CN113433094A - 实现fp-wa耦合模式的生物传感器及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种实现FP‑WA耦合模式的生物传感器及其制备方法和应用。通过对传感器的结构进行设置，在介质层上形成多个周期性等间距分布的金属凹槽，每个金属凹槽相当于一个谐振器，在金属凹槽里面支持一种线宽较宽的法布里‑泊罗腔模式(FP模式)，同时，金属凹槽的周期性诱导了伍德异常(Wood’anomaly)模式(WA模式)。通过对金属凹槽的周期、金属凹槽的深度、金属凹槽的槽口宽度以及金属凹槽的槽底宽度进行设定，得到了一种极窄线宽和极深反射谷的耦合模式，即FP‑WA耦合模式，进而得到了一种谐振峰线宽小、品质因子高的生物传感器。同时，生物传感器结构简单，便于转运和使用，能够有效促进生物检测由“集中化”向“分散化”转变。

Description

实现FP-WA耦合模式的生物传感器及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及传感器技术领域，尤其是涉及一种实现FP-WA耦合模式的生物传感器及其制备方法和应用。
背景技术
随着全球医疗模式开始由“集中化”向“分散化”转变以及数字化远程医疗的普及，生物医学检测的应用场景也逐渐从大型医院扩大到了社区、交通枢纽和家庭。传统的生物医学检测主要通过将收集的样本(血液、尿液或遗传样本等)送到现场以外的分析实验室进行检验。而如今，利用基于生物传感器的即时检测(point-of-care testing,POCT)设备，在采样现场即刻进行分析，可以省去标本在实验室检验时的复杂处理程序，快速得到检验结果。
在这种趋势下，高灵敏、低成本、快速和便携性成为新一代生物传感器的追求目标。其中，表面等离激元(Surface plasmon resonance，SPR)传感作为上世纪90年代初新兴的一种生物分子传感技术，可以提供一种灵敏、简捷、快速、集成化的生物医学检测解决方案。在SPR传感技术中，主要可以分为两种：传统的基于传播表面等离激元(Propagatingsurface plasmon resonance，PSPR)，以及基于局域表面等离激元(Localized surfaceplasmon resonance，LSPR)。然而，尽管PSPR具有良好的灵敏性，但是其需要依赖复杂的设备和高昂的成本，难以由“集中化”向“分散化”转变。LSPR结构较为简单，但是其谐振峰的线宽比较大、品质因子较低。
发明内容
基于此，有必要提供一种结构简单、谐振峰线宽小以及品质因子高的实现FP-WA耦合模式的生物传感器及其制备方法和应用。
为了解决以上技术问题，本发明的技术方案为：
一种实现FP-WA耦合模式的生物传感器，包括介质层和金属层；所述介质层具有多个介质凹槽，多个所述介质凹槽周期性等间距分布，所述介质凹槽在自其槽口到槽底的方向上的开口宽度逐渐减小；所述金属层设在所述介质层之上并对应各所述介质凹槽形成金属凹槽；
所述金属凹槽的周期满足式(1)：
Figure BDA0003059975700000011
所述金属凹槽的深度、所述金属凹槽的槽口宽度以及所述金属凹槽的槽底宽度满足式(2)：
Figure BDA0003059975700000012
其中，
Figure BDA0003059975700000013
a代表所述金属凹槽的周期，h代表所述金属凹槽的深度，w0代表所述金属凹槽的槽口宽度，w1代表所述金属凹槽的槽底宽度，i代表WA模式的阶数，λWA代表WA模式的谐振波长，m代表FP模式的阶数，λWG代表FP模式的谐振波长，k代表FP模式的谐振波数，
Figure BDA0003059975700000014
代表FP模式在金属凹槽的槽口和金属凹槽的槽底的反射相位之和，εd代表所述生物传感器所处环境的介电常数，εm代表所述金属层的介电常数。
在其中一个实施例中，所述金属凹槽的周期为600nm～1500nm，所述金属凹槽的深度为300nm～800nm，所述金属凹槽的槽口宽度为400nm～600nm，所述金属凹槽的槽底宽度为200nm～400nm。
在其中一个实施例中，所述生物传感器的谐振线宽为3nm～9nm。
在其中一个实施例中，所述金属层的厚度为200nm～500nm。
在其中一个实施例中，所述金属层的表面粗糙度的均方根为0.2nm～1.9nm。
在其中一个实施例中，多个介质凹槽呈多行多列分布，各行相互平行，各列相互平行，且各行与各列相互垂直。
在其中一个实施例中，各行的介质凹槽相连通以形成宽度均匀的连通凹槽；或者，各列的介质凹槽相连通各行的介质凹槽相连通以形成宽度均匀的连通凹槽。
在其中一个实施例中，所述生物传感器还包括衬底，所述衬底设于所述介质层的远离所述金属层的表面。
在其中一个实施例中，所述金属层为金层、铂层以及银层中至少一种。
在其中一个实施例中，所述介质层为热固化环氧树脂介质层或光固化环氧树脂介质层。
上述任一实施例中所述的生物传感器的制备方法，包括如下步骤：
在模板上形成周期性等间距分布的辅助凸起；
在所述模板的表面形成金属层，所述金属层对应各所述辅助凸起形成所述金属凹槽；
在所述金属层之上形成所述介质层；
分离所述金属层与所述模板。
在其中一个实施例中，所述模板为硅片。
上述任一实施例中所述的生物传感器以非疾病诊断目的在目标物感兴趣参数检测中的应用。
在其中一个实施例中，所述应用包括如下步骤：
将入射光沿垂直于金属凹槽的槽底的方向入射到金属层的表面，测量反射光的初始光学参数；
在金属层表面分别滴加不同已知感兴趣参数的目标物溶液，并测量该溶液对应的反射光的标准光学参数；
分别计算各不同已知感兴趣参数的溶液对应的标准光学参数与所述初始光学参数的差值，并基于该差值与对应的已知感兴趣参数获取光学参数随溶液感兴趣参数的变化关系；
在金属层表面滴加待测溶液，测试所述待测溶液对应的反射光的样品光学参数，并计算该样品光学参数与所述初始光学参数的差值，进而根据该差值与所述变化关系获取所述待测溶液的感兴趣参数。
在其中一个实施例中，多个介质凹槽呈多行多列分布，各行相互平行，各列相互平行，且各行与各列相互垂直；所述入射光的偏振方向与行方向垂直，或者所述入射光的偏振方向与列方向垂直。
在其中一个实施例中，各行的介质凹槽相连通以形成宽度均匀的连通凹槽；或者，各列的介质凹槽相连通以形成宽度均匀的连通凹槽；所述入射光的偏振方向与所述连通凹槽的延伸方向垂直。
在其中一个实施例中，所述目标物为盐、有机溶剂、抗原、抗体、DNA或RNA。
上述生物传感器中，通过对结构进行设置，在介质层上形成多个周期性等间距分布的金属凹槽，每个金属凹槽相当于一个谐振器，在金属凹槽里面支持一种线宽较宽的法布里-珀罗腔模式(FP模式)，同时，金属凹槽的周期性诱导了伍德异常(Wood’anomaly)模式(WA模式)。根据式(1)和式(2)中的结构参数和谐振波长的关系来对金属凹槽的周期、金属凹槽的深度、金属凹槽的槽口宽度以及金属凹槽的槽底宽度进行设定，使得FP模式和WA模式的波长互相靠近，得到一种极窄线宽和极深反射谷的耦合模式，即FP-WA耦合模式，进而得到了一种谐振峰线宽小、品质因子高的生物传感器。同时，上述生物传感器结构简单，FP-WA耦合模式可以在垂直入射下激发，因此避免了基于斜入射激发的生物传感器所需的高精度角度调节组件，更加利于器件集成，便于转运和使用，能够有效促进生物检测由“集中化”向“分散化”转变。
上述生物传感器的制备方法中，通过先在模板上形成周期性的辅助凸起，然后在辅助凸起的表面形成金属层，以形成金属凹槽，再在金属层的表面形成介质层，接着再分离金属层和模板。采用上述制备方法能够使金属层与模板具有同样的光滑表面，能够有效提高金属层的光滑性，这样就可以进一步降低谐振峰线宽、提高品质因子。同时采用上述制备方法能够有效避免金属层厚度变化和金属层不对称而影响生物传感器的光学响应等问题。
上述生物传感器以非疾病诊断目的在目标物感兴趣参数检测中的应用操作方便易行，不需要依赖高波长分辨率的探测器，检测成本低。
附图说明
图1为本发明一实施例中生物传感器的结构示意图；
图2为图1对应的生物传感器中金属凹槽的尺寸标记；
图3为图1对应的生物传感器的制备过程中掩膜模板的结构示意图；
图4为图1对应的生物传感器的制备过程中辅助凸起的结构示意图；
图5为图1对应的生物传感器的制备过程中形成金属层的结构示意图；
图6为图1对应的生物传感器的制备过程中形成介质层和衬底的结构示意图；
图7为本发明一实施例中生物传感器的实物图；
图8为图1对应的生物传感器中周期性金属凹槽的俯视电镜图；
图9为图1对应的生物传感器中周期性金属凹槽的侧视电镜图；
图10为图1对应的生物传感器中金属层的原子力显微镜图；
图11中(a)为FP模式的反射谱、(b)为WA模式的反射谱、(c)为FP-WA耦合模式的反射谱；
图12为谐振线宽为2nm的FP-WA耦合模式的反射谱；
图13为6个由同一硅模板上复制的生物传感器的反射谱；
图14中(a)为不同凹槽深度的金纳米凹槽阵列的反射谱、(b)最佳槽深参数下的光谱；
图15为采用本发明一实施例中制备方法对镀金过程中出现金层非对称效应和厚度误差的规避示意图；
图16为采用图1对应的生物传感器时滴加不同浓度的AFP抗原溶液时的反射谱；
图17中(a)为图1对应的生物传感器波长移动和AFP浓度之间的关系曲线、(b)为图1对应的生物传感器相对反射率改变和AFP浓度之间的关系曲线；
图18中(a)为图1对应的生物传感器在不同浓度丙三醇水溶液中的反射谱、(b)为图1对应的生物传感器的波长移动和不同浓度丙三醇水溶液的折射率的关系曲线；
图19为不同工作波长的金属凹槽的反射谱；
图20中(a)为金属凹槽一维阵列示意图、(b)为金属凹槽二维阵列示意图。
100、生物传感器；101、介质层；102、金属层；1021、金属凹槽；103、衬底；200、模板；201、辅助凸起；300、掩膜材料。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是至少两个，例如两个，三个等，除非另有明确具体的限定。
在本发明中，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”、“固定”等术语应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或成一体；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通或两个元件的相互作用关系，除非另有明确的限定。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
请参阅图1、图2、图8和图9，本发明一实施例提供了一种实现FP-WA耦合模式的生物传感器100。该生物传感器100包括介质层101和金属层102；介质层101具有多个介质凹槽，多个介质凹槽周期性等间距分布，介质凹槽在自其槽口到槽底的方向上的开口宽度逐渐减小；金属层102设在介质层101之上并对应各介质凹槽形成金属凹槽1021；
金属凹槽1021的周期满足式(1)：
Figure BDA0003059975700000041
金属凹槽1021的深度、金属凹槽1021的槽口宽度以及金属凹槽1021的槽底宽度满足式(2)：
Figure BDA0003059975700000042
其中，
Figure BDA0003059975700000043
a代表金属凹槽的周期，h代表金属凹槽的深度，w0代表金属凹槽的槽口宽度，w1代表金属凹槽的槽底宽度，i代表WA模式的阶数，λWA代表WA模式的谐振波长，m代表FP模式的阶数，λWG代表FP模式的谐振波长，k代表FP模式的谐振波数，
Figure BDA0003059975700000044
代表FP模式在金属凹槽的槽口和金属凹槽的槽底的反射相位之和，εd代表所述生物传感器所处环境的介电常数，εm代表所述金属层的介电常数。
在其中一个实施例中，金属凹槽的周期为600nm～1500nm，金属凹槽的深度为300nm～800nm，金属凹槽的槽口宽度为400nm～600nm，金属凹槽的槽底宽度为200nm～400nm。可以理解的是，金属凹槽的周期可以是但不限定为600nm、650nm、700nm、750nm、800nm、850nm、900nm、950nm、1000nm、1050nm、1100nm、1150nm、1200nm、1250nm、1300nm、1350nm、1400nm、1450nm或1500nm。金属凹槽的深度可以是但不限定为300nm、330nm、350nm、375nm、380nm、400nm、425nm、450nm、475nm、500nm、505nm、530nm、555nm、580nm、600nm、610nm、640nm、665nm、695nm、710nm、725nm、755nm、785nm或800nm。金属凹槽的槽口宽度可以是但不限定为400nm、420nm、440nm、450nm、460nm、470nm、480nm、490nm、500nm、510nm、520nm、530nm、540nm、550nm、560nm、570nm、580nm、590nm或600nm。金属凹槽的槽底宽度可以是但不限定为200nm、210nm、220nm、230nm、240nm、250nm、260nm、270nm、280nm、290nm、300nm、3100nm、320nm、330nm、340nm、350nm、360nm、370nm、380nm、390nm或400nm。
在一个具体的示例中，生物传感器的谐振线宽为3nm～9nm。比如，生物传感器的谐振线宽可以为3.1nm、3.2nm、3.3nm、3.4nm、3.5nm、3.6nm、3.7nm、3.8nm、3.9nm、4.0nm、4.1nm、4.2nm、4.3nm、4.4nm、4.5nm、4.6nm、4.7nm、4.8nm、4.9nm、5.0nm、5.1nm、5.2nm、5.3nm、5.4nm、5.5nm、5.6nm、5.7nm、5.8nm、5.9nm、6.0nm、6.1nm、6.2nm、6.3nm、6.4nm、6.5nm、6.6nm、6.7nm、6.8nm、6.9nm、7.0nm、7.1nm、7.2nm、7.3nm、7.4nm、7.5nm、7.6nm、7.7nm、7.8nm、7.9nm、8.0nm、8.1nm、8.2nm、8.3nm、8.4nm、8.5nm、8.6nm、8.7nm、8.8nm、8.9nm或9.0nm。
在本实施例的生物传感器中，通过对结构进行设置，在介质层上形成多个周期性等间距分布的金属凹槽，每个金属凹槽相当于一个谐振器，在金属凹槽里面支持一种线宽较宽的法布里-泊罗腔模式(FP模式)，同时，金属凹槽的周期性诱导了伍德异常(Wood’anomaly)模式(WA模式)。根据式(1)和式(2)中的结构参数和谐振波长的关系来对金属凹槽的周期、金属凹槽的深度、金属凹槽的槽口宽度以及金属凹槽的槽底宽度进行设定，使得FP模式和WA模式的波长互相靠近，得到一种极窄线宽和极深反射谷的耦合模式，即FP-WA耦合模式，进而得到了一种谐振峰线宽小、品质因子高的生物传感器。同时，本实施例中生物传感器结构简单，FP-WA耦合模式可以在垂直入射下激发，因此避免了基于斜入射激发的生物传感器所需的高精度角度调节组件，更加利于器件集成，便于转运和使用，能够有效促进生物检测由“集中化”向“分散化”转变。
可以理解的是，如图7所示，在实际设计中，可以在金属层102的部分区域形成金属凹槽1021。进一步地，可以使金属层102的面积大于介质层的具有凹槽的表面的面积。
还可以理解的是，金属层覆盖于介质层的表面以在各介质凹槽的表面对应形成金属凹槽，表示金属层将介质凹槽整体覆盖，使得金属凹槽覆盖在介质凹槽的表面。此时，介质凹槽的槽底、侧面以及相邻两个介质凹槽之间的连接面都被金属层覆盖。
在对生物传感器进行设计时，发明人发现，在本实施例的生物传感器中，每个金属凹槽可以看一个谐振器，在金属凹槽中支持一种线宽较宽的FP模式(如图11中(a)所示)，FP模式是一种局域模，具有较强的局域电场，也具有较大的辐射损耗，通过对金属凹槽的深度、金属凹槽的槽口宽度和金属凹槽的槽底宽度进行调节可以调整FP模式的谐振波长。同时，金属凹槽的周期性诱导了WA模式，WA是一种传播模，具有极低的辐射损耗和极窄的线宽(如图11中(b)所示)，通过调整金属凹槽的周期可以调节WA模式的谐振波长。基于此，根据式(1)和式(2)中的结构参数和谐振波长的关系来对金属凹槽的周期、金属凹槽的深度、金属凹槽的槽口宽度以及金属凹槽的槽底宽度进行设定，使得FP模式和WA模式的波长互相靠近，得到一种极窄线宽和极深反射谷的耦合模式，此时可以达到一种临界耦合条件，使FP模式和WA模式的谐振波长靠近甚至相等，辐射衰减率等于内部衰减率，产生一种谐振峰线宽小、高品质因子、高光学反差以及强局域场的FP-WA耦合模式(如图11中(c)所示)。此处辐射衰减率表示的是体系的表面等离激元转化为自由空间光子的速率，而内部衰减率表示的是体系的表面等离激元在体系内部转化成热能的速率。
在一个具体的示例中，金属层的厚度为200nm～500nm。金属层厚度太小可能会存在光透过金属层进入介质层的风险，导致检测准确性降低，金属层厚度太大则会增加传感器的制造成本。可选地，金属层的厚度可以是但不限定为200nm、250nm、300nm、350nm、400nm、450nm或500nm。金属层的厚度优选为300nm。
进一步地，金属层为稳定金属层。更进一步地，金属层为金层、铂层以及银层中至少一种。可以理解的是，金属层可以是稳定金属层的单层结构，也可以是不同的稳定金属层构成的叠层结构。比如，金属层可以是金层、铂层或银层的单层结构，也可以是金层、铂层以及银层中至少两种组成的叠层结构。
作为金属层的表面粗糙度的一个优选范围，金属层的表面粗糙度的均方根为0.2nm～1.9nm。此时金属层具有十分光滑的表面，可以有效减少金属层表面颗粒效应造成的散射损耗，进一步减小FP-WA耦合模式的谐振峰线宽。优选地，金属层的表面粗糙度的均方根不超过0.5nm，进一步优选地，金属层的表面粗糙度的均方根不超过0.36nm。可以理解的是，金属层的表面粗糙度的均方根为0.2nm～1.9nm，表示金层远离介质层的表面的粗糙度的均方根为0.2nm～1.9nm。通过将金属层的表面粗糙度的均方根设置为0.2nm～1.9nm，可以进一步提高生物传感器的品质因子。在一个具体的示例中，生物传感器的品质因子可达285。更具体地，金属层为金层时，金属层的表面粗糙度的均方根优选为0.2nm～0.8nm。金属层为银层时，金属层的表面粗糙度的均方根优选为0.4nm～1.5nm。
可以理解的是，介质层为热固化环氧树脂介质层或光固化环氧树脂介质层。进一步地，光固化环氧树脂介质层为紫外光固化环氧介质层。
在一个具体的示例中，多个介质凹槽呈多行多列分布，各行相互平行，各列相互平行，且各行与各列相互垂直。具体地，介质凹槽的槽口为正方形，槽口宽度为正方形的边长。在另一个具体的示例中，介质凹槽的槽口为圆形，槽口宽度为圆形的直径。
在另一个具体的示例中，各行的介质凹槽相连通以形成宽度均匀的连通凹槽；或者，各列的介质凹槽相连通以形成宽度均匀的连通凹槽。此时金属凹槽的结构对应图1、图2、图8和图9所示。
请参阅图20，当多个介质凹槽呈多行多列分布，各行相互平行，各列相互平行，且各行与各列相互垂直时，能够形成金属凹槽的二维阵列分布(图20中(b)所示)。当各行的介质凹槽相连通；或者，各列的介质凹槽相连通时，能够形成金属凹槽的一维阵列分布(图20中(a)所示)。
在一个具体的示例中，生物传感器100还包括衬底103，衬底103设于介质层101的远离金属层102的表面。可选地，衬底103为玻璃衬底。
请参阅图3～图6，本发明还有一实施例提供了一种上述生物传感器的制备方法。该制备方法包括如下步骤：在模板200上形成周期性等间距分布的辅助凸起201；在模板的表面形成金属层102，金属层102对应各辅助凸起201形成金属凹槽1021；在金属层102之上形成介质层101；分离金属层102与模板。采用该制备方法能够使金属层与模板具有同样的光滑表面，能够有效提高金属层的光滑性，这样可以进一步降低谐振峰线宽、提高品质因子。同时采用上述制备方法能够有效避免金属层厚度变化和金属层不对称而影响生物传感器的光学响应等问题。优选地，模板为硅片。硅片具有更优的光滑性能，能够进一步提高金属层的光滑性。
具体地，当本实施例中的方法制备生物传感器时，金属凹槽的光学响应主要由硅片和金属层之间的界面决定，当金属层厚度表现为如图15中(a)所示的对称、如图15中(b)所示的非对称或者如图15中(c)所示的厚度变薄时，硅片和金属层之间的界面是一致的，因此不会影响生物传感器的光学响应。
进一步地，采用本实施例中的制备方法能够得到金属层的表面粗糙度的均方根为0.2nm～1.9nm的金属层，这样能够大大提高金属层的光滑性。进一步减小FP-WA耦合模式的谐振峰线宽。而传统的直接蒸镀或者溅射的金属膜表面的粗糙度的均方根大于2nm。比如，传统的直接蒸镀或者溅射的金膜表面的粗糙度的均方根大于2nm，传统的直接蒸镀或者溅射的银膜表面的粗糙度的均方根大于4nm。即本实施例中提供了一种能够有效降低金属层表面粗糙度均方根的金属层的制备方法，可以将其应用到低表面粗糙度金属层的制备中。
在一个具体的示例中，在模板上形成周期性的辅助凸起201包括如下步骤：在模板表面覆盖掩膜材料；对掩膜材料进行曝光、显影处理，在模板表面形成与辅助凸起201相匹配的掩膜材料300，得到掩膜模板(掩膜模板如图3所示)；对掩膜模板进行蚀刻处理，形成辅助凸起201；去除掩膜模板上的掩膜材料。
可以理解的是，掩膜材料可以是但不限定为聚甲基丙烯酸甲酯，在实际操作过程中，在硅模板的表面旋涂一层聚甲基丙烯酸甲酯薄膜。优选地，控制聚甲基丙烯酸甲酯薄膜的厚度为850nm～950nm，进一步优选为900nm。
覆盖掩膜材料之后采用曝光、显影对掩膜材料进行处理，得到图3所示的掩膜模板。对掩膜模板进行蚀刻处理，然后去除掩膜模板上剩余的掩膜材料，得到如图4所示的具有周期性辅助凸起201的模板。得到如图4所示的模板之后，在该模板上形成金属层，得到具有如图5所示的具有金属层的模板，然后再在具有金属层的模板上形成介质层，还可以继续在介质层表面形成衬底，进而得到具有如图6所示的结构。可以理解的是，曝光、显影、蚀刻可以选用标准的电子束光刻流程。在模板上形成金属层可以采用金属沉积的方式，优选地，控制金属层的厚度为200nm～500nm。在得到具有如图5所示的具有金属层的模板之后，分离金属层和模板，可以得到表面光滑且具有周期性凹槽的金属层。
进一步地，在金属层的表面形成介质层包括如下步骤：将热固化环氧树脂或热固化环氧树脂转移到金属层的表面，然后固化成型。更进一步地，固化成型之前在介质层表面覆盖衬底以促进介质层成型。可选地，衬底为玻璃。
在一个具体的示例中，分离金属层与模板之后还包括如下步骤：对模板进行清洗处理。对模板进行清洗处理除去模板表面残余的介质层材料和金属层材料，可以实现模板的重复利用。具体地，对模板进行清洗处理包括如下步骤：对模板依次采用丙酮、碘/碘化钾混合溶液以及乙醇进行清洗处理。进一步地，碘/碘化钾混合溶液中碘、碘化钾以及水的质量比为3:(8～12):(135～145)。更进一步地，碘/碘化钾混合溶液中碘、碘化钾以及水的质量比为3:10:140。
本发明还有一实施例提供了一种上述生物传感器在目标物感兴趣参数检测中的应用。具体地，该应用包括如下步骤：
将入射光沿垂直于金属凹槽的槽底的方向入射到金属层的表面，测量反射光的初始光学参数；
在金属层表面分别滴加不同已知感兴趣参数的目标物溶液，并测量该溶液对应的反射光的标准光学参数；
分别计算各不同已知感兴趣参数的溶液对应的标准光学参数与初始光学参数的差值，并基于该差值与对应的已知感兴趣参数获取光学参数随溶液感兴趣参数的变化关系；
在金属层表面滴加待测溶液，测试待测溶液对应的反射光的样品光学参数，并计算该样品光学参数与初始光学参数的差值，进而根据该差值与变化关系获取待测溶液的感兴趣参数。
进一步地，本发明还有一实施例提供了一种上述生物传感器以非疾病诊断目的在目标物感兴趣参数检测中的应用。具体地，该应用包括如下步骤：
将入射光沿垂直于金属凹槽的槽底的方向入射到金属层的表面，测量反射光的初始光学参数；
在金属层表面分别滴加不同已知感兴趣参数的目标物溶液，并测量该溶液对应的反射光的标准光学参数；
分别计算各不同已知感兴趣参数的溶液对应的标准光学参数与初始光学参数的差值，并基于该差值与对应的已知感兴趣参数获取光学参数随溶液感兴趣参数的变化关系；
在金属层表面滴加待测溶液，测试待测溶液对应的反射光的样品光学参数，并计算该样品光学参数与初始光学参数的差值，进而根据该差值与变化关系获取待测溶液的感兴趣参数。
更具体地，目标物为盐、有机溶剂、抗原、抗体、DNA或RNA。感兴趣参数可以是浓度或折射率等能够通过光学参数反映的参数。
在一个具体的示例中，上述生物传感器以非疾病诊断目的在生物体目标物浓度检测中的应用。具体地，该应用包括如下步骤：
将入射光沿垂直于金属凹槽的槽底的方向入射到金属层的表面，测量反射光的初始光学参数；
在金属层表面分别滴加不同已知浓度的生物体目标物溶液，并测量不同已知浓度的溶液对应的反射光的标准光学参数；
分别计算各不同已知浓度的溶液对应的标准光学参数与初始光学参数的差值，并基于该差值与对应的浓度获取光学参数随浓度的变化关系；
在金属层表面滴加待测溶液，测试待测溶液对应的反射光的光学参数，并计算该光学参数与初始光学参数的差值，进而根据该差值与变化曲线获取待测溶液的浓度。
进一步地，生物体目标物为抗原、抗体、DNA或RNA。
可以理解的是，光学参数为谐振波长、反射率以及反射光强中的至少一种。其中，谐振波长为生物传感器的反射谷最低点所在的波长。反射率是指生物传感器反射光强和银镜(100％反射校准)反射光强之比。还可以理解的是，在计算光学参数之间的差值时，计算同一种光学参数之间的差值。
作为上述应用的一个具体例子，该应用为生物传感器在抗原浓度检测中的应用。具体地，该应用包括如下步骤：
在生物传感的金属层表面滴加抗体溶液，并进行抗体固定处理；
将入射光沿垂直于金属凹槽的槽底的方向入射到金属层的表面，测量反射光的初始光学参数；
在金属层表面分别滴加不同已知浓度的抗原溶液，使抗原和抗体进行特异性结合，并分别测量滴加各已知浓度的抗原溶液后对应的反射光的试验光学参数；
分别计算各不同已知浓度的抗原溶液对应的试验光学参数与初始光学参数的差值，并基于该差值与对应的抗原溶液的浓度获取光学参数差值随抗原溶液溶度的变化曲线；
在金属层表面滴加待测抗原溶液，测试待测抗原溶液对应的反射光的光学参数，并计算该光学参数与所述初始光学参数的差值，进而根据该差值与所述变化曲线获取待测抗原溶液的抗原浓度。
在一个具体的示例中，抗体固定包括如下步骤：滴加抗体溶液之后在37℃下孵化，然后依次用磷酸盐缓冲液和去离子水清洗3次，并用氮气吹干。使抗原和抗体进行特异性结合包括如下步骤：滴加抗原溶液之后在37℃下孵化，然后依次用磷酸盐缓冲液和去离子水清洗3次，并用氮气吹干。
在另一个具体的示例中，在生物传感的金属层表面滴加抗体溶液之前还包括如下步骤：对金属层的表面进行羧基化处理，然后进行羧基活化处理。具体地，羧基化处理包括如下步骤：将金属层与巯基丙酸的磷酸盐缓冲液溶液接触，然后依次用磷酸盐缓冲液和去离子水清洗3次，并用氮气吹干。羧基活化处理包括如下步骤将金属层与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的混合溶液接触，然后依次用磷酸盐缓冲液和去离子水清洗3次，并用氮气吹干。EDC与NHS的摩尔比为4:1。
可以理解的是，对金属层的表面进行羧基化处理之前还包括如下步骤：对金属层的表面进行亲水化处理。可选地，亲水化处理包括对金属层进行等离子蚀刻的步骤。
可以理解的是，将入射光垂直照射到金属层的表面之前还包括如下步骤：对进行抗体固定处理之后的金属层的表面进行自由羧基封闭处理。具体地，自由羧基封闭处理包括如下步骤：将金属层与牛血清蛋白(BSA)溶液接触，然后依次用磷酸盐缓冲液和去离子水清洗3次，并用氮气吹干。
本发明还有一实施例提供了一种上述生物传感器在测量溶液折射率的应用。具体地，该应用包括如下步骤：
将入射光沿垂直于金属凹槽的槽底的方向入射到金属层的表面，测量反射光的初始光学参数；
在金属层表面分别滴加不同已知折射率的溶液，并测量不同已知折射率溶液对应的反射光的标准光学参数；
分别计算各不同已知折射率溶液对应的标准光学参数与初始光学参数的差值，并基于该差值与对应的折射率获取光学参数随折射率的变化关系；
在金属层表面滴加待测溶液，测试待测溶液对应的反射光的光学参数，并计算该光学参数与初始光学参数的差值，进而根据该差值与变化关系获取待测溶液的折射率。
优选地，多个介质凹槽呈多行多列分布，各行相互平行，各列相互平行，且各行与各列相互垂直；入射光的偏振方向与行方向垂直，或者入射光的偏振方向与列方向垂直。比如，当金属凹槽为如图20中(b)所示的二维阵列分布时，入射光的偏振方向与行方向垂直，或者入射光的偏振方向与列方向垂直。
进一步地，各行的介质凹槽相连通以形成宽度均匀的连通凹槽；或者，各列的介质凹槽相连通以形成宽度均匀的连通凹槽；入射光的偏振方向与连通凹槽的延伸方向垂直。比如，当金属凹槽为如图20中(a)所示的一维阵列分布时，入射光的偏振方向与金属凹槽的延伸方向垂直。
以下为具体实施例。
实施例1
本实施例中生物传感器的金属凹槽为如图20中(a)所示的一维阵列分布。
本实施例中生物传感器的制备方法包括如下步骤：
S101：在硅片上旋涂一层聚甲基丙烯酸甲酯薄膜。控制聚甲基丙烯酸甲酯薄膜的厚度为900nm。
S102：对聚甲基丙烯酸甲酯薄膜进行电子束曝光和显影，使得聚甲基丙烯酸甲酯薄膜具有光栅结构，得到掩膜硅片。其中，光栅周期是700nm，光栅条宽度是350nm。
S103：以聚甲基丙烯酸甲酯光栅结构作为掩模，对掩膜硅片进行反应离子束蚀刻，在硅片上形成辅助凸起，相邻的两个辅助凸起之间表现为凹槽结构，其中，凹槽的槽口宽度和槽底宽度分别为450nm和260nm，凹槽深度为350nm，阵列周期为700nm。
S104：用氧等离子蚀刻S103中得到的硅片，清除掉残余的聚甲基丙烯酸甲酯，形成具有辅助凸起的硅模板。
S105：利用磁控溅射仪在S104得到的硅模板上沉积垂直厚度为200nm的金，得到金层。其中，溅射电流为35mA，时间为500s。
S106：在金层上滴液态的紫外固化环氧树脂(型号为NOA61，Norland公司)，用干净的载玻片盖在环氧树脂上，并向下压紧，使得载玻片和硅片之间的环氧树脂层厚度均匀，并覆盖满整个金层区域。所用载玻片的尺寸大于硅模板的尺寸。然后，用紫外灯从载玻片一端照射环氧树脂，使其固化。紫外灯的功率和固化时间分别为48W和20分钟。
S107：用干净的小刀划开金层和硅模板的界面，使两者分离，形成金层表面光滑、具有周期性金凹槽、金凹槽呈一维阵列分布的生物传感器。该周期性金凹槽的结构参数为：周期为700nm，槽深为350nm，槽口宽度为440nm，槽底宽度为250nm，金层垂直厚度为200nm。该金层的原子力显微镜图如图10所示，由图10可知，金层的表面粗糙度的均方根为0.36nm，表明该方法能够得到超光滑的金凹槽。
S108：依次用丙酮、乙醇和碘/碘化钾水溶液去除分离之后的硅模板上残余的环氧树脂和金，得到再生的硅模板。其中碘/碘化钾水溶液的配比为碘：碘化钾：去离子水＝3：10：140。
本实施例中生物传感器具有很窄的谐振线宽，谐振线宽仅为4.7nm，具有优异的传感性能。
作为本实施例中生物传感器的一种性能验证，在本实施例中，固定w0＝440nm，w1＝250nm，a＝700nm，εd＝1(空气)，εm取自Johnson-Christy的金介电常数的实验数据，根据式(2)，画出不同阶数的FP模式的谐振波长和金凹槽深度的关系曲线，如图14中(a)中的虚线所示。根据式(1)，画出WA模式的谐振波长和金凹槽深度的关系曲线，如图14中(a)中的点划线所示。利用有限时域差分法计算出不同金凹槽深度的金层的反射谱扫描图，如图14中(a)中的背景灰度图所示，其中，不同灰度代表不同的反射率。寻找图14中(a)中两种模式色散曲线的交点，发现交点处周期性金凹槽的谐振模式的色散曲线发生反常弯曲，出现线宽极窄的反射谷。具体地，在凹槽深度为h＝350nm时，如图14中(b)所示，反射谷的强度降到0，说明达到临界耦合条件，也就是系统的辐射衰减率等于其内部衰减率。在该凹槽深度值下，极窄的谐振线宽和极大的谐振强度(即反射谷的深度，定义为谐振处光强的极大值和极小值之差)同时达到，因此是十分理想的结构参数。
本实施例中生物传感器在抗原浓度检测中的应用包括如下步骤：
S201：对金层的表面进行亲水化处理：将S107中得到的生物传感器用氧等离子体刻蚀30秒，功率为200W。
S202：对金层的表面进行羧基化处理：在室温下，将S201处理后的生物传感器浸泡在10mM的巯基丙酸的磷酸盐缓冲液中12小时，然后依次用磷酸盐缓冲液和去离子水清洗3次，并用氮气吹干。
S203：对金层的表面进行羧基活化处理：在室温下，将S202处理后的生物传感器在400mM的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和100mM的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)混合水溶液中浸泡2小时，然后依次用磷酸盐缓冲液和去离子水清洗3次，并用氮气吹干。
S204：在生物传感的金属层表面滴加抗体溶液并进行抗体固定：在S203处理后的生物传感器的金层表面滴加100μg/ml甲胎蛋白(AFP)抗体溶液，在37℃培养箱中孵化1小时，然后依次用磷酸盐缓冲液和去离子水清洗3次，并用氮气吹干。
S205：将S204处理后的生物传感器在牛血清蛋白(BSA)溶液中浸泡40分钟，然后依次用磷酸盐缓冲液和去离子水清洗3次，并用氮气吹干。
S206：采用微区光学测量系统将入射光沿垂直于金凹槽的槽底的方向入射到金属层的表面，且入射光的偏振方向与金凹槽的延伸方向垂直，记录下此时生物传感器的反射谱，如图16中(a)～(e)中的实线所示。
S207：取浓度分别为0.01ng/ml、0.1ng/ml、5ng/ml、60ng/ml和200ng/ml的甲胎蛋白(AFP)抗原溶液分别滴在5个结构参数相同的生物传感器上，在37℃培养箱中孵化1小时，然后依次用磷酸盐缓冲液和去离子水清洗3次，并用氮气吹干。
S208：采用微区光学测量系统将入射光垂直照射到S207处理后的生物传感器的金层上，入射光的入射方向与金层槽底垂直，入射光的偏振方向与入射方向垂直，记录下此时生物传感器的反射谱，如图16中(a)～(e)中的虚线所示。
S209：对比加AFP抗原前后的光谱，整理出传感器的谐振波长移动随AFP抗原浓度的变化曲线，如图17中(a)所示。同时，整理出波长为704.645nm处传感器的相对反射率改变随AFP抗原浓度的变化曲线，如图17中(b)所示。由图16和图17可知，生物传感器对AFP抗原的检测限为0.01ng/ml，线性范围为0.01ng/ml-200ng/ml。基于图17中(a)和(b)中的变化曲线，可以确定在线性范围内相同结构参数的生物传感器的谐振波长移动或相对反射率改变所对应的抗原溶液浓度。
实施例2
本实施例中验证了实施例1中制备方法过程中硅模板的重复利用性。重复实施例1中S105～S108，得到另外5个由同一硅模板制备的生物传感器，分别记为复制1(实施例1中的生物传感器)、复制2、复制3、复制4、复制5和复制6。分别用显微光谱仪测量6个生物传感器的反射谱，结果如图13所示。由图13可知，6个传感器具有几乎相同的光谱，其谐振波长的标准误差仅0.06nm，其波长为702.5nm处的反射光强的标准误差仅为0.54％，说明实施例1中的制备方法得到的生物传感器具有很好的光学响应一致性。
实施例3
本实施例中生物传感器的金属凹槽为如图20中(a)所示的一维阵列分布。本实施例中周期性金凹槽的结构参数为：周期为700nm，槽深为350nm，槽口宽度为450nm，槽底宽度为260nm，金层垂直厚度为300nm。
请参阅图12，本实施例中生物传感器的耦合模式下的半高全宽值仅为2nm，其中半高全宽值的定义为反射谷最高点与最低点光强之和的一半处对应的谱线宽度。
本实施例测量丙三醇的折射率的方法包括如下步骤：
S301：配置浓度为0％、10％、20％、30％、40％、50％和60％的丙三醇水溶液，其对应的折射率为1.33303、1.34481、1.35749、1.3707、1.38413、1.39809和1.41299。
S302：将入射光沿垂直于金凹槽的槽底的方向入射到金属层的表面，且入射光的偏振方向与金凹槽的延伸方向垂直，测量反射光的初始谐振波长。
S303：在金属层表面分别滴加S301中不同浓度的丙三醇水溶液，并测量对应的反射光的谐振波长。可以理解的是，在每次测量之后，用去离子水清洗传感器。
S304：分别计算各不同折射率溶液对应的反射光的谐振波长与初始谐振波长的差值，并基于该差值与对应的折射率获取谐振波长差值与折射率的变化曲线，如图18中(b)所示。
S305：在金属层表面滴加待测溶液，测试待测溶液对应的反射光的谐振波长，并计算该谐振波长与初始谐振波长的差值，进而根据该差值与图18中(b)所示的变化曲线获取待测溶液的折射率。在S303中还可以测量得到不同浓度的丙三醇水溶液情况下，反射光的反射率和谐振波长的关系，如图18中(a)所示。结合图18中(a)和(b)，可以计算得出生物传感器具有681nm/RIU的灵敏度(S)和高达285的波长品质因子(FOMλ)。其中S＝Δλ/Δn，Δλ为波长的改变量，Δn为折射率的改变量；FOMλ＝S/FWHM，FWHM为谐振的半高全宽。
实施例4
本实施例中对不同工作波长下的优选金凹槽尺寸进行了设计。本实施例中生物传感器的金属凹槽为如图20中(a)所示的一维阵列分布。
S401：固定金凹槽的周期为600nm，槽口宽度和槽底宽度分别为420nm和220nm，根据式(1)确定其一阶WA的谐振波长为600nm。再根据式(2)估计二阶FP模式的谐振波长在600nm附近的槽深范围为200-400nm。利用时域有限差分法模拟不同槽深(200-400nm)的金凹槽的反射谱，从中搜寻线宽最窄、反射谷最深的FP-WA耦合模式，如图19中的#1所示。
S402：重复S401，分别固定金凹槽的周期(从600nm到1500nm)，然后利用时域有限差分法分别扫描不同周期所对应的槽深范围内的反射谱，从中搜寻线宽最窄的FP-WA耦合模式。最终得到若干个不同工作波长的金纳米槽阵列的最佳结构参数，如下表所示。不同工作波长的金凹槽的反射谱如图19所示。
Figure BDA0003059975700000111
Figure BDA0003059975700000121
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容。

Claims (10)

1.一种实现FP-WA耦合模式的生物传感器，其特征在于，包括介质层和金属层；所述介质层具有多个介质凹槽，多个所述介质凹槽周期性等间距分布，所述介质凹槽在自其槽口到槽底的方向上的开口宽度逐渐减小；所述金属层设在所述介质层之上并对应各所述介质凹槽形成金属凹槽；
所述金属凹槽的周期满足式(1)：
Figure FDA0003059975690000011
所述金属凹槽的深度、所述金属凹槽的槽口宽度以及所述金属凹槽的槽底宽度满足式(2)：
Figure FDA0003059975690000012
其中，
Figure FDA0003059975690000013
a代表所述金属凹槽的周期，h代表所述金属凹槽的深度，w0代表所述金属凹槽的槽口宽度，w1代表所述金属凹槽的槽底宽度，i代表WA模式的阶数，λWA代表WA模式的谐振波长，m代表FP模式的阶数，λWG代表FP模式的谐振波长，k代表FP模式的谐振波数，
Figure FDA0003059975690000014
代表FP模式在金属凹槽的槽口和金属凹槽的槽底的反射相位之和，εd代表所述生物传感器所处环境的介电常数，εm代表所述金属层的介电常数。
2.如权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述金属凹槽的周期为600nm～1500nm，所述金属凹槽的深度为300nm～800nm，所述金属凹槽的槽口宽度为400nm～600nm，所述金属凹槽的槽底宽度为200nm～400nm。
3.如权利要求1所述的生物传感器，其特征在于，所述生物传感器的谐振线宽为3nm～9nm；和/或，
所述金属层的厚度为200nm～500nm；和/或，
所述金属层的表面粗糙度的均方根为0.2nm～1.9nm。
4.如权利要求1～3中任一项所述的生物传感器，其特征在于，多个介质凹槽呈多行多列分布，各行相互平行，各列相互平行，且各行与各列相互垂直。
5.如权利要求4所述的生物传感器，其特征在于，各行的介质凹槽相连通以形成宽度均匀的连通凹槽；或者，各列的介质凹槽相连通以形成宽度均匀的连通凹槽。
6.如权利要求1～5中任一项所述的生物传感器的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
在模板上形成周期性等间距分布的辅助凸起；
在所述模板的表面形成金属层，所述金属层对应各所述辅助凸起形成所述金属凹槽；
在所述金属层之上形成所述介质层；
分离所述金属层与所述模板。
7.如权利要求1～5中任一项所述的生物传感器以非疾病诊断目的在目标物感兴趣参数检测中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，包括如下步骤：
将入射光沿垂直于金属凹槽的槽底的方向入射到金属层的表面，测量反射光的初始光学参数；
在金属层表面分别滴加不同已知感兴趣参数的目标物溶液，并测量该溶液对应的反射光的标准光学参数；
分别计算各不同已知感兴趣参数的溶液对应的标准光学参数与所述初始光学参数的差值，并基于该差值与对应的已知感兴趣参数获取光学参数随溶液感兴趣参数的变化关系；
在金属层表面滴加待测溶液，测试所述待测溶液对应的反射光的样品光学参数，并计算该样品光学参数与所述初始光学参数的差值，进而根据该差值与所述变化关系获取所述待测溶液的感兴趣参数。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，多个介质凹槽呈多行多列分布，各行相互平行，各列相互平行，且各行与各列相互垂直；所述入射光的偏振方向与行方向垂直，或者所述入射光的偏振方向与列方向垂直。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，各行的介质凹槽相连通以形成宽度均匀的连通凹槽；或者，各列的介质凹槽相连通以形成宽度均匀的连通凹槽；所述入射光的偏振方向与所述连通凹槽的延伸方向垂直。
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