大小和结构实现精准控制。
在本公开中，术语“光引发剂”又称光敏剂或光固化剂，是一类能在紫外光区(250～420nm)或可见光区(400～800nm)吸收一定波长的能量，产生自由基、阳离子等，从而引发单体聚合交联固化的化合物。
“水溶性光引发剂”是指能够与水相溶的光引发剂。
“油溶性光引发剂”是指能够与油性物质相溶的光引发剂。
在本公开中，术语“交联剂”是指能够使聚合物产生交联的物质。
在本公开中，术语“单体”是指能与同种或他种分子聚合的小分子的统称，是能起聚合反应或缩聚反应等而成高分子化合物的简单化合物，是合成聚合物所用的-低分子的原料。
本公开中包括“第一单体”和“第二单体”。
在本公开中，术语“丙烯酰胺”化学式为C3H5NO，溶于水、乙醇，微溶于苯、甲苯。极易升华，易聚合。固体在室温下稳定，在熔融时，可猛烈聚合。
在本公开中，术语“3-磺酸丙基甲基丙烯酸钾盐”带有磺酸基，同时具有位阻小的特点。
在本公开中，术语“油包水乳化剂”是指指能够形成油包水(W/O)乳液的乳化剂，将水溶性物质以液滴(微米级)的形式分散在油溶性的溶剂中，水为内相，油为连续的外相，防止液滴彼此聚集，保持均匀的乳液状。
在本公开中，术语“盐酸阿霉素”为抗肿瘤抗生素，通过抑制癌细胞遗传物质核酸的合成，且抗瘤谱较广，对多种肿瘤细胞均有杀灭作用。分子式为C27H29NO11·HCI，它是一种橙红色疏松状块状物或粉末，易溶于水、 DMSO、四氢呋喃、醇，不溶于丙酮、氯仿、苯、乙醚。
在本公开中，术语“盐酸伊立替康”用于晚期大肠癌患者的治疗。与 5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合治疗既往未接受化疗的晚期大肠癌患者；作为单一用药，治疗经含5-氟尿嘧啶化疗方案治疗失败的患者。
在本公开中，术语“盐酸表柔比星”为一细胞周期非特异性药物，对多种移植性肿瘤均有效，可用于治疗肺癌和卵巢癌。与阿霉素相比，疗效相等或略高，但对心脏的毒性较小。
具体实施方式
第一方面，本公开涉及本公开涉及一种式(I)的化合物，
Figure DEST_PATH_FDA0003133279390000011
其中：
Figure BDA0003133279400000052
为聚戊二酸丙二醇酯、聚己二酸丁二醇酯、聚丁二酸丁二醇酯、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯中的任意一种或两种；
R3为以下结构中的任意一种，
Figure BDA0003133279400000053
R4为-H或者-CH3。
第二方面，本公开涉及一种水凝胶微球的制备方法，制备单乳液液滴，并在紫外光的照射下进行聚合的反应；
其中：所述单乳液液滴由分散相和连续相混合而成；
所述分散相包括第一单体、第二单体、水溶性光引发剂、交联剂以及水配制而成，所述交联剂包括第一交联剂和第二交联剂，所述第一交联剂选自权利要求1所述的式(I)化合物。
在某些实施方案中，采用微流控装置制备单乳液液滴。
在某些实施方案中，该制备方法包括以下步骤：
(1)通过微加工技术制作微流控装置，所述微流控装置包括内相通道和外相通道；
(2)以第一单体、第二单体、水溶性光引发剂和交联剂为溶质，以水为溶剂，配制分散相；
(3)以油相溶液作为连续相；
(4)将分散相和连续相分别注入微流控装置的内外相通道内，通过调节两者的流速，在微通道中形成单乳液液滴；
(5)将制备好的单乳液液滴在紫外光照射下进行聚合，清洗后干燥得到所述的水凝胶微球。
其中：本公开通过在微流控装置中制备微球，能够提供一种单分散高弹性水凝胶微球。通过微流控装置制备的微球明显优于在反应釜中制得的微球。通过反应釜制备的微球粒径分布不均一，粒径分布会很宽，从几微米到几千微米都有。因此，需要通过筛网分筛来获得目标粒径的微球。相比较而言，利用反应釜制备的方法工序要多，收率低很多，成本高，产生的三废多。
在某些实施方案中，步骤(1)中制作微流控装置的步骤包括毛细管的拉伸、煅针、抛光，以及与对应方形毛细管进行组装，具体为：使用拉针仪将玻璃毛细管拉细烧断，再用烧针器将毛细管的尖端直径截至实验所需的喷嘴直径，并对毛细管进行抛光处理，最后将毛细管、方管、玻璃收集管和针头同轴排列，进行组装。
在某些实施方案中，内相通道的喷嘴内径为10至200μm。
在某些实施方案中，所述第一单体选自丙烯酰胺类单体、丙烯酸酯类单体的一种或多种。
在某些实施方案中，第一单体选自丙烯酰胺。
在某些实施方案中，第二单体选自含位阻小的阴离子。
在某些实施方案中，第二单体选自含磺酸基的有机盐。
在某些实施方案中，第二单体选自3-磺酸丙基甲基丙烯酸钾盐。
其中：由于磺酸基上带有阴离子，对于带有阳离子的药物而言，当阴离子自身的位阻小了，就更容易接触到药物上的阳离子，进而实现对药物的快速吸附。
在某些实施方案中，第一单体与第二单体的总质量百分含量为5至 20％。
在某些实施方案中，第一单体与第二单体的质量比为(1-5)：1。
在某些实施方案中，第一单体与第二单体的质量比为2：1。
在某些实施方案中，水溶性光引发剂包括但不限于2-酮戊二酸、2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮、2,2-偶氮二(2-甲基丙基咪)二盐酸盐中的一种或多种。
在某些实施方案中，水溶性光引发剂选自2-酮戊二酸。
在某些实施方案中，水溶性光引发剂的质量百分含量为1至5％。
在某些实施方案中，水溶性光引发剂的质量百分含量为4％。
在某些实施方案中，第二交联剂为聚乙二醇二丙烯酸酯、N,N-亚甲基双丙烯酰胺中的一种或多种，第二交联剂的质量百分含量为0.05至0.1％。
在某些实施方案中，第一交联剂的质量百分含量为1至5％。
其中：由于第一交联剂为端基具有双键的长链大分子单体，能够在紫外光的作用下进行自由基聚合成大分子链，同时该第一交联剂中具有具有聚氨酯弹性体结构，进而使得本公开制得具有较高弹性的微球。而且该第一交联剂对人体无毒害作用，在制备微球的过程中也不会产生任何对人体产生毒性的新物质。
在某些实施方案中，油相溶液中溶质为油包水乳化剂和油溶性光引发剂，油包水乳化剂选自ABIL EM 90、Span 80、Tween 80、Tween 60中的一种或几种。
在某些实施方案中，油包水乳化剂为ABIL EM 90。
在某些实施方案中，油包水乳化剂的质量百分含量为3至10％。
在某些实施方案中，油包水乳化剂的质量百分含量为10％。
在某些实施方案中，油溶性光引发剂包括但不限于2-羟基-2-甲基丙苯酮、2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-吗啉-1-丙酮、1-羟基环己基苯基甲酮、苯偶酰双甲醚中的一种或几种。
在某些实施方案中，油溶性光引发剂选自2-羟基-2-甲基丙苯酮。
在某些实施方案中，油溶性光引发剂的质量百分含量为1至5％。
在某些实施方案中，油溶性光引发剂的质量百分含量为2％。
在某些实施方案中，溶剂为甲基硅油、煤油、石蜡油中的一种。
在某些实施方案中，步骤(4)中，分散相的流速为0.05至2mL/h，连续相的流速为1至10mL/h。
在某些实施方案中，醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、异丙醇中的一种或多种。
在某些实施方案中，醇类溶剂选自异丙醇。
第三方面，本公开涉及水凝胶微球，其包括以下步骤：
(1)通过微加工技术制作微流控装置，所述微流控装置包括内相通道和外相通道；
(2)以第一单体、第二单体、水溶性光引发剂和交联剂为溶质，以水为溶剂，配制分散相；
(3)以油相溶液作为连续相；
(4)将分散相和连续相分别注入微流控装置的内外相通道内，通过调节两者的流速，在微通道中形成单乳液液滴；
(5)将制备好的单乳液液滴在紫外光照射下进行聚合，清洗后干燥得到所述的水凝胶微球。
本发明方法获得的水凝胶微球具有尺寸可控、单分散性好、弹性好等特点。利用位阻更小的带有磺酸基的3-磺酸丙基甲基丙烯酸钾盐为另一单体，使得水凝胶微球可快速高效地负载亲水性药物。
第四方面，本公开涉及水凝胶微球在亲水性药物中的应用，亲水性药物选自盐酸阿霉素、盐酸伊立替康或盐酸表柔比星。该水凝胶微球可在短时间内高效大量吸收药物。
其中：在微球制备过程中包含带有离子官能团的聚合物，带离子官能团的聚合物由带离子官能团的水溶性单体交联聚合形成；在微球结构中，带离子官能团的聚合物在紫外光的照射下，通过聚合过程中高分子链之间的相互交叉共聚和缠绕，形成具有吸附载药功能的共价交联微球。
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1水凝胶微球的制备方法
首先，将玻璃毛细管进行拉伸、煅针、抛光，再与对应方形毛细管组装成微流控装置。将丙烯酰胺、3-磺酸丙基甲基丙烯酸钾盐与水溶性光引发剂2-酮戊二酸、化合物(I)以及聚乙二醇二丙烯酸酯同时溶于去离子水中，溶液中丙烯酰胺和3-磺酸丙基甲基丙烯酸钾盐的总质量百分含量为10 wt.％，丙烯酰胺∶3-磺酸丙基甲基丙烯酸钾盐＝2∶1(w∶w)，光引发剂的质量百分含量为4wt.％，化合物(I)的质量百分含量为3wt.％，聚乙二醇二丙烯酸酯的质量百分含量为0.1wt.％。将以上各物质混合均匀后，作为分散相。连续相中油包水乳化剂ABIL EM 90的质量百分含量为10wt.％，油溶性光引发剂2-羟基-2-甲基丙苯酮的质量百分含量为2wt.％。将分散相和连续相注入微流控装置的通道中，流速分别为0.09mL/h和6mL/h，喷嘴内径为20μm，利用连续相对分散相的剪切力以及界面张力，得到单乳液液滴，最后经过紫外光照聚合得到水凝胶微球，收集于异丙醇中。
本发明利用毛细管微流控装置来制备单乳液液滴(其原理示意图见图 1)，即利用油相流体作为连续相来剪切水相使其分散在油相中形成微液滴。本发明利用自制的玻璃毛细管设计制作适合于产生水凝胶微球的微流控装置。其制作方法简单，所产生的水凝胶微球具有尺寸可控、单分散性好的优点。
化合物(I)的结构式如下所示，
Figure BDA0003133279400000091
其中：
Figure BDA0003133279400000092
为聚戊二酸丙二醇酯、
Figure BDA0003133279400000093
为聚己二酸丁二醇酯；
R3的结构如下，
Figure BDA0003133279400000094
R4为-H。
实施例2
按照实施例1的方法制备AM-SPMA水凝胶微球，区别在于，化合物 (I)的结构式如下所示，
Figure BDA0003133279400000095
其中：
Figure BDA0003133279400000096
为聚戊二酸丙二醇酯、
Figure BDA0003133279400000097
为聚丁二酸丁二醇酯；
R3的结构式如下，
Figure BDA0003133279400000101
R4为-H。
实施例3
按照实施例1的方法制备AM-SPMA水凝胶微球，区别在于，化合物 (I)的结构式如下所示，
Figure BDA0003133279400000102
其中：
Figure BDA0003133279400000103
为聚戊二酸丙二醇酯、
Figure BDA0003133279400000104
为聚氧化乙烯；
R3的结构式如下，
Figure BDA0003133279400000105
R4为-CH3。
实施例4
按照实施例1的方法制备AM-SPMA水凝胶微球，区别在于，化合物 (I)的结构式如下所示，
Figure BDA0003133279400000106
其中：
Figure BDA0003133279400000116
为聚戊二酸丙二醇酯、
Figure BDA0003133279400000117
为聚氧化丙烯；
R3的结构式如下，
Figure BDA0003133279400000111
R4为-CH3。
实施例5
按照实施例1的方法制备AM-SPMA水凝胶微球，区别在于，化合物 (I)的结构式如下所示，
Figure BDA0003133279400000112
其中：
Figure BDA0003133279400000113
为聚氧化乙烯、
Figure BDA0003133279400000114
为聚氧化丙烯；
R3的结构式如下，
Figure BDA0003133279400000115
R4为-CH3。
实施例6
按照实施例1的方法制备AM-SPMA水凝胶微球，区别在于，化合物 (I)的结构式如下所示，
Figure 257488DEST_PATH_FDA0003133279390000011
其中：
Figure BDA0003133279400000122
为聚氧化丙烯、
Figure BDA0003133279400000123
为聚氧化乙烯；
R3的结构式如下，
Figure BDA0003133279400000124
实施例7
按照实施例1的方法制备AM-SPMA水凝胶微球，区别在于，喷嘴内径为30μm，分散相的流速为0.2mL/h，连续相的流速为4mL/h。
实施例8
按照实施例1的方法制备AM-SPMA水凝胶微球，区别在于，喷嘴内径为40μm，分散相的流速为0.3mL/h，连续相的流速为3mL/h。
实施例9
如图2至4所示，可以看出，在水凝胶微球的制备过程中，可以通过控制分散相和流动相的流速对水凝胶微球的粒径大小进行调控。制备出的水凝胶微球粒径大小均一。
实施例10
将实施例1得到的微球用异丙醇充分洗涤后，用生理盐水浸泡，再用异丙醇浸泡除水，干燥，得到AM-SPMA干球。取适量干球于载玻片上，滴加5mg/g的盐酸阿霉素水溶液进行载药试验，从图5可以看出，在5min 时AM-SPMA微球即能够将溶液中的盐酸阿霉素吸附到微球中，说明该微球具有快速负载药物的能力，能够最大程度缩短临床手术的准备时间。主要是因为该微球包含带负电荷的阴离子官能团，对带正电荷的盐酸阿霉素具有较强的吸附作用，同时该阴离子官能团的位阻较小，因此能够在较短的时间内将盐酸阿霉素吸附到微球中。从图6可以看出，直至最终湿球载药量达到90mg/g以上。
实施例11
将玻璃毛细圆管经拉针仪将内径拉至所需的尺寸后，用胶水固定在载玻片上，搭建微球压缩测试装置。将在0.9wt.％NaCl水溶液中溶胀平衡并经墨水染色后的微球(350μm)通过玻璃毛细管直径最小处(150μm)进行压缩测试，选择实施例1制得的微球进行测试。
从图8可以观察到实施例1中制得的微球直径被压缩超过60％后仍能迅速恢复原貌，并且表面未出现破碎等现象，说明水凝胶微球具有良好的弹性形变性能，在临床使用时，微球能够通过微导管栓塞尺寸更小的血管，并能够最大程度的适应血管形态，达到充分贴合血栓的作用，提高介入栓塞治疗的效果。说明本发明制备的微球具备较高的回弹性和可压缩性。
综上所述：本发明至少具有以下优点：
(1)本发明提供了一种单分散高弹性水凝胶微球的微流控制备方法。
(2)本发明提供了一种将水凝胶微球用于负载亲水性药物，使用本发明的交联剂，可以实现在短时间内高效大量吸附药物。
(3)制备工艺简单，通过一次聚合反应即可完成，无需先接枝改性再聚合反应。微球亲水性能强，具备快速吸附载药能力，载药容量高。
从前述中可以理解，尽管为了示例性说明的目的描述了本公开的具体实施方案，但是在不偏离本公开的精神和范围的条件下，本领域所述技术人员可以作出各种变形或改进、这些变形或修改都应落入本公开所附权利要求的范围。

Claims (10)

1.一种式(I)的化合物，
Figure FDA0003133279390000011
其中：
Figure FDA0003133279390000013
为聚戊二酸丙二醇酯、聚己二酸丁二醇酯、聚丁二酸丁二醇酯、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯中的任意一种或两种；
R3为以下结构中的任意一种，
Figure FDA0003133279390000012
R4为-H或者-CH3。
2.一种水凝胶微球的制备方法，其特征在于，制备单乳液液滴，并在紫外光的照射下进行聚合的反应；
其中：所述单乳液液滴由分散相和连续相混合而成；
所述分散相包括第一单体、第二单体、水溶性光引发剂、交联剂以及水配制而成，所述交联剂包括第一交联剂和第二交联剂，所述第一交联剂选自权利要求1所述的式(I)化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，采用微流控装置制备单乳液液滴。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)通过微加工技术制作微流控装置，所述微流控装置包括内相通道和外相通道；
(2)以第一单体、第二单体、水溶性光引发剂和交联剂为溶质，以水为溶剂，配制分散相；
(3)以油相溶液作为连续相；
(4)将分散相和连续相分别注入微流控装置的内外相通道内，通过调节两者的流速，在微通道中形成单乳液液滴；
(5)将制备好的单乳液液滴在紫外光照射下进行聚合，清洗后干燥得到所述的水凝胶微球。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，内相通道的喷嘴内径为10至200μm。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述第一单体选自含丙烯酰胺类单体、丙烯酸酯类单体的一种或多种，优选为丙烯酰胺(AM)；所述第二单体选自含位阻小的阴离子，优选为含磺酸基的有机盐，更优选为3-磺酸丙基甲基丙烯酸钾盐(SPMA)；所述第一单体与第二单体的总质量百分含量为5至20％，优选所述第一单体与第二单体的质量比为(1-5)：1，更优选为2:1；所述水溶性光引发剂包括但不限于2-酮戊二酸、2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮、2,2-偶氮二(2-甲基丙基咪)二盐酸盐中的一种或多种，优选为2-酮戊二酸，所述水溶性光引发剂的质量百分含量为1至5％，优选为4％；所述第二交联剂为聚乙二醇二丙烯酸酯、N,N-亚甲基双丙烯酰胺中的一种或多种，所述第二交联剂的质量百分含量为0.05至0.1％；所述第一交联剂的质量百分含量为1至5％。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述油相溶液中溶质为油包水乳化剂和油溶性光引发剂，所述油包水乳化剂选自ABIL EM 90、Span 80、Tween 80、Tween 60中的一种或几种，优选为ABIL EM 90；所述油包水乳化剂的质量百分含量为3至10％，优选为10％；所述油溶性光引发剂包括但不限于2-羟基-2-甲基丙苯酮、2-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-吗啉-1-丙酮、1-羟基环己基苯基甲酮、苯偶酰双甲醚中的一种或几种，优选为2-羟基-2-甲基丙苯酮；所述油溶性光引发剂的质量百分含量为1至5％，优选为2％；
溶剂为甲基硅油、煤油、石蜡油中的一种。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述分散相的流速为0.05至2mL/h，连续相的流速为1至10mL/h。
9.由权利要求1至8中任一权利要求所述的制备方法制得的水凝胶微球。
10.权利要求9所述的水凝胶微球在亲水性药物中的应用，其特征在于，所述亲水性药物选自盐酸阿霉素、盐酸伊立替康或盐酸表柔比星。
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