DE202020005758U1

DE202020005758U1 - Biotechnologische Hornhauttransplantate

Info

Publication number: DE202020005758U1
Application number: DE202020005758.4U
Authority: DE
Original assignee: Precise Bio 3d Ltd
Current assignee: Precise Bio 3d Ltd
Priority date: 2019-10-06
Filing date: 2020-10-06
Publication date: 2022-05-20
Anticipated expiration: 2030-10-07
Also published as: WO2021070180A1; US20230000617A1; US20230172704A1

Abstract

Ein Hornhautransplantat zur Behandlung von einem der beidem von Keratokonus und Sehbeeinträchtigungen, wobei das Hornhauttransplantat ausgewählt ist aus:
i) einem Hornhautonlay, umfassend oder überzogen durch:
mindestens ein Mitglied der Gruppe A, bestehend aus biokompatiblen synthetischen Stoffen;
mindestens ein Mitglied der Gruppe B, bestehend aus mindestens einer Art von biologischem Polymer; und
mindestens ein Mitglied der Gruppe C, bestehend aus mindestens einer Proteinart; und
ii) einem intrastromalen Hornhautlinsentransplantat, das so konfiguriert ist, dass es natürliches Hornhautstromagewebe mittels seiner optischen Eigenschaften, mechanischen Eigenschaften, Permeabilität und Wechselwirkung mit kornealen Stromazellen nachbildet; wobei mindestens ein Teil der besagten Linse umfasst oder überzogen ist durch:
mindestens ein Mitglied der Gruppe D bestehend aus transparentem vernetztem Hydrogel; oder mindestens ein Mitglied der Gruppe E bestehend aus Kollagen, Kollagenmethacrylat, rekombinantem Säugetierkollagen und Kollagen aus Säugetieren; oder mindestens ein Mitglied der Gruppe F bestehend aus Keratozyten und/oder Stammzellen und einer beliebigen Kombination davon;
und wobei besagtes Onlay gemacht ist durch:
a) Vorreifung von einem der mehreren des Folgenden: Samenstammzellen, limbale Stammzellen, Epithelzellen auf seiner vorderen Oberfläche; und dann
b) Entfernen dieser Zellen vor der Transplantation.

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft biotechnologische Hornhauttransplantate und genauer Hornhautonlays und -inlays.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Derzeitige Sehkorrekturtechniken umfassen Brillen, Kontaktlinsen und chirurgische Methoden, die das Schneiden in und/oder das Entfernen von Gewebe beinhalten, wie lasergestützte in situ Keratomileusis (LASIK) und photorefraktive Keratektomie (PRK). Chirurgische Methoden erfordern jedoch eine teilweise Entfernung des Hornhautstromas, was ein irreversibler Prozess ist und Komplikationen wie Narbenbildung und Trübung der Hornhaut, Infektionen und geblendete Sicht hervorrufen kann. Darüber hinaus können Laseroperationen schwere Fälle von Hyperopie nicht behandeln, da sie die Entfernung einer zu dicken Schicht des Hornhautstromas erfordern.
Ein anderer Ansatz zur optischen Korrektur besteht darin, dem Auge Material hinzuzufügen, indem ein permanentes Transplantat in oder auf der Hornhaut platziert wird. Ein Hornhautonlay ist eine transparente brechungskorrigierende Linse, die in der Nähe der Augenoberfläche direkt unter dem Epithel platziert wird. Die Sehkorrektur mit Onlay-Linsen kann LASIK und/oder PRK vorzuziehen sein, da sie reversibel, wiederholbar, minimalinvasiv und leicht modifizierbar ist. Ein Onlay kann als Alternative für Menschen dienen, deren Hornhaut für LASIK und/oder PRK zu dünn ist. In schweren Fällen kann ein Onlay auch mit LASIK und/oder PRK kombiniert werden.
Das Onlay ist eine dünne Linse (50 bis 150 Mikrometer dick), die auf der Bowman-Schicht der Hornhaut unter dem Epithel platziert wird. Bis zu einem gewissen Grad ähnelt das Onlay einer handelsüblichen Kontaktlinse, sollte aber keine Immunantwort erzeugen und das Wachstum eines gesunden Epithels darüber fördern.
Die Onlay-Technologie, siehe z. B. US 9,125,735 , welches hierin durch Bezug aufgenommen wird, konzentriert sich auf den Markt für Sehkorrekturen, da sie aber weniger invasiv ist als bestehende Laserbehandlungen, kann sie auch mit Kontaktlinsen und Brillenlösungen konkurrieren.
Es wurden mehrere Versuche unternommen, die Onlay-Refraktionskorrekturlösung anzugehen. Sie leiden jedoch an einem Mangel an ausreichender Permeabilität oder Degradation oder unzureichendem Epithelwachstum, induzieren obendrein eine Immunantwort, und scheiterten daher daran, eine befriedigende Lösung für die Sehkorrektur zu sein. Derzeit sind keine Hornhaut-Onlays in den USA von der FDA zugelassen.
Ein Onlay, das aus einem biokompatiblen Material gemacht ist, das sehr durchlässig ist und dennoch ausreichende Oberflächeneigenschaften aufweist, um ein stabiles und gefestigtes Wachstum und eine Befestigung des Hornhautepithels über seiner äußeren Oberfläche zu stimulieren, ist immer noch ein lang gehegtes Bedürfnis. Auch ein stabiles Onlay, das im Laufe der Zeit nicht degradiert, keine Immunantwort oder Vernarbung der Hornhaut induziert und über eine minimalchirurgische Invasivität appliziert wird, ist weiterhin erforderlich.
Keratokonus ist eine Erkrankung der Hornhaut, die meist eine Schwächung und Ausdünnung des Hornhautstromas verursacht und zu Sehstörungen führt. Sie betrifft etwa 200.000 Patienten allein in den USA. Es gibt mehrere Behandlungen für Keratokonus, darunter Kontaktlinsen für frühe Stadien der Krankheit, Methoden zur Versteifung der Hornhaut und Hornhauttransplantation für Patienten mit progressivem Keratokonus. Andere Behandlungen beinhalten die Transplantation eines synthetischen und starren ringförmigen Transplantats in das Hornhautstroma.
Hyperopie ist die refraktive Störung des menschlichen Auges, die zu der Unfähigkeit führt, sich auf nahe Objekte zu konzentrieren und daher zu Weitsichtigkeit führt. Es betrifft etwa 50% der Bevölkerung in den USA über 40 Jahre und etwa 8% der Kinder im Alter von 6 Jahren. Die Behandlungen der Hyperopie umfassen das regelmäßige Tragen von Brillen oder Kontaktlinsen oder alternativ Laseroperationen zur Sehkorrektur wie PRK, LASIK, SMILE und RLE, siehe z. B. Tran, Khai und Andrea Ryce, „Laser Refractive Surgery for Vision Correction: A Review of Clinical Effectiveness and Cost-Effectiveness“ (2018). Laser-subtraktive Behandlungen für Hyperopie sind jedoch aufgrund der begrenzten Dicke des Hornhautstromas auf Patienten mit geringen Refraktionsfehlern beschränkt, siehe Corbett, Melanie, et al., „Refractive Laser Surgery“, Corneal Topography, Springer, Cham, 2019, 235- 268.
Daher sind erschwingliche, stabile, biokompatible, leicht implantierbare und patientenspezifische Hornhauttransplantate immer noch ein lang gehegtes Bedürfnis.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die Technologie der vorliegenden Erfindung ist allgemein gerichtet auf ein Hornhauttransplantat zur Behandlung von einem der beidem von Keratokonus und Sehbeeinträchtigungen und ausgewählt aus (i) einem Onlay umfassend oder überzogen durch mindestens ein Mitglied der Gruppe A bestehend aus biokompatiblen synthetischen Stoffen; mindestens ein Mitglied der Gruppe B bestehend aus mindestens einer Art von biologischem Polymer, und optional mindestens ein Mitglied der Gruppe C bestehend aus mindestens einer Proteinart, und (ii) einem intrastromalen Hornhautlinsentransplantat, das so konfiguriert ist, dass es natürliches Hornhautstromagewebe mittels seiner optischen Eigenschaften, mechanischen Eigenschaften, Permeabilität und Wechselwirkung mit kornealen Stromazellen nachbildet; wobei mindestens ein Teil der besagten Linse umfasst oder überzogen ist durch mindestens ein Mitglied der Gruppe D bestehend aus transparentem vernetztem Hydrogel; mindestens ein Mitglied der Gruppe E bestehend aus Kollagen, Kollagenmethacrylat, rekombinantem Säugetierkollagen und Kollagen aus Säugetieren; und optional mindestens ein Mitglied der Gruppe F bestehend aus Keratozyten und/oder Stammzellen und einer beliebigen Kombination davon, wie das in der vorliegenden Erfindung offenbart und definiert ist.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren das Hornhauttransplantat wie oben definiert, wobei Kollagen der Gruppe E zur Herstellung von Hydrogelen der Gruppe D verwendet wird.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Onlay. Dieses Onlay umfasst oder ist überzogen durch mindestens ein Mitglied der Gruppe A bestehend aus biokompatiblen synthetischen Materialien, mindestens ein Mitglied der Gruppe B bestehend aus mindestens einer Art von biologischem Polymer, und optional mindestens ein Mitglied der Gruppe C, bestehend aus mindestens einer Art von Protein.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Onlay wie oben definiert, wobei die Gruppe A aus mindestens einem des Folgenden besteht: 2-(Hydroxyethyl)methacrylat (HEMA), HEA, Methylmethacrylat (MMA), Methacrylsäure (MAA), 2-Methacryl-oxyethylphosphorylcholin (MPC), Polyethylenglykol (PEG), Polycaprolacton (PCL), Polyvinylalkohol (PVA), Polyethylenglykoldiacrylat, Polyethylendiacrylamid, Polyethylenglykoldimethacrylat und jede Mischung oder Kombination davon.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Onlay wie in einem des Vorstehenden definiert, wobei die Gruppe B aus mindestens einem des Folgenden besteht: Kollagen, rekombinantes Säugetierkollagen, Kollagenmethacrylat (ColMA), Gelatine, Gelatinemethacrylat (GelMA), Elastin, Mischungen davon und Kombinationen davon.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Onlay wie in einem des Vorstehenden definiert, wobei das Onlay mit einem oder mehreren des Folgenden überzogen ist: Kollagen, Laminin, Fibronektin oder einer Kombination davon, beispielsweise ist es dadurch so konfiguriert, dass es Epithelwachstum ermöglicht.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Onlay, wie es in einem des Vorstehenden definiert ist, wobei die Onlay in einem Verfahren hergestellt wird, das besteht aus (a) Vorreifen von einem oder mehreren des Folgenden: Samenstammzellen, limbalen Stammzellen; Epithelzellen auf seiner vorderen Oberfläche, und dann (b) Entfernen der Zellen vor der Transplantation.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Onlay, wie es in einem des Vorstehenden definiert ist, wobei das Onlay in einem Verfahren gemacht ist, das aus dem Einarbeiten von einem oder mehreren des Folgenden besteht: limbalen Stammzellen und Epithelzellen, auf seiner vorderen Oberfläche.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Onlay, wie in einem des Vorstehenden definiert ist, wobei das Onlay durch eine oder mehrere Techniken gemacht ist, ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Formgebung, 3D-Druck, Laserabtragung und einer Kombination davon, beispielsweise um dadurch eine optimale und/oder patientenspezifische Sehkorrektur bereitzustellen.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Onlay wie in einem des Vorstehenden definiert, wobei das Onlay durch 3D-Druck gemacht ist, um es zur optimalen und/oder patientenspezifischen Sehkorrektur zu formen.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Onlay wie in einem des Vorstehenden definiert, wobei das Onlay in einem Verfahren gemacht ist, das aus Laserablatieren auf die erforderliche Form zur optimalen und/oder patientenspezifischen Sehkorrektur besteht.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Onlay, wie in einem des Vorstehenden definiert, wobei das Onlay submikrometer große Poren umfasst [konfiguriert, um die Durchlässigkeit gegenüber Sauerstoff, Glukose und Nährstoffen zu ermöglichen].
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Onlay wie in einem des Vorstehenden definiert, wobei das Onlay zumindest teilweise aus rekombinanten Säugetieren, z. B. menschlichem Kollagen, gemacht ist.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Onlay wie in einem des Vorstehenden definiert, wobei das Onlay dadurch gekennzeichnet ist, dass eines oder mehrere des Folgenden zutrifft: (a) das Onlay hat einen optischen Brechungsindex, der dem von natürlichem Hornhautstroma ähnlich ist, um Lichtstreuung und/oder Reflexionen zu vermeiden; b) das Onlay blockiert UV-Licht zumindest teilweise; c) das Onlay ist mit rekombinantem menschlichem Kollagen überzogen; und (d) das Onlay ist für die korrekte Orientierung durch eine Lasergravur, mechanischen Druck, pigmentierte Tinte oder eine Kombination davon markiert.
In diesem Zusammenhang wird anerkannt, dass der Brechungsindex vom spezifischen Gewicht des Hydrogels abhängt. Der hier angegebene Brechungsindex liegt sehr nahe an dem von Wasser (d. h. 1,34), während der Brechungsindex der Hornhaut zwischen 1,34 und 1,38 liegt.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Verfahren zur Behandlung von Sehbeeinträchtigungen umfassend einen Schritt der Transplantation eines Onlays wie in einem des Vorstehenden definiert.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Verfahren des Transplantierens eines Onlays wie in einem des Vorstehenden definiert.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Verfahren zur Transplantation eines Onlays, wie es in einem des Vorstehenden definiert ist, wobei mindestens eines des Folgenden zutrifft: (a) das Verfahren umfasst weiterhin einen Schritt der Formgebung des Onlays unter Verwendung eines Lasers nach dem Transplantieren; b) das Verfahren umfasst weiterhin einen Schritt der Formgebung des Onlays mit einem Laser nach dem Transplantieren und einer Reifezeit, was beispielsweise nützlich ist bei rezidivierter Sehschärfeerkrankung; und c) das Verfahren umfasst weiterhin einen Schritt der Verwendung eines Einfügewerkzeuges, beispielsweise um Schäden an der Linse und/oder der Hornhaut zu vermeiden und Hornhautepithelzellen, die nach der Transplantation im Inneren der Hornhaut vorhanden sind, zu eliminieren.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren eine Hornhautvorrichtung zur Behandlung von Sehbeeinträchtigungen umfassend ein Onlay wie in einem des Vorstehenden definiert.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein intrastromales Hornhautlinsentransplantat für eines oder beides von Keratokonusbehandlungen und Sehkorrekturen, das so konfiguriert ist, dass es natürliches Hornhautstromagewebe mittels seiner optischen Eigenschaften, mechanischen Eigenschaften, Permeabilität und Wechselwirkung mit kornealen Stromazellen nachbildet; wobei mindestens ein Teil der besagten Linse umfasst oder überzogen ist durch mindestens ein Mitglied der Gruppe D bestehend aus transparentem vernetztem Hydrogel; mindestens ein Mitglied der Gruppe E bestehend aus Kollagen, Kollagenmethacrylat, rekombinantem Säugetierkollagen und Kollagen aus Säugetieren; und optional mindestens ein Mitglied der Gruppe F bestehend aus Keratozyten und/oder Stammzellen und einer beliebigen Kombination davon.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein intrastromales Hornhautlinsentransplantat wie oben definiert, das so konfiguriert ist, dass es das natürliche Gewebe zumindest teilweise nachbildet.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein intrastromales Hornhautlinsentransplantat wie in einem des Vorstehenden definiert, wobei die Linse so konfiguriert ist, dass sie sich in das umgebende Hornhautstromagewebe integriert.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein intrastromales Hornhautlinsentransplantat wie in einem des Vorstehenden definiert, wobei die Linse konfiguriert ist, um zumindest teilweise im Auge umgestaltet und durch natürliches Gewebe in einer Weise ersetzt zu werden, dass die Umgestaltung die Linsengeometrie und/oder die optische Funktionalität nicht beeinträchtigt.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein intrastromales Hornhautlinsentransplantat wie in einem des Vorstehenden definiert, wobei die Linse zumindest teilweise aus rekombinantem Säugetierkollagen, z. B. menschlichem Kollagen, gemacht ist.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein intrastromales Hornhautlinsentransplantat wie in einem des Vorstehenden definiert, wobei die Linse mit rekombinantem menschlichem Kollagen überzogen ist.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein intrastromales Hornhautlinsentransplantat wie in einem des Vorstehenden definiert, wobei die Linse zumindest teilweise aus Säugetierkollagen gemacht ist, z. B. aus Kollagen von menschlichem Ursprung.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein intrastromales Hornhautlinsentransplantat wie in einem des Vorstehenden definiert, wobei die Linse eines oder beides von Keratozyten und/oder Stammzellen umfasst.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein intrastromales Hornhautlinsentransplantat wie in einem des Vorstehenden definiert, wobei die Linse so konfiguriert ist, dass sie auf einen bestimmten Patienten zugeschnitten ist.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein intrastromales Hornhautlinsentransplantat wie in einem des Vorstehenden definiert, wobei mindestens eines des Folgenden gilt:

(a) die Linse ist für eine sphärische Brechungskorrektur im Bereich zwischen etwa -10 Dioptrien bis etwa 15 Dioptrien konfiguriert; (b) die Linse ist durch eine nicht-sphärische Form für eine astigmatische Sehkorrektur gekennzeichnet; (c) die Linse ist durch ihre Form für eine für den Patienten maßgeschneiderte Sehkorrektur gekennzeichnet; d) die Linse hat einen optischen Brechungsindex, der dem natürlichen Hornhautstroma ähnlich ist, um Lichtstreuung und/oder Reflexionen zu vermeiden; e) die Linse hat einen Elastizitätsmodul zwischen etwa 50 kPA und etwa 13 MPa; f) die Linse hat eine Permeabilität für Glukose, Sauerstoff und Proteine, die der von natürlichem Hornhautstromagewebe vergleichbar ist, d. h. eine Permeabilität aufweist, die im Bereich von etwa 50 % bis etwa 200 % einer gesunden Hornhaut liegt; g) die Linse ist so konfiguriert, dass sie die Migration von Hornhautstromazellen wie Keratozyten in die Linse ermöglicht; und (h) die Linse blockiert UV-Licht zumindest teilweise.

Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Verfahren zur Herstellung eines intrastromalen Hornhautlinsentransplantats für eines oder beides von Keratokonus-behandlung und Sehkorrektur, welches so konfiguriert ist, dass es natürliches Hornhautstromagewebe mittels seiner optischen Eigenschaften, mechanischen Eigenschaften, Permeabilität und Wechselwirkung mit kornealen Stromazellen nachbildet; wobei das Verfahren Schritte aufweist des (a) Bereitstellens von zumindest einem Teil der Linse, so dass sie umfasst oder überzogen ist durch zumindest ein Mitglied der Gruppe D bestehend aus transparentem vernetztem Hydrogel; mindestens ein Mitglied der Gruppe E bestehend aus Kollagen, Kollagenlösung, Kollagenmethacrylat, rekombinantem Säugetierkollagen, Kollagen aus Säugetieren; und optional mindestens ein Mitglied der Gruppe F bestehend aus Keratozyten und/oder Stammzellen und einer beliebigen Kombination davon; und des (b) Verarbeitens derselben durch ein Verfahren ausgewählt aus 3D-Druck, Laserabtragung, Formung und einer beliebigen Kombination davon.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Verfahren zur Herstellung eines intrastromalen Hornhautlinsentransplantats wie oben definiert. Das Verfahren ist weiter gekennzeichnet durch den Schritt des 3D-Druckens und/oder der Formgebung einer Kollagenlösung und deren Vernetzung, um ein transparentes Hydrogel zu bilden.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Verfahren zur Herstellung eines intrastromalen Hornhautlinsentransplantats wie in einem des Vorstehenden definiert. Das Verfahren ist weiter gekennzeichnet durch den Schritt der Aufkonzentration der Kollagenlösung auf einen vordefinierten Wert in einem Bereich von etwa 1 bis etwa 15% w/v.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Verfahren zur Herstellung eines intrastromalen Hornhautlinsentransplantats wie in einem des Vorstehenden definiert. Das Verfahren ist weiter gekennzeichnet durch den Schritt der Zentrifugierung der Kollagenlösung.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Verfahren zur Herstellung eines intrastromalen Hornhautlinsentransplantats wie in einem des Vorstehenden definiert. Das Verfahren ist weiter gekennzeichnet durch den Schritt des 3D-Druckens der Kollagenlösung hin zu einer vordefinierten Form.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Verfahren zur Herstellung eines intrastromalen Hornhautlinsentransplantats wie in einem des Vorstehenden definiert. Das Verfahren ist weiter gekennzeichnet durch den Schritt der Formgebung der Kollagenlösung.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Verfahren zur Herstellung eines intrastromalen Hornhautlinsentransplantats wie in einem des Vorstehenden definiert, wobei die Vernetzung dadurch erfolgt, dass der Kollagenlösung ein Photoinitiator zugemischt und Licht darauf einwirken gelassen wird.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Verfahren zur Herstellung eines intrastromalen Hornhautlinsentransplantats wie in einem des Vorstehenden definiert, wobei die Vernetzung bereitgestellt wird durch Zumischung von N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'ethylcarbodiimid (EDC) und/oder N-Hydroxysuccinimid (NHS) zu der Kollagenlösung.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Verfahren zur Herstellung eines intrastromalen Hornhautlinsentransplantats wie in einem des Vorstehenden definiert, wobei die Vernetzung bei einer kontrollierten Temperatur und Luftfeuchtigkeit bereitgestellt wird.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Verfahren zur Herstellung eines intrastromalen Hornhautlinsentransplantats wie in einem des Vorstehenden definiert, wobei es in einer kontrollierten Gasgemischumgebung bereitgestellt wird, die von Luft verschieden ist.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Verfahren zur Herstellung eines intrastromalen Hornhautlinsentransplantats wie in einem des Vorstehenden definiert, wobei die Formgebung durch ein dazu bestimmtes Werkzeug bereitgestellt wird, das die vordefinierte Geometrie und Oberflächenrauheit aufweist.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Verfahren zur Herstellung eines intrastromalen Hornhautlinsentransplantats wie in einem des Vorstehenden definiert, wobei das Werkzeug aus einem Material gemacht ist, das aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Verbundwerkstoff, Glas, PP, PE, PET, PDMS, PTFE, FEP und einer beliebigen Kombination davon besteht.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Verfahren zur Herstellung eines intrastromalen Hornhautlinsentransplantats wie in einem des Vorstehenden definiert, wobei die Lösung bereitgestellt wird, um Hydrogel mit einem optischen Brechungsindex zu bilden, der zu dem des natürlichen Hornhautstroma ähnlich ist, und dadurch dazu konfiguriert ist, um Lichtstreuung und/oder Reflexionen zu vermeiden.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Verfahren zur Herstellung eines intrastromalen Hornhautlinsentransplantats wie in einem des Vorstehenden definiert, wobei mindestens eines des Folgenden zutrifft: (a) die Lösung ist konfiguriert, um ein Hydrogel zu bilden, das durch einen Elastizitätsmodul zwischen etwa 50 kPA und etwa 13 MPa gekennzeichnet ist; b) die Lösung ist konfiguriert, um ein Hydrogel zu bilden, das durch eine Permeabilität für Glukose, Sauerstoff und Proteine gekennzeichnet ist, die zumindest etwa 50 % der Permeabilität des natürlichen Hornhautstromagewebes ist; c) die Lösung ist konfiguriert, um ein Hydrogel zu bilden, das UV-Licht zumindest teilweise blockiert.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Verfahren zur Implementierung eines intrastromalen Hornhautlinsentransplantats wie in einem des Vorstehenden definiert.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Verfahren zur Implementierung eines intrastromalen Hornhautlinsentransplantats wie in einem des Vorstehenden definiert, wobei vor der Transplantation ein Schritt der Markierung des transparenten vernetzten Hydrogels für eine korrekte Orientierung bereitgestellt wird durch ein oder mehrere Mitglieder einer Gruppe bestehend aus einem Lasergravierer, einer mechanischen Presse, einer pigmentierten Tinte oder einer Kombination davon.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren Verfahren zur Transplantation eines intrastromalen Hornhautlinsentransplantats umfassend einen Schritt der Verwendung eines Lasersystems, einschließlich eines Excimerlasers, z. B. Dippel, Eric J., et al., „Randomized controlled study of excimer laser atherectomy for treatment of femoropopliteal in-stent restenosis: initial results from the EXCITE ISR trial (EXClmer Laser Randomized Controlled Study for Treatment of Femoropopliteal In-Stent Restenosis)“ JACC: Cardiovascular Interventions 8.1 Part A (2015): 92-101; und/oder eines Femtosekundenlasers, z. B. Soong H. K. und Malta J. B. „Femtosecond lasers in ophthalmology“ Am J Ophthalmol 2009:147:189- 197.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Verfahren zur Implementierung eines intrastromalen Hornhautlinsentransplantats wie in einem des Vorstehenden definiert, umfassend einen Schritt des Abtragens der Linse mittels eines Lasers auf Form und Größe.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Verfahren zur Implementierung eines intrastromalen Hornhautlinsentransplantats wie in einem des Vorstehenden definiert, umfassend ein Scannen der Linse durch ein OCT gleichzeitig mit dem Schritt des Abtragens und damit Ausbilden eines Rückkopplungsmechanismus mit geschlossenem Regelkreis.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Verfahren zur Implementierung eines intrastromalen Hornhautlinsentransplantats wie in einem des Vorstehenden definiert, wobei das Lasersystem Excimer- und/oder einen Femtosekundenlaser umfasst.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Verfahren der Transplantation eines intrastromalen Hornhautlinsentransplantats wie in einem des Vorstehenden definiert, umfassend einen Schritt der Verwendung eines Lasersystems umfassend einen Excimerlaser und/oder einen Femtosekundenlaser.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Verfahren der Transplantation eines intrastromalen Hornhautlinsentransplantats wie in einem des Vorstehenden definiert, wobei das Lasersystem zur Erzeugung einer Hornhauttasche verwendet wird.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Verfahren der Transplantation eines intrastromalen Hornhautlinsentransplantats wie in einem des Vorstehenden definiert, umfassend einen Schritt der Formung der intrastromalen Linse mittels eines Lasers innerhalb der Hornhaut des Patienten nach der Transplantation derselben.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Verfahren der Transplantation eines intrastromalen Hornhautlinsentransplantats wie in einem des Vorstehenden definiert, umfassend einen Schritt der Optimierung der Tiefe und der Position innerhalb der Hornhaut, welche auf der Grundlage von OCT-Scans und von Messungen der mechanischen Eigenschaften der Hornhaut optimiert wurde.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Verfahren der Transplantation eines intrastromalen Hornhautlinsentransplantats wie in einem des Vorstehenden definiert, umfassend einen Schritt der Verwendung eines Einfügewerkzeugs, um eine Beschädigung der Linse und/oder der Hornhaut zu vermeiden und Hornhautepithelzellen, die nach der Transplantation im Inneren der Hornhaut vorhanden sind, zu eliminieren.
Einige Ausführungsformen der Erfindung offenbaren ein Verfahren der Transplantation eines intrastromalen Hornhautlinsentransplantats wie in einem des Vorstehenden definiert, wobei die Transplantation der Linse vor oder nach einer Hornhautvernetzung bereitgestellt wird.
Figurenliste
Die verschiedenen Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung mögen leichter unter Bezugnahme auf die folgende detaillierte Beschreibung in Verbindung mit den beigefügten Zeichnungen verstanden werden, in denen

1 schematisch ein Hornhautonlay gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung illustriert;
2 schematisch ein intrastromales Hornhautlinsentransplantat gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung illustriert, wobei auf den derzeit verfügbaren Link https://commons.wikimedia.Org/wiki/File:Hypennetropia.svg verwiesen wird, der hierin aufgenommen wird; und
3 OCT-Scans eines Hornhautlinsentransplantats vor und nach einer Laserbearbeitung gemäß einigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung zeigt.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Es ist gemäß einigen Ausführungsformen der Erfindung, wobei die hierin offenbarte Technologie neuartige Hornhauttransplantate liefert, und genauer gesagt, biotechnologisch hergestellte Hornhautonlays und -inlays. Die Erfindung offenbart auch neuartige Hornhauttransplantatzusammensetzungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Einfügung, Transplantierungen und/oder Einfügungen in die Hornhaut, und Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung eines Patienten.
Während diese Erfindung in Bezug auf verschiedene spezifische Beispiele und Ausführungsformen beschrieben wurde, ist es zu verstehen, dass die Erfindung nicht darauf beschränkt ist und andere Ausführungsformen im Rahmen der Erfindung liegen.
Die Begriffe „Hornhauttransplantat“ und „Hornhautimplantat“ beziehen sich im Folgenden austauschbar auf ein biotechnologisch hergestelltes Konstrukt, das so konzipiert ist, dass es in ein Säugetierauge (z. B. ein menschliches Auge) implantierbar ist und Eigenschaften von zumindest einem Teil einer Hornhaut aufweist. Die Begriffe beziehen sich außerdem auf eines oder beides von Hornhautinlays und -onlays. Die Hornhauttransplantation (Keratoplastik) ist ein chirurgischer Eingriff zur Veränderung der Eigenschaften eines Teils der Hornhaut mit Hornhautgewebe von einem Spender oder einer „synthetischen“ Hornhaut oder Teilen davon.
Der Begriff „Inlay“ oder „intrastromales Hornhautlinsentransplantat“ bezieht sich austauschbar auf ein intrakorneales Inlay, z. B. eine alloplastische Linse, die an der Grenzfläche der freien Hornhautkappe und des Stromabettes oder in einer Hornhauttasche platziert ist.
Der Begriff „Onlay“ bezieht sich auf ein Hornhauttranstransplantat, nämlich eine implantierbare Linse oder einen Teil davon, das zwischen der Bowman-Membran der Hornhaut eines Auges und dem Hornhautepithel des Auges platziert ist.
Der Begriff „Transplantation“ und „Implantation“ bezieht sich austauschbar, falls relevant, auf medizinische Verfahren zum Einsetzen, Einfügen und Transplantieren eines Hornhautinlays oder eines Hornhautonlays auf oder in die Hornhaut.
Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „etwa“ in Bezug auf numerische Größen auf eine Toleranz von ±25% über den angegebenen Nennwert.
Ein erster Aspekt der Erfindung ist es, erschwingliche, stabile, biokompatible, leicht implantierbare und patientenspezifische Hornhautonlays zu offenbaren.
Es ist gemäß einigen Ausführungsformen der Erfindung, wobei das Onlay umfasst oder beschichtet ist durch mindestens ein Mitglied der Gruppe A bestehend aus biokompatiblen synthetischen Materialien, mindestens ein Mitglied der Gruppe B bestehend aus mindestens einer Art von biologischem Polymer und optional mindestens ein Mitglied der Gruppe C bestehend aus mindestens einem Proteintyp.
Es ist gemäß einigen Ausführungsformen der Erfindung, wobei die Dicken des transplantierten Elements zwischen etwa 30 und etwa 200 Mikrometer liegen. Durchmesser von ca. 7 mm. Die Brechungskorrektur reicht von ca. -15D bis ca. +20D, sphärisch oder mit Astigmatismuskorrektur. Möglicherweise mit dünnerer Peripherie. Möglicherweise mit Markierungen für die Ausrichtung der Astigmatismusachse.
Es ist gemäß noch anderen Ausführungsformen der Erfindung, wobei das Onlay aus natürlich vorkommenden Zusammensetzungen, einschließlich Polymeren, besteht. Solche Polymere sind ausgewählt aus einer Gruppe, die unter anderem aus Kollagen und/oder Kollagenmethacrylat, menschlicher, tierischer oder rekombinanter Quelle besteht, z. B. etwa 1 bis etwa 15 % w/v; Fibronektin; Elastin, Laminin und jede Kombination davon.
Es ist gemäß anderen Ausführungsformen der Erfindung, wobei biokompatible synthetische Polymere nützlich zur Verfügung gestellt werden, einschließlich Polymere, die ausgewählt sind aus einer Gruppe, die unter anderem aus 2-Hydroxylmethacrylat (HEMA); 2-Hydroxyethylacrylat (HEA); Methylmethacrylat (MMA); Methacrylsäure (MAA); Methacryloyloxyethylphosphorylcholin (MPC); Poly(ethylenglykol) (PEG) und/oder Poly(ethylenglykol)diacrylat (PEGDA) und/oder Poly(ethylenglykol)dimethacrylat (PEGDMA), mehrarmiges Poly(ethylenglykol)diacrylat; Poly(ε-Caprolacton) (PCL); Poly(vinylalkohol) (PVA); Foto-Initiator LAP; Irgacure 2959; APS-TEMED und jeder Kombination davon besteht.
Es ist gemäß anderen Ausführungsformen der Erfindung, wobei das Onlay durch folgende Parameter gekennzeichnet ist: Es ist transparent (z. B. mehr als 85% Durchlässigkeit für sichtbares Licht, weniger als 5% Schleier); Steifheit ähnlich der natürlichen Hornhaut (etwa 50 kPa bis etwa 13 MPa), um ein gesundes Wachstum der Epithelzellen zu ermöglichen; es ist durchlässig für Glukose und Proteine ähnlich wie natürliches Hornhautstroma und nicht weniger als etwa 10^-6 cm² pro Sekunde für Glukose; es ermöglicht das Wachstum von Epithelzellen auf der vorderen Oberfläche und die Bildung gesunder Epithelschichten; es umfasst einen hohen Wassergehalt; es ist nicht abbaubar oder ist langzeitstabil; es ist biokompatibel mit geringer Immunantwort, induziert keine Fibrose; und es kann mit Laserbearbeitung und/oder 3D-Druck oder Formgebung geformt werden.
Es ist gemäß anderen Ausführungsformen der Erfindung, wobei das Onlay im Wesentlichen hauptsächlich synthetisch ist, da die enzymatische Aktivität im Epithel relativ hoch ist und natürliches Hydrogel nach der Transplantation signifikant abgebaut werden würde. Es ist möglich, dass ein Onlay auf der Basis natürlicher Verbindungen vom Körper umgebaut wird und natürliches Gewebe bildet.
Um das Sehvermögen bei Patienten mit Presbyopie, Myopie, Hyperopie und Astigmatismus zu verbessern, kann ein transparentes, durchlässiges Hydrogel in die Hornhaut unterhalb der Epithelschicht transplantiert werden, um die Krümmung der Hornhaut in Ordnung zu bringen. Onlays können als permanente biokompatible Kontaktlinsen bezeichnet werden. Die Entwicklung eines Onlay-Transplantats hat zwei Hauptherausforderungen: (1) Die Oberfläche des Onlays sollte proteinbasiert sein, um ein normales Epithelwachstum darüber zu ermöglichen. Das Onlay darf jedoch nicht abbaubar sein, um eine stabile Sehkorrektur zu erzielen. Und (2) das Onlay muss für Glukose und Nährstoffe durchlässig sein, um die Epithelschicht zu ernähren. Ein gesundes Epithel ist unerlässlich, da es als Schutzbarriere wirkt, um Bakterien, Staub und andere Fremdstoffe daran zu hindern, in das Auge einzudringen.
Die hierin offenbarte Kombination zwischen natürlichen und synthetischen Polymeren wurde entwickelt, um diese Herausforderungen zu bewältigen und eine gangbare Lösung für brechungskorrigierende Onlays zu bilden. In bevorzugten Ausführungsformen umfasst das Onlay eine Hydrogelschicht und eine Beschichtungsschicht. Die Hydrogelschicht ist aus biokompatiblem synthetischem Polymer mit zusätzlichen bionachahmenden Substanzen gemacht, und die Beschichtung ist aus biologischen Proteinen gemacht, die Bindungsstellen und andere Nährstoffe und Indikatoren für die Epithelzellen darstellen.
Das Onlaylinsentransplantat kann auf die erforderliche Krümmung und Geometrie hin geformt, 3D-gedruckt oder laserabgetragen werden. In einigen Fällen sind die transplantierten Linsen speziell auf den Patienten zugeschnitten, was eine bessere Korrektur der refraktiven Erkrankung ermöglicht.
Es ist gemäß anderen Ausführungsformen der Erfindung, wobei die Herstellungsverfahren unter anderem aus folgenden Schritten bestehen: (a) Mischen von Materialien; (b) Einspritzung in die Form und/oder 3D-Druck; (c) Photo- und/oder thermische Polymerisation; (d) Auswaschen von Rückständen; (e) gegebenenfalls Laserbearbeitung; (f) gegebenenfalls Applizieren einer zusätzlichen Beschichtungsschicht, um Zellwachstum zu ermöglichen; (g) gegebenenfalls Ausbringen von Epithel- und/oder limbalen und/oder Stammzellen auf dem Onlay für eine Reifezeit (siehe unten); (h) Prüfung (Brechung, Transparenz, Homogenität usw.); und (i) Anwendung von Thrombin und/oder Fibrinogen auf der hinteren Seite.
Die Reifezeit ist hierin nützlich bereitgestellt für Samenzellen in vitro auf dem Onlay, nach dem oder statt des Beschichtungsprozess, und lässt sie auf dem Onlay reifen und Bindungsstellen und/oder ECM und/oder Kollagen für eine bessere und schnellere Epithelisierung nach der Transplantation produzieren. Nach der Reifezeit werden die Zellen entfernt, um eine Immunantwort zu minimieren, und das Onlay wird getestet und transplantiert.
Es ist gemäß anderen Ausführungsformen der Erfindung, wobei die Transplantation des Onlays nützlich bereitgestellt ist durch das folgende Verfahren: (a) Entfernen des Epithels und Freilegen der Bowman-Schicht; (b) Ausbringen von Fibrinogen und/oder Thrombin auf die Bowman-Schicht; (c) Ausrichten und Befestigen des Onlays an der Hornhaut für etwa 10 bis etwa 60 Sekunden, möglicherweise mit einem dafür vorgesehenen Werkzeug; (d) gegebenenfalls Anwendung einer schützenden Kontaktlinse zur Vorbeugung von trockenen Augen und Infektionen; und (e) möglicherweise Nachbehandlung mit Nährstoffen, Steroiden, Antibiotika und Gleitmitteln für bis zu vier Wochen.
Es ist gemäß anderen Ausführungsformen der Erfindung, wobei eine Formgebung durch eine der folgenden Techniken bereitgestellt wird: Laserbearbeitung der Linse vor der Transplantation gemäß dem OCT-Scan des Patienten; Laserbearbeitung der Linse unmittelbar nach der Transplantation; und/oder Laserbearbeitung der Linse nach einer Reifezeit (etwa 1 Tag bis etwa 12 Wochen), während der die Hornhaut ausheilt und möglicherweise ihre Geometrie verändert.
Beispielsweise und in nicht einschränkender Weise ist ein Onlay gemäß einer Ausführungsform zumindest teilweise aus einer Kombination von biokompatiblen synthetischen Materialien und biologischen Polymeren und Proteinen, wie nachstehend definiert, gemacht, so dass mindestens eines des Folgenden zutrifft: (a) Das Onlay ist aus einer Zusammensetzung gemacht ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus HEMA, HEA, MAA, MMA, MPC, PEG, PCL, PVA oder jeder Mischung oder Kombination davon, und Kollagen, ColMA, Gelatine, GelMA, Elastin oder jeder Mischung oder Kombination davon; (b) das Onlay ist mit Kollagen, Laminin oder Fibronektin beschichtet, um das Wachstum des Epithels zu ermöglichen; (c) das Onlay ist in einem Verfahren hergestellt, das aus einem Vorreifungsschritt der Ausbringung von Stammzellen; limbalen Stammzellen; Epithelzellen auf seiner vorderen Oberfläche besteht, und Entfernen der Zellen vor der Transplantation; (e) das Onlay ist in einem Verfahren hergestellt bestehend aus dem Einbau von limbalen Stammzellen und/oder Epithelzellen auf seiner vorderen Oberfläche; (f) das Onlay ist in einem Verfahren hergestellt, das aus 3D-Druck in der erforderlichen Form für eine optimale und/oder patientenspezifische Sehkorrektur besteht; (g) das Onlay ist in einem Verfahren hergestellt, das aus Laserabtragen hin zu der erforderlichen Form zur optimalen und/oder patientenspezifischen Sehkorrektur besteht; (h) nach der Transplantation wird das Onlay mit Lasersystemen auf die erforderliche Form hin für eine optimale und/oder patientenspezifische Sehkorrektur bearbeitet; (i) das Onlay umfasst Poren im Submikrometerbereich, um die Durchlässigkeit gegenüber von Glukose und Nährstoffen zu ermöglichen. Andere Ausführungsformen offenbaren ein Verfahren zur Verbesserung des Sehvermögens einer Person, umfassend einen Schritt der Transplantation eines Onlays wie in einem des Vorstehenden definiert, und eine Hornhautvorrichtung zur Verbesserung des Sehvermögens einer Person, umfassend einen Onlay, wie in einem des Vorstehenden definiert.
Als Beispiel und in einer nicht einschränkenden Weise wird ein Onlay gemacht aus einer Zusammensetzung von 10 bis 30% HEMA und 5 bis 25% HEA und 0,2 bis 2% Kollagenmethacrylat (w/v), mit 0,1 bis 1% Irgacure 2959 als Fotovernetzer.
Zur Herstellung von Onlays wurden die folgenden Methoden verwendet: (a) Materialien werden gründlich in wässriger Lösung gemischt und zur Blasenextraktion zentrifugiert; (b) Die Zusammensetzung wird dann in eine transparente Glasform eingespritzt, die dazu gestaltet ist, um ein 200 bis 300 Mikrometer dickes Hydrogel ohne optisches Vermögen zu bilden, aber einen Basiskurvenradius von 8,0 bis 10,0 hat, um zu einer vorderen Oberflächenkrümmung der Hornhaut zu passen, (c) Die Form wird dann für 5 bis 10 Minuten bei einer Bestrahlungsstärke von 5 bis 10 mW pro cm² in eine vernetzende Lichtkammer eingeführt. (d) Das erhaltene vernetzte Hydrogel wird dann für 24 bis 72 h in wässriger Lösung gewaschen, um Rückstände zu entfernen. (e) Das hierdurch gewaschene Hydrogel wird dann in einem Excimer-Lasersystem platziert und abgetragen, um eine Linse mit einem optischen Vermögen gemäß einem OCT-Scan der Augen des Patienten zu bilden. (f) Die resultierende Onlay-Linse wird von einem OCT-System gescannt, um seine optischen Eigenschaften sicherzustellen, (g) Linsen werden möglicherweise mit einem enzianviolettem chirurgischen Marker durch eine pfeilförmige und eine „S“-förmige Markierung markiert, um die Orientierung bei der Transplantation zu erleichtern. Vor der Implantation wird das Onlay für 30 bis 60 Minuten in 0,1 mg pro ml Kollagenlösung getaucht, gefolgt von mehreren sanften Wäschen.
Ein zweiter Aspekt der Erfindung besteht darin, erschwingliche, stabile, biokompatible, leicht implantierbare und patientenspezifische Hornhautinlays zu offenbaren, die auch als intrastromales Hornhautlinsentransplantat bezeichnet werden.
Es ist gemäß anderen Ausführungsformen der Erfindung, wobei das intrastromale Hornhautlinsentransplantat für eines oder beides von Keratokonus-Behandlung und Sehkorrektur nützlich bereitgestellt ist. Das intrastromale Hornhautlinsentransplantat ist so konfiguriert, dass es durch seine optischen Eigenschaften, mechanischen Eigenschaften, Permeabilität und Wechselwirkung mit Komastromazellen natürliches Hornhautstromagewebe nachbildet. In diesem intrastromalen Hornhautlinsentransplantat umfasst zumindest ein Teil der Linse oder ist zumindest ein Teil der Linse überzogen durch mindestens ein Mitglied der Gruppe D bestehend aus transparentem vernetztem Hydrogel, oder mindestens ein Mitglied der Gruppe E bestehend aus Kollagen, Kollagenmethacrylat, rekombinantem Säugetierkollagen, Kollagen aus Säugetieren, und gegebenenfalls mindestens ein Mitglied der Gruppe F bestehend aus Keratozyten und/oder Stammzellen und einer beliebigen Kombination davon.
Um das Sehvermögen bei Keratokonus- und Hyperopiepatienten zu verbessern, kann ein kollagenbasiertes Hydrogel der vorliegenden Erfindung in das Hornhautstroma transplantiert werden, das die Funktionalität und Eigenschaften des natürlichen Gewebes nachbildet. In einigen Fällen sind die transplantierten Linsen speziell für den Patienten konzipiert, was eine bessere Korrektur der refraktiven Erkrankung ermöglicht. In einigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist das Transplantat aus rekombinantem menschlichem Kollagen mit zusätzlichen Proteinen und Polymeren gemacht, was es erlaubt, dass sich das Transplantat im Laufe der Zeit in das umgebende Gewebe integrieren und mit dem umgebenden Gewebe verschmelzen kann. In einigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind Stammzellen oder Keratozytenzellen in oder auf der Oberfläche des Transplantats eingebaut. In einigen Fällen kann das Transplantat in einen Hornhautlappen transplantiert werden, der mit einem Laser gemacht wurde. In einigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wird das Transplantat auf die erforderliche Krümmung und Geometrie hin geformt, 3D-gedruckt oder laserabgetragen
Es wird nun auf 2 Bezug genommen, die schematisch ein intrastromales Hornhautlinsentransplantat gemäß einigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung illustriert.
Es ist gemäß einigen Ausführungsformen der Erfindung, wobei das intrastromale Hornhautlinsentransplantat durch Dicken zwischen etwa 30 und etwa 250 Mikrometer gekennzeichnet ist. Der Durchmesser reicht von etwa 4 bis etwa 9 mm. Die refraktive Korrektur variiert von etwa -10D bis etwa +15D, sphärisch oder mit Astigmatismuskorrektur, oder angepasst an den Hornhautzustand eines bestimmten Patienten. Die Linse ist gekennzeichnet durch eine mögliche dünnere Peripherie und/oder eine mögliche Markierung für die Astigmatismus-Achsenausrichtung.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung ist die intrastromale Linse durch Zusammensetzungen gemacht, die Kollagen enthalten. Das Kollagen ist ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Kollagen und/oder Kollagenmethacrylat; Kollagen menschlicher, tierischer oder rekombinanter Herkunft, z. B. von etwa 1% bis etwa 15% w/v, vorzugsweise zwischen etwa 6 und etwa 13% w/v, wobei natürliches Hornhautstroma etwa 13% Kollagen enthält.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung ist die intrastromale Linse durch Zusammensetzungen gemacht, die zusätzlich natürliche Polymere enthalten. Einschließlich solcher, die ausgewählt sind aus einer Gruppe bestehend aus Gelatine und/oder Gelatinemethacrylat, Hyaluronsäure (HA) und/oder N-(2-Hydroxypropyl)methacrylamid (HAMA), Elastin, Fibronektin oder einer Mischung davon.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung ist die intrastromale Linse durch Zusammensetzungen gemacht, die biokompatible synthetische Polymere enthalten, einschließlich solcher, die ausgewählt sind aus einer Gruppe bestehend aus PEG und seinen Derivaten (PEGDA, PEGDMA, mehrarmiges PEG); 2-Hydroxyethylmethacrylat HEMA; HEA; PCL; Poly(milchsäure-co-glykolsäure) (PLGA); MPC; und/oder zusätzliche Proteine wie Laminin, wie definiert in Aumailley, Monique, et al., „A simplified laminin nomenclature“, Matrix Biology 24.5 (2005): 326-332.
In einigen Ausführungsformen der Erfindung ist die intrastromale Linse gemacht unter Verwendung von Photoinitiator(en)-Vernetzern, wie LAP, und dem kommerziell erhältlichen Irgacure 2959-Produkt von Sigma-Aldrich, USA. Sie kann möglicherweise biokompatible Farbstoffe für eine einfache Handhabung enthalten. In anderen Ausführungsformen der Erfindung ist die Linse unter Verwendung anderer Vernetzer, wie EDC- und/oder NHS-Moleküle, gemacht.
Es ist gemäß einigen Ausführungsformen der Erfindung, wobei die Erfindung wie hier offenbart nützliche Mittel, Zusammensetzungen und Verfahren der Hornhauttransplantation oder Hornhautinlaytransplantation mit Vernetzung zur Verhinderung einer Immunantwort auf das Hornhauttransplantat und/oder einer Abstoßung des Hornhauttransplantats durch den Patienten und zur Verhinderung von vaskulärem und/oder fibrösem Gewebewachstum auf und umgebend eine Keratoprothesenlinse oder eine andere Art von Hornhauttransplantat oder -inlay bereitstellt.
Es ist gemäß einigen Ausführungsformen der Erfindung, wobei das intrastromale Linsentransplantat der vorliegenden Erfindung durch folgende Parameter gekennzeichnet ist: Es ist transparent (< 85% Durchlässigkeit für sichtbares Licht, > 3% Schleier); seine Steifheit ist ähnlich zu der der zentralen Hornhautstroma (von etwa 50 kPa bis etwa 13 MPa, z. B. 150 kPa); es ist steif genug, um das Transplantationsverfahren zu erlauben; es ist durchlässig für Glukose, Sauerstoff und Proteine; es hat einen hohen Wassergehalt; es ist nicht abbaubar oder nur langsam abbaubar und kann langsam vom Körper umgeformt und durch natürliches Gewebe ersetzt werden, ohne seine Geometrie und optischen Eigenschaften zu beeinträchtigen; es stimuliert keine Immunantwort und es kann mit Laserbearbeitung und/oder 3D-Druck oder Formgebung geformt werden.
Es ist gemäß einigen Ausführungsformen der Erfindung, wobei die intrastromale Linse der vorliegenden Erfindung durch verschiedene Verfahren hergestellt wird, einschließlich solcher, die aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus den folgenden Schritten bestehen: Mischen von Materialien; Einspritzen in eine Form und/oder Pressen in einer Form und/oder 3D-Drucken; UV- und/oder thermischer und/oder chemischer Abguss; Auswaschen von Rückständen; gegebenenfalls einen oder mehrere zusätzliche Schritte der Laserbearbeitung; Beschichtung mittels Einweichen in Kollagen und/oder Proteinen und/oder Nährstoffen.
Es ist gemäß einigen Ausführungsformen der Erfindung, wobei die intrastromale Linse der vorliegenden Erfindung durch verschiedene andere Verfahren transplantiert wird, einschließlich solcher ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus Schritten des Bereitstellens einer Hornhautklappe unter Verwendung eines mechanischen Werkzeugs oder PRK und/oder eines LASIK-Excimerlasers; Bereitstellens einer Hornhauttasche unter Verwendung eines mechanischen Werkzeugs oder eines Femtosekundenlasers (z. B. SMILE-Verfahren); gegebenenfalls des Benutzens eines dafür vorgesehenen Werkzeugs und/oder viskoelastischen Materials für die Einfügung und das Ausrichten in der Tasche.
Als ein Beispiel und in einer nicht einschränkenden Weise wird ein Inlay aus lyophilisiertem menschlichem Kollagen Typ I hergestellt, gemischt in 20 mM Salzsäure, um eine 6% (w/v) Kollagenlösung zu erhalten. Zusätzlich werden 1 bis 10% v/v HEA-Lösung mit dem Kollagen vermischt, und 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)- carbodiimid (EDC) wird zugesetzt, um eine 0,5%ige (w/v) Lösung zu bilden. Die Ausbeute wird gründlich gemischt und zentrifugiert und in Polypropylen (PP) Kontaktlinsenformen gegossen. Die Formen werden bei 10 Grad Celsius für 12 bis 24 Stunden in Stickstoffkammern eingeführt. Nach der Vernetzung werden die Linsen 24 bis 72 Stunden in Kochsalzlösung gewaschen. Das gewaschene Hydrogel wird dann in ein Excimer-Lasersystem gegeben und abgetragen, um eine Linse mit optischem Vermögen gemäß einem OCT-Scan der Augen des Patienten zu bilden. Die resultierende Inlay-Linse wird weiter von einem OCT-System gescannt, um seine optischen Eigenschaften sicherzustellen, und gegebenenfalls werden Linsen mit einem enzianvioletten chirurgischen Marker durch eine pfeilförmige und eine „S“-förmige Markierung markiert, um die Orientierung bei der Transplantation zu erleichtern.
Es wird nun auf 3 verwiesen, die OCT-Scans eines intrastromalen Linsentransplantats in Übereinstimmung mit einigen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung vor und nach der Laserbearbeitung zeigt.
Mehrere Publikationen, Patente und Patentanmeldungen wurden hierin im Vorstehenden zitiert. Jede der zitierten Publikationen, Patente und Patentanmeldungen wird hiermit durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit hierin aufgenommen.
Alle hierin offenbarten und beanspruchten Zusammensetzungen und/oder Verfahren können im Lichte der vorliegenden Offenbarung ohne unangemessenes Experimentieren hergestellt und ausgeführt werden. Während die Zusammensetzungen und Verfahren dieser Erfindung in Form bevorzugter Ausführungsformen beschrieben wurden, wird es für den Fachmann ersichtlich sein, dass Veränderungen der Zusammensetzungen und/oder Verfahren und in den Schritten oder in der Abfolge der Schritte des hierin beschriebenen Verfahrens vorgenommen werden können, ohne von dem Konzept, dem Geist und dem Bereich der Erfindung abzuweichen. Alle derartigen ähnlichen Substitute und Modifikationen, die für den Fachmann auf dem Gebiet ersichtlich sind, werden als innerhalb des Geistes, des Bereiches und des Konzepts der Erfindung liegend angesehen, wie sie in den beigefügten Ansprüchen definiert ist.
Bezugszeichenliste

10: Hornhautstroma
20: Hornhautephitel
30: Hornhautonlay
40: Weitsichtigkeit
50: intrastromales Hornhautlinsentransplantat
60: vor der Laserbearbeitung
70: nach der Laserbearbeitung

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
Zitierte Patentliteratur

US 9125735 [0005]

Claims

Ein Hornhautransplantat zur Behandlung von einem der beidem von Keratokonus und Sehbeeinträchtigungen, wobei das Hornhauttransplantat ausgewählt ist aus: i) einem Hornhautonlay, umfassend oder überzogen durch: mindestens ein Mitglied der Gruppe A, bestehend aus biokompatiblen synthetischen Stoffen; mindestens ein Mitglied der Gruppe B, bestehend aus mindestens einer Art von biologischem Polymer; und mindestens ein Mitglied der Gruppe C, bestehend aus mindestens einer Proteinart; und ii) einem intrastromalen Hornhautlinsentransplantat, das so konfiguriert ist, dass es natürliches Hornhautstromagewebe mittels seiner optischen Eigenschaften, mechanischen Eigenschaften, Permeabilität und Wechselwirkung mit kornealen Stromazellen nachbildet; wobei mindestens ein Teil der besagten Linse umfasst oder überzogen ist durch: mindestens ein Mitglied der Gruppe D bestehend aus transparentem vernetztem Hydrogel; oder mindestens ein Mitglied der Gruppe E bestehend aus Kollagen, Kollagenmethacrylat, rekombinantem Säugetierkollagen und Kollagen aus Säugetieren; oder mindestens ein Mitglied der Gruppe F bestehend aus Keratozyten und/oder Stammzellen und einer beliebigen Kombination davon; und wobei besagtes Onlay gemacht ist durch: a) Vorreifung von einem der mehreren des Folgenden: Samenstammzellen, limbale Stammzellen, Epithelzellen auf seiner vorderen Oberfläche; und dann b) Entfernen dieser Zellen vor der Transplantation.
Das Transplantat von Anspruch 1, wobei die besagte Gruppe A aus mindestens von einem des Folgenden besteht: HEMA, HEA, MAA, MMA, MPC, PEG, PCL, PVA und jeder Mischung oder Kombination davon.
Das Transplantat von Anspruch 1, wobei die besagte Gruppe B aus mindestens von einem des Folgenden besteht: Kollagen, rekombinantem Säugetierkollagen, ColMA, Gelatine, GelMA, Elastin und jeder Mischung oder Kombination davon.
Das Transplantat von Anspruch 1, überzogen mit einem oder mehreren des Folgenden: Kollagen, Laminin, Fibronektin oder einer Kombination davon.
Das Transplantat von Anspruch 1, wobei das besagte Onlay eines oder mehrere des Folgenden enthält: limbale Stammzellen und Epithelzellen, auf seiner vorderen Oberfläche.
Das Transplantat von Anspruch 1, wobei das besagte Onlay hergestellt ist durch eine oder mehrere Techniken bestehend aus Formung, 3D-Druck, Laserabtragen und einer Kombination davon.
Das Transplantat von Anspruch 1, wobei das besagte Onlay submikrometergroße Poren umfasst.
Das Transplantat von Anspruch 1, wobei das besagte Onlay mit rekombinantem menschlichem Kollagen überzogen ist.
Das Transplantat von Anspruch 1, wobei eines oder mehrere des Folgenden zutrifft: a) das besagte Onlay hat einen optischen Brechungsindex aufweist, der dem des natürlichen Hornhautstroma ähnlich ist, um Lichtstreuung und/oder Reflexionen zu vermeiden; b) das besagte Onlay blockiert UV-Licht zumindest teilweise; und c) das besagte Onlay ist zu Orientierungszwecken durch eine Lasergravur, mechanischen Druck, pigmentierte Tinte oder eine Kombination davon markiert.
Das Transplantat von Anspruch 1, wobei eines oder mehrere des Folgenden zutrifft: a) die besagte Linse ist für eine sphärische refraktive Korrektur im Bereich zwischen etwa -10 Dioptrien bis etwa 15 Dioptrien ausgelegt; b) die besagte Linse hat eine nicht-sphärische Form für die eine Astigmatismus-Sehkorrektur; c) die besagte Linse hat eine Form für eine für den Patienten maßgeschneiderte Sehkorrektur; d) die besagte Linse hat einen optischen Brechungsindex, der dem des natürlichen Honrhautstroma ähnlich ist, um Lichtstreuung und/oder Reflexionen zu vermeiden; e) die besagte Linse hat einen Elastizitätsmodul zwischen etwa 50 kPA und etwa 13 MPa; f) die besagte Linse hat eine Permeabilität gegenüber Glukose, Sauerstoff und Proteinen, die mit der von natürlichem Hornhautstromagewebe vergleichbar ist; g) die besagte Linse ist so ausgelegt, dass sie die Migration von Hornhautstromazellen wie Keratozyten in die besagte Linse ermöglicht; und h) die besagte Linse blockiert UV-Licht zumindest teilweise.
Eine Hornhautmedizinvorrichtung zur Behandlung von Sehbeeinträchtigungen, umfassend ein Onlay wie in Anspruch 1 definiert.