CN113413492A - 3d打印植入物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物材料领域，具体涉及一种3D打印植入物及其制备方法与应用。所述植入物包含多个三维多孔结构层，所述三维多孔结构层具有凸起的多个仿生微结构，各仿生物结构之间存在孔隙；各三维多孔结构层中的孔隙相互连通。该3D打印植入物具有高的尺寸精度，用于青光眼滤过术后抗瘢痕中，其抑制滤过泡瘢痕区可以抑制纤维细胞活性而实现抑制滤过泡瘢痕化的愈合的功能；其促进愈合区可以促进成纤维细胞活性而实现促进两侧结膜瓣愈合的功能；与此同时，能够降低炎症，并且具备足够的支撑力抵抗周围组织的收缩从而持久的维持眼压和滤过泡形态。

Description

3D打印植入物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及仿生领域，具体涉及一种3D打印植入物及其制备方法与应用。
背景技术
青光眼滤过手术(Glaucoma filtering surgery，GFS)是应用最广泛的抗青光眼手术，它通过在巩膜间和结膜下制造一个新的房水流出通道达到降低眼压的目的。手术的成功需要在保持滤过泡的水密性和防止滤过区疤痕形成之间达到微妙的平衡，具体要求如下：①抑制滤过泡内组织间(巩膜床、巩膜瓣、Tenon囊)的相互愈合；②促进结膜瓣的愈合，避免滤过泡与外界直接相通。但是结膜瓣、巩膜床、巩膜瓣、Tenon囊紧密相邻，没有其他组织分隔，如何同时满足上述不同的愈合要求，是保障长期眼压控制和避免术后短期并发症的关键。
滤过泡瘢痕化的原因主要是手术过程中巩膜和虹膜切开后导致血浆蛋白渗入滤过泡周围组织，凝血级联沉淀和补体系统被激活，最终导致滤过泡周围组织间的愈合、滤泡瘢痕化和眼压升高。这一瘢痕化过程一般认为与成纤维细胞的大量增殖、细胞外基质中胶原合成与降解失衡及细胞因子的大量产生者密切相关。成纤维细胞在局部炎症反应、细胞增殖、结缔组织形成、伤口收缩和改建中均起关键作用。如何抑制成纤维细胞的活性成为青光眼手术抗瘢痕的关键一环。
目前临床主要通过化学药物和生物膜屏障两种方式来抑制成纤维细胞的活性。抗代谢化学药物(丝裂霉素C、5-氟尿嘧啶(5-FU)是一把双刃剑。它们有助于降低手术区域的组织间愈合速度及瘢痕化反应，但它们的使用同时会抑制结膜瓣的愈合，伴随一系列并发症，例如低眼压、低眼压性黄斑病变、脉络膜上腔积液、滤泡渗漏、眼内炎等问题。
羊膜植入物作为生物屏障膜的代表也用来增强和维持小梁切除术的效果，国内外已经一系列的报道已证明了其效果。但是也有一些研究指出了应用羊膜有潜在的风险，主要体现在以下几个方面：尽管先前的研究报道了羊膜有良好的抑制炎症反应的效果，但仍有一些证据显示，在羊膜移植后的组织学切片中，炎症反应增强。羊膜是同种异体组织，而植入前能够检查的传染病种类有限。羊膜无法进行灭菌处理，存在细菌感染的风险。在一项对326例羊膜抑制患者的研究表明，羊膜抑制术后的感染率(细菌培养阳性)高达3.4％。
引导组织再生(guided tissue regeneration,GTR)膜，以下简称GTR膜。GTR膜上分布有孔隙，该孔隙可以影响成纤维细胞从手术切口的一侧移动到另一侧的效率，但允许营养物质的自由交换，从而双向调整手术切口两侧组织间的愈合速度。但现有的GTR膜主要以明胶主要材料，其机械强度不高，且采用打印成型技术时，尺寸精度低，极大地限制了GTR膜的应用。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的引导组织再生膜的机械强度低、尺寸精度低的问题，提供一种3D打印植入物及其制备方法与应用，该3D打印植入物具有高的尺寸精度，用于青光眼滤过术后抗瘢痕中，其抑制滤过泡瘢痕区可以抑制纤维细胞活性而实现抑制滤过泡瘢痕化的愈合的功能；其促进愈合区可以促进成纤维细胞活性而实现促进两侧结膜瓣愈合的功能；与此同时，能够降低炎症，并且具备足够的支撑力抵抗周围组织的收缩从而持久的维持眼压和滤过泡形态。
为了实现上述目的，本发明第一方面提供一种3D打印植入物，其特征在于，所述植入物包含多个三维多孔结构层，所述三维多孔结构层具有凸起的多个仿生微结构，各仿生物结构之间存在孔隙；各三维多孔结构层中的孔隙相互连通。
本发明第二方面提供一种上述3D打印植入物的制备方法，其中，所述方法包括：
采用光固化3D打印机将可光固化可降解材料进行逐层打印，即得所述3D打印植入物。
本发明第三方面提供一种上述3D打印植入物在青光眼滤过术后抗瘢痕中的应用。
通过上述技术方案，本发明所提供的3D打印植入物及其制备方法与应用获得以下有益的效果：
本发明所提供的3D打印植入物具备两种三维结构，将其用于青光眼滤过术后抗瘢痕时，植入物所具有的两种三维结构中的一种可以促进成纤维细胞活性和结膜瓣愈合，另一种可以抑制成纤维细胞活性和滤过泡与周围组织愈合，并能够在设定的时间内完全降解；生物兼容性好，无细胞毒性；炎症反应低于羊膜。
进一步地，本发明所述的3D打印植入物具有高的力学机械性能以及尺寸稳定性，术后组织收缩时可以在巩膜瓣和结膜瓣下维持足够的房水流出空间；保证房水流出通道植入物在动物模型体内可以更持久的维持眼压和滤过泡形态。
附图说明
图1是本发明3D打印植入物的打印图纸；
图2是本发明实施例1的3D打印植入物的显微镜照片；
图3是本发明实施例1的3D打印植入物的扫描电子显微镜(SEM)照片；
图4是本发明实施例1的3D打印植入物的扫描电子显微镜(SEM)照片。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明第一方面提供一种3D打印植入物，其特征在于，所述植入物包含多个三维多孔结构层，所述三维多孔结构层具有凸起的多个仿生微结构，各仿生物结构之间存在孔隙；各三维多孔结构层中的孔隙相互连通。
本发明中，所述3D打印植入物具备三维多层孔结构层以及凸起的仿生微结构两种三维结构，将其用于青光眼滤过术后抗瘢痕时，植入物所具有的两种三维结构中的一种可以促进成纤维细胞活性和结膜瓣愈合，另一种可以抑制成纤维细胞活性和滤过泡与周围组织愈合，并能够在设定的时间内完全降解；生物兼容性好，无细胞毒性；炎症反应低于羊膜。
本发明中，所述三维多孔结构层为可光固化可降解材料制得。
进一步地，本发明提供的3D打印植入物具有高的力学机械性能、尺寸稳定性以及耐热性，术后组织收缩时可以在巩膜瓣和结膜瓣下维持足够的房水流出空间；保证房水流出通道植入物在动物模型体内可以更持久的维持眼压和滤过泡形态。
根据本发明，所述仿生微结构只要相对于结构层平面具有凸起即可，例如，所述具有凸起的仿生微结构呈柱形、椭球形、山峰形、波纹形、球形和仿鲨鱼皮中的至少一种结构。
进一步优选地，所述凸起的仿生微结构具有仿鲨鱼皮的结构。
根据本发明，所述凸起的仿生微结构的高为0.1-100μm，优选为0.1-20μm，所述凸起的仿生微结构的最大直径为0.1-100μm，优选为0.1-20μm。
根据本发明，所述孔隙的直径为0.1-10μm，优选为0.2-10μm，更优选为1-8μm，进一步优选为2-5μm。本发明的一个优选的实施方式中，所述孔隙的直径可以为0.1μm、0.5μm、1.5μm、2.5μm、3μm、3.5μm、4μm、5μm、6μm、7μm、7.7μm、8μm、8.5μm、9μm、9.5μm。
根据本发明，所述3D植入物中，不同的三维多孔结构层中的各个仿生微结构之间的孔隙的直径可以相同，也可以不相同。
优选地，不同的三维多孔结构层中的多个仿生微结构之间的孔隙的直径不相同。
根据本发明，所述三维多孔结构层的厚度为10-1000μm，优选为50-200μm，更优选为100-200μm。
本发明第二方面提供一种上述3D打印植入物的制备方法，其中，所述方法包括：
采用光固化3D打印机将可光固化可降解材料进行逐层打印，即得所述3D打印植入物。
本发明中，使用微纳尺度3D打印技术制备上述植入物。
本发明的一个具体实施方式中，所述3D打印植入物的制备方法包括：使用面投影微立体光刻(Projection Micro Litho Stereo Exposure，PuLSE)技术制作植入物，具体的：使用高精密紫外光刻投影系统，将需打印图案投影到树脂槽液面，在液面固化树脂，通过样品台的精密移动能够实现植入物的快速微立体成型。
根据本发明，所述3D打印机光源的功率为10-100mW/cm2；所述逐层打印的过程中，每层厚度为0.01-0.1mm，每层打印时间为1-15s。
优选地，所述打印机光源的功率为20-80mW/cm2，每层厚度为0.02-0.05mm，每层打印时间为6-8s。
根据本发明，所述可光固化可降解材料包括聚乳酸-丙烯酸酯共聚物。
本发明中，采用聚乳酸-丙烯酸酯共聚物作为光固化可降解材料，由于聚乳酸-丙烯酸酯共聚物中同时存在可以光固化和热固化的基团，所述光固化基团在光照下先进行固化成型，然后在加热的条件下进一步交联固化，提高体系的凝胶含量和交联度，使得树脂完全固化；在双重固化体系中树脂可以形成互穿网络结构，与单一固化体系相比，得到的固化树脂的耐热性、尺寸稳定性和力学机械性能得到明显提高，由此获得的3D打印植入体具有高的力学机械性能、尺寸稳定性以及耐热性，术后组织收缩时可以在巩膜瓣和结膜瓣下维持足够的房水流出空间；保证房水流出通道植入物在动物模型体内可以更持久的维持眼压和滤过泡形态。
本发明中，对于聚乳酸-丙烯酸酯共聚物中，聚乳酸结构单元与丙烯酸酯结构单元的含量没有特别限定，只要聚乳酸-丙烯酸酯共聚物能够在3D打印过程中，实现固化，制得3D打印植入物即可。例如，以聚乳酸-丙烯酸酯共聚物的总重量为基准，所述聚乳酸结构单元的含量为20-80wt％，优选为40-75wt％；所述丙烯酸酯结构单元的含量为80-20wt％，优选为60-25wt％。
本发明中，所述聚乳酸结构单元来自聚-L-乳酸(PLLA)、聚-D-乳酸(PDLA)和聚-DL-乳酸(PDLLA)中的至少一种。
本发明中，所述聚乳酸的重均分子量为2000-30000，优选为3000-10000。
本发明中，丙烯酸酯结构单元来自(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸酯和(甲基)丙烯酰氯中的至少一种。
本发明中，所述聚乳酸-丙烯酸酯共聚物可以市购或采用现有技术中常规的制备方法制得。
本发明中，所述光固化可降解材料还包括光引发剂和热固化剂。对于光引发剂和热固化剂的用量，可以采用本领域中的常规用量，例如，相对于100重量份聚乳酸-丙烯酸酯共聚物，所述光引发剂的用量为0.1-10份，优选为1-8份，更优选为2-5份；相对于100重量份聚乳酸-丙烯酸酯共聚物，所述热固化剂的用量0.2-9份，优选为1-8份，更优选为1.5-4份。
本发明中，所述引发剂可以为本领域中常规的光引发剂，优选地，所述引发剂选自选自自由基光引发剂、阳离子光引发剂和阴离子光引发剂或者其任意组合。
优选地，所述自由基光引发剂选自：蒽醌及其衍生物；苯乙酮；1-羟基环己基-苯基酮和2-甲基-1-(4-甲硫基)苯基-2-吗啉-1-丙酮；噻吨酮；缩酮；安息香和安息香烷基醚；偶氮化合物；二苯甲酮；二苯甲酮/叔胺类；硫杂蒽酮/叔胺类；α-羟基酮类；α-胺基酮类、酰基膦氧化物；肟酯类；及其混合物。
优选地，所述引发剂选自α-羟基酮类光引发剂，例如商品名为1173(2-羟基-2-甲基-1-苯基丙酮)、184(1-羟基-环己基苯甲酮)、2959(2-羟基-2-甲基-1-对羟乙基醚基苯基丙酮)等产品；可以是α-胺基酮类例如907(2-甲基-1-[4-甲硫基苯基]-2-吗啉基-1-丙酮)、369(2-苄基-2-二甲氨基-1-(4-吗啉苯基)-1-丁酮)等产品；还可以是酰基膦氧化物，例如商品名为TEPO(2,4,6-三甲基苯甲酰基-乙氧基-苯基氧化膦)、TPO(2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦)、819(双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)苯基氧化膦)等产品；还可以是肟酯类光引发剂，例如巴斯夫的Irgacure OXE 01及Irgacure OXE 02。
优选地，所述阳离子自由基产生剂选自三芳基锍(TAS)和二芳基碘鎓(DAI)盐、磺酸肟和重氮盐。
本发明中，所述热固化剂可以为脂肪族胺类、芳族胺类和酰胺基胺类中的至少一种。优选为三乙醇胺、乙烯基三胺、二氨基环己烷、乙二胺、二乙烯三胺、四乙烯五胺、多乙烯多胺、三甲基六亚甲基二胺、二甲胺基丙胺和二乙胺基丙胺中的至少一种。
本发明中，所述光引发剂和所述热固化剂并不局限于上述限定，也可以为本领域中其他的常规的光引发剂和热固化剂。
本发明中，所述可光固化可降解树脂组合物中还可以包括选自增韧剂、消泡剂、稳定剂、流平剂、消泡剂等中的至少一种助剂，还可以根据实际需要选择其它助剂。对于各助剂的种类以及用量，均为现有技术中的常规的种类以及用量，在此不再赘述。
本发明中，所述可光固化可降解材料在25℃时的粘度为20-65cps、优选为30-50cps，从而使该材料具有适宜3D打印头喷射的粘度，由此制得3D植入物具有高的力学机械性能、尺寸稳定性以及耐热性。
本发明第三方面提供一种上述3D打印植入物在青光眼滤过术后抗瘢痕中的应用。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下实施例中，
1、3D打印植入物的形貌以及物理机械性能。
1)3D打印植入物的表面形态和粗糙度采用3D激光测量显微镜测试以及扫描电子显微镜测试；
2)3D打印植入物的厚度、凸起的仿生物结构的高以及直径、孔隙的直径采用电子数字千分尺测试；
3)3D打印植入物的静态拉伸性能采用AGS-X通用测试仪测试；
4)3D打印植入物的动态拉伸性能采用动态机械分析仪；
2、3D打印植入物在青光眼滤过术后抗瘢痕的效果评价。
1)用半剂量肌内氯胺酮(35mg/kg)和甲苯噻嗪(5mg/kg)麻醉兔子后，测量IOP(Tono-Pen；Medtronic，FL)。术后眼压降低的百分比计算为：IOP变化(％)＝(术后IOP–术前IOP)/术前IOP*100％。滤过泡和结膜形态的改变使用Clarke JC的方法(Clarke JC,etal.IOVS 2003；44:ARVO E-Abstract 1201)。
2)用过量的氯胺酮(35mg/kg)和甲苯噻嗪(5mg/kg)各处死20％数量的兔子。由同一位眼科医生快速摘除眼球，浸入10％甲醛中固定并转移至病理科。将眼球包埋在石蜡中，用切片机切成5毫米厚的切片，经H&E染色后由病理学家在双盲的情况下进行评价(100和400放大率)。根据在每个视野中观察到的炎症细胞的平均密度，定量记录炎症。评分标准如下：(0)无、(1)轻度、(2)中度和(3)严重。
3)动态观察兔子滤过术后球结膜滤过泡生存时间、形态学及组织学改变，了解前房术后滤过泡的形成及瘢痕化进程。
选用新西兰大白兔，建立兔子球结膜滤过泡模型。分别于术后1、3、5、7、14、28d处死兔子，获得术眼结膜滤过泡组织，并在裂隙灯显微镜下动态观察滤过泡的变化。参照Kronfeld滤过泡形态及功能分型方法对滤过泡进行分型，标尺测量滤过泡的长度和宽度，观察术后不同时间滤过泡面积的变化。分别于上述时间点获取滤过区组织，采用苏木精-伊红染色动态观察术后滤过泡组织的组织病理学变化。
实施例
按照图1所示的打印图纸并按照下述方法制备3D打印植入物：使用nanoArch P130对可光固化可降解材料进行打印，打印机自带的相机用于在处理过程中对每个图层进行成像。为了除去残留的光引发剂和热固化剂，将膜浸入大量的去离子水(500mL)中1.5小时，小心地洗涤膜。每0.5小时用新鲜水替换一次水。所述可光固化可降解材料包括100份聚乳酸-丙烯酸酯、1.5份光引发剂1173和1.5份三甲基六亚甲基二胺。3D打印机的光源功率为20mW/cm2，每层厚度为0.02mm，每层打印时间为6s。
对制得的3D打印植入物的形貌以及物理机械性能进行测试，结果如表1所示。
图2所示为实施例1制得的3D打印植入物的显微镜照片；图3和图4为实施例1制得的3D打印植入物的扫描电镜照片。由图1-3可知看出，实施例1制得的植入物包含多个三维多孔结构层，所述三维多孔结构层具有凸起的多个仿生微结构，该凸起的仿生微结构具有仿鲨鱼皮的结构，各仿生物结构之间存在孔隙；各三维多孔结构层中的孔隙相互连通。
对比例1
按照实施例的方法制备3D打印植入物，不同的是：采用明胶代替可光固化可降解材料。
对比例2
按照实施例的方法制备3D打印植入物，不同的是：采用聚乳酸代替可光固化可降解材料。
表1
Figure BDA0003099145860000101
由表1可以看出，本发明提供的3D打印植入物具备两种特殊的三维结构，该并且该3D打印植入物具有高的尺寸精度。
测试例
在动物模型上对3D植入物在青光眼滤过术后抗瘢痕中的应用的效果进行评价。具体评价方法包括：
(1)动物模型的建立：选取75只白兔，在双眼均建立高眼压模型，通过肌肉内注射氯胺酮(35mg/kg)和甲苯噻嗪(5mg/kg)麻醉，盐酸奥布卡因滴眼液点眼表面麻醉，用碘伏冲洗结膜囊，经角膜缘12:00位穿刺，前房注入0.05ml质量分数0.3％卡波姆溶液制备青光眼动物模型，眼压稳定于25-35mmHg视为造模成功。所有动物均按照《ARVO眼科和视觉研究中动物的使用声明》进行处理。
(2)3D打印植入物的植入：将实施例以及对比例制得的3D打印植入物裁剪成适合手术植入的大小，在植入之前，将盘浸入0.1M磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。右眼为干预眼，左眼用作手术对照。手术采用经典的小梁切除设计，首先制作结膜皮瓣，露出巩膜，并准备一个矩形的3X4mm巩膜瓣。切除1X2mm的巩膜后进行周边虹膜切除术。用两个相对宽松的10-0尼龙缝线闭合巩膜瓣。实验组将打印的GTR膜分别放置在巩膜瓣的上、下方，并用连续的10-0尼龙缝线闭合结膜。对照组A使用羊膜放置在巩膜瓣的上下方，对照组B使用MMC但不放入任何植入物。对巩膜瓣使用正常的缝合线张力。在没有基质植入和抗代谢药物使用的情况下对左眼进行相同的手术操作。调整两只眼的术后眼压水平至接近水平。
在第3、7、14、21和28天分别对结膜愈合、眼压、滤过泡形态、手术区域炎症以及瘢痕化情况进行评价，评价结果如表2所示。
表2
Figure BDA0003099145860000111
Figure BDA0003099145860000121
由表2可知，将本发明提供的3D打印植入物用于青光眼滤过术后抗瘢痕时，能够促进纤维细胞活性和结膜瓣愈合并抑制纤维细胞活性和滤过泡与周围组织愈合，显著降低炎症反应。并且植入物在动物模型体内可以更持久的维持眼压和滤过泡形态。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种3D打印植入物，其特征在于，所述植入物包含多个三维多孔结构层，所述三维多孔结构层具有凸起的多个仿生微结构，各仿生物结构之间存在孔隙；各三维多孔结构层中的孔隙相互连通。
2.根据权利要求1所述的3D打印植入物，其中，所述凸起的仿生微结构具有柱形、椭球形、山峰形、波纹形、球形和仿鲨鱼皮中的至少一种结构；
优选地，所述凸起的仿生微结构具有仿鲨鱼皮的结构。
3.根据权利要求1或2所述的3D打印植入物，其中，所述凸起的仿生微结构的高为0.1-100μm，优选为0.2-20μm，所述凸起的仿生微结构的最大直径为0.1-100μm，优选为0.2-20μm。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的3D打印植入物，其中，所述孔隙的直径为0.1-10μm，优选为0.2-10μm，更优选为1-8μm，进一步优选为2-5μm。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的3D打印植入物，其中，所述三维多孔结构层的厚度为10-1000μm，优选为50-200μm，更优选为100-200μm。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的3D打印植入物，其中，不同的三维多孔结构层中的各个仿生微结构之间的孔隙的直径可以相同，也可以不相同；优选地，不同的三维多孔结构层中的多个仿生微结构之间的孔隙的直径不相同。
7.一种权利要求1-6中任意一项所述的3D打印植入物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
采用光固化3D打印机将可光固化可降解材料进行逐层打印，即得所述3D打印植入物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，所述3D打印机的光源功率为10-100mW/cm2；所述逐层打印的过程中，每层厚度为0.01-0.1mm，每层打印时间为1-15s；
优选地，所述3D打印机的光源功率为20-80mW/cm2，每层厚度为0.02-0.05mm，每层打印时间为6-8s。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其中，所述可光固化可降解材料包括聚乳酸-丙烯酸酯共聚物。
10.一种权利要求1-6所述的3D打印植入物在青光眼滤过术后抗瘢痕中的应用。
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