CN113416240A

CN113416240A - 一种用于诱导肿瘤特异性免疫响应的通用型抗原肽库及试剂盒

Info

Publication number: CN113416240A
Application number: CN202010273052.1A
Authority: CN
Inventors: 宋瑾; 张恒辉; 沈宁; 任树成; 孔雅娴
Original assignee: Beijing Zhenzhi Medical Technology Co ltd
Current assignee: Beijing Zhenzhi Medical Technology Co ltd
Priority date: 2020-04-09
Filing date: 2020-04-09
Publication date: 2021-09-21
Anticipated expiration: 2040-04-09
Also published as: CN113416240B

Abstract

本发明属于肿瘤免疫领域，具体涉及一种用于诱导肿瘤特异性免疫响应的通用型抗原肽库及试剂盒。本发明的通用型抗原肽库包括以下38个抗原肽中的一个或多个。所述38个抗原肽的氨基酸序列如下SEQ ID NO.1‑38所示。本发明同时覆盖多种在癌症患者中高频表达的肿瘤相关抗原(TAA)和肿瘤特异性抗原(TSA)，以获得最佳的免疫原性、肿瘤特异性和肿瘤克隆覆盖度，以达到最大程度地杀伤肿瘤细胞的目的。本发明涉及的通用型抗原肽库及试剂盒，可利用免疫记忆的机制，通过预先诱导和储备抗原特异性T细胞，实现预防和延迟肿瘤复发的作用。

Description

一种用于诱导肿瘤特异性免疫响应的通用型抗原肽库及试剂盒

技术领域

本发明属于肿瘤免疫领域，具体涉及一种用于诱导肿瘤特异性免疫响应的通用型抗原肽库及试剂盒。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类身体健康的难治性重大疾病，世界卫生组织(WHO)国际癌症研究机构(IARC)2019年发布最新报告称，全世界罹患癌症的人数在“迅速增长”，仅2018年一年就新增1810万病例，死亡人数高达960万。到本世纪末，癌症将成为全球头号“杀手”。原发性肝细胞癌(HCC)是一种恶性程度高、治愈率低、预后差的恶性肿瘤，其中肝细胞癌在我国属于高发性肿瘤。

近年来对于肝癌的治疗手段主要有外科手术治疗、化学药物治疗、放射治疗等。其中外科手术治疗占主导地位，由于我国肝癌患者多合并严重的肝硬化，且易肝内播散和远处转移，使手术切除受到很大限制。而且这些治疗模式基本上都是基于直接杀伤肝癌细胞，对正常细胞和免疫系统均有破坏和抑制作用。

随分子免疫学和细胞生物学的飞速发展，以基因治疗和免疫治疗为两大支柱的生物治疗技术成为了肿瘤治疗的新型模式。其中肿瘤免疫治疗越来越受到国际生物医学界的重视，并且在基础研究和临床应用方面均获得了大量的突破性成果，而肿瘤特异性免疫治疗又是重中之重。肿瘤特异性免疫响应以T淋巴细胞介导的获得性免疫为主，其中最为核心的环节是T淋巴细胞对肿瘤的识别和杀伤。

肿瘤抗原通常来源于病毒蛋白、或突变导致的结构异常蛋白、或者在肿瘤中过度或异常表达的正常蛋白。肿瘤抗原不仅是识别肿瘤的重要标志物，更是潜在的治疗靶点。肿瘤抗原包括肿瘤相关抗原(TAA)和肿瘤特异性抗原(TSA)。一些肿瘤相关抗原(TAA)在正常组织中也存在，只是在肿瘤组织中高表达；而肿瘤特异性抗原(TSA)，以病毒蛋白和突变来源的结构异常蛋白为代表，仅在肿瘤组织中表达，正常组织中不表达。

很多肿瘤相关抗原(TAA)在多种肿瘤中均有表达，为肿瘤共享抗原，使它们成为用于激活T细胞免疫的第一选择。这些肿瘤抗原，无论以何种方法筛选得到，其中很多已被发现既可以诱导CD8+的杀伤性CTL应答，又可以诱导CD4+的辅助性T细胞应答，有大量研究和临床试验证实了靶向TAA抗原的免疫治疗的有效性和安全性，但其缺点在于肿瘤特异性不强。

新生抗原(Neoantigen)是来源于肿瘤细胞DNA突变的一类肿瘤特异性抗原(TSA)。由于其肿瘤特异性强、免疫原性强的特点，近年来得到广泛关注。肿瘤新生表位(neoepitope)是指肿瘤细胞中由于基因突变或者外源序列插入而编码出的新的未知蛋白质来源的表位多肽，这一类抗原表位异源性高，能够更好地被机体的免疫系统识别和攻击。基于新生抗原的个体化肿瘤疫苗能够有效激发患者的抗肿瘤免疫应答，产生显著的临床疗效。在黑色素瘤和脑胶质瘤中的最新研究显示，多位黑色素瘤和脑胶质瘤患者在接受新生抗原肽疫苗治疗后取得了完全缓解(Nature.2017，547：217-221；Nature.2017；547：222-226；Nature.2019；565：234-239；Nature.2019；565：240-245)。可见，鉴定并利用新生抗原进行免疫治疗，在肿瘤临床研究中极具科学价值和临床应用前景。但是由于其在不同肿瘤克隆间表达差异，靶向分支克隆的neoepitope往往很难实现较好的肿瘤杀伤作用。

现有技术中，对肿瘤抗原的应用主要有两类：单一抗原特异性肽和个体化的定制抗原肽库。单一抗原特异性肽(例如专利申请CN109311955A、CN104693276A、CN105349488A等)，均为针对单一肿瘤抗原，合成一个和多个表位肽，用于激活患者自体免疫细胞。由于肿瘤异质性和进化的特征，仅激活靶向单一抗原的免疫响应，无法有效杀伤肿瘤。

个体化的定制抗原肽库(例如专利申请CN107001414A、WO2018032501A1等)，首先通过对患者肿瘤组织的高深度基因测序，检测患者的肿瘤突变，再利用生物信息学分析，鉴定这些突变所对应的肿瘤新生抗原表位，针对这些表位合成多肽，用于激活患者自体免疫细胞。完成个体化定制抗原多肽的制备和使用，需要经过测序、分析、合成一系列步骤，制备周期长。不同患者抗原谱和表位谱不同，同一患者不同疾病阶段抗原谱和表位谱也不同，一套个体化定制抗原多肽，仅能覆盖一例患者一个时相的抗原谱和表位谱，通量低，成本高。

发明内容

为了解决现有肿瘤抗原应用技术中存在的问题，本发明提供一种用于诱导肿瘤特异性免疫响应的通用型抗原肽库及试剂盒。本发明涉及的通用型抗原肽库及试剂盒，可应用于体内外诱导肿瘤抗原(尤其是肝癌抗原)特异性的T细胞免疫响应，以实现对癌细胞的免疫杀伤。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的一种用于诱导肿瘤特异性免疫响应的通用型抗原肽库，包括以下38个抗原肽中的一个或两个以上：AFP、CEACAM5_1、CEACAM5_2、CEACAM5_3、CTAG1A_1、CTAG1A_2、CTAG1A_3、CTNNB1p.D32G、CTNNB1p.I35S、CTNNB1p.S45P、CTNNB1p.T41A、GPC3_1、GPC3_2、JAK1p.S703I、JAK1p.S729C、KRASp.G12D、MAGEA1、MAGEA10、MAGEA12_1、MAGEA12_2、MAGEA3、MAGEA3_1、MAGEA3_2、MAGEA3_3、MAGEA6_1、MAGEA6_2、MAGEA6_3、MAGEB2、MAGEC2、MUC1_1、MUC1_2、SSX2、SSX4_1、SSX4_2、TERT_1、TERT_2、TP53p.R249S和TP53p.V157F。

根据本发明所述的通用型抗原肽库，其中优选的，所述38个抗原肽的氨基酸序列如下表1中的SEQ ID NO.1-38所示；或者所述38个抗原肽的氨基酸序列通过氨基酸替换、缺失或者增加而与表1中SEQ ID NO.1-38所示序列分别具有90％以上相似性的序列；或者所述38个抗原肽的氨基酸序列包含表1中SEQ ID NO.1-38所示序列或者通过氨基酸替换、缺失或者增加而与表1中SEQ ID NO.1-38所示序列具有90％以上相似性的序列。

本发明的通用型抗原肽库具体信息见表1中序列：

表1通用型抗原肽库核苷酸序列

根据本发明所述的通用型抗原肽库，进一步优选地，通用型抗原肽库为肝癌的通用型抗原肽库。

本发明还提供了一种用于诱导肿瘤特异性免疫响应的通用型抗原肽库试剂盒，所述试剂盒包括上述任一的通用型抗原肽库。

试剂盒组成成分如下表：

表2试剂盒组成成分(10次)

进一步具体优选的，所述试剂盒还可以包括溶剂，全部冻干粉溶解于溶剂，制备浓度在0.1-50mg/mL的高浓度储备液，可供选择的溶剂包括但不限于：生理盐水、PBS缓冲液、超纯水、脂质体、DSMO等无细胞毒或低细胞毒性试剂。

本发明还提供了上述任一所述通用型抗原肽库在制备肿瘤预防、治疗的药物或肿瘤诊断用检测产品中的应用，尤其是制备诱导肿瘤特异性免疫响应的药品或检测产品中的应用。

本发明还提供了上述任一所述试剂盒在非疾病治疗和诊断目的诱导肿瘤特异性免疫响应中的应用。

由于肿瘤细胞是高度异质性的细胞群体，不同克隆来源的肿瘤细胞具有不同的抗原表达谱和表位谱，本发明涉及的通用型抗原肽库及试剂盒，同时覆盖多种在癌症患者(尤其是肝癌患者)中高频表达的肿瘤相关抗原(TAA)和肿瘤特异性抗原(TSA)，以获得最佳的免疫原性、肿瘤特异性和肿瘤克隆覆盖度，以达到最大程度地杀伤肿瘤细胞的目的。此外，肿瘤进化过程中，通过抗原漂移(antigen-shift)可导致免疫逃逸。本发明涉及的通用型抗原肽库及试剂盒，可利用免疫记忆的机制，通过预先诱导和储备抗原特异性T细胞，实现预防和延迟肿瘤复发的作用。

附图说明

图1为本发明的通用型抗原肽库建立与应用示意图，其中，图中A-F示意了采用Elispot对候选抗原表位肽进行评估和筛选的实验过程，具体为：A为抗体的包被；B为抗原递呈细胞和T淋巴细胞进行接种；C为后续抗原表位肽的加入；D为激活免疫应答后移除培养液；E为对免疫应答分泌的细胞因子进行显色反应；F为显色反应后拍照分析；

图2为本发明实施例1的患者抗原鉴定图；

图3为本发明实施例1的Elispot鉴定抗原肽库诱导的T细胞免疫响应结果；

图4A为本发明实施例1的流式细胞术鉴定抗原肽库诱导分化CTL的结果；

图4B为本发明实施例1的TCRseq鉴定抗原肽库诱导第1批特异性T细胞分化扩增的结果；

图4C为本发明实施例1的TCRseq鉴定抗原肽库诱导第2批特异性T细胞分化扩增的结果；

图5A为本发明实施例2的酶联免疫斑点试验(Elispot)检测分泌IFNγ因子的抗原特异性T细胞的数量；

图5B为本发明实施例2五聚体结合流式细胞术(Pentamer-FACS)检测抗原特异性CD8+T细胞的数量。

具体实施方式

本发明中所公开的实验方法、检测方法、制备方法均采用本技术领域常规的分子生物学、生物化学、染色质结构和分析、分析化学、细胞培养、重组DNA技术及相关领域的常规技术。具体可参照《分子克隆实验指南》(第四版，J.萨姆布鲁克等著)一书中所列的具体方法进行，或者按照试剂盒和产品说明书进行；下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

如图1所示，本发明的具体技术方案如下：

1.抗原谱

本发明涉及的通用型抗原肽库试剂盒中38条多肽的筛选是基于申请人建立的癌症患者(尤其是肝癌患者)肿瘤抗原库。肿瘤抗原库中包括216例(自有)+246例(公共)肝癌组织样本的基因组突变谱数据，用于neoantigen分析和筛选；以及278例(公共)+131例(自有)转录组表达谱数据，用于肿瘤相关抗原的筛选。将肝癌中常见突变位点和肿瘤相关抗原依据人群发生频率进行排名，经统计可覆盖约75％肝癌患者的突变位点和TAA分别为前15种和前20种。

2.抗原表位的(epitope)筛选

采用生物信息学的方法，对排名前15的突变位点，进行匹配HLA-A0201型的新生表位(neoepitope)预测，完成候选抗原表位的初步筛选；同时，对排名前20的TAA，在CTdatabase、IEDB等表位数据库中初步筛选匹配HLA-A02型等中国人群比例大于10％的型别的候选抗原表位。合成上述候选表位肽，采用构象Elisa法检测其与HLA-A02型、HLA-A24型等MHC-I和MHC-II的结合力；具有结合力的候选表位，进一步采用Elispot法检测其激活T细胞免疫的作用，其中能够诱导T细胞分泌IFN-γ的表位多肽，纳入通用型抗原肽库。获得的通用型抗原肽库中的38个抗原肽的氨基酸序列如SEQ ID NO.1-38所示。

3.肽库用于诱导肿瘤特异性T细胞免疫响应

上述通用型抗原肽库是多种人工合成表位多肽的混合物干粉，于溶剂中溶解后，可加入体外培养的免疫细胞中，在体外经抗原提呈细胞(APC)吞噬、加工及提呈后，激活特异性T淋巴细胞，该特异性T淋巴细胞具有识别肿瘤抗原和杀伤肿瘤细胞的作用；也可于溶剂溶解后与人注射用辅料混合后，直接注射于人体淋巴结富集处，经体内抗原提呈细胞(APC)吞噬、加工及提呈，招募和激活体内抗原特异性T淋巴细胞，诱发体内的肿瘤特异性的T细胞免疫响应。

进一步地，本发明还提供了一种用于诱导肿瘤特异性免疫响应的通用型抗原肽库的使用方法，包括以下步骤：

1.全部肽库的多肽冻干粉溶解于溶剂中，形成多肽溶液。

2.当在体外诱导肿瘤特异性免疫响应时，根据所需用量，吸取一定体积上述多肽溶液，加入细胞培养液至5倍～10倍体积，充分混匀得到工作液后，除菌过滤备用；然后，从体外免疫细胞培养体系中，移除与工作液等体积的培养液，再将除菌过滤后的工作液补加到体外免疫细胞培养体系中，体外诱导免疫响应。

3.当用于体内诱导肿瘤特异性免疫响应时，根据所需用量，吸取一定体积上述多肽溶液，除菌过滤，然后与无菌的注射用辅料混合，用于人体注射，激发机体免疫反应。

实施例1体外诱导肿瘤特异性T细胞免疫响应

使用新鲜肿瘤组织或FFPE切片鉴定个体化肿瘤抗原肽库的流程如图1所示。

使用本发明涉及的肝癌通用型抗原肽库体外诱导T细胞免疫响应的流程如下：

1.通过转录组测序方法，鉴定肝癌患者是否具有肝癌通用肽库所包含的抗原表达；

2.分离PBMC：首先采用无菌采集管，静脉采集HLA-A0201型肝癌患者外周血，利用本领域公知的梯度密度离心法分离外周血单个核细胞PBMC；

3.分离抗原递呈细胞DC细胞：分得的PBMC加入抗原递呈细胞培养液，在37℃，5％CO2孵箱中贴壁培养2-6小时，吸出未贴壁细胞，冻存待用，剩余贴壁的细胞，加入rh-IL-4和rh-GM-CSF等细胞因子，37℃，5％CO2孵箱中，扩增DC细胞5-9天；

4.DC细胞负载肽库：待上一步中DC具备典型的树突特征，并呈集落生长时，将肝癌通用型抗原肽库加入到DC细胞培养体系中(终浓度1-50μg/mL)，同时加入DC细胞成熟剂如聚肌胞注射液(终浓度0.2-0.8μg/mL)、37℃，5％CO2孵箱中过夜。

5.DC细胞提呈和激活特异性T细胞：将2.冻存的非贴壁细胞复苏后，将3.中已负载抗原肽库的DC细胞收获，与复苏的非贴壁细胞混合培养，实现DC细胞将抗原肽递呈给T淋巴细胞，识别DC递呈抗原肽的T细胞，经诱导、扩增，可进一步分化得到抗原特异的杀伤性T淋巴细胞(CTL)，具有识别和杀伤肿瘤细胞的功能。

对1例肝癌患者依上述流程于体外诱导T细胞免疫响应的结果展示如图2-4所示。

首先，通过转录组测序的方法，鉴定到1例肝癌患者肿瘤组织中包括GPC3、AFP、TERT、MAGEA1、MAGEC2的5个抗原具有较高的表达水平，具备使用本发明通用肽库的条件(见图1)。然后，体外分离患者的PBMC细胞，进行Elispot实验，检测本发明肝癌通用肽库激活淋巴细胞分泌IFNγ蛋白的情况。与单一抗原多肽相比，肝癌通用肽库能够诱导更强的免疫应答(见图3A，左侧为Elispot结果照片，右侧为Elispot结果计数统计图)。采用本发明的通用肽库，进一步使用该患者的PBMC在体外诱导和分化CTL。经体外诱导扩增后，成功地实现C1和C2两个批次CTL的制备，在肽库诱导扩增的细胞产物中CTL(CD3+CD8+)可达55-70％的比例(图4A)。对初始PBMC和细胞产物进行T细胞受体高通量测序(TCRseq)，鉴定抗原特异性T细胞的比例，可以看到经过通用肽库诱导激活，5个抗原所对应的特异性T细胞比例呈现不同程度地增加，反映了通用肽库诱导特异性免疫应答的作用(图4B-C)。

实施例2体内诱导肿瘤特异性T细胞免疫响应

使用本发明涉及的通用型抗原肽库制备成混合乳剂，用作皮下注射给药的肿瘤疫苗，混合乳剂的制备过程如下：

1.混合乳剂的制备应在每次预定给药前在无菌环境下进行。从解冻肽库干粉开始，混合乳剂的制备应在肽解冻30分钟内进行。

2.首先将肽库干粉溶于适当的溶剂中，得到0.5mg/mL的肽库溶液。

3.用一支T.B.针(结核菌素注射器)加5微米滤器吸取200微升本发明的38种抗原肽的混合溶液。

4.另取1支T.B.针吸取300微升生理盐水加至上述混合液中。

5.取1支1mL玻璃注射器吸取多肽溶液置于三通活塞的一端。注意要关闭活塞开关，避免疫苗从注射口流出。

6.另取1支玻璃注射器加5微米滤器吸取500微升ISA-51佐剂(由矿物油和单油酸盐家族的表面活性剂混和而成)，将注射器置于三通活塞的另一端。

7.同时推动两个注射器，以确保这些溶液形成乳剂(白色)。注射器活塞的往复运动约20次。混匀完成后，以注射器吸取1mL乳剂安上25-27号针头，即可进行皮内或皮下注射。

8.制备的乳剂应置于冰上保存，并在进行液滴测试合格后在制备1小时内完成注射。

对使用了上述肿瘤疫苗的肝癌患者，进行免疫应答评价(图5)：

在注射后第0、5、11、20、28、40和52周，通过酶联免疫斑点试验(Elispot)和五聚体结合流式细胞术(Pentamer-FACS)检测抗原特异性T细胞IFNγ因子的分泌(图5A)和抗原特异性CD8+T细胞的数量(图5B)，监测通用型抗原肽库激发的特异性细胞免疫学应答。抗原表达阳性的A组患者(4例，A group)在完成2个周期的治疗后抗原肽库特异性CD8⁺T细胞的应答逐渐上升。然而在整个治疗和随访过程中，与基线水平比较，抗原表达阴性的B组患者(3例，B group)始终未检测到显著的肿瘤抗原特异性CD8⁺T细胞IFN-γ分泌的产生以及肿瘤抗原特异性CD8⁺T细胞数量的增多。说明通用肽库可用作肿瘤疫苗，激活肝癌患者的免疫应答。

最后所应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制。尽管参照实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应该理解，对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，都不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

序列表

<110> 北京臻知医学科技有限责任公司

<120> 一种用于诱导肿瘤特异性免疫响应的通用型抗原肽库及试剂盒

<160> 38

<170> SIPOSequenceListing 1.0

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Met Lys Leu Asn Tyr Glu Val Met Thr Lys Leu Gly Phe Lys Val Thr

1 5 10 15

Leu Pro Pro Phe

20

<210> 35

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial

<400> 35

Ile Leu Ala Lys Phe Leu His Trp Leu

1 5

<210> 36

<211> 9

<212> PRT

<213> Artificial

<400> 36

Val Tyr Gly Phe Val Arg Ala Cys Leu

1 5

<210> 37

<211> 23

<212> PRT

<213> Artificial

<400> 37

Ser Cys Met Gly Gly Met Asn Arg Ser Pro Ile Leu Thr Ile Ile Thr

1 5 10 15

Leu Glu Asp Ser Ser Gly Asn

20

<210> 38

<211> 25

<212> PRT

<213> Artificial

<400> 38

Leu Trp Val Asp Ser Thr Pro Pro Pro Gly Thr Arg Phe Arg Ala Met

1 5 10 15

Ala Ile Tyr Lys Gln Ser Gln His Met

20 25

Claims

1.一种用于诱导肿瘤特异性免疫响应的通用型抗原肽库，其特征在于，所述通用型抗原肽库包括以下38个抗原肽中的一个或两个以上：AFP、CEACAM5_1、CEACAM5_2、CEACAM5_3、CTAG1A_1、CTAG1A_2、CTAG1A_3、CTNNB1p.D32G、CTNNB1p.I35S、CTNNB1p.S45P、CTNNB1p.T41A、GPC3_1、GPC3_2、JAK1p.S703I、JAK1p.S729C、KRASp.G12D、MAGEA1、MAGEA10、MAGEA12_1、MAGEA12_2、MAGEA3、MAGEA3_1、MAGEA3_2、MAGEA3_3、MAGEA6_1、MAGEA6_2、MAGEA6_3、MAGEB2、MAGEC2、MUC1_1、MUC1_2、SSX2、SSX4_1、SSX4_2、TERT_1、TERT_2、TP53p.R249S和TP53p.V157F。

2.根据权利要求1所述的通用型抗原肽库，其特征在于，所述38个抗原肽的氨基酸序列分别如下SEQ ID NO.1-38所示；或者所述38个抗原肽的氨基酸序列通过氨基酸替换、缺失或者增加而与如下SEQ ID NO.1-38所示序列分别具有90％以上相似性的序列；或者所述38个抗原肽的氨基酸序列包含如下SEQ ID NO.1-38所示序列或者通过氨基酸替换、缺失或者增加而与如下SEQ ID NO.1-38所示序列具有90％以上相似性的序列的序列：

抗原肽AFP的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示、抗原肽CEACAM5_1的氨基酸序列如SEQID NO.2所示、抗原肽CEACAM5_2的氨基酸序列如SEQ ID NO.3所示、抗原肽CEACAM5_3的氨基酸序列如SEQ ID NO.4所示、抗原肽CTAG1A_1的氨基酸序列如SEQ ID NO.5所示、抗原肽CTAG1A_2的氨基酸序列如SEQ ID NO.6所示、抗原肽CTAG1A_3的氨基酸序列如SEQ ID NO.7所示、抗原肽CTNNB1p.D32G的氨基酸序列如SEQ ID NO.8所示、抗原肽CTNNB1p.I35S的氨基酸序列如SEQ ID NO.9所示、抗原肽CTNNB1p.S45P的氨基酸序列如SEQ ID NO.10所示、抗原肽CTNNB1p.T41A的氨基酸序列如SEQ ID NO.11所示、抗原肽GPC3_1的氨基酸序列如SEQ IDNO.12所示、抗原肽GPC3_2的氨基酸序列如SEQ ID NO.13所示、抗原肽JAK1p.S703I的氨基酸序列如SEQ ID NO.14所示、抗原肽JAK1p.S729C的氨基酸序列如SEQ ID NO.15所示、抗原肽KRASp.G12D的氨基酸序列如SEQ ID NO.16所示、抗原肽MAGEA1的氨基酸序列如SEQ IDNO.17所示、抗原肽MAGEA10的氨基酸序列如SEQ ID NO.18所示、抗原肽MAGEA12_1的氨基酸序列如SEQ ID NO.19所示、抗原肽MAGEA12_2的氨基酸序列如SEQ ID NO.20所示、抗原肽MAGEA3的氨基酸序列如SEQ ID NO.21所示、抗原肽MAGEA3_1的氨基酸序列如SEQ ID NO.22所示、抗原肽MAGEA3_2的氨基酸序列如SEQ ID NO.23所示、抗原肽MAGEA3_3的氨基酸序列如SEQ ID NO.24所示、抗原肽MAGEA6_1的氨基酸序列如SEQ ID NO.25所示、抗原肽MAGEA6_2的氨基酸序列如SEQ ID NO.26所示、抗原肽MAGEA6_3的氨基酸序列如SEQ ID NO.27所示、抗原肽MAGEB2的氨基酸序列如SEQ ID NO.28所示、抗原肽MAGEC2的氨基酸序列如SEQ IDNO.29所示、抗原肽MUC1_1的氨基酸序列如SEQ ID NO.30所示、抗原肽MUC1_2的氨基酸序列如SEQ ID NO.31所示、抗原肽SSX2的氨基酸序列如SEQ ID NO.32所示、抗原肽SSX4_1的氨基酸序列如SEQ ID NO.33所示、抗原肽SSX4_2的氨基酸序列如SEQ ID NO.34所示、抗原肽TERT_1的氨基酸序列如SEQ ID NO.35所示、抗原肽TERT_2的氨基酸序列如SEQ ID NO.36所示、抗原肽TP53p.R249S的氨基酸序列如SEQ ID NO.37所示和抗原肽TP53p.V157F的氨基酸序列如SEQ ID NO.38所示。

3.根据权利要求1或2所述的通用型抗原肽库，其特征在于，通用型抗原肽库为肝癌的通用型抗原肽库。

4.一种用于诱导肿瘤特异性免疫响应的通用型抗原肽库试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括权利要求1-3任一所述的通用型抗原肽库。

5.根据权利要求4所述的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒还包括溶剂。

6.根据权利要求5所述的试剂盒，其特征在于，所述溶剂包括生理盐水、PBS缓冲液、超纯水、脂质体或DSMO。

7.权利要求1-3任一所述通用型抗原肽库在制备肿瘤预防、治疗的药品或检测产品中的应用。

8.权利要求4-6任一所述试剂盒在非疾病治疗和诊断目的诱导肿瘤特异性免疫响应中的应用。