CN113440540B - 葡半乳寡聚糖在制备治疗和/或预防缺血再灌注损伤药物中的应用 - Google Patents

葡半乳寡聚糖在制备治疗和/或预防缺血再灌注损伤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种葡半乳寡聚糖在制备治疗和/或预防缺血再灌注损伤药物中的应用。所述的葡半乳寡聚糖为：
Figure DDA0003194700810000011
本发明的葡半乳寡聚糖能够显著减轻缺血再灌注小鼠术后肝损伤、肾损伤和脑损伤等，其安全无毒，药效作用强，在防治缺血再灌注损伤中具有很好的药用前景。

Description

葡半乳寡聚糖在制备治疗和/或预防缺血再灌注损伤药物中 的应用
技术领域
本发明属于缺血再灌注损伤药物技术领域，涉及一种葡半乳寡聚糖在制备治疗和/或预防缺血再灌注损伤药物中的应用。
背景技术
缺血再灌注损伤(IRI)是指组织、器官缺血后再灌注不能使其功能恢复，而加重组织、器官的功能障碍和结构损伤的现象。缺血再灌注的发病机制涉及多种机制，包括中性粒细胞的激活、氧化应激、ATP和糖原耗竭，以及线粒体功能障碍引起的细胞代谢应激。该病理生理过程发生机制复杂，且目前临床上尚缺乏针对缺血再灌注损伤的全面有效的治疗手段及特异性药物。肝脏、肾脏、脑作为临床上常见的受缺血再灌注损伤的器官。因此，如何防治缺血再灌注损伤已经成为重要的医学研究方向。
葡半乳寡聚糖可以通过微生物发酵和酶水解的方法制备。申请人在先研究报道了一种葡半乳寡聚糖及其制备方法，该葡半乳寡聚糖具有确定的分子量、低粘度和良好水溶性的特性，并且能够作为益生元显著改善肠道微生物菌群(Wang,L.,Cheng,R.,Sun,X.,etal.,Preparation and Gut Microbiota Modulatory Property of the OligosaccharideRiclinoctaose,J.Agric.Food Chem.2021Mar 31；69(12):3667-3676.)。然而，该葡半乳寡聚糖是否对缺血再灌注损伤具有保护作用的用途还未见报道。
发明内容
本发明提供一种葡半乳寡聚糖在制备治疗和/或预防缺血再灌注损伤药物中的应用。
本发明所述的葡半乳寡聚糖为：
Figure BDA0003194700790000011
本发明所述的葡半乳寡聚糖包含8个糖单元，其中包括7个葡萄糖残基和1个半乳糖残基，葡半乳寡聚糖分子的第1个葡萄糖残基连接一个丙酮酸基团，第8个糖单元为半乳糖残基。
本发明所述的葡半乳寡聚糖中，7个葡萄糖残基(Glcp)和1个半乳糖残基(Galp)的具体连接方式如下：
D-Glcp(4,6-pyr)-β-(1→3)-D-Glcp-β-(1→3)-D-Glcp-β-(1→6)-D-Glcp-β-(1→6)-D-Glcp-β-(1→4)-D-Glcp-β-(1→4)-D-Glcp-β-(1→3)-D-Galp。
本发明所述的缺血再灌注损伤为本领域通常知晓的缺血再灌注损伤，其引发因素包括但不限于创伤性休克、外科手术、器官移植、烧伤、冻伤和血栓等血液循环障碍时出现的缺血再灌注损伤。
具体地，本发明所述的缺血再灌注损伤包括但不限于肝缺血再灌注损伤、肾缺血再灌注损伤、脑缺血再灌注损伤和心肌缺血再灌注损伤等。
在本发明具体实施方式中，列举的缺血再灌注损伤包括肝缺血再灌注损伤、肾缺血再灌注损伤和脑缺血再灌注损伤。
本发明所述的药物的剂型可以是口服剂的形式，例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、悬浮剂、糖浆剂等；也可以是注射给药的剂型，例如注射液、粉针剂等，通过静脉内、腹膜内、皮下或肌肉内的途径。所有使用的剂型形式都是药学领域普通技术人员所熟知的。
本发明所述的药物可施用于会发生或已经发生缺血再灌注损伤的任何动物。这些动物包括人类和非人类的动物，例如宠物或牲畜等。
本发明所述的药物可以本领域已知的途径施用于受试者，包括但不限于口服，胃肠外，皮下，肌内，静脉内，腹腔内，肝内，心肌内，肾内，阴道，直肠，颊，舌下，鼻内，透皮方式等。
本发明所述的药物施用的剂量取决于接受者的年龄、健康和体重，治疗频率，给药途径等。
在本发明具体实施方式中，药物施用的剂量为20mg/mL～40mg/mL。
本发明的所述的药物采用的药用载体，可以是本领域中常规使用的注射液载体，如等渗的NaCl溶液，等渗的葡萄糖溶液，或等渗的含有缓冲体系的溶液，如PBS溶液等。
在本发明具体实施方式中，采用的药用载体为0.9％生理盐水。
本发明与现有技术相比，其显著优点为：
(1)发明人首次发现葡半乳寡聚糖可作为治疗和/或预防缺血再灌注损伤药物，降低炎症的主要机制是通过促进巨噬细胞由促炎向抑炎表型的转变，葡半乳寡聚糖安全无毒，药效作用强，具有很好的药用前景；
(2)本发明的葡半乳寡聚糖具有减轻肝缺血再灌注损伤的作用，能显著降低谷丙转氨酶，谷草转氨酶和乳酸脱氢酶的活性，能够减轻肝细胞坏死损伤程度；
(3)本发明的葡半乳寡聚糖具有减轻肾缺血再灌注损伤的作用，能显著降低血浆尿素氮，肌酐的含量和乳酸脱氢酶的活性，能够减轻肾细胞坏死损伤程度；
(4)本发明的葡半乳寡聚糖具有减轻脑缺血再灌注损伤的作用，能显著改善神经功能缺损，降低认知功能障碍；
(5)本发明的葡半乳寡聚糖配置成的药物具有减轻缺血再灌注损伤导致的炎症作用，显著改善细胞的病理状态。
附图说明
图1为葡半乳寡聚糖对小鼠肝脏血清酶活的影响图，其中图A为葡半乳寡聚糖对小鼠肝血清谷丙转氨酶活(ALT)的影响，图B为葡半乳寡聚糖对小鼠肝血清谷草转氨酶活(AST)的影响，图C为葡半乳寡聚糖对小鼠肝血清乳酸脱氢酶活(LDH)的影响。
图2为葡半乳寡聚糖对肝细胞坏死的影响图，其中图A分别为假手术组(sham)小鼠的100x和200x的肝脏苏木精-伊红(H&E)染色图片，图B为模型组(IR)小鼠的100x和200x的肝脏H&E染色图片，图C为低剂量组(LRO)小鼠的100x和200x的肝脏H&E染色图片，图D为高剂量组(HRO)小鼠的100x和200x的肝脏H&E染色图片。
图3为葡半乳寡聚糖对小鼠肾脏血浆中尿素氮(BUN)，肌酐(Creatinine)和乳酸脱氢酶(LDH)的影响图，图A葡半乳寡聚糖对尿素氮(BUN)含量的影响，图B为葡半乳寡聚糖对肌酐(Creatinine)含量的影响，图C为葡半乳寡聚糖对小鼠乳酸脱氢酶活(LDH)的影响。
图4为葡半乳寡聚糖对肾细胞和肾小管坏死的影响图，其中图A为假手术组(sham)小鼠的肾脏H&E和过碘酸-雪夫(PAS)染色图片，图B为模型组(IR)小鼠的肾脏H&E和PAS染色图片，图C为低剂量组(LRO)小鼠的肾脏H&E和PAS染色图片，图D为高剂量组(HRO)小鼠的肾脏H&E和PAS染色图片。
图5为葡半乳寡聚糖对脑神经功能的影响图，其中图A为Longa评分，评估神经行为功能，图B为神经严重度评分(mNSS)。
具体实施方式
下面结合具体实施例和附图对本发明作进一步详述，
本发明所述的葡半乳寡聚糖原料可由本领域已知的常规方法制备。具体地，可按照[Wang,L.,Cheng,R.,Sun,X.等人,J.Agric.Food Chem.,69,pp.3667-3676(2021)]中教导的方法制备。
除非另有限定，本发明所用所有技术和科学术语都具有为本发明所属领域普通技术人员所普遍理解的含义。
为了进一步定义本发明，这里提供以下术语和定义。
如这里所用的“药物有效量”指改善哺乳动物病症所需的剂量。
如这里所用的“缺血再灌注损伤”是指组织、器官缺血后再灌注不能使其功能恢复，而加重组织、器官的功能障碍和结构损伤的现象。
如这里所用的“肝损伤”是在病理学上可辨别的肝实质细胞的坏死或凋亡。
如这里所用的“肾损伤”是在病理学上可辨别的肾细胞的坏死或凋亡。
如这里所用的“脑损伤”是在行为学上可辨别的神经功能缺损。
实施例1
葡半乳寡聚糖对肝缺血再灌注损伤的保护作用
1.动物模型的建立
实验动物为雄性C57/BL6J小鼠，6-8周，22～26g。在标准实验条件下饲养，12小时光照-12小时黑暗循环，自由摄取水和食物。用异氟烷麻醉小鼠，对腹部进行手术，用非创伤性止血夹阻断肝中叶和左叶的血供，造成70％的肝缺血，缺血30min后，取下夹子，然后再灌注6h后进行取样测量生化指标。
2.实验分组
通过腹腔注射给药，将小鼠随机分为四组，第一组为假手术组(sham)，假手术组动物接受了相同的开腹手术，但没有血管夹阻塞；第二组为模型组(IR)；第三组为低剂量组(LRO)，在术前4-6h左右腹腔注射20mg/mL葡半乳寡聚糖；第四组为高剂量组(HRO)，在术前4-6h左右腹腔注射40mg/mL葡半乳寡聚糖。其中，该葡半乳寡聚糖药物使用0.9％生理盐水将其溶解。
3.血清酶活测定
收集全血后，待其常温自然凝血，2000r/min、离心10min后，取上清进行ALT，AST和LDH酶活测定。AST，ALT和LDH酶活用酶显色定量分析方法测定，按照试剂盒说明书中的操作步骤进行，最后在505nm或440nm波长下进行比色测定其浓度。
4.肝脏组织学分析
切除的肝组织立即用4％多聚甲醛(PBS缓冲液配置)固定，石蜡包埋，切片用H&E染色以进行组织学分析。通过显微镜观察肝细胞的坏死情况。
5.数据分析
多组之间的比较用One-way ANOVA统计学方法进行统计分析。P<0.05被认为有显著影响。
6.结果分析
结合图1可知：随着肝损伤加重，AST、ALT和LDH也会随之加重，通过假手术组与模型组对比，AST、ALT和LDH升高；在治疗组中，高剂量组和低剂量组能够剂量依赖地使AST、ALT和LDH值降低。
结合图2可知：从H&E染色结果来看，肝脏组织结构发生变化，可以显微可见明显的肝实质细胞坏死和炎症细胞的侵入，其中，模型组织形态最不规则，组织损伤最严重，而治疗组和假手术组的形态最接近，说明其损伤程度较小。用不同剂量的葡半乳寡聚糖处理小鼠后，可不同程度缓解缺血再灌注所致的肝损伤，可明显观察到血清中ALT、AST、LDH酶活的显著降低及肝实质细胞坏死面积的减少。
实施例2
葡半乳寡聚糖对肾缺血再灌注损伤的保护作用
1.动物模型的建立
实验动物为雄性C57/BL6J小鼠，6-8周，22～26g，用异氟烷麻醉小鼠，对腹部进行手术，待翻正反射消失后俯卧位放在小鼠解剖台上，固定，无菌条件下沿双背侧纵形切口1.5cm进入腹腔，钝性分离肌肉，暴露两侧肾蒂，用无损伤血管夹阻断血流，肾脏从红色转成暗紫色表示缺血成功。缺血30min后松开动脉夹，肾脏恢复灌注后关闭腹腔，24h后进行取样测量生化指标，以此建立RIRI模型。
2.实验分组
通过腹腔注射给药，将小鼠随机分为四组，第一组为假手术组(sham)，假手术组动物接受了相同的开腹手术，但没有血管夹阻塞；第二组为模型组(IR)；第三组为低剂量组(LRO)，在术前4-6h左右腹腔注射20mg/mL葡半乳寡聚糖；第四组为高剂量组(HRO)，在术前4-6h左右腹腔注射40mg/mL葡半乳寡聚糖。其中，该葡半乳寡聚糖药物使用0.9％生理盐水将其溶解。
3.血浆生化指标
收集全血后，待其常温自然凝血，2000r/min、离心10min后，取上清进行BUN、Creatinine和LDH测定。实验各组小鼠血浆BUN、Creatinine和LDH浓度根据血浆尿素氮、肌酐、乳酸脱氢酶检测试剂盒的说明进行分析，按照试剂盒说明书中的操作步骤进行，最后在510nm或440nm波长下进行比色测定其浓度。
4.肾脏组织学的分析
小鼠肾脏组织形态学变化采用H&E染色和PAS染色进行分析。切除的肾组织立即用缓冲的4％多聚甲醛(PBS缓冲液配置)固定以进行组织学分析，石蜡包埋，切片，H&E染色或PAS染色。通过显微镜观察肾细胞的坏死和结构损伤情况。
5.数据分析
多组之间的比较用One-way ANOVA统计学方法进行统计分析。P<0.05被认为有显著影响。
6.结果分析
可结合图3可知：随着肾损伤的加重，BUN和Creatinine显著升高，LDH也随之升高，尿素氮和肌酐同是肾功能的两个最重要的指标之一，通过葡半乳寡聚糖处理后可减轻小鼠因缺血再灌注后引起的急性肾损伤，葡半乳寡聚糖治疗组的BUN、Creatinine和LDH都明显下降。
如图4可知：从H&E染色中可以看出肾组织结构的变化，导致细胞坏死和炎症因子的侵入，如模型组中，损伤较严重，但在葡半乳寡聚糖处理后，细胞坏死面积减少，炎症因子浸润减少；从PAS染色中可要看出可以减轻缺血再灌注后引起的肾小管病理损伤，葡半乳寡聚糖治疗组中肾小管细胞刷状缘脱落、细胞坏死程度明显减轻。
实施例3
葡半乳寡聚糖对脑缺血再灌注损伤药物的保护作用。
1.动物模型的建立
实验动物为雄性C57/BL6J小鼠，6-8周，22～26g。用异氟烷麻醉小鼠，将它们放在仰卧的加热垫上。皮肤用碘和75％乙醇消毒。进行中线颈部切口以暴露颈动脉(MCA)。然后分离颈外动脉(ECA)，并用两个结将其闭塞。接下来，分离颈内动脉(ICA)，并用微血管夹将颈动脉(MCA)和颈内动脉(ICA)夹住。在结和分叉点之间的颈外动脉(ECA)中切了一个小孔。然后将涂有硅橡胶的线长30mm，线身直径0.11mm的MCAO栓线引入颈内动脉(ICA)。在插入缝合线以阻塞血管的同时，打开动脉。关闭在ICA上的第三个结并将缝合线固定在适当的位置。缝合小鼠腹腔后将其放置在加热的笼子中保持30min，并用小缝线夹闭合伤口。松开第三个结，取出细丝，进行再灌注24h。最后，闭合皮肤，并将小鼠放回单独的笼子中。
2.实验分组
通过腹腔注射给药，将小鼠随机分为四组，第一组为假手术组(sham)，假手术组动物接受了颈部切开手术，但没有血管线栓阻塞；第二组为模型组(IR)；第三组为低剂量组(LRO)，在术前4-6h左右腹腔注射浓度为20mg/mL的葡半乳寡聚糖；第四组为高剂量组(HRO)，在术前4-6h左右腹腔注射浓度为40mg/mL的葡半乳寡聚糖。其中，该葡半乳寡聚糖药物使用0.9％生理盐水将其溶解。
3.检测指标
神经功能学评分：使用改良的神经严重度评分(mNSS)和Longa评分评估神经行为功能。mNSS通过运动、反射、感觉和平衡测试来评估神经缺陷。评分范围从0(表示无神经功能缺损)到18(表示损伤最严重的动物)。Longa评分确定如下：0分，无神经功能缺损；1分，不能完全伸展对侧前肢；2分，走路时有抓尾现象(向对侧盘旋)；3分，站立姿势不稳，向对侧坠落；4分，没有自发行走和意识下降。0-2分被归类为轻度神经损伤，而3-4分被归类为重度神经损伤。
4.数据分析
多组之间的比较用One-way ANOVA统计学方法进行统计分析。P<0.05被认为有显著影响。
5.结果分析
如图5可知：通过Longa和mNSS评分显示可以看出模型组(IR)神经损伤较严重，神经功能较差，小鼠走路时有抓尾现象(向对侧盘旋)，通过注射葡半乳寡聚糖治疗后，可以显著减轻小鼠的神经功能缺损，如低剂量组(LRO)的小鼠虽不能完全伸展对侧前肢，但无模型组严重；而高剂量组(HRO)的小鼠与假手术组(sham)行为相近，无神经功能缺损。用不同剂量的葡半乳寡聚糖进行处理小鼠后，可不同程度缓解缺血再灌注所致的脑损伤。

Claims (8)

1.葡半乳寡聚糖在制备治疗和/或预防缺血再灌注损伤药物中的应用，其特征在于，所述的葡半乳寡聚糖为：
Figure FDA0003194700780000011
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的葡半乳寡聚糖中，7个葡萄糖残基和1个半乳糖残基的具体连接方式如下：
D-Glcp(4,6-pyr)-β-(1→3)-D-Glcp-β-(1→3)-D-Glcp-β-(1→6)-D-Glcp-β-(1→6)-D-Glcp-β-(1→4)-D-Glcp-β-(1→4)-D-Glcp-β-(1→3)-D-Galp。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的缺血再灌注损伤为创伤性休克、外科手术、器官移植、烧伤、冻伤或血栓引起的血液循环障碍时出现的缺血再灌注损伤。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的缺血再灌注损伤为肝缺血再灌注损伤、肾缺血再灌注损伤、脑缺血再灌注损伤或心肌缺血再灌注损伤。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，药物的施用对象为人类或非人类的动物。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，药物施用的剂量为20mg/mL～40mg/mL。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，药物采用的药用载体为等渗的NaCl溶液，等渗的葡萄糖溶液，或等渗的含有缓冲体系的溶液。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，药物采用的药用载体为0.9％生理盐水。
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