CN113425854A - 一种茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒及制备方法、应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药制备和应用技术领域，提供了一种茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒及制备方法、应用，肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒是将抗肿瘤药物载入羧基化介孔二氧化硅纳米粒，然后通过茴香酸和聚乙烯亚胺进行修饰形成的；其制备方法包括如下：S1、制备羧基化的介孔二氧化硅；S2、分离获得载有抗肿瘤药物的羧基化介孔二氧化硅纳米粒；S3、分离获得载有抗肿瘤药物的被聚乙烯亚胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒；S4、分离获得茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向载药介孔二氧化硅纳米粒。本发明的茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向纳米粒的制备方法简单；且具有高载药量、生物相容性以及生物可降解性。

Description

一种茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米 粒及制备方法、应用
技术领域
本发明属于医药制备和应用技术领域，具体涉及一种茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒及制备方法、应用。
背景技术
癌症是世界上致死率最高的疾病之一，是威胁人类生命健康的头号杀手。治疗癌症的常规方法有化疗、手术切除和放疗。不幸的是，手术切除和放射治疗仅限于治疗局部肿瘤(实体瘤)；化疗虽然被广泛用于晚期或恶性肿瘤的全身治疗，但大多数化疗药物都对正常组织细胞有严重毒副作用，并且化疗效果受到癌细胞诱导的多药耐药性(MDR)限制。
纳米技术的发展为克服上述挑战提供了契机。纳米药物载体是一种新型的生物功能材料，是纳米技术，材料科学，化学，生物学和医学等多学科融合的产物。与游离药物相比，纳米药物载体具有许多明显的优势，例如改变药物溶解性，增加药物稳定性，增加药物在肿瘤组织中积累以及控制药物的释放等。这些优点可以显著提高药物的生物利用度，降低其对正常组织细胞的毒副作用。目前为止，多种纳米药物载体被开发出来，并被进行了各种修饰，以起到响应或靶向性释药的效果。
介孔二氧化硅(MSN)凭借其生物安全性、稳定性、良好的化学和热稳定性、较大的孔容量、均匀可调的孔径、较大的比表面积、可调的颗粒尺寸以及易于表面修饰等特性受到了广泛关注，在纳米医学研究中占据越来越重要的地位。通过对介孔二氧化硅的修饰，可以引入不同的基团，起到不同的作用。为了起到靶向治疗的作用，可以利用肿瘤细胞表面过表达的受体，在介孔二氧化硅表面修饰配体，利用受体-配体的特异性结合靶向到肿瘤细胞。
肿瘤细胞表面存在特异的Sigma受体，可特异性识别含有茴香酰胺的载体，并与之特异性结合，通过细胞内吞作用进入肿瘤细胞并释放药物。靶向配体的引入要求纳米粒子表面有可链接的基团，在纳米药物表面修饰一层聚乙烯亚胺为茴香酰胺的形成提供了大量的氨基集团，聚乙烯亚胺的分子结构如下：
Figure BDA0003160918970000021
发明内容
本发明的目的在于，针对现有克服现有技术的不足，通过一种茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒及及制备方法、应用，该茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒具有高载药量、生物相容性以及生物可降解性。
本发明的目的之一是提供一种茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒，肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒是将抗肿瘤药物载入羧基化介孔二氧化硅纳米粒，然后通过茴香酸和聚乙烯亚胺进行修饰形成的，所述介孔二氧化硅纳米粒的粒径为180～230nm。
本发明的目的之二是提供上述茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
S1、在氢氧化钠溶液中制备羧基化的介孔二氧化硅，干燥得羧基化介孔二氧化硅粉末；
S2、将羧基化介孔二氧化硅和抗肿瘤药物溶于溶剂中，反应至完全，分离获得载有抗肿瘤药物的羧基化介孔二氧化硅纳米粒；
S3、将S2中获得的载抗肿瘤药物羧基化介孔二氧化硅纳米粒加入溶液中，并加入聚乙烯亚胺，反应至完全，分离获得载有抗肿瘤药物的被聚乙烯亚胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒；
S4、将茴香酸通过活化剂进行活化，加入S3中获得载有抗肿瘤药物的被聚乙烯亚胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒，反应至完全后分离，获得茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向载药介孔二氧化硅纳米粒。
优选的，S2中，所述抗肿瘤药物为阿霉素、表阿霉素、紫杉醇、多烯紫杉醇、姜黄素、秋水仙素、顺铂、5-氟尿嘧啶、喜树碱、白藜芦醇或吉西他滨一种或者多种。
优选的，S2中，所述溶剂根据抗肿瘤药物溶解性不同而有所不同，其为水、缓冲盐溶液、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜的一种或多种。
优选的，S3中，所述中介孔二氧化硅与抗肿瘤药物的质量比为＝10：1～10；所述抗肿瘤药物在溶液中的浓度为1～5mg/mL。
优选的，S3中，加入所述聚乙烯亚胺后，其浓度为5～20mg/mL。
优选的，S4中，所述溶液为pH＝5.0的PBS缓冲溶液。
优选的，S4中，活化剂为酰胺缩合剂，所述酰胺缩合剂为EDCI/NHS、 DCC/NHS、DCC/DMAP的一种。
优选的，S4中，所述茴香酸和活化剂的当量比为1：1～2。
本发明的目的之三是提供上述茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒的应用，肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒用于制备抗肿瘤的药物或药物靶向传递载体。
本发明与现有技术相比，其有益效果在于：
本发明的茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒的制备方法简单，无污染；其聚乙烯亚胺修饰可以起到pH响应释药(质子海绵效应) 的效果，茴香酰胺可与肿瘤细胞过表达的Sigma受体结合，起到靶向给药的作用；所获得的茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒具有高载药量、生物相容性以及生物可降解性。
附图说明
图1为本发明中制备茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒的工艺流程图；
图2为本发明中制备的载阿霉素的茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒的水合粒径图；
图3为本发明中制备的载阿霉素的茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒的透射电子显微镜图谱；
图4为本发明中羧基化介孔二氧化硅纳米粒的氮气吸附/脱附曲线；
图5为本发明制备的载阿霉素的茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒的体外释药曲线；
图6为为空白载体的茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒的安全性评价结果图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
需要说明的是，本发明中所使用的专业术语只是为了描述具体实施例的目的，并不是旨在限制本发明的保护范围，除非另有特别说明，本发明以下各实施例中用到的各种原料、试剂、仪器和设备均可通过市场购买得到或者通过现有方法制备得到。
实施例1
一种茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒，包括将抗肿瘤药物载入羧基化介孔二氧化硅纳米粒，通过茴香酸和聚乙烯亚胺进行修饰形成肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒，所述介孔二氧化硅纳米粒的粒径为 221.4nm。
上述茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
S1、称取1.2g的十六烷基三甲基溴化铵CTAB加入180mL水、1.7mL浓度为2moL/LNaOH，在60℃下转速为500rpm的条件下搅拌30min，加入2mL的正硅酸乙酯和0.4mL3-三乙氧硅基丙腈，在转速为800rpm的条件下搅拌继续反应2h，静置熟化24h，分离后用超纯水洗涤，用48％硫酸溶液在90℃下搅拌回流水解氰基后分离、用超纯水洗涤，冷冻干燥加入10％酸乙醇回流去除十六烷基三甲基溴化铵CTAB，得到羧基化介孔二氧化硅粉末MSN-COOH；
S2、称取100mg羧基化介孔二氧化硅粉末MSN-COOH分散于超纯水中，加入50mg盐酸阿霉素，在转速为800rpm的条件下搅拌下反应24h，然后 11000rpm离心30min，弃上清液，用超纯水进行分散洗涤多次直到去除上清液残留，沉淀经冷冻干燥得载有药物的介孔二氧化硅纳米粒DOX@MSN-COOH；
S3、将载有药物的介孔二氧化硅纳米粒DOX@MSN-COOH以质量体积比为10mg:1mL的比例重悬于0.2M、pH为5.0的PBS缓冲液中，加入聚乙烯亚胺使浓度为10mg/mL，反应24h，11000rpm离心20min，收集沉淀，用去离子水进行分散后洗涤多次，冷冻干燥，获得载有药物的被聚乙烯亚胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒DOX@MSN-PEI；
S4、称取65mg的茴香酸于无水二氯甲烷中，加入2当量的EDCI和NHS，搅拌活化2h，加入200mg的载有药物的被聚乙烯亚胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒DOX@MSN-PEI，在转速为800rpm的条件下室温搅拌反应24h，用超纯水透析，冷冻干燥，得到茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒 DOX@MSN-PEI-AA。
如图2所示，实施例1制备的茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒DOX@MSN-PEI-AA的水合粒径为221.4nm，PDI为0.171，表明粒径分布较均匀。
实施例1所制备的羧基化介孔二氧化硅粉末MSN-COOH、载有药物的被聚乙烯亚胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒DOX@MSN-PEI、茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒DOX@MSN-PEI-AA的Zeta电位分别为-21. 1mV、+24.6mV、-8.94mV左右，表面电荷的绝对值较高，颗粒之间的排斥作用较强，因而在溶剂中可稳定分散。
如图3所示，为实施例1制备的茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒DOX@MSN-PEI-AA的透射电镜图，可以看出纳米粒呈球形，粒径分布均匀，表面分布有规则的孔道，粒径在200nm左右。
如图4所示，为羧基化介孔二氧化硅粉末MSN-COOH的氮气吸附脱附曲线图。以相对压力P/P0为横坐标，吸附量为纵坐标。通过图4可以观察到羧基化介孔二氧化硅粉末纳米粒MSN-COOH的吸附曲线和脱附曲线接近于重合，由此可以说明所制备的纳米粒的孔道规整，形态规则，且尺寸均一。吸附/脱附等温线在P/P0值为0.9左右处出现了较大突跃，这是因为颗粒间空隙所造成的毛细管凝聚，为介孔结构吸附/脱附等温线中明显的滞后环。羧基化介孔二氧化硅粉末MSN-COOH的比表面积、孔容和孔径分别为380.747m2/g、1.194cm3/g、3.416nm，为药物分子提供载入空间。
采用高效液相法测茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒DOX@MSN-PEI-AA的载药量和包封率。收集上清液，过0.22μm滤膜，用H PLC测量DOX含量。HPLC用反向C-18柱，流动相为乙腈：磷酸二氢钠溶液 (pH＝3.4)(35：65，v/v)，检测波长为233nm，流速为1mL/min，进样量为 20μL。测得茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒DOX@M SN-PEI-AA的载药量为13.6％，包封率为80.3％。
如图5所示，采用透析法研究了实施例1所制备的茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒DOX@MSN-PEI-AA在不同pH值(5.4、6. 8、7.4)的PBS中的释药行为。称取实施例1制备的茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒DOX@MSN-PEI-AA分散于超纯水中，置于预先处理好的透析袋中，封口。将透析袋放入30mL pH为5.4、6.8、7.4的PBS 释放介质中，在37℃下恒温振荡160rpm条件下进行释放试验。在一定的时间间隔，分别取样3mL，同时补充等量新鲜的不同pH值的PBS释放介质。过滤，采用HPLC法测DOX浓度，测试条件和测载药量的条件相同，计算药物累计释放率，绘制释放曲线，结果见图5。由图5可见，不同释放介质的pH值对DO X释放有显著的影响。在释放48h后，三种pH值(5.4、6.8、7.4)释放介质中的累计释放率分别为43.51％、19.13％、13.49％。因此，可得出阿霉素在正常组织中的释放速率很低。由于PEI的修饰，阿霉素的累计释放率随着pH值的降低而逐渐增加，最大释放速率达到40％以上。因此，茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒DOX@MSN-PEI-AA具有缓释性和pH敏感性，可实现阿霉素在肿瘤微环境中的释放。
溶血性实验是评价药物经静脉注射方式进入体内血液循环是否安全的重要指标，釆用溶血性实验方法来考察静脉注射空白载体茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒MSN-PEI-AA的安全性。如图6所示，空白载体茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒MSN-PEI-AA在测定浓度范围内溶血百分率均低于5％，说明茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒MSN-PEI-AA具有良好的血液相容性。
实施例2
一种茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒，包括将抗肿瘤药物载入羧基化介孔二氧化硅纳米粒，通过茴香酸和聚乙烯亚胺进行修饰形成肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒，介孔二氧化硅纳米粒的粒径为200nm。
上述茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
S1、称取1.2g的十六烷基三甲基溴化铵CTAB加入180mL水、1.7mL浓度为2moL/LNaOH，在60℃下转速为500rpm的条件下搅拌30min，加入2mL的正硅酸乙酯和0.4mL3-三乙氧硅基丙腈，在转速为800rpm的条件下搅拌继续反应2h，静置熟化24h，分离后用超纯水洗涤，用48％硫酸溶液在90℃下搅拌回流水解氰基，分离后用超纯水洗涤，冷冻干燥加10％的酸乙醇回流去除十六烷基三甲基溴化铵CTAB，得到羧基化介孔二氧化粉末MSN-COOH；
S2、称取100mg羧基化介孔二氧化硅粉末MSN-COOH分散于pH为7.4的 PBS缓冲液中，加入50mg表阿霉素，在转速为800rpm的条件下搅拌下反应24h，然后11000rpm离心30min，弃上清液，用超纯水进行分散洗涤多次直到去除上清液残留，沉淀经冷冻干燥得载有表阿霉素的介孔二氧化硅纳米粒 EPI@MSN-COOH；
S3、将载有表阿霉素的介孔二氧化硅纳米粒EPI@MSN-COOH以质量体积比为10mg:1mL的比例重悬于0.2M、pH为5.0的PBS缓冲液中，加入聚乙烯亚胺使浓度为10mg/mL，反应24h，11000rpm离心20min，收集沉淀，用去离子水进行分散后洗涤多次，冷冻干燥，获得载有表阿霉素的被聚乙烯亚胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒EPI@MSN-PEI；
S4、称取65mg的茴香酸于无水二氯甲烷中，加入2当量的EDCI和NHS，搅拌活化2h，加入200mg的载有表阿霉素的被聚乙烯亚胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒EPI@MSN-PEI，在转速为800rpm的条件下室温搅拌反应24h，用超纯水透析，冷冻干燥，得到茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒EPI@MSN-PEI-AA。
实验证明，本实施例所获得的茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒EPI@MSN-PEI-AA的表征数据与实施例1无实质性差别。
实施例3
一种茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒，包括将抗肿瘤药物载入羧基化介孔二氧化硅纳米粒，通过茴香酸和聚乙烯亚胺进行修饰形成肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒，所述介孔二氧化硅纳米粒的粒径为230nm。
上述茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
S1、称取1.2g的十六烷基三甲基溴化铵CTAB加入180mL水、1.7mL浓度为2moL/LNaOH，在60℃下转速为500rpm的条件下搅拌30min，加入2mL的正硅酸乙酯和0.4mL 3-三乙氧硅基丙腈，在转速为800rpm的条件下搅拌继续反应2h，静置熟化24h，分离后用超纯水洗涤，用48％硫酸溶液在90℃下搅拌回流水解氰基，分离，洗涤，冷冻干燥加10％的酸乙醇回流去除十六烷基三甲基溴化铵CTAB，得到羧基化介孔二氧化粉末MSN-COOH；
S2、称取100mg羧基化介孔二氧化硅粉末MSN-COOH分散于二甲基亚砜中，加入50mg紫杉醇，在转速为600rpm的条件下搅拌下反应24h，然后11000rpm 离心30min，弃上清液，用超纯水进行分散洗涤多次直到去除上清液残留，沉淀经冷冻干燥得载有紫杉醇的介孔二氧化硅纳米粒PTX@MSN-COOH；
S3、将载有紫杉醇的介孔二氧化硅纳米粒PTX@MSN-COOH以质量体积比为10mg:1mL的比例重悬于0.2M、pH为5.0的PBS缓冲液中，加入聚乙烯亚胺使浓度为10mg/mL，反应24h，11000rpm离心20min，收集沉淀，用去离子水进行分散后洗涤多次，冷冻干燥，获得载有紫杉醇的被聚乙烯亚胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒PTX@MSN-PEI；
S4、称取65mg茴香酸于无水二氯甲烷中，加入2当量的EDCI和NHS，搅拌活化2h，加入200mg的PTX@MSN-PEI，在转速为800rpm的条件下室温搅拌反应24h，用超纯水透析，冷冻干燥，得到茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒PTX@MSN-PEI-AA。
实验证明，本实施例所获得的茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒PTX@MSN-PEI-AA的表征数据与实施例1无实质性差别。
实施例4
一种茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒，包括将抗肿瘤药物载入羧基化介孔二氧化硅纳米粒，通过茴香酸和聚乙烯亚胺进行修饰形成肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒，所述介孔二氧化硅纳米粒的粒径为180nm。
上述茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
S1、称取1.2g的十六烷基三甲基溴化铵CTAB加入180mL水、1.7mL浓度为2mol/LNaOH，在60℃下在转速为500rpm的条件下搅拌30min，加入2mL 的正硅酸乙酯和0.4mL3-三乙氧硅基丙腈，在转速为800rpm的条件下搅拌继续反应2h，静置熟化24h，分离后用超纯水洗涤，用48％硫酸溶液在90℃下搅拌回流水解氰基后分离、用超纯水洗涤，冷冻干燥加10％的酸乙醇回流去除十六烷基三甲基溴化铵CTAB，得到羧基化介孔二氧化粉末MSN-COOH；
S2、称取100mg羧基化介孔二氧化硅粉末MSN-COOH分散于80％乙醇溶液中，加入20mg姜黄素，在转速为800rpm的条件下搅拌下反应24h，然后 11000rpm离心30min，弃上清液，用乙醇进行分散洗涤多次直到去除上清液残留，沉淀经冷冻干燥得载有姜黄素的介孔二氧化硅纳米粒Cur@MSN-COOH；
S3、将载有姜黄素的介孔二氧化硅纳米粒Cur@MSN-COOH以质量体积比为10mg:1mL的比例重悬于0.2M、pH为5.0的PBS缓冲液中，加入聚乙烯亚胺使浓度为10mg/mL，反应24h，11000rpm离心20min，收集沉淀，用去离子水进行分散后洗涤多次，冷冻干燥，获得载有姜黄素的被聚乙烯亚胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒Cur@MSN-PEI；
S4、称取65mg茴香酸于无水二氯甲烷中，加入2当量的EDCI和NHS，搅拌活化2h，加入200mg姜黄素的被聚乙烯亚胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒 Cur@MSN-PEI，在转速为800rpm的条件下室温搅拌反应24h，用超纯水透析，冷冻干燥，得到茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒 Cur@MSN-PEI-AA。
实验证明，本实施例所获得的茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒Cur@MSN-PEI-AA的表征数据与实施例1无实质性差别。
实施例5
一种茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒，包括将抗肿瘤药物载入羧基化介孔二氧化硅纳米粒，通过茴香酸和聚乙烯亚胺进行修饰形成肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒，所述介孔二氧化硅纳米粒的粒径为220nm。
上述茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
S1、称取1.2g的十六烷基三甲基溴化铵CTAB加入180mL水、1.7mL浓度为2moL/LNaOH，在60℃下转速为500rpm的条件下搅拌30min，加入2mL的正硅酸乙酯和0.4mL 3-三乙氧硅基丙腈，在转速为800rpm的条件下搅拌继续反应2h，静置熟化24h，分离，洗涤，用48％硫酸溶液在90℃下搅拌回流水解氰基，分离后用超纯水洗涤，冷冻干燥加10％的酸乙醇回流去除十六烷基三甲基溴化铵CTAB，得到羧基化介孔二氧化粉末MSN-COOH；
S2、称取100mg羧基化介孔二氧化硅粉末MSN-COOH分散于超纯水中，加入30mg秋水仙素，在转速为800rpm的条件下搅拌下反应24h，然后11000rpm 离心30min，弃上清液，用超纯水进行分散洗涤多次直到去除上清液残留，沉淀经冷冻干燥得载有秋水仙素的介孔二氧化硅纳米粒COL@MSN-COOH；
S3、将载有秋水仙素的介孔二氧化硅纳米粒COL@MSN-COOH以质量体积比为10mg:1mL的比例重悬于0.2M、pH为5.0的PBS缓冲液中，加入聚乙烯亚胺使浓度为10mg/mL，反应24h，11000rpm离心20min，收集沉淀，用去离子水进行分散后洗涤多次，冷冻干燥，获得载有秋水仙素的被聚乙烯亚胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒COL@MSN-PEI；
S4、称取65mg茴香酸于无水二氯甲烷中，加入2当量的EDCI和NHS，搅拌活化2h，加入200mgCOL@MSN-PEI，在转速为800rpm的条件下室温搅拌反应24h，用超纯水透析，冷冻干燥，得到茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒COL@MSN-PEI-AA。
实验证明，本实施例所获得的茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒COL@MSN-PEI-AA的表征数据与实施例1无实质性差别。
实施例6
一种茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒，包括将抗肿瘤药物载入羧基化介孔二氧化硅纳米粒，通过茴香酸和聚乙烯亚胺进行修饰形成肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒，所述介孔二氧化硅纳米粒的粒径为210nm。
上述茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
S1称取1.2g的十六烷基三甲基溴化铵CTAB加入180mL水、1.7mL浓度为2moL/LNaOH，在60℃下转速为500rpm的条件下搅拌30min，加入2mL的正硅酸乙酯和0.4mL 3-三乙氧硅基丙腈，在转速为800rpm的条件下搅拌继续反应2h，静置熟化24h，分离后用超纯水洗涤，用48％硫酸溶液在90℃下搅拌回流水解氰基，分离，洗涤，冷冻干燥加10％的酸乙醇回流去除十六烷基三甲基溴化铵CTAB，得到羧基化介孔二氧化粉末MSN-COOH；
S2、称取100mg羧基化介孔二氧化硅粉末MSN-COOH分散于分散于95％乙醇溶液中，加入50mg白藜芦醇，在转速为800rpm的条件下搅拌下反应24h，然后11000rpm离心30min，弃上清液，用乙醇进行分散洗涤多次直到去除上清液残留，沉淀经冷冻干燥得载有白藜芦醇的介孔二氧化硅纳米粒 Res@MSN-COOH；
S3、将载有白藜芦醇的介孔二氧化硅纳米粒Res@MSN-COOH以质量体积比为10mg:1mL的比例重悬于0.2M、pH为5.0的PBS缓冲液中，加入聚乙烯亚胺使浓度为10mg/mL，反应24h，11000rpm离心20min，收集沉淀，用去离子水进行分散后洗涤多次，冷冻干燥，获得载有白藜芦醇的被聚乙烯亚胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒Res@MSN-PEI；
S4、称取65mg茴香酸于无水二氯甲烷中，加入2当量的EDCI和NHS，搅拌活化2h，加入200mg载有白藜芦醇的被聚乙烯亚胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒Res@MSN-PEI，在转速为600rpm的条件下室温搅拌反应24h，用超纯水透析，冷冻干燥，得到茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒 Res@MSN-PEI-AA。
实验证明，本实施例所获得的茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒Res@MSN-PEI-AA的表征数据与实施例1无实质性差别。
实施例7
一种茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒，包括将S3、载入羧基化介孔二氧化硅纳米粒，通过茴香酸和聚乙烯亚胺进行修饰形成肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒，所述介孔二氧化硅纳米粒的粒径为200nm。
上述茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
S1、称取1.2g的十六烷基三甲基溴化铵CTAB加入180mL水、1.7mL浓度为2moL/LNaOH，在60℃下转速为500rpm的条件下搅拌30min，加入2mL的正硅酸乙酯和0.4mL 3-三乙氧硅基丙腈，在转速为800rpm的条件下搅拌反应2h，静置熟化24h，分离后用超纯水洗涤，用48％硫酸溶液在90℃下搅拌回流水解氰基，分离，洗涤，冷冻干燥加10％的酸乙醇回流去除十六烷基三甲基溴化铵 CTAB，得到羧基化介孔二氧化粉末MSN-COOH；
S2、称取100mg羧基化介孔二氧化硅粉末MSN-COOH分散于分散于pH为 7.4的PBS缓冲液中，加入100mg吉西他滨，在转速为800rpm的条件下搅拌下反应24h，然后11000rpm离心30min，弃上清液，用乙醇进行分散洗涤多次直到去除上清液残留，沉淀经冷冻干燥得载有吉西他滨的介孔二氧化硅纳米粒 Gem@MSN-COOH；
S3、将载有吉西他滨的介孔二氧化硅纳米粒Gem@MSN-COOH以质量体积比为10mg:1mL的比例重悬于0.2M、pH为5.0的PBS缓冲液中，加入聚乙烯亚胺使浓度为10mg/mL，反应24h，11000rpm离心20min，收集沉淀，用去离子水进行分散后洗涤多次，冷冻干燥，获得载有吉西他滨的被聚乙烯亚胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒Gem@MSN-PEI；
S4、称取65mg茴香酸于无水二氯甲烷中，加入2当量的EDCI和NHS，搅拌活化2h，加入200mg载有吉西他滨的被聚乙烯亚胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒Gem@MSN-PEI，在转速为800rpm的条件下室温搅拌反应24h，用超纯水透析，冷冻干燥，得到茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒 Gem@MSN-PEI-AA。
实验证明，本实施例所获得的茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒Gem@MSN-PEI-AA的表征数据与实施例1无实质性差别。
需要说明的是，本发明中涉及数值范围时，应理解为每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用，由于采用的步骤方法与实施例相同，为了防止赘述，本发明描述了优选的实施例。尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例做出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.一种茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒，其特征在于，所述肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒是将药抗肿瘤药物载入羧基化介孔二氧化硅纳米粒，然后通过茴香酸和聚乙烯亚胺进行修饰形成的，所述介孔二氧化硅纳米粒的粒径为180～230nm。
2.一种权利要求1所述的茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、在氢氧化钠溶液中制备羧基化的介孔二氧化硅，干燥，得羧基化介孔二氧化硅粉末；
S2、将羧基化介孔二氧化硅和抗肿瘤药物溶于溶剂中，反应至完全，分离获得载有抗肿瘤药物的羧基化介孔二氧化硅纳米粒；
S3、将S2中获得的载抗肿瘤药物羧基化介孔二氧化硅纳米粒加入溶液中，并加入聚乙烯亚胺，反应至完全，分离获得载有抗肿瘤药物的被聚乙烯亚胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒；
S4、将茴香酸通过活化剂进行活化，加入S3中获得载有抗肿瘤药物的被聚乙烯亚胺包裹的介孔二氧化硅纳米粒，反应至完全后分离，获得茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向载药介孔二氧化硅纳米粒。
3.根据权利要求2所述的一种茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，其特征在于，S2中，所述抗肿瘤药物为阿霉素、表阿霉素、紫杉醇、多烯紫杉醇、姜黄素、秋水仙素、顺铂、5-氟尿嘧啶、喜树碱、白藜芦醇或吉西他滨一种或者多种。
4.根据权利要求3所述的一种茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，其特征在于，S2中，所述溶剂根据抗肿瘤药物溶解性不同而有所不同，其为水、缓冲盐溶液、甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的一种茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，其特征在于，S3中，所述中介孔二氧化硅与抗肿瘤药物的质量比为10：1～10；所述抗肿瘤药物在溶液中的浓度为1～5mg/mL。
6.根据权利要求5所述的一种茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，其特征在于，S3中，加入所述聚乙烯亚胺后，其浓度为5～20mg/mL。
7.根据权利要求6所述的一种茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，其特征在于，S4中，所述溶液为pH＝5.0的PBS缓冲溶液。
8.根据权利要求7所述的一种茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，其特征在于，S4中，活化剂为酰胺缩合剂，所述酰胺缩合剂为EDCI/NHS、DCC/NHS、DCC/DMAP的一种。
9.根据权利要求8所述的一种茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒的制备方法，其特征在于，S4中，所述茴香酸和活化剂的当量比为1：1～2。
10.一种权利要求1的所述茴香酸和聚乙烯亚胺修饰的肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒的应用，其特征在于，所述肿瘤靶向介孔二氧化硅纳米粒用于制备抗肿瘤的药物或药物靶向传递载体。
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