CN113396210A - 细胞处理容器、细胞处理系统及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于细胞和/或基因疗法制造中的一个或多个单元操作的细胞处理容器，所述容器具有基部，与所述基部基本平行地布置的顶部，以及布置在所述顶部与基部之间并限定容器的内部腔体的壁元件，其中细胞培养容器的壁元件优选地相对于顶部和基部是可压缩的，并且细胞培养容器的壁元件由柔性材料组成，其中所述细胞处理容器包括至少一个无菌连接器末端，所述至少一个无菌连接器末端被配置为与另一个无菌连接器末端可操作地联接，从而在所述细胞处理容器与将要与所述细胞处理容器流体连接的另一个容器之间形成无菌连接器。

Description

细胞处理容器、细胞处理系统及其使用方法
技术领域
本发明涉及一种用于细胞和/或基因疗法制造中的一个或多个单元操作的细胞处理容器。本发明还涉及一种细胞处理系统，其包括本发明的细胞处理容器，及其使用方法。本发明还涉及细胞处理系统组件以及将细胞递送至受试者的方法，包括使用此类装置获得生物样品的方法。
背景技术
细胞和基因疗法的制造过程通常很复杂，包括跨多个装置的手动或半自动步骤。在基于细胞的治疗产品(CTP)制造的各个步骤(即单元操作)中使用的装置系统可能包括用于细胞收集、细胞分离/选择、细胞扩增、细胞洗涤和体积减少、细胞存储和运输的装置。单元操作可能会根据制造模型(即自体与异体)、细胞类型、预期目的以及其他因素而发生巨大变化。此外，细胞是“活”的实体，对甚至最简单的操作也很敏感(如细胞转移过程中的差异)。细胞制造装置在确保可扩展性和可重复性方面的作用是细胞和基因治疗制造的一个重要因素。
此外，基于细胞的治疗产品(CTP)已经获得了巨大的发展，因此需要针对各种细胞制造程序改进细胞制造装置，例如但不限于干细胞富集、嵌合抗原受体(CAR)T细胞的生成，以及各种细胞制造过程，如收集、纯化、基因修饰、孵化/恢复、洗涤、注入病人体内和/或冷冻。
细胞的培养或处理通常需要使用装置来保持细胞，例如在培养细胞时将细胞保持在合适的培养基中。已知的装置包括摇瓶、滚瓶、T形瓶和袋。这样的瓶子或烧瓶虽然被广泛使用，但仍然存在若干缺点。主要的问题是需要在连续地传递或处理时无污染地转移细胞以及无菌添加补充剂和因子。现有的细胞培养装置需要培养基和氧气的再供应来继续细胞生长。US 8415144中描述了气体渗透性细胞培养装置。然而，这样的装置也需要将介质和/或细胞转移入和转移出装置。
用于医学中的可折叠细胞处理装置是已知的；参见例如关于血液收集器的US4867172，或关于用于流体收集的罐内衬(canister liner)的WO 2008/030597。然而，这种装置不是为用于细胞和/或基因疗法制造单元操作(即步骤)而制造或构建的。
生产用于医学的细胞或基因疗法的一个关键限制因素是缺乏紧凑、自动化的封闭系统来进行无污染的单元操作。例如，在细胞培养过程中、细胞的上游或后续加工过程中，在向培养容器中进行添加或去除细胞或去除液体样品时，存在被污染的风险。操作系统大部分是手动的，并且因此操作起来很昂贵。通常需要多台装置来覆盖所有的非细胞培养步骤，这涉及到多次转移，每一次转移都是操作者出错和发生污染的机会。此外，随着手动操作的增加，手动错误的风险增加，并且因此当前的劳动密集型处理缺乏制造临床级疗法所需的稳健性。
因此，需要有允许这种处理的细胞处理装置(如多步骤细胞处理器)，它避免了将细胞不断转移到新装置中的要求。例如，随着任何给定培养物的细胞群体的增加，如果可以在不将细胞转移到更大装置中的情况下就实现培养物中细胞的规模扩大，则这将是有利的。
以前的细胞制造装置使用复杂的装置，这些装置体积大且难以组装。这些装置使用复杂的管道、阀门和泵的网络来将装置的元件连接在一起。
申请人现在提供了一种改进的细胞和/或基因疗法处理装置，它结合了申请人早期申请(PCT/GB2016/051451和PCT/GB2017/053389)的细胞培养容器的优点(即不需要泵，并且不需要将细胞不断传代到新培养装置、保持容器、管道等中)，具有可单独配置的细胞和/或基因治疗加工装置所赋予的优点。结合改进的封闭细胞处理单元，本文所述的改进的装置和容器能够在单个装置或容器内执行多种单元过程，这种单个装置或容器比现有装置具有更小的覆盖区并且更简单，如将在本文中更详细地解释的。此外，本文描述的细胞处理容器可以保持无菌连接，而无需层流柜、手套箱等的先决条件。
申请人的早期申请(PCT/GB2016/051451)描述了一种细胞培养容器，其中由柔性材料构成的壁元件相对于其顶部和基部是可压缩的。其中描述的细胞培养容器与本文描述的细胞处理单元和装置兼容。
在另一较早的申请(PCT/GB2017/053389)中，申请人描述了一种细胞培养容器的改进形式，其具有至少一个入口并且还包括与主容器流体连通的一个或多个辅助容器。对其中描述的细胞培养容器进行了改进，以便与本文描述的细胞处理单元和装置兼容。此外，改进了其中描述的细胞培养容器与其他部件之间的连接，从而通过该连接维持无菌环境。在较早的申请(PCT/GB2017/053389)中，需要一个层流柜，以确保在细胞和/或基因疗法治疗和/或处理过程中具有无菌环境。但是，这会增加成本并导致劳动强度更高的过程。因此，本申请还旨在提供组件之间的无菌连接，而不考虑周围的环境或气氛。
发明内容
本发明某些方面的目的是提供一种对上述技术和已知技术的改进；特别是提供一种细胞处理单元、细胞处理平台、细胞处理装置以及细胞处理容器和系统，以促进灵活、紧凑、低成本、多步骤的细胞处理，同时降低污染的风险。
根据本发明，提供了根据所附权利要求的用于细胞和/或基因疗法制造中的一个或多个单元操作的细胞处理容器，包括细胞处理容器的细胞处理系统，以及在细胞和/或基因疗法制造中执行一个或多个单元操作的多步骤方法。
还描述了用于细胞和/或基因疗法制造的细胞处理单元以及细胞处理系统和方法。
还描述了提供用于细胞和/或基因疗法制造中的一个或多个单元操作的平台细胞处理平台以及细胞处理系统和方法。
还描述了用于细胞和/或基因疗法制造中的一个或多个单元操作的细胞处理装置以及细胞处理系统和方法。
细胞处理容器
在进行细胞和/或基因疗法制造的单元操作中，一个关键的步骤和风险是将装置的各个部件无菌连接起来，形成一个可用的细胞处理装置或类似装置。
通过用于细胞和/或基因疗法制造中的一个或多个单元操作的细胞处理容器，已经至少实现了该目的和从说明书中显而易见的优点，所述容器具有基部，与所述基部基本平行地布置的顶部，以及布置在所述顶部与基部之间并限定容器的内部腔体的壁元件，其中细胞培养容器的壁元件优选地相对于顶部和基部是可压缩的，并且细胞培养容器的壁元件由柔性材料组成，其中所述细胞处理容器包括至少一个无菌连接器末端，其被配置为与另一个无菌连接器末端可操作地联接，从而在所述细胞处理容器与将要与所述细胞处理容器流体连接的另一个部件之间形成无菌连接器。
当在本文中提及时，无菌连接器应至少包括无菌连接装置，该无菌连接装置被配置成在两个元件例如两个容器或两根兼容管之间产生无菌连接或无菌焊接。该程序允许各种容器和不同直径的管子的无菌连接，当无菌连接装置的两部分相互配合时，保持一个封闭系统。以这种方式，在两个元件例如容器、管道或类似物之间维持无菌流体路径。每个管道/容器都可以具有嵌入其中的无菌连接器末端，并且可以具有可拆卸的膜(例如纸)或阀屏障，用于与嵌入另一个管道/容器中的另一个连接器末端相配。无菌接头旨在将一个处理流连接到另一个处理流，例如将容器连接到采样线，将介质连接到产品容器，或将过滤组件连接到灌装线。当没有生物防护罩可以进行无菌连接时，它们就变得很有用，因为由于创建了无菌通道，无论连接的环境或周围环境如何，都可以实现无菌连接。
由于有安全机制的存在，连接处的管线不会在没有力量的情况下断开。例如，使连接的无菌连接器末端断开可能需要一个断开装置、管道密封器或管道压接器。
术语“流体连接”用于指代部件之间允许流体通过的连接。除溶液、悬浮液、糊剂和凝胶剂外，术语“流体”还用于指气体和液体。此外，流体也可以指粒状颗粒或固体，例如粉末。这样的颗粒、固体或粉末可以悬浮或不悬浮在液体、溶液等中。
在一些示例中，细胞处理容器的壁元件优选地，即，可选地，相对于顶部和基部是可压缩的。即，顶部可以相对于基部压缩，或者基部可以相对于顶部压缩，或者顶部和基部可以分别相对于基部和顶部被压缩。
在其他示例中，细胞处理容器的壁元件相对于顶部和基部是不可压缩的。在一些示例中，细胞处理容器的壁元件可以是柔性的，使得可以实现壁元件朝向中央纵向轴线向内的压缩或挤压。
通常，术语“容器”或“细胞处理容器”用于定义容器、贮器、容积、生物反应器等，在其中可以完成细胞和/或基因疗法制造或处理的一个或多个单元操作。
在某些实施方案中，所述至少一个无菌连接器末端是不分凹凸的(genderless)无菌连接器末端，其被配置为与另一个不分凹凸的无菌连接器末端可操作地联接。
也就是说，该至少一个无菌连接器末端可以是不分凹凸的，即它既不包括凸形部分也不包括凹形部分。在一些示例中，不分凹凸的无菌连接器末端可以包括与另一不分凹凸的无菌连接器末端的一部分协作的一个或多个部分。
在某些实施方案中，所述至少一个无菌连接器末端是凸形无菌连接器末端，其被配置为与凹形无菌连接器末端可操作地联接。
在某些实施方案中，所述至少一个无菌连接器末端是凹形无菌连接器末端，其被配置为与凸形无菌连接器末端可操作地联接。
在某些实施方案中，细胞处理容器包括多个无菌连接器末端，每个无菌连接器末端都被配置成与单独的另一个无菌连接器末端可操作地联接，以在所述细胞处理容器与将要与所述细胞处理容器流体连接的至少一个另外的部件之间形成多个无菌连接器。
在某些实施方案中，该至少一个另外的部件是以下之一：另外的细胞处理容器、根据本发明的细胞处理平台、管道等。
在某些实施方案中，无菌连接器末端嵌入到细胞处理容器中。
在一些示例中，无菌连接器末端可以形成细胞处理容器的一部分。在一些示例中，无菌连接器末端可以形成整体部分，或者可以整体形成在细胞处理容器内或作为细胞处理容器的一部分。
在某些实施方案中，无菌连接器末端可操作地连接到嵌入细胞处理容器中的夹管阀。
在某些实施方案中，细胞处理容器具有圆形、方形、矩形、椭圆形或三角形横截面。
在某些实施方案中，当细胞处理容器具有圆形形状时，无菌连接器末端以基本圆形的方式连接到细胞处理容器的顶部和/或基部。
根据本发明的一个方面，提供了一种细胞处理系统，其包括如上所述的细胞处理容器，还包括一个或多个可拆卸地连接至细胞处理容器的辅助容器。
在某些实施方案中，一个或多个辅助容器包括另一无菌连接器末端并通过所述另一无菌连接器末端连接到细胞处理容器。
在某些实施方案中，辅助容器中的一个或更多个位于或靠近细胞处理容器的顶部。
在某些实施方案中，辅助容器中的一个或更多个位于细胞处理容器的顶部上。
在某些实施方案中，辅助容器中的一个或更多个位于细胞培养容器的顶部上。
在某些实施方案中，辅助容器中的一个或更多个位于或靠近细胞处理容器的基部。
在某些实施方案中，一个或更多个辅助容器位于细胞处理容器的顶部上。
在某些实施方案中，辅助容器中的一个或更多个位于细胞培养容器的基部上。
在某些实施方案中，一个或更多个容器可以串联连接。例如，本发明的细胞处理系统可以包括辅助容器，其与另外的辅助容器流体连通，其中该另外的辅助容器不与该系统的细胞处理容器直接流体连通。
在某些实施方案中，一系列容器中的每个容器在顶部和基部包括无菌连接器末端。这样，在通过连接容器的无菌连接端进行无菌连接之前，可以在辅助容器中进行一个或多个加工步骤，以便在组合容器中进行一个或多个进一步的加工步骤。在某些实施方案中，该一个或多个处理步骤以及该一个或多个另外的处理步骤可以涉及不同的细胞处理单元。
在某些实施方案中，所述一个或多个辅助容器具有基部，与所述基部基本平行地布置的顶部，以及布置在所述顶部与基部之间并限定容器的内部腔体的壁元件，其中辅助容器的壁元件优选地相对于顶部和基部是可压缩的，并且辅助容器的壁元件由柔性材料组成。
先进的吹塑技术可以用来在辅助容器的壁上、顶部和基部上沉积第二(或甚至第三)、外部、不透氧的塑料涂层或层。这样，可以延长容器在储存中的保存期限。
根据本发明的又一方面，提供了一种细胞处理系统，其可操作以在细胞和/或基因疗法制造中执行一个或多个单元操作。细胞处理系统包括：根据本发明一方面的细胞处理单元；根据本发明一方面的细胞处理装置，其包括根据本发明一方面的细胞处理平台。
在某些实施方案中，细胞处理系统包括至少一个根据本发明一方面的细胞处理容器。
根据本发明的又一方面，提供了一种多步骤方法，其使用根据本发明的细胞培养系统在细胞和/或基因疗法制造中执行一个或多个单元操作。
在某些实施方案中，该方法包括将目的细胞群引入细胞处理容器中，并且将来自一个或多个辅助容器的一种或多种试剂顺序地添加到细胞处理容器中，以实现细胞和/或基因疗法制造中的一个或多个单元操作，例如细胞和/或基因疗法制造中所需的一个或多个单元操作。
细胞处理单元
根据本发明的一个方面，提供了一种用于细胞和基因疗法制造的细胞处理单元，其包括：外壳(housing)，所述外壳限定了可以将细胞处理平台安装到其中的壳体(enclosure)；平台安装支架，所述平台安装支架在外壳内，并且被配置并布置为接收并维持细胞处理平台；驱动装置，所述驱动装置被配置并布置为可操作地接合并作用于细胞处理平台，以使其相对于平台安装支架移动；以及，致动器，所述致动器被配置并布置为向安装在细胞处理平台中的容器施加力，以从容器中排出内容物。
术语“细胞处理单元”用于定义一个单元，在该单元中可以执行细胞和/或基因疗法制造或处理中的一个或多个单元操作。细胞处理单元可以用作用于这种制造和处理的组件的外壳。细胞处理单元可以采用任何合适的形状或尺寸。细胞处理单元可以采用装置等形式。即，术语“细胞处理单元”、“细胞处理装置”和“用于细胞和/或基因疗法制造或处理的装置”可以互换使用。
术语“壳体”用于定义一个区域或空间，在该区域或空间中可以部分或全部接收、容纳或封闭另一个组件。壳体可以采用腔室、贮器(receptacle)、一定体积的空间等形式。
术语“细胞处理平台”用于定义一个平台或接口，可以在其上执行细胞和/或基因疗法制造或处理中的一个或多个单元操作。术语“细胞处理平台”、“液体处理平台”、“平台”、“细胞处理接口”和“接口”可以同义地使用。在一些示例中，细胞处理平台用作组件(例如容器、生物反应器等)之间的接口，以便用户可以操纵细胞处理平台，从而控制细胞和/或基因疗法制造或处理中的一个或多个单元操作。细胞处理平台可以提供流体通路，通过导管、密封件、阀门、隔片等，在组件(例如容器、生物反应器等)之间提供接口。
术语“平台安装支架”用于定义如本文所述的细胞处理平台的安装支架。平台安装支架可以采取一个或多个组件的形式，这一个或多个组件被配置并布置成使细胞处理平台可以安装在其上。
术语“致动器”用于定义可以引起细胞处理单元或细胞处理平台的一个或多个组件的致动或操作的可操作机构。在一些示例中，致动器可引起一个或多个容器的致动或操作。在一些示例中，致动器可引起一个或多个可压缩容器的致动、操作或压缩。在一些示例中，致动器可引起一个或多个阀的致动或操作。
在某些实施方案中，可以通过外壳的壁中的门进入外壳。更具体地，门可以铰接地连接到外壳的壁。更具体地，门位于外壳的前壁中。以此方式，细胞处理单元的正面装载就成为可能。
在某些实施方案中，外壳具有矩形或正方形的覆盖区。
在某些实施方案中，平台安装支架包括安装板。更具体地，安装板被配置为容纳细胞处理平台的一部分。这样，细胞处理平台在使用时被保持在安装板上。
在某些实施方案中，平台安装支架包括固定法兰，所述固定法兰与安装板间隔开，以便细胞处理平台能够被接收并维持在外壳内安装板和固定法兰之间的适当位置。更具体地，固定法兰和安装板一起提供了凹口(狭槽)，细胞处理平台的一部分可以定位并保持在该凹口(狭槽)中。
在某些实施方案中，安装板是基本上C形的。因此，细胞处理平台可以从侧向(即，前)装载位置移动到安装板上的位置。
在某些实施方案中，安装板被安装到外壳。
在某些实施方案中，安装板是可调节的。更具体地，外壳的基部与安装板之间的距离是可调节的。以这种方式，外壳中可以坐落不同的细胞处理装置。
在某些实施方案中，安装板位于外壳内，以允许细胞处理装置由板支撑而不接触外壳的壁、顶部或基部。这样，安装板将细胞处理装置悬挂在外壳中。因此，细胞处理装置能够在外壳中旋转。
在某些实施方案中，驱动装置是旋转驱动装置，所述旋转驱动装置被配置并布置为可操作地接合并作用于细胞处理平台，以使其相对于平台安装支架旋转。因此，一旦放置在细胞处理单元中并与旋转驱动装置接合，细胞处理平台就可以通过旋转驱动装置的操作而相对于平台安装支架在其位置上被分度(index)。因此，在某些实施方案中，细胞处理单元可操作，以在自动过程中使细胞处理平台在其中移动。
在某些实施方案中，旋转驱动装置包括驱动轮，所述驱动轮安装在平台安装支架上，并且被配置成与细胞处理平台的表面接合并在其上施加旋转运动。
在某些实施方案中，旋转驱动装置包括弹簧轮，所述弹簧轮朝向驱动轮偏置，并且与驱动轮间隔开，并安装在平台安装支架上。
在某些实施方案中，旋转驱动装置包括铰链轮，所述铰链轮朝向驱动轮偏置，并且与驱动轮间隔开，并安装在平台安装支架上。
术语“铰链轮”用于定义以铰接方式安装的轮，即安装在铰链上的轮，使得它可以在至少第一构造和第二构造之间移动。轮可以以任何合适的方式铰接安装，并且可以在任何数量的合适构造之间移动。
在某些实施方案中，铰链轮可移动到打开位置，在打开位置中，细胞处理平台可以插入到平台安装支架中并与之接合，并且铰链轮可移动到关闭位置，在关闭位置中，铰链轮与细胞处理平台的表面接合，以将其保持在细胞处理平台安装支架中。
在某些实施方案中，铰链轮是可手动移动的。
在某些实施方案中，铰链轮是可自动移动的。更具体地，铰链轮可以可操作地联接到致动器，该致动器可操作，以使铰链轮在打开位置和闭合位置之间移动。
在某些实施方案中，铰链轮安装到外壳的门。
在某些实施方案中，外壳的门包括平台接合装置。更具体地，平台接合装置是以下之一：法兰、突起或凸耳，其位于门的内侧(面对外壳的内部)，并且可操作，以在门关闭时与细胞处理平台的表面接合。这样，平台接合装置可操作，以将细胞处理平台保持在安装支架中。平台接合装置还可以可操作，以保持细胞处理平台与旋转驱动装置的驱动轮接合。
在某些实施方案中，驱动装置包括三点接触布置。以此方式，细胞处理单元中的细胞处理平台围绕其整个周界被保持在驱动机构中。
在某些实施方案中，驱动装置的三个元件(例如，驱动轮、弹簧轮和铰链轮)在外壳内彼此相等地间隔开。这样的布置有利于使用最少数量的驱动轮进行细胞处理平台的旋转运动。
在某些实施方案中，致动器是线性致动器。
术语“线性致动器”用于定义以线性方式(即，沿着轴线)运动的致动器。在一些示例中，线性致动器可以沿着纵轴操作。
在某些实施方案中，致动器包括杠杆、柱塞或一系列杠杆、柱塞或波纹管，其被配置为压缩细胞处理平台中安装的容器。在某些实施方案中，致动器被配置成压缩安装到细胞处理平台并位于外壳中的主容器和/或一个或多个辅助容器。
在某些实施方案中，线性致动器包括可操作地联接至驱动马达的柱塞，其中，所述柱塞被配置成接合细胞处理平台中的容器，并且在容器上施加压迫力。
在某些实施方案中，细胞处理单元包括多个致动器。在某些实施方案中，该装置包括主致动器，该主致动器被配置并布置成向安装到细胞处理平台的主容器施加力，以便从容器中排出内容物(例如流体、细胞等)。
在某些实施方案中，主致动器是线性致动器。
在某些实施方案中，线性主致动器包括杠杆、柱塞或一系列杠杆、柱塞或波纹管，其被配置为压缩主容器。
在某些实施方案中，主致动器包括可操作地联接至驱动马达的柱塞，其中，所述柱塞被配置为接合安装至细胞处理平台的主容器，并且在主容器上施加压迫力。
将理解的是，任何致动器都应当优选地不仅能够压缩或折叠安装至细胞处理平台的容器，而且能够在需要时将其再打开。以这种方式，可以通过容器的重复压缩/延伸来搅动容器的内容物。
在某些实施方案中，该装置包括阀致动器，所述阀致动器可操作以作用于细胞处理平台中的阀，从而在向容器施加力时打开和关闭。在某些实施方案中，阀是夹管阀。
在某些实施方案中，阀致动器是线性致动器。
在某些实施方案中，阀致动器包括螺线管阀。
在某些实施方案中，该装置包括位置检测传感器，所述位置检测传感器可操作以检测细胞处理平台相对于平台安装支架的位置。
在某些实施方案中，位置检测传感器可操作以检测细胞处理平台相对于平台安装支架的旋转位置。通过这种方式，当细胞处理平台相对于外壳移动时，可以检测到容器端口的位置，从而检测到安装在细胞处理平台中的容器的位置。
在某些实施方案中，位置检测传感器包括以下中的一种或多种：霍尔效应传感器、RFID传感器、光传感器或可操作以接合另一齿轮的齿轮。
在某些实施方案中，该装置包括原点位置检测传感器，所述原点位置检测传感器可操作以检测细胞处理平台相对于平台安装支架的原点位置。
术语“原点位置”用于定义细胞处理平台的构造的第一、默认或最初位置。原点位置可以被称为相对于平台安装支架的预定位置而言的。
在某些实施方案中，原点位置检测传感器可操作以检测细胞处理平台相对于平台安装支架的单一旋转位置。
术语“单一旋转位置”用于定义细胞处理平台的旋转路径内的一个位置。单一旋转位置可以指相对于平台安装支架上的一个位置，例如，一个预定的位置而言。
在某些实施方案中，原点位置检测传感器包括以下中的一种或多种：霍尔效应传感器、RFID传感器、光传感器或可操作以接合另一齿轮的齿轮。
在某些实施方案中，在细胞处理平台相对于平台安装支架处于原点位置时，由霍尔效应传感器检测到的电压比细胞处理平台相对于平台安装支架旋转期间的任何其他位置都更高。
在某些实施方案中，将容器安装至细胞处理平台，以形成如本文所述的细胞处理装置。更具体地说，容器是可压缩的。以此方式，容器构造是基于多重折叠(可以用作泵)的，因此不需要单独的泵和复杂的管道/管组来将容器的内容物转移到系统中的另一个容器。反过来，这种构造减小了细胞和/或基因疗法制造过程所需的空间。
在某些实施方案中，容器是申请人更早的专利申请PCT/GB2016/051451中描述的容器。
在某些实施方案中，容器是申请人更早的专利申请PCT/GB2017/053389中描述的容器。
在某些实施方案中，容器包括基部，与所述基部基本平行地布置的顶部，以及布置在所述顶部与基部之间并限定容器的内部腔体的壁元件，其中容器的壁元件优选地相对于顶部和基部是可压缩的，并且容器的壁元件由柔性材料组成。可选择地，容器可以包括允许其被重新填充或排空的注射器布置。在这种注射器布置中，容器具有类似于注射器的布置，该注射器具有可移动以从容器中排出流体或将流体吸回的元件。
在某些实施方案中，容器可以包括任何形状的容器，具有移动密封件，允许进行可变体积操作。
在某些实施方案中，主容器是可压缩的。
在某些实施方案中，主容器包括基部，与所述基部基本平行地布置的顶部，以及布置在所述顶部与基部之间并限定容器的内部腔体的壁元件，其中容器的壁元件优选地相对于顶部和基部是可压缩的，并且容器的壁元件由柔性材料组成。
在某些实施方案中，容器是以下之一：试剂容器、生物反应器、细胞培养容器、废物容器、过滤器、电穿孔器、纯化器、废物容器、过滤器、电穿孔器、纯化器、保持容器、血液分离/白细胞分离(apheresis/leukopheresis)、分化室、色谱柱、沉降室、筛、摇动/混合器、离心机和磁珠分离器等。
在某些实施方案中，主容器是细胞培养容器。
在某些实施方案中，细胞处理单元的控制是自动化的。
术语“自动化”用于指在没有或基本上没有用户干预的情况下对组件的操作。
在某些实施方案中，细胞处理单元包括控制系统，该控制系统可操作以激活致动器和/或驱动装置。这样，装载到该单元中的细胞处理装置可以选择性地移动，根据致动器将容器定位，和/或激活致动器，以作用于外壳中的容器，从而排出其内容物。
在某些实施方案中，控制系统是手动或自动的。更具体地说，自动控制系统可以被编程为以预定顺序操作致动器和/或驱动装置。
在某些实施方案中，控制系统包括外壳上的用户界面。
在某些实施方案中，控制系统包括可操作地连接到外壳并远离外壳的用户界面。
在某些实施方案中，用户界面可操作以允许用户将指令编程到控制系统中。
在某些实施方案中，细胞处理单元包括温度控制装置。这样，可以控制和选择外壳内的温度。
根据另一方面，本发明提供了一种细胞处理系统，其包括根据本发明的细胞处理单元。
根据本发明的又一方面，提供了一种细胞和/或基因疗法制造的方法，其利用了根据本发明的细胞处理单元。
细胞处理平台
根据本发明的又一方面，提供了一种用于在细胞和/或基因疗法制造中执行一个或多个单元操作的细胞处理平台，所述平台包括主体部分，所述主体部分包括至少一个流体入口，所述至少一个流体入口流体连接到流体出口；以及辅助容器端口，所述辅助容器端口流体连接到主体部分的所述至少一个流体入口，其中所述辅助容器端口被配置并布置成接收辅助容器并与辅助容器密封接合并且将辅助容器内腔与主体部分的所述至少一个流体入口流体连接；以及主容器端口，所述主容器端口被配置并布置成与主容器密封接合并且将主容器内腔与主体部分的流体出口流体连接。
术语“细胞处理平台”用于定义一个平台或接口，可以在其上执行细胞和/或基因疗法制造或处理中的一个或多个单元操作。术语“细胞处理平台”、“液体处理平台”、“平台”、“细胞处理接口”和“接口”可以同义地使用。在一些示例中，细胞处理平台用作组件(例如容器、生物反应器等)之间的接口，以便用户可以操纵细胞处理平台，从而控制细胞和/或基因疗法制造或处理中的一个或多个单元操作。细胞处理平台可以提供流体通路，通过导管、密封件、阀门、隔片等，在组件(例如容器、生物反应器等)之间提供接口。细胞处理平台可以提供无菌流体通路，通过导管、密封件、阀门、隔片等，在组件(例如容器、生物反应器等)之间提供接口。
主容器可以被认为是第一容器。辅助容器可以被视为第二或次容器。可以使用任何数量的容器。
术语“主容器”用于定义容器连接到细胞处理平台的第一侧或第一表面。例如，术语“主容器”可用于定义容器附接到细胞处理平台的下侧或下表面。可能有任意数量的主容器。
主容器可以是基于波纹管的容器，例如基于波纹管的生物反应器。即，容器或生物反应器可以基于波纹管，即，容器或生物反应器包括具有一系列Z形折叠的壁元件，或具有或形成多重折叠的壁元件。基于波纹管的容器或生物反应器可包括基部、基本平行于基部布置的顶部、以及布置在顶部和基部之间并限定容器或生物反应器的内腔的壁元件。容器或生物反应器的壁元件优选相对于顶部和基部是可压缩的。容器或生物反应器的壁元件可以由柔性材料构成。壁元件可以包括一系列Z形折叠。壁元件可以包括或形成波纹管。容器可以采取多重折叠的形式。
术语“辅助容器”或“次容器”用于定义容器连接到细胞处理平台的第二侧或第二表面。例如，术语“辅助容器”或“次容器”可用于定义容器附接到细胞处理平台的上侧或上表面。可能有任意数量的辅助容器。
辅助容器可以是基于波纹管的容器，例如基于波纹管的生物反应器。即，容器或生物反应器可以基于波纹管，即，容器或生物反应器包括具有一系列Z形折叠的壁元件，或具有或形成多重折叠的壁元件。基于波纹管的容器或生物反应器可包括基部、基本平行于基部布置的顶部、以及布置在顶部和基部之间并限定容器或生物反应器的内腔的壁元件。容器或生物反应器的壁元件优选相对于顶部和基部是可压缩的。容器或生物反应器的壁元件可以由柔性材料构成。壁元件可以包括一系列Z形折叠。壁元件可以包括或形成波纹管。容器可以采取多重折叠的形式。
通常，术语“容器”或“细胞处理容器”用于定义容器、贮器、容积、生物反应器等，在其中可以完成细胞和/或基因疗法制造或处理的一个或多个单元操作。
在某些实施方案中，主体部分包括一个，即，单个流体入口，和一个，即，单个流体出口。在某些实施方案中，主体部分包括一个或多个流体入口以及一个或多个流体出口。在某些实施方案中，主体部分包括一个，即单个流体入口，和多个流体出口。在某些实施方案中，主体部分包括多个流体入口，和一个，即，单个流体出口。在某些实施方案中，主体部分包括多个流体入口，和多个流体出口。
在某些实施方案中，辅助容器端口包括可密封的流体入口和/或可密封的流体出口。
在某些实施方案中，辅助容器端口被配置为与辅助容器的流体出口密封接合。
在某些实施方案中，主容器端口被配置为与主容器的流体入口密封接合。
在某些实施方案中，辅助容器端口包括容器容纳套筒，该容器容纳套筒连接至主体部分并被配置成围绕辅助容器的至少一部分，该部分包括容器的流体出口。
在某些实施方案中，容器容纳套筒包括隔热装置，该隔热装置被配置成将容纳在套筒中的辅助容器的内容物保持在特定温度。更具体地说，隔热装置是保温套管。因此，辅助容器容纳端口可以被配置成将容纳在端口内的容器的内容物保持在最佳温度。例如，最佳温度可以是细胞培养温度(37摄氏度)或室温(22摄氏度)，或冷藏(例如约4摄氏度)，或在冰点以下(例如约负4摄氏度或更低，例如负20摄氏度或负80摄氏度)。
在某些实施方案中，细胞处理平台可具有一个或多个辅助容器端口，其被配置为维持各种温度。
在某些实施方案中，辅助容器端口包括配合元件，所述配合元件被配置成流体连接至辅助容器上的对应配合元件。
在某些实施方案中，配合元件是以下之一：无菌连接器末端或Luer LokTM。当辅助容器端口的配合元件是Luer LokTM时，该端口可以具有凸形(male)Luer LokTM连接器，该凸形Luer LokTM连接器将与容器上的对应凹形(female)Luer LokTM连接器接合并联接，反之亦然。
在某些实施方案中，主容器端口包括配合元件，所述配合元件被配置成流体连接至主容器上的对应配合元件。
在某些实施方案中，配合元件包括以下之一：无菌连接器末端或Luer Lok TM。当主容器端口的配合元件是Luer LokTM时，该端口可以具有凸形Luer LokTM连接器，该凸形LuerLokTM连接器将与容器上的对应凹形Luer LokTM连接器接合并联接，反之亦然。
在某些实施方案中，辅助容器端口包括位于辅助容器端口的流体入口和/或流体出口处的Luer LokTM连接器，每个Luer LokTM连接器都被配置为分别与容器上的和/或主体部分上的另一个Luer LokTM连接器接合。更具体地，凸形Luer LokTM连接器被配置为与凹形Luer LokTM连接器接合。
在某些实施方案中，主体部分的流体出口包括Luer LokTM连接器，该Luer LokTM连接器被配置成与可附接到主体部分上的主容器上的另一Luer LokTM连接器接合。
在某些实施方案中，辅助容器端口包括位于辅助容器端口的流体入口和/或流体出口处的无菌连接器末端，每个无菌连接器末端都被配置为分别与容器上的和/或主体部分上的另一个无菌连接器末端接合。
在某些实施方案中，主体部分的流体出口包括无菌连接器末端，该无菌连接器末端被配置成与可附接到主体部分上的主容器上的另一无菌连接器末端接合。
在某些实施方案中，主体部分是基本上中空的。
在某些实施方案中，主体部分的所述至少一个流体入口和流体出口通过流体导管彼此流体连接。
在某些实施方案中，所述流体导管包括阀，所述阀可操作以打开和关闭所述流体导管。
在某些实施方案中，阀是以下之一：夹管阀、压敏阀、钳阀(clamp valve)、膜阀、防爆片、静脉瓣和孔阀。
在某些实施方案中，辅助容器端口包括容器填充端口。
在某些实施方案中，所述容器填充端口流体连接到所述辅助容器端口的流体入口。
在某些实施方案中，容器填充端口包括阀，所述阀可操作地联接至辅助容器端口的流体入口和流体出口，并且可操作以控制通过辅助容器端口的流体流动方向。
在某些实施方案中，所述容器填充端口包括阀，所述阀可操作，以在打开位置时允许流体流向辅助容器端口的流体入口而不流向辅助容器端口的流体出口，在关闭位置时关闭容器填充端口，并允许流体从辅助容器端口的流体入口流向辅助容器端口的流体出口。
在某些实施方案中，平台包括多个辅助容器端口，每个辅助容器端口都流体连接到主体部分的流体入口。以此方式，多个辅助容器端口中的每一个被配置并布置成接收辅助容器并与之密封地接合，并且将容器内腔与主体部分的流体入口流体连接。
在某些实施方案中，每个辅助容器端口都联接到主体部分的单独的流体入口。
在某些实施方案中，主体部分的每个单独的流体入口都流体连接到主体部分的流体出口。
在某些实施方案中，平台包括至少一个位置跟踪装置，其可操作以指示平台上的设置位置。以这种方式，例如当平台被安装到根据本发明的细胞处理单元中时，可以跟踪平台的位置。
在某些实施方案中，所述至少一个位置跟踪装置是机械装置。
在某些实施方案中，所述至少一个位置跟踪装置包括齿轮。在这样的实施方案中，细胞处理单元的安装板可包括另一齿轮，该另一齿轮可操作以接合细胞处理平台上的齿轮的突起。以此方式，细胞处理平台将需要以正确的取向以物理地方式插入细胞处理单元的安装板中。继而，这确保了操作员知道平台的位置，从而确保容器安装至细胞处理单元中的平台。
在某些实施方案中，位置跟踪装置是编码器。更具体地，位置跟踪装置是以下中的一种或多种：磁体、RFID传感器、光传感器等。
在某些实施方案中，平台包括多个位置跟踪装置。
在某些实施方案中，所述至少一个位置跟踪装置相对于该(或每个)辅助容器端口定位，使得位置跟踪装置的位置与辅助容器端口的位置有关。
在某些实施方案中，该至少一个位置跟踪装置相对于辅助容器端口位于主体部分上。
在某些实施方案中，平台包括在主体部分中的采样端口。
在某些实施方案中，平台包括在主体部分中的气体传输端口。
在某些实施方案中，辅助容器端口被配置为接收容器，所述容器具有基部，与顶部基本平行地布置的顶部，以及布置在所述顶部与基部之间并限定容器的内部腔体的壁元件，其中容器的壁元件优选地相对于顶部和基部是可压缩的，并且容器的壁元件由柔性材料组成。
在某些实施方案中，辅助容器端口被配置为接收国际专利申请号PCT/GB2016/051451中描述的容器。
在某些实施方案中，辅助容器可拆卸地安装到辅助容器端口。
在某些实施方案中，主容器端口被配置为接收主容器，所述主容器具有基部，与所述基部基本平行地布置的顶部，以及布置在所述顶部与基部之间并限定容器的内部腔体的壁元件，其中容器的壁元件优选地相对于顶部和基部是可压缩的，并且容器的壁元件由柔性材料组成。
在某些实施方案中，辅助容器端口被配置为接收国际专利申请号PCT/GB2016/051451或PCT/GB2017/053389中描述的主容器。
在某些实施方案中，主容器还包括连接法兰，该连接法兰安装到主容器的顶部并且被配置为密封地接合并安装到主容器端口。
在某些实施方案中，主容器可拆卸地安装到主容器端口。
细胞处理装置
根据本发明的另一方面，提供了一种用于在细胞和/或基因疗法制造中执行一个或多个单元操作的细胞处理装置，包括流体连接到至少一个容器的根据本发明的细胞处理平台。
术语“细胞处理装置”用于定义细胞处理平台，该细胞处理平台具有至少一个与之连接的容器。所述至少一个容器可以与之流体连接。
术语“细胞处理平台”用于定义一个平台或接口，可以在其上执行细胞和/或基因疗法制造或处理中的一个或多个单元操作。术语“细胞处理平台”、“液体处理平台”、“平台”、“细胞处理接口”和“接口”可以同义地使用。在一些示例中，细胞处理平台用作组件(例如容器、生物反应器等)之间的接口，以便用户可以操纵细胞处理平台，从而控制细胞和/或基因疗法制造或处理中的一个或多个单元操作。细胞处理平台可以提供通路，例如流体通路，通过导管、密封件、阀门、隔片等，在组件(例如容器、生物反应器等)之间提供接口。
在一些示例中，细胞处理平台可以流体联接至至少一个容器，从而允许它们之间的流体连通。即，在一些示例中，细胞处理平台允许将一种或多种流体引入到至少一个容器中或从至少一个容器中抽取一种或多种流体。
在某些实施方案中，细胞处理平台流体连接至至少一个辅助容器。
在某些实施方案中，细胞处理平台流体连接至至少一个主容器。
因此，在某些实施方案中，提供了一种用于在细胞和/或基因疗法制造中执行一个或多个单元操作的细胞处理装置，其包括细胞处理平台，所述细胞处理平台与至少一个辅助容器流体连接并且与至少一个主容器流体连接。
在某些实施方案中，细胞处理平台包括主体部分，所述主体部分包括至少一个流体入口，所述至少一个流体入口流体连接到流体出口；以及辅助容器端口，所述辅助容器端口流体连接到主体部分的所述至少一个流体入口，其中，所述至少一个辅助容器被接收，与辅助容器端口密封接合，从而使辅助容器内腔与主体部分的所述至少一个流体入口流体连接；以及主容器，所述主容器被接收，与主容器端口密封接合，从而使主容器内腔与主体部分的流体出口流体连接。
主容器可以被认为是第一容器。辅助容器可以被视为第二或次容器。可以使用任何数量的容器。
术语“主容器”用于定义容器连接到细胞处理平台的第一侧或第一表面。例如，术语“主容器”可用于定义容器附接到细胞处理平台的下侧或下表面。可能有任意数量的主容器。
主容器可以是基于波纹管的容器，例如基于波纹管的生物反应器。即，容器或生物反应器可以基于波纹管，即，容器或生物反应器包括具有一系列Z形折叠的壁元件，或具有或形成多重折叠的壁元件。基于波纹管的容器或生物反应器可包括基部、基本平行于基部布置的顶部、以及布置在顶部和基部之间并限定容器或生物反应器的内腔的壁元件。容器或生物反应器的壁元件优选相对于顶部和基部是可压缩的。容器或生物反应器的壁元件可以由柔性材料构成。壁元件可包括一系列Z形折叠，即，壁元件可包括或形成波纹管。容器可以采取多重折叠的形式。
术语“辅助容器”或“次容器”用于定义容器连接到细胞处理平台的第二侧或第二表面。例如，术语“辅助容器”或“次容器”可用于定义容器附接到细胞处理平台的上侧或上表面。可能有任意数量的辅助容器。
辅助容器可以是基于波纹管的容器，例如基于波纹管的生物反应器。即，容器或生物反应器可以基于波纹管，即，容器或生物反应器包括具有一系列Z形折叠的壁元件，或具有或形成多重折叠的壁元件。基于波纹管的容器或生物反应器可包括基部、基本平行于基部布置的顶部、以及布置在顶部和基部之间并限定容器或生物反应器的内腔的壁元件。容器或生物反应器的壁元件优选相对于顶部和基部是可压缩的。容器或生物反应器的壁元件可以由柔性材料构成。壁元件可以包括一系列Z形折叠。壁元件可以包括或形成波纹管。容器可以采取多重折叠的形式。
通常，术语“容器”或“细胞处理容器”用于定义容器、贮器、容积、生物反应器等，在其中可以完成细胞和/或基因疗法制造或处理的一个或多个单元操作。
在某些实施方案中，主体部分包括一个，即，单个流体入口，和一个，即，单个流体出口。在某些实施方案中，主体部分包括一个或多个流体入口以及一个或多个流体出口。在某些实施方案中，主体部分包括一个，即单个流体入口，和多个流体出口。在某些实施方案中，主体部分包括多个流体入口，和一个，即，单个流体出口。在某些实施方案中，主体部分包括多个流体入口，和多个流体出口。
在某些实施方案中，可以提供一个，即单个主容器和一个，即单个辅助容器。在某些实施方案中，可以提供一个，即单个主容器和多个辅助容器。在某些实施方案中，可以提供多个主容器和一个，即单个辅助容器。在某些实施方案中，可以提供多个主容器和多个辅助容器。
在某些实施方案中，该至少一个辅助容器可拆卸地连接到辅助容器端口。
在某些实施方案中，主容器可拆卸地连接到主容器端口。
在某些实施方案中，一个或多个辅助容器间接地流体连接到辅助容器端口。更具体地，一个或多个辅助容器可以彼此串联连接。因此，辅助容器可以与另一辅助容器流体连通，其中该另一辅助容器不与细胞处理平台的辅助容器端口直接流体连通。附加地，或可选择地，细胞处理装置还可以包括一个或更多个另外的容器，例如生物反应器，该另外的容器与主容器直接流体连通，但不必与细胞处理平台流体连通。以此方式，细胞处理装置可以提供多级生物反应器，该多级生物反应器可操作以在细胞和/或基因疗法制造过程中执行一个或多个单元过程。
在某些实施方案中，辅助容器端口包括容器容纳套筒，该容器容纳套筒连接至主体部分并被配置成围绕辅助容器的至少一部分，该部分包括容器的流体出口。
在某些实施方案中，容器容纳套筒包括隔热装置，该隔热装置被配置成将容纳在套筒中的辅助容器的内容物保持在特定温度。更具体地说，隔热装置是保温套管。因此，辅助容器端口可以被配置成将辅助容器的内容物保持在最佳温度。例如，最佳温度可以是细胞培养温度(37摄氏度)或室温(22摄氏度)，或冷藏(例如约4摄氏度)，或在冰点以下(例如约负4摄氏度或更低，例如负20摄氏度或负80摄氏度)。
在某些实施方案中，细胞处理装置包括一个或多个辅助容器端口，其被配置为维持各种温度。
在某些实施方案中，细胞处理平台包括多个辅助容器端口，并且其中多个辅助容器中的每一个都以与多个辅助容器端口中的一个密封接合的方式被接收，使得每个辅助容器的内腔都与主体部分的流体入口流体连接。
在某些实施方案中，辅助容器可拆卸地安装到辅助容器端口。
在某些实施方案中，每个辅助容器端口都联接到主体部分的单独的流体入口。
在某些实施方案中，主体部分的每个单独的流体入口都流体连接到主体部分的流体出口。
在某些实施方案中，主体部分的所述至少一个流体入口和流体出口通过流体导管彼此流体连接。
在某些实施方案中，所述流体导管包括阀，所述阀可操作以打开和关闭所述流体导管。
在某些实施方案中，所述阀是以下之一：夹管阀、压敏阀、钳阀、膜阀、防爆片、静脉瓣和孔阀。
在某些实施方案中，每个辅助容器端口都包括容器填充端口。
在某些实施方案中，所述容器填充端口流体连接到所述辅助容器端口的流体入口。
在某些实施方案中，每个容器填充端口都包括阀，所述阀可操作地联接至所述辅助容器端口的流体入口和流体出口，并且可操作以控制通过所述辅助容器端口的流体流动方向。
在某些实施方案中，所述容器填充端口包括阀，所述阀可操作，以在打开位置时允许流体流向辅助容器端口的流体入口而不流向辅助容器端口的流体出口，在关闭位置时关闭容器填充端口，并允许流体从辅助容器端口的流体入口流向辅助容器端口的流体出口。
在某些实施方案中，所述至少一个辅助容器包括配合元件，所述配合元件被配置成流体连接至所述辅助容器端口上的对应配合元件。
在某些实施方案中，配合元件是以下之一：无菌连接器末端或Luer LokTM。
在某些实施方案中，所述主容器端口包括配合元件，所述配合元件被配置成流体连接至所述主容器上的对应配合元件。
在某些实施方案中，配合元件包括以下之一：无菌连接器末端或Luer Lok TM。
在某些实施方案中，辅助容器端口包括位于辅助容器端口的流体入口和/或流体出口处的Luer LokTM连接器，每个Luer LokTM连接器都被配置为分别与容器上的和/或主体部分上的另一个Luer LokTM连接器接合。更具体地，凸形Luer LokTM连接器被配置为与凹形Luer LokTM连接器接合。
在某些实施方案中，主体部分的流体出口包括Luer LokTM连接器，该Luer LokTM连接器被配置成与可附接到主体部分上的主容器上的另一Luer LokTM连接器接合。
在某些实施方案中，辅助容器端口包括位于辅助容器端口的流体入口和/或流体出口处的无菌连接器末端，每个无菌连接器末端都被配置为分别与容器上的和/或主体部分上的另一个无菌连接器末端接合。
在某些实施方案中，主体部分的流体出口包括无菌连接器末端，该无菌连接器末端被配置成与可附接到主体部分上的主容器上的另一无菌连接器末端接合。
在某些实施方案中，细胞处理装置包括至少一个位置跟踪装置，其可操作以指示细胞处理平台上的设置位置。以这种方式，例如当细胞处理装置被安装到根据本发明的细胞处理单元中时，可以跟踪平台的位置。
在某些实施方案中，所述至少一个位置跟踪装置是机械装置
在某些实施方案中，所述至少一个位置跟踪装置包括齿轮。在这样的实施方案中，细胞处理单元的安装板可包括另一齿轮，该另一齿轮可操作以接合细胞处理平台上的齿轮的突起。以此方式，细胞处理装置将需要以正确的取向以物理地方式插入细胞处理单元的安装板中。继而，这确保了操作员知道装置的位置，从而确保容器安装至细胞处理单元中的平台。
在某些实施方案中，位置跟踪装置是编码器。更具体地，位置跟踪装置是以下中的一种或多种：磁体、RFID传感器、光传感器等。
在某些实施方案中，细胞处理装置包括多个位置跟踪装置。
在某些实施方案中，所述至少一个位置跟踪装置相对于辅助容器端口位于细胞处理平台上，使得位置跟踪装置的位置与辅助容器端口的位置有关。
在某些实施方案中，所述至少一个位置跟踪装置相对于辅助容器端口位于细胞处理平台的主体部分上。
在某些实施方案中，系统包括多个位置跟踪装置，每个位置跟踪装置都相对于辅助容器端口位于细胞处理平台的主体部分上。
在某些实施方案中，细胞处理装置包括在细胞处理平台的主体部分中的采样端口。或者，采样口可以位于主容器的基部。
在某些实施方案中，细胞处理装置包括在细胞处理平台的主体部分中的气体输送端口。可替代地，气体输送端口可以位于主容器的壁中。
在某些实施方案中，辅助容器端口被配置为接收容器，所述容器具有基部，与所述基部基本平行地布置的顶部，以及布置在所述顶部与基部之间并限定容器的内部腔体的壁元件，其中容器的壁元件优选地相对于顶部和基部是可压缩的，并且容器的壁元件由柔性材料组成。
在某些实施方案中，主容器端口被配置为接收主容器，所述主容器具有基部，与所述基部基本平行地布置的顶部，以及布置在所述顶部与基部之间并限定容器的内部腔体的壁元件，其中容器的壁元件优选地相对于顶部和基部是可压缩的，并且容器的壁元件由柔性材料组成。
在某些实施方案中，主容器还包括连接法兰，该连接法兰安装到主容器的顶部并且被配置为密封地接合并可拆卸地安装到主容器端口。
在某些实施方案中，所述至少一个辅助容器是可压缩的。以此方式，容器构造是基于多重折叠(可以用作泵)的，因此不需要单独的泵和复杂的管道/管组来将容器的内容物转移到系统中的另一个容器。反过来，这种构造减小了细胞和/或基因疗法制造过程所需的空间。
在某些实施方案中，容器是申请人更早的专利申请PCT/GB2016/051451中描述的容器。
在某些实施方案中，容器是申请人更早的专利申请PCT/GB2017/053389中描述的容器。
可选择地，容器可以包括允许其被重新填充或排空的注射器布置。
在某些实施方案中，所述至少一个辅助容器是注射器。在这种注射器布置中，容器具有类似于注射器的布置，该注射器具有可移动以从容器中排出流体或将流体吸回的元件。
在某些实施方案中，容器可以包括任何形状的容器，具有移动密封件，允许进行可变体积操作。
在某些实施方案中，所述至少一个辅助容器是保持在框架中并且可相对于框架移动的袋。更具体地，所述至少一个辅助容器的顶部、基部和壁元件可以形成袋，该袋可以被容纳在外部可调节框架内，或者其中该袋包括在袋的材料内的内部可调节框架。因此，与本发明的细胞处理平台流体连通的一个或多个辅助容器可以形成袋，该袋可以被容纳在外部可调节框架内，或者其中该袋包括在袋的材料内的内部可调节框架。这样的袋可以被配置成例如充当静脉滴注袋。因此，将理解的是，在细胞处理装置的主容器或另外的容器中进行的任何反应的产物可以收集到袋中，然后可以将其取出并转移到静脉滴注中。可选择地，任何反应的产物都可以从容器的内腔直接递送给患者。
在某些实施方案中，细胞处理装置包括一个或多个辅助容器，所述一个或多个辅助容器连接到细胞处理平台的辅助容器端口。更具体地，所述一个或多个辅助容器可拆卸地连接到细胞处理平台的辅助容器端口。
在某些实施方案中，一个或多个辅助容器通过无菌连接器连接到相应的辅助容器端口。
在某些实施方案中，一个或多个辅助容器通过Luer LokTM型连接器连接到相应的辅助容器端口。
在某些实施方案中，所述至少一个辅助容器位于细胞处理平台的顶部。
在某些实施方案中，所述主容器位于细胞处理平台的底部。
根据又一方面，本发明提供了一种多步骤方法，其使用根据本发明的细胞处理装置在细胞和/或基因疗法制造中执行一个或多个单元操作。
在某些实施方案中，该方法包括将细胞群，例如目的细胞群，引入主容器中，并通过细胞处理平台从一个或多个辅助容器中依次加入一种或多种试剂，以实现细胞的生长、培养和/或修饰，例如，以实现细胞的预期生长、培养和/或修饰。
在某些实施方案中，辅助容器是以下之一：试剂容器、细胞培养容器、废物容器、空容器或生物反应器。
在某些实施方案中，主容器是以下之一：细胞培养容器或生物反应器、试剂容器、废物容器、过滤器、电穿孔器、纯化器、废物容器、过滤器、电穿孔器、纯化器、保持容器、血液分离/白细胞分离、分化室、色谱柱、沉降室、筛、摇动/混合器、离心机和磁珠分离器等。
本发明的容器可以具有圆形、方形、矩形、椭圆形或三角形的横截面。可选择地，本发明的容器可以包括一些具有多种横截面的不同的区段或区域，诸如例如一系列具有可变(增大和/或减小)直径的圆形横截面。
先进的吹塑技术可以用来在辅助容器的壁上、顶部和基部上沉积第二(或甚至第三)、外部、不透氧的塑料涂层或层。这样，可以延长容器在储存中的保存期限。
根据又一方面，本发明提供一种细胞处理系统，其包括根据本发明一方面的细胞处理装置，和根据本发明的细胞处理单元。
正如本领域技术人员所清楚的那样，细胞处理单元、细胞处理平台、细胞处理装置、细胞处理容器、无菌连接器部端以及其制造方法、使用方法和组件的元素、组件、特征和优点可同样适用于本文所述的各种实施方案。也就是说，当一个特征被描述为与一个实施方案、方面或实施例有关时，这并不意味着排除将这样的特征包含在另一个实施方案、方面或实施例中，这一点本领域的技术人员会认识到。
附图说明
本发明的实施方案所能达到的这些和其他方面、特征和优点，将从以下对本发明的实施方案和方面的描述中明显和阐明，参考附图，其中：
图1示出了根据本发明一个实施方案的细胞处理单元的透视图，其中细胞处理装置被部分地装载到装置中；
图2示出了根据本发明一个实施方案的细胞处理装置的侧视图；
图3示出了图2的细胞处理装置的一部分的截面图；
图4a和4b示出了图2的细胞处理装置的细胞处理平台的阀装置的透视图；
图5示出了图2的细胞处理装置的一个辅助容器端口和一个辅助容器的隔离侧视图；
图6示出了图1的细胞处理单元的安装支架、致动器和摩擦驱动机构的透视图；
图7示出了图6的部分细胞处理单元的安装板和摩擦驱动机构的俯视图；
图8示出了图2的细胞处理装置的底侧的透视图；
图9示出了图8的细胞处理装置和传感器装置的近视图；
图10示出了图8的细胞处理装置和传感器装置的俯视图；
图11示出了细胞处理单元的霍尔效应传感器和包括至少一个磁体的细胞处理平台；
图12示出了细胞处理容器的一个实施方案的侧面透视图，该细胞处理容器包括根据本发明的一个实施方案的多个无菌连接器；
图13示出了本发明的细胞处理系统的一个实施方案的侧面透视图；
图14A示出了本发明的细胞处理系统的一个实施方案的侧面透视图，其中，辅助容器连接到细胞处理容器，为将要连接的另一个辅助容器留下了一个空的辅助容器端口；
图14B示出了本发明的细胞处理系统的一个实施方案的侧面透视图，其中，在细胞处理容器的空辅助容器端口上已经连接了辅助容器；
图15A、15B、15C和15D示出了由两个无菌连接器末端形成的已知无菌连接器布置；
图16A、16B、16C和16D示出了由两个已知无菌连接器末端形成的无菌连接器；
图17A示出了细胞处理容器的一个实施方案的侧面透视图，该细胞处理容器包括嵌入其中的无菌连接器末端；
图17B示出了图15A的细胞处理容器的无菌连接器末端的近视图；
图17C、17d和17E是辅助容器的侧面透视图，该辅助容器用于本发明的细胞处理装置和/或细胞处理系统，包括无菌连接器末端并且准备填充试剂；
图18A示出了辅助容器的一个实施方案的侧面透视图，该辅助容器包括嵌入基部的无菌连接器末端和顶部的螺旋顶盖；
图18B示出了细胞处理容器的一个实施方案的侧面透视图，该细胞处理容器包括嵌入顶部和底部的多个无菌连接器末端；
图18C示出了许多预填充的辅助容器的示意图，这些预填充的辅助容器连接至细胞处理容器，以形成根据本发明的细胞处理系统，该细胞处理系统在辅助容器端口中具有无菌连接器末端，用于接收包含患者细胞的另一辅助容器；
图18D示出了许多预填充的辅助容器的示意图，这些预填充的辅助容器连接至一次性使用波浪容器，以形成根据本发明的细胞处理系统，该细胞处理系统在辅助容器端口中具有无菌连接器末端，用于接收包含患者细胞的另一辅助容器；和
图18E示出了许多预填充的辅助容器的示意图，这些预填充的辅助容器连接至CSTR生物反应器，以形成根据本发明的细胞处理系统，该细胞处理系统在辅助容器端口中具有无菌连接器末端，用于接收包含患者细胞的另一辅助容器。
具体实施方式
现在将参考附图描述本发明的特定实施方案。然而，本发明可以以许多不同的形式体现出来，不应解释为仅限于本文所述的实施方案；相反，提供这些实施方案是为了使本发明的披露彻底和完整，并将本发明的范围完全传达给本领域的技术人员。在附图中说明的实施方案的详细描述中使用的术语并不意味着对本发明的限制。在附图中，相同的标号表示相同的元件。
本文所使用的术语仅出于描述本公开的特定方面的目的，并且无意于限制本公开。如本文所用，单数形式“一”，“一个”和“该”也意图包括复数形式，除非上下文另外明确指出。
在附图和说明书中，已经公开了本公开的示例性方面。然而，可以在基本上不脱离本公开的原理的情况下对这些方面进行许多变型和修改。因此，本公开应当被认为是说明性的，而不是限制性的，并且不限于以上讨论的特定方面。因此，尽管采用了具体的术语，但它们只是在通用和描述性的意义上使用，而不是为了限制的目的，例如，诸如宽度或广度或高度或长度或直径等尺寸的定义取决于如何描绘示例性的方面，因此，如果以不同方式描绘，则在一个描绘中显示的宽度或直径在另一描绘中是长度或厚度。
应该注意的是，"包括"一词不一定排除存在除所列举的元素或步骤之外的其他元素或步骤，而且在一个元素前面的"一"或"一个"不排除存在多个此类元素。应该进一步指出的是，任何参考符号都不限制权利要求的范围，示例方面可以至少部分地通过硬件和软件来实现，而且几个"装置"、"单元"或"设备"可以由同一硬件项目来表示。
结合本发明的具体方面、实施例或者实例一起描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应被理解为可适用于本文所描述的任何其他方面、实施例或实例，除非与之不相容。在本说明书中所披露的所有特征(包括任何所附权利要求书、摘要以及附图)和/或如此披露的任何方法或过程的所有步骤可以按任何组合的形式组合，这类特征和/或步骤中的至少一些相互排斥的组合除外。本发明并不限于任何前述实施例的细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求书、摘要以及附图)中所披露的特征的任何新颖特征或任何新颖组合，或扩展到如此披露的任何方法或过程的步骤的任何新颖步骤或任何新颖组合。
在附图中，相同的附图标记指代相同的部分。
细胞处理单元
图1示出了根据本发明的细胞处理单元1。细胞处理单元包括外壳2，外壳2由以下形成：从底壁竖立的四个壁，以及平行于该底壁并与其间隔开壁的长度的顶壁。外壳2形成了腔室3，腔室3在一个壁中具有铰链门7，用于容纳包括细胞处理平台(CPP)9的细胞处理装置901。在细胞处理单元1的前面板上是控制面板5，以使用户能够对位于腔室3内的各种特征，以及它们与细胞处理装置901的相互作用进行编程和控制。这些特征和细胞处理装置901的细节在下面更详细地阐述。
细胞处理单元1具有外壳2，外壳2限定了一个封闭空间，即腔室3，在其中可以进行细胞和/或基因疗法制造过程的一个或多个单元操作(即步骤)。
如图2所示，根据本发明一个实施方案的自动化细胞处理系统包括细胞处理单元1和细胞处理装置901。细胞处理装置901包括细胞处理平台9和连接至平台9的一个或多个辅助容器11。平台9可以由细胞处理单元1操纵，以在位于细胞处理平台9顶部的辅助容器11(如进料波纹管)和位于细胞处理平台9底部的主容器13(例如，反应器波纹管)之间转移液体。图1示出了一个实施方案，其中细胞处理系统具有细胞处理单元1和细胞处理装置901，该细胞处理装置901具有与细胞处理平台9流体连接的五个辅助容器11。细胞处理单元1使用摩擦驱动系统使平台9旋转。细胞处理单元1包括阀螺线管微型线性致动器(38，图6)，当其被致动时，其打开细胞处理平台9中的夹管阀27，并使用线性致动器(106，图6)按压辅助容器11。细胞处理平台9包括主体部分，主体部分包括基板15，主容器13(例如，反应器波纹管)在其下方装配到主容器端口(图2，附图标记14)中，并且五个辅助容器11(例如，进料波纹管)装配在基板15顶部在辅助容器端口19中。辅助容器11(例如，进料波纹管)安装在形成辅助容器端口19的套筒的顶部上，辅助容器端口19包含Luer LokTM配件，以将辅助容器11连接至辅助容器端口19中的管道。该管道流体连接到基板15中的管道，穿过基板15并到达主容器端口14处的流体出口。每个辅助容器端口19都包括填充阀31，该填充阀31允许填充与端口19流体连接的辅助容器11。细胞处理平台9的基板15包括常闭的夹管阀27，夹管阀27作用在辅助容器11和主容器13之间的管道29上。在该实施方案中，细胞处理系统包括具有五个辅助容器的细胞处理装置。然而，应当理解，根据本发明，细胞处理装置可以具有不同数量的辅助容器。进一步设想，根据本公开，容器可以具有不同的体积。
腔室3不是无菌的，但是当将容器装载到细胞处理平台中时，容器是完全封闭的。细胞处理平台中平行和/或串联的容器为整个生产过程提供了一个封闭的消耗单元(细胞处理装置)。容器的填充是无菌的(例如在层流罩中)或使用无菌连接(例如管焊接或无菌连接)进行。
细胞处理单元1的外壳2允许通过前开门7很容易地插入和移除细胞处理装置901。随着门7打开，包括细胞处理平台9和附接的辅助容器11(每个容器包括多种细胞处理试剂)在内的细胞处理装置901可以被放下并滑入其最终位置。控制面板5位于外壳2的前部，这意味着与装置1的所有交互作用均从前部发生。这样一来，多个细胞处理单元1就可以并排靠近放置或放在彼此的上面。分别具有成排的单元或单元的堆叠有助于提高先进制造和加工的能力。示出的实施方案具有五个按钮，在系统的测试协议中，每个进料动作都有一个。门7是透明的，因此当演示装置的功能时，操作是可见的。在替代实施方案中，可以提供不透明的门。通过这种方式，细胞可以在处理过程中免受紫外线照射。
细胞处理单元
图6示出了细胞处理单元1的一部分101，其中为了易于描绘而去除了外壳2。在外壳内部，细胞处理单元的这一部分101包括用于压缩辅助容器11进料波纹管的线性致动器103、用于压缩主容器13反应器波纹管的线性致动器106、安装在安装板104上并可操作以使细胞处理平台9旋转的摩擦驱动机构(107、109、111)以及用于打开夹管阀的微型线性致动器38，这些夹管阀可操作以打开和关闭平台中的管道。装置的内部结构由铝加工而成，线性致动器106、103是铝和钢结构，在丝杠(lead screw)上硬涂了TFE干润滑剂。
除了安装板104之外，安装支架还包括安装法兰(未示出)，安装法兰位于安装板上方，从而通过安装板104和安装法兰之间的摩擦配合来固定细胞处理平台。
致动器38、103、106的布局允许它们被盖子(未示出)隐藏在装置的后部，只有柱塞103a、106a突出来分别压缩辅助容器和主容器的波纹管，有助于给人一种干净和不复杂的外观，并提供一个更容易清洁和擦拭的装置。电源和用于致动器和摩擦驱动机构的电子装置安装在安装板104下方的板112上。四个竖板114的高度是可调节的，并且可操作以改变安装板104与容纳电源和电子装置的板114之间的距离。这样，该装置可以容纳不同尺寸的主容器。
外壳2包含操纵细胞处理装置所需的所有致动器和电子装置。进料波纹管柱塞103a和反应器柱塞106a可操作，以分别对辅助容器和主容器施加压缩力，它们连接到线性轨道上，每个的最大力为100N。驱动线性导轨的电机是双极步进电机。阀致动器38是最大力为45N的线性致动器。
摩擦驱动机构(107、109、111)包括驱动轮107，驱动轮107位于安装板104上并且可操作以在细胞处理装置上施加旋转。驱动轮107是双极步进电机。线性轨道上的致动器步进电机和摩擦驱动机构中的步进电机由控制系统和相关的电源(未显示)驱动。
图7示出了安装在安装支架的安装板104上的摩擦驱动机构(107、109、111)的元件。为了使细胞处理装置901(包括细胞处理平台9和辅助容器)仅从前面插入，开发了一种驱动方法，其中细胞处理平台9被夹在三个摩擦轮之间，其中一个是从动轮107，另一个是弹簧轮109，第三个是门内的铰链轮111，门打开以允许平台9的插入，关闭以将其锁定就位。细胞处理装置901在安装板104上的低摩擦PTFE垫片116上旋转。弹性摩擦轮109的弹簧力将使驱动轮107和平台9的基板15的外表面之间没有滑动。从动轮107直接连接到步进电动机。细胞处理平台9的基板15在其周界上安装有一系列磁体118，从而其位置可以由安装在安装板104上的霍尔效应传感器120读取。因此，细胞处理平台9像编码器一样起作用，并给出闭环位置反馈，而无需任何电动机滑差。
与外壳2附接的安装板104上安装的霍尔效应传感器120可操作，以检测来自外壳2中安装的细胞处理平台9上的磁体118的磁场。霍尔效应传感器120可操作以检测细胞处理平台9相对于安装支架104的位置。如从图8中最佳可见，与细胞处理平台9的基板15附接的每个辅助容器端口19都具有磁体118，磁体118位于与端口19相邻的基板15中。这样，当辅助容器端口19及其相关的磁体118与传感器对准时，霍尔效应传感器120将检测磁体118。因此，相应的辅助容器端口19相对于安装板104在外壳中处于已知位置。
图8、9、10和11示出了位置传感器阵列，其可操作以检测细胞处理单元1内细胞处理装置的细胞处理平台9的位置。
传感器阵列包括霍尔效应传感器120和基板15上的一系列磁体118。传感器阵列使用霍尔效应传感器120追踪细胞处理平台9的位置。霍尔效应传感器120响应于磁体118产生的磁场而产生电压。外壳2中的安装板104上安装有两个霍尔效应传感器120，细胞处理平台9中嵌入有一系列的磁铁118。一个霍尔效应传感器120用于追踪细胞处理平台9相对于安装板104的旋转，另一个霍尔效应传感器120专门用于跟踪细胞处理平台9相对于安装板104的所谓原点位置。通过使一个磁体118的节圆直径与细胞处理平台9上的另一磁体118的节圆直径不同来确定原点位置，用作索引或标记以计数外壳2中的细胞处理平台9的完整旋转。使用单元处理装置作为编码器，而不是在电机上安装编码器，意味着在细胞处理装置本身上存在闭环位置反馈。
为了确保驱动机构和平台9之间没有滑动，弹性驱动(摩擦)轮107和基板15之间的摩擦需要大于PTFE垫片116和基板15之间的摩擦。利用驱动轮107和平台9的基板15之间传递的最大力，可以计算出确保驱动力一致所需的法向力。
细胞处理装置
如图2至图5所示，细胞处理装置9包括细胞处理平台，该细胞处理平台具有环形基板15，该环形基板15具有多个辅助容器端口19，在这种情况下为五个，布置在上表面上，以及单个主容器或反应容器13，安装在其下侧的主容器端口14处。每个辅助容器端口19适于接收辅助容器11，例如本文所述的类型，或在申请人的较早的公布WO2018087558中。该示例中的每个辅助容器11具有45ml的最大容量，使得五个辅助容器11的总进料容量为225ml。主容器13的最大容量为150ml。
如图3的横截面所示，辅助容器11包括顶部21和基部23，它们之间具有可折叠的波纹管部分17，以限定存储容积20。基部23包括流体出口25，存储容积20的内容物可通过该流体出口25转移。随着辅助容器11位于辅助容器端口19中，出口25与位于其中的连接器26流体连通。在所示的示例中，连接器26包括一个四通旋塞阀，下面将详细介绍。
辅助容器11由吹塑LDPE形成，而辅助容器端口19由尼龙形成。基板15由机械加工的HDPE形成，主容器13由吹塑成型的HDPE形成，与机械加工的HDPE法兰即主容器端口14粘合。基板15由三块组成，用螺丝固定在一起。主容器13通过螺钉安装在基板15上。
柔性管29包括装配到连接器26的第一末端和装配到基板出口33的第二末端，从而在辅助容器11和主容器13之间形成流体连通导管。柔性管29可包括任何适当的长度和横截面。在本例中，柔性管29是
Figure BDA0003139188110000361
Platinum Cured Silicone Tubing，内径(ID)1/8"，外径(OD)3/16"。适当地，柔性管将由适当的非沥滤性、弹性和生物惰性材料制成，在这种情况下是硅胶，但也可以使用其他弹性材料。
通过流体连通管道的流体流动，以及辅助容器11和主容器13之间的流体流动由位于基板15内的阀装置27控制。在所示的示例中，辅助容器11是几个中的一个，每个都位于基板15上相应的辅助容器端口19中。因此，每个辅助容器11设有通向主容器13的唯一的流体连通导管29，该流体连通导管29由单独的阀装置27控制。以这种方式，可以精确且独立地控制每个存储容积20的内容物的转移。
在图4a和4b中更详细地显示了其中一个阀装置27。阀装置27包括封闭部分37，该封闭部分37可滑动地接合在位于基板15中并限定在通道壁41a和41b之间的径向通道内。封闭部分37是大致中空的矩形形状，其较长的一对相对壁平行于通道壁41a和41b布置，而较短的一对相对壁布置在其内表面和外表面。在外短壁上设置有致动部分38，在内短壁上设置有压缩部分43。
封闭部分37位于固定在通道内并与通道壁41a和41b间隔开的阀壁39上方。因此，通过滑过通道内的阀壁39，封闭部分37可以在两个极限位置之间移动-闭合位置(图4a)和打开位置(图4b)。
柔性管29被布置成延伸穿过阀装置27，使得管29的一部分位于阀壁39和压缩部分43之间。在闭合位置，封闭部分37被弹簧35推向基板15的外周。弹簧35被定位为作用于压缩部分43，将其推向柔性管29并将其挤压在阀壁39上。因此，在关闭位置，管道的被挤压部分会阻塞流体连通导管并阻止流体流动。
为了疏通管道，通过按压驱动部分38，使压缩部分43从阀壁39上释放出来，使软管的夹持部分恢复到原来的形状，允许流体流动，从而使封闭部分37向开放位置移动。
当细胞处理装置安装在细胞处理单元中时，阀装置27由执行器38驱动，并在辅助容器11被柱塞103a压缩时打开。执行器38可以被配置成当辅助容器11被压缩时，阀装置27打开。可替代地，驱动可以作为一个单独的步骤发生，例如，当辅助容器11被接收到辅助容器端口19中时。驱动可以与辅助容器11的压缩一起自动发生，也可以被控制为独立发生。
在所示的示例中，阀的驱动是由一个位于细胞处理单元1的外壳3后部的线性致动器38进行的，该致动器作用于封闭部分37，使其向开放位置移动。因此，阀装置通常是关闭的，只有当液体需要被输送到主容器13时才会被驱动打开。
如图3所示，每个辅助容器11都以四通旋塞阀的形式附接到填充阀连接器26。连接器26包括Luer LokTM端口，用于通过直接进入辅助容器11进行填充。该端口可以用于手动地将流体插入辅助容器中，该端口不具有其自己的阀装置27，而是被盖住了。
在基板15上提供了另外两个带帽的Luer LokTM端口，用于采样/收集流体或气体交换。第一端口通向主容器的顶部空间，而另一端口连接至主容器13的基部。
图5示出了安装在辅助容器端口19上的填充端口31和杠杆45。设置杠杆45是为了填充辅助容器11而不允许材料流入阀装置27或主容器13中。杠杆45可操作地连接到四通旋塞阀，形成上述示例中的连接器26。在填充位置(杠杆指向下方)，填充端口31打开，并且通过端口31的物料流被引导到辅助容器11中。然后，在进料位置(杠杆朝上)，填充端口31关闭，并且流从辅助容器11经由流体连通通道29被引导到主容器13中。
无菌连接器
图12示出了根据本发明一个实施方案的细胞处理容器200。细胞处理容器200包括基部202、顶部203和布置在顶部203与基部2之间的壁元件204。壁元件204优选地由柔性材料构成。壁元件204优选地相对于顶部203和基部202是可压缩的。细胞处理容器200由此可以具有“多重折叠”或“波纹管布置”，例如，它可以在壁元件204布置中具有一个或多个z形折叠。
细胞处理容器200可包括1个无菌连接器末端，并且优选地包括多个连接器末端205。连接器末端205优选是无菌的。无菌连接器末端205优选位于细胞处理容器200的顶部203和/或基部202上。细胞处理容器200优选地包括至少1个、至少2个、至少3个、至少4或至少5个无菌连接器末端205。根据优选实施方案，无菌连接器末端205嵌入到细胞处理容器200中。无菌连接器末端205使辅助容器11容易且无菌地连接至细胞处理容器200。
细胞处理容器200可以具有任何可能的形状。在优选的实施方案中，细胞处理容器200具有圆形、方形、矩形、椭圆形或三角形横截面。
在优选的实施方案中，当细胞处理容器200具有圆形形状时，无菌连接器末端205优选地以基本上圆形的图案连接到顶部203和/或基部202。细胞处理容器200还包括在顶部203和基部202的中央的无菌末端连接器205。无菌连接器末端205基本对称地连接到顶部203和/或基部202，在不同连接器末端205之间具有基本相同的距离。这使得细胞和/或基因疗法制造的过程更容易且可能是自动化的。在替代实施方案中，当细胞培养容器200具有圆形形状时，无菌连接器末端205连接到顶部203和基部202的中央。
在图13和图14A-14B中示出了本发明的一个实施方案，其示出了根据本发明的细胞处理系统，包括如上所述的细胞处理容器200以及附接到细胞处理容器200的一个或多个辅助容器11。辅助容器11优选地经由无菌连接器末端205连接到细胞处理容器200。辅助容器11优选在顶部203和/或基部202上连接至细胞处理容器200。辅助容器11也可以是根据本发明的细胞处理容器，其包括在容器11的基部中的嵌入式无菌连接器末端。
在其他实施方案中，如图2所示的实施方案，辅助容器11通过主体部分15与细胞处理容器13流体连接。主体部分形成细胞处理平台9的一部分。辅助容器11均包括嵌入在辅助容器11的基部中的无菌连接器末端。嵌入式无菌连接器末端与细胞处理平台9的主体部分15中的相应无菌连接器末端相互连接并密封接合。作为主容器，细胞培养容器13与主体部分15的底部密封接合，从而在主体部分15和细胞培养容器13之间形成流体连接。
将辅助容器11连接到主体部分15的无菌连接器与连接细胞处理容器13的主体部分15的流体出口(未显示)之间的流体导管(未显示)包括一个夹管阀。夹管阀可操作，以响应阀致动器而打开和关闭流体导管，这样，当向各个辅助容器11施加压缩力时，辅助容器的内容物可以通过对容器施加压缩力而转移。在另一个实施方案中，夹管阀可以被压敏阀(例如爆破阀)所取代，这样当向各个辅助容器11施加压缩力时，阀打开。
在图14A和14B所示的实施方案中，一个或多个进料波纹管11被预先连接到主细胞处理容器200上，并预先填充试剂(例如液体)，并储存在冰箱中。图14A和14B所示的细胞处理系统可用于连接热敏成分，如病毒或细胞，这些成分需要储存在-80摄氏度或液氮中。因为在这些温度下储存整个细胞处理系统是很昂贵的，在进料波纹管11和主容器200顶部的嵌入式无菌连接器205是一种添加热敏性成分的方法，不需要使用无菌层流罩或无菌管焊接机，从而消除了基于管道的连接，并保持系统的紧凑。
先进的吹塑技术可以用来在辅助容器的壁上、顶部和基部上沉积第二(或甚至第三)、外部、不透氧的塑料涂层或层。这样，可以延长容器在储存中的保存期限。
图15A至图15D示出了两个无菌连接器末端400之间的示例性无菌连接。无菌连接器末端400各自具有以内周方式布置在无菌连接器末端400上的机械连接(例如螺纹)或闩锁(未示出)。内周闩锁提供无菌连接器末端400相对于另一个无菌连接器末端的正确定向，以确保附接到无菌连接器末端400的相对对准的粘合构件40实现无菌流体连接。在图15B中，两个粘合构件40对准，使得每个粘合构件40的前部第二折叠粘合涂层彼此镜像。这种对准是很重要的，因为轧制构件40可能只在一个线性方向上被抽出。一旦两个前部第二折叠粘合涂层表面接触，如图15C所示，构件拉手50就会被拉离无菌导管190的纵轴，从而暴露出导管孔(图15D)。在图15C和15D中，轧制构件40被完全抽出，成为一个展开的构造，导管孔排列形成一个无菌通道。
在图16A中，两个相对的无菌连接器末端150对准，使得无菌连接器末端150的每个轧制膜的前部第二折叠粘合涂层80、120彼此镜像。这种对准是很重要的，因为轧制膜可能只在一个线性方向上被抽出。一旦两个前部第二折叠粘合涂层80、120表面接触，如图16B所示，整个粘合表面区域就会接触，从而将每个相对的无菌连接器末端150密封在一起。在图16C中，膜拉手50被拉离无菌通道的纵轴，从而暴露出导管孔60。在图16D中，轧制构件40被完全抽出，成为一个展开的构造，导管孔60排列起来，在每个无菌连接器末端150之间形成无菌通道。
图17A示出了细胞处理容器13，其具有嵌入容器壁顶部的无菌连接器末端37。当细胞处理容器13与辅助容器11中相应的无菌连接末端流体连接时，无菌连接末端37形成无菌连接器的一半。在另一个实施方案中，细胞处理容器13与细胞处理平台9的主体部分15中的相应无菌连接器末端流体连接。细胞处理平台9的主体部分15中的无菌连接器末端是平台的主容器端口的一部分。图17B示出了图17A的无菌连接器末端37的分解局部视图。
图17B示出了在细胞培养容器13的顶壁中的凸形无菌连接器末端，其是无菌连接器的一半。无菌连接器末端37包括一个可拆卸的纸帽39，当与另一个无菌连接器末端的可拆卸纸帽接合后被移除，暴露出与无菌连接器末端37的螺纹41a和41b接合的螺丝帽所包围的无菌表面，并形成一个通向细胞处理容器内腔的流体连接。具体地，可拆卸的纸帽是一个抗污染的拉片，它最初被折叠在无菌连接器末端37上，并有一个末端从那里伸出来。然后可以将拉片拉出，使无菌表面相互暴露。
图17C至17E描述了一个辅助容器11，在无菌过程中被填充介质。该过程可以是手动的也可以是自动化的。在图17D中，无菌连接器末端37被移除，介质被填充到容器11的内腔中。容器11的填充在无菌条件下进行。在图17E中，无菌连接器末端37被替换，辅助容器11被储存在适当的温度下，直到需要组装细胞处理系统。一旦装满并准备使用，则将辅助容器11倒置，无菌连接器末端37与主容器(如细胞处理容器)上的相应无菌连接器末端对接并连接。
在另一个实施方案中，如图18A所描述的方案，辅助容器11的一端有一个螺丝帽51，另一端有一个无菌连接器末端37。这样，在储存辅助容器11的过程中，可以通过倒置容器11来保持无菌连接器末端37的完整性，从而使培养基位于具有螺丝帽51的辅助容器11的末端，并且无菌连接器末端37不与任何液体接触。
嵌入式无菌连接器末端37确保了辅助容器11可以很容易地连接到细胞处理平台9的辅助容器端口，或直接连接到根据本发明的细胞处理系统中的细胞处理容器13。
图18A示出了具有无菌连接器末端37的辅助容器11，该无菌连接器末端37由辅助容器11的基部中的端盖151保护。容器11在容器的顶部还具有螺丝帽51，以允许用介质等填充容器的内腔。螺丝帽51与自动介质填充技术和装置兼容。
无菌连接器末端37有利于辅助容器的内腔及其内容物与细胞处理容器13(在容器13的顶部有一个相应的无菌连接器末端)之间的流体连接。为了进入辅助容器11的基部中的无菌连接器末端37，将盖151移除，然后可以将无菌连接器末端37与细胞处理容器13上的相应的无菌连接器末端对接成密封接合。在另一个实施方案中，无菌连接器末端37可以与细胞处理平台上相应的无菌连接器末端对接成密封接合。更具体地，无菌连接器末端37可以与细胞处理平台9上的辅助容器端口19中的相应无菌连接器末端对接成密封接合。
先进的吹塑技术可以用来在辅助容器的壁上、顶部和基部上沉积第二(或甚至第三)、外部、不透氧的塑料涂层或层。这样，可以延长容器在储存中的保存期限。
图18B示出了细胞处理容器(反应器波纹管)13，包括在细胞培养容器13的基部的多个底部无菌连接器，即嵌入式无菌连接器末端139。在所描绘的实施方案中，细胞处理容器13(例如，反应器波纹管)在容器13的顶部中装配有多个无菌连接器末端141，用于连接多个辅助容器11。辅助容器11可以容纳细胞培养所需的培养基和/或细胞营养物。作为选择，辅助容器可以用于从细胞处理容器13中取样或清除废物。在取样布置中，细胞处理容器(例如，反应器波纹管)13可以通过夹管阀与可拆卸的辅助容器11流体连接。打开夹管阀，然后使辅助容器11膨胀，以从细胞处理容器13中取出样品。然后关闭夹管阀，然后拆卸样品辅助容器11。该连接可以通过Luer Lok或类似装置进行，一旦夹管阀关闭，该Luer Lok或类似装置即可保持无菌屏障。因此，可以从细胞处理容器13中取出样品。细胞处理容器13(例如，反应器波纹管)在容器13的基部中装配有多个无菌连接器末端139，用于连接多个后续的收集/处理波纹管(未显示)。夹管阀127容纳在无菌连接器末端141与细胞培养容器13之间，夹管阀127可用于打开/关闭来自辅助容器11的进料流。例如，如果只需要部分体积或需要在两个或多个时间点从一个辅助容器中进料，这种阀门激活是有用/必要的。
在另一个实施方案中，夹管阀可以嵌入每个辅助容器11的出口管中。
在又一替代实施方案中，当向相应的辅助容器11施加压缩力时，夹管阀可以被压力致动以打开。
图18C示出了根据本发明的细胞处理系统300中预填充的辅助容器311的使用。四个辅助容器311中预先填充洗涤缓冲液，并在室温下存放。四个另外的辅助容器311中预先填充生长培养基，并存储在4摄氏度下。五个辅助容器311预先填充慢病毒，并储存在-80摄氏度。四个另外的辅助容器311中预先填充结合有磁珠的介质，并存储在4摄氏度下。每个预填充的辅助容器311中的一个通过嵌入每个辅助容器311的基部和细胞培养容器311的顶部的无菌连接器末端与细胞处理容器313相连。辅助容器端口319保持为空，并且准备好容纳包括患者细胞的容器。应当理解，在替代实施方案中，细胞处理系统300包括不同数量的根据本公开的预填充辅助容器311。例如，每组预填充的辅助容器311都可包括10个或甚至100个容器311。
包括辅助容器311和细胞处理容器313的细胞处理系统现在已经准备好在根据本发明的细胞处理装置中进行处理。
图18D和18E示出了预填充的辅助容器311被安置在传统的一次性波浪式生物反应器413和CSTR生物反应器513上。
根据本发明的细胞处理单元、细胞处理平台、细胞处理装置和细胞处理容器可用于任何化学、生物或分离过程中。可以进行这种过程的单元过程(例如步骤)。细胞处理装置，与细胞处理单元和可选的至少一个本发明的细胞处理容器一起，可用于细胞培养过程(如培养、操作、扩增或储存细胞)或基因修饰过程(如包括纯化、基因修饰、回收和洗涤过程的步骤)。可在本发明的细胞处理单元、平台、装置和容器中进行的其他合适的单元过程包括但不限于纯化(如亲和力、大小)、洗涤、沉淀、离心、过滤、色谱、磁珠工艺、转导、电穿孔、新型水凝胶、运输和解冻、培养中的细胞扩增、基因修饰和低温保存。
本发明的细胞处理装置和细胞处理容器均适用于细胞培养和细胞处理，包括容器在细胞治疗、基因治疗载体生产和/或外泌体生产中的应用。本发明的容器或装置可以在使用前适当消毒(例如通过γ辐射或其他手段)。任选地，容器的内表面可以涂有或包含生物活性剂，该生物活性剂可以作用于培养物中的细胞和/或诱导分化。
本文所述的细胞处理装置可用于涉及任何合适细胞或基因类型的细胞制造和/或基因疗法制造过程中。例如，本发明的装置可以被用于培养任何原核细胞或真核细胞，合适地动物细胞，例如哺乳动物细胞。细胞可以是人类的或非人类的。合适的非人类细胞的源的实例包括：啮齿动物，例如小鼠、大鼠和豚鼠；以及选自绵羊、山羊、猪、牛和/或马物种的有蹄动物或非人类灵长类物种。然而，细胞的来源还可以是细菌、酵母、真菌或植物细胞。
细胞可以是任何类型，包括体细胞和非体细胞。这些细胞可以是源自胚胎、胎儿或成年动物的任何发育阶段的干细胞。细胞可以是基因修饰的细胞，例如嵌合抗原受体T细胞(CART)。这些细胞可以来自保藏的细胞系，例如基因修饰的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，以产生重组蛋白质。
例如，胚胎干(ES)细胞，包括非人类来源的细胞。细胞可以源自保藏的细胞系，例如ES细胞系。ES细胞可以源自不需要破坏人类胚胎的手段，例如孤雌激活，如WO 2003/046141中所述。细胞可以是癌细胞或杂交瘤细胞，可以使它们在培养物中增殖和/或产生单克隆抗体。细胞还可以源自体细胞核移植(SCNT)的结果，其中体细胞的核被置于去核的卵母细胞中。
细胞可以是多能干细胞，例如灵长类多能干(pPS)细胞，例如人类胚胎干(hES)细胞。当细胞是干细胞时，源可以是来自身体的任何组织，包括间充质干细胞(包括脐带来源的干细胞)、神经干细胞或造血干细胞。还包括的是诱导多能干(iPS)细胞。
因此，本发明通过将期望的试剂、废物、细胞或产物递送到与主容器流体连通的一个或更多个辅助容器中或从一个或更多个辅助容器中提取期望的试剂、废物、细胞或产物，提供了在单个装置内对细胞的处理，其中多个单元过程根据需要在细胞处理装置内进行，从而避免了污染的风险。该系统使用起来更简单，并且进一步避免了现有方法的复杂性。本发明以改进的再现性和易用性提供了更安全的细胞处理。
本发明还提供了从患者中提取细胞(活组织检查，例如血液或骨髓)、分离细胞、处理细胞(包括细胞因子刺激和/或基因修饰)、固-液分离以及装载到递送装置中，其中在整个过程中细胞可以在相同的装置中培养。
在本发明的实施方案中，可以以任何构造组装用于在细胞和/或基因疗法制造中执行单元操作的细胞处理容器。通过这种方式，可以提供一个细胞处理系统，在这个系统中可以进行各种各样的处理(包括生物、化学和分离)。类似地，细胞处理系统可以包括与一个或多个细胞处理容器结合的本发明的细胞处理平台。以此方式，可以提供一种多级生物反应器，其可操作以执行细胞和/或基因疗法制造中的一个或多个单元操作。因为每个细胞处理容器都基于多重折叠布置(可以充当泵)，所以不需要泵和复杂的管道/管组。因此，该系统缩小了任何给定制造过程所需的空间。根据本发明的细胞处理系统特别适合于自体的(患者特异性的)细胞和基因疗法，在这样的疗法中需要为每个患者进行整个制造过程。当将规模扩大到每年超过5000名患者/年时，考虑到运行如此多的并行生产运行所需的空间量，使用传统的生产方法是不可行的。
在以下编号的条款中描述了本发明的某些实施方案。
在某些实施方案中，除非相互不兼容，否则一个编号的条款的任何一个或多个特征可以与任何其他一个或多个编号的条款的任何一个或多个特征相结合。更具体地说，除非特征相互不兼容，否则条款1至31中的任一项可以与条款32至71中的一项或多项结合。此外，除非特征相互不兼容，否则条款1至31中的任一项可以与条款72至100中的一项或多项结合。更进一步，除非特征相互不兼容，否则条款32至71中的任一项可以与条款72至100中的一项或多项结合。
在某些实施方案中，除非相互不兼容，否则以下编号的条款中的任何一个或多个可与所附权利要求中的任何一个或多个相结合。
1.一种用于细胞和基因疗法制造的细胞处理单元，其包括：外壳，所述外壳限定了可以将细胞处理平台安装到其中的壳体；平台安装支架，所述平台安装支架在外壳内，并且被配置并布置为接收并维持细胞处理平台；驱动装置，所述驱动装置被配置并布置为可操作地接合并作用于细胞处理平台，以使其相对于平台安装支架移动；以及，致动器，所述致动器被配置并布置为向安装在细胞处理平台中的容器施加力，以从容器中排出内容物。
2.根据条款1所述的细胞处理单元，其中，所述平台安装支架包括安装板。
3.根据条款2所述的细胞处理单元，其中，所述平台安装支架包括固定法兰，所述固定法兰与安装板间隔开，以便细胞处理平台能够被接收并维持在外壳内安装板和固定法兰之间的适当位置。
4.根据条款2或条款3所述的细胞处理单元，其中，所述安装板基本上为C形。
5.根据前述条款中的任一项所述的细胞处理单元，其中，所述驱动装置是旋转驱动装置，所述旋转驱动装置被配置并布置为可操作地接合并作用于细胞处理平台，以使其相对于平台安装支架旋转。
6.根据条款5所述的细胞处理单元，其中，所述旋转驱动装置包括驱动轮，所述驱动轮安装在平台安装支架上，并且被配置成与细胞处理平台的表面接合并在其上施加旋转运动。
7.根据条款6所述的细胞处理单元，其中，所述旋转驱动装置包括弹簧轮，所述弹簧轮朝向驱动轮偏置，并且与驱动轮间隔开，并安装在平台安装支架上。
8.根据条款6或条款7所述的细胞处理单元，其中，所述旋转驱动装置包括铰链轮，所述铰链轮朝向驱动轮偏置，并且与驱动轮间隔开，并安装在平台安装支架上。
9.根据条款8所述的细胞处理单元，其中，所述铰链轮可移动到打开位置，在打开位置中，细胞处理平台可以插入到细胞处理平台安装支架中并与之接合，并且所述铰链轮可移动到关闭位置，在关闭位置中，所述铰链轮与细胞处理平台的表面接合，以将其保持在细胞处理平台安装支架中。
10.根据前述条款中任一项所述的细胞处理单元，其中，所述致动器是线性致动器。
11.根据条款10所述的细胞处理单元，其中，所述线性致动器包括可操作地联接至驱动马达的柱塞，其中，所述柱塞被配置成接合细胞处理平台中的容器，并且在容器上施加压迫力。
12.根据前述条款中的任一项所述的细胞处理单元，其包括主致动器，所述主致动器被配置并布置为向安装在细胞处理平台上的主容器上施加力，以从容器中排出流体。
13.根据条款12所述的细胞处理单元，其中，所述主致动器是线性致动器。
14.根据条款13所述的细胞处理单元，其中，所述主致动器包括可操作地联接至驱动马达的柱塞，其中，所述柱塞被配置为接合安装至细胞处理平台的主容器，并且在主容器上施加压迫力。
15.根据前述条款中的任一项所述的细胞处理单元，其包括阀致动器，所述阀致动器可操作以作用在细胞处理平台中的夹管阀上，从而在向容器施加力时打开和关闭。
16.根据条款15所述的细胞处理单元，其中，所述阀致动器是线性致动器。
17.根据条款16所述的细胞处理单元，其中，所述阀致动器包括螺线管阀。
18.根据前述条款中的任一项所述的电池处理单元，其包括位置检测传感器，所述位置检测传感器可操作以检测细胞处理平台相对于平台安装支架的位置。
19.根据条款18所述的细胞处理单元，其中，所述位置检测传感器可操作以检测细胞处理平台相对于平台安装支架的旋转位置。
20.根据条款18或条款19所述的细胞处理单元，其中，所述位置检测传感器包括霍尔效应传感器。
21.根据条款18至20中的任一项所述的电池处理单元，其包括原点位置检测传感器，所述原点位置检测传感器可操作以检测细胞处理平台相对于平台安装支架的原点位置。
22.根据条款21所述的细胞处理单元，其中，所述原点位置检测传感器可操作以检测细胞处理平台相对于平台安装支架的单一旋转位置。
23.根据条款21或条款22所述的细胞处理单元，其中，所述原点位置检测传感器包括霍尔效应传感器。
24.根据条款23的细胞处理单元，其中，在细胞处理平台相对于平台安装支架处于原点位置时，由霍尔效应传感器检测到的电压比细胞处理平台相对于平台安装支架旋转期间的任何其他位置都更高。
25.根据前述条款中任一项所述的细胞处理单元，其中，所述容器是可压缩的。
26.根据前述条款中的任一项所述的细胞处理单元，其中，所述容器包括基部，与所述基部基本平行地布置的顶部，以及布置在所述顶部与基部之间并限定容器的内部腔体的壁元件，其中容器的壁元件优选地相对于顶部和基部是可压缩的，并且容器的壁元件由柔性材料组成。
27.根据条款12至26中任一项所述的细胞处理单元，其中所述主容器是可压缩的。
28.根据条款12至27中任一项所述的细胞处理单元，其中，所述主容器包括基部，与所述基部基本平行地布置的顶部，以及布置在所述顶部与基部之间并限定容器的内部腔体的壁元件，其中容器的壁元件优选地相对于顶部和基部是可压缩的，并且容器的壁元件由柔性材料组成。
29.根据前述条款中任一项所述的细胞处理单元，其中，所述容器是以下之一：试剂容器、生物反应器、细胞培养容器、废物容器、过滤器、电穿孔器、净化器、容纳物容器、血液分离/白细胞分离、分化室、色谱柱、沉降室、筛、摇动/混合器、离心机和磁珠分离器等。
30.根据条款12至29中任一项所述的细胞处理单元，其中，所述主容器是细胞处理容器。
31.根据前述条款中的任一项所述的细胞处理单元，其中，装置的控制是自动化的。
32.一种用于在细胞和/或基因疗法制造中执行一个或多个单元过程的细胞处理装置，其包括与至少一个辅助容器和至少一个主容器流体连接的细胞处理平台，所述细胞处理平台包括主体部分，所述主体部分包括至少一个流体入口，所述至少一个流体入口流体连接到流体出口；以及辅助容器端口，所述辅助容器端口流体连接到主体部分的所述至少一个流体入口，其中，所述至少一个辅助容器被接收，与辅助容器端口密封接合，从而使辅助容器内腔与主体部分的所述至少一个流体入口流体连接；以及主容器，所述主容器被接收，与主容器端口密封接合，从而使主容器内腔与主体部分的流体出口流体连接。
33.根据条款32所述的细胞处理装置，其中辅助容器端口包括容器容纳套筒，该容器容纳套筒连接至主体部分并被配置成围绕辅助容器的至少一部分，该部分包括容器的流体出口。
34.根据条款32或条款33所述的细胞处理装置，其中细胞处理平台包括多个辅助容器端口，并且其中多个辅助容器中的每一个都以与多个辅助容器端口中的一个密封接合的方式被接收，使得每个辅助容器的内腔都与主体部分的流体入口流体连接。
35.根据条款34所述的细胞处理装置，其中每个辅助容器端口都联接到主体部分的单独的流体入口。
36.根据条款35所述的细胞处理装置，其中主体部分的每个单独的流体入口都流体连接到主体部分的流体出口。
37.根据条款32至36中任一项所述的细胞处理装置，其中主体部分的至少一个流体入口和流体出口通过流体导管彼此流体连接。
38.根据条款37所述的细胞处理装置，其中所述流体导管包括阀，所述阀可操作以打开和关闭所述流体导管。
39.根据条款38所述的细胞处理装置，其中所述阀是以下之一：夹管阀、压敏阀、钳阀、膜阀、防爆片、静脉瓣和孔阀。
40.根据条款32至39中的任一项所述的细胞处理装置，其中，每个辅助容器端口包括容器填充端口。
41.根据条款40所述的细胞处理装置，其中，所述容器填充端口流体连接到所述辅助容器端口的流体入口。
42.根据条款40或条款41所述的细胞处理装置，其中，每个容器填充端口都包括阀，所述阀可操作地联接至所述辅助容器端口的流体入口和流体出口，并且可操作以控制通过所述辅助容器端口的流体流动方向。
43.根据条款40至42中任一项所述的细胞处理装置，其中，所述容器填充端口包括阀，所述阀可操作，以在打开位置时允许流体流向辅助容器端口的流体入口而不流向辅助容器端口的流体出口，在关闭位置时关闭容器填充端口，并允许流体从辅助容器端口的流体入口流向辅助容器端口的流体出口。
44.根据条款32至43中的任一项所述的细胞处理装置，其中，所述至少一个辅助容器包括配合元件，所述配合元件被配置成流体连接至所述辅助容器端口上的对应配合元件。
45.根据条款44所述的细胞处理装置，其中，所述配合元件是以下至少之一：无菌连接器末端或Luer LokTM。
46.根据条款32至45中的任一项所述的细胞处理装置，其中，所述主容器端口包括配合元件，所述配合元件被配置成流体连接至所述主容器上的对应配合元件。
47.根据条款46所述的细胞处理装置，其中，所述配合元件包括以下至少之一：无菌连接器末端或Luer LokTM。
48.根据条款32至47中任一项所述的细胞处理装置，其中辅助容器端口包括位于辅助容器端口的流体入口和/或流体出口处的无菌连接器末端，每个无菌连接器末端都被配置为分别与容器上的和/或主体部分上的另一个无菌连接器末端接合。
49.根据条款32至48中任一项所述的细胞处理装置，其中主体部分的流体出口包括无菌连接器末端，所述无菌连接器末端被配置成与可附接到主体部分上的主容器上的另一无菌连接器末端接合。
50.根据条款32至49中任一项所述的细胞处理装置，其包括至少一个位置跟踪装置，其可操作以指示平台上的设置位置。
51.根据条款50所述的细胞处理装置，其中所述位置跟踪装置是以下中的一个或多个：磁体、RFID传感器、光传感器或可操作以接合另一齿轮的齿轮。
52.根据条款50或条款51所述的细胞处理装置，其包括多个位置跟踪装置。
53.根据条款50至52中任一项所述的细胞处理装置，其中所述至少一个位置跟踪装置相对于辅助容器端口定位，使得位置跟踪装置的位置与辅助容器端口的位置有关。
54.根据条款50至53中任一项所述的细胞处理装置，其中所述至少一个位置跟踪装置相对于辅助容器端口位于主体部分上。
55.根据条款50至53中任一项所述的细胞处理装置，包括多个位置跟踪装置，每个位置跟踪装置都相对于辅助容器端口位于主体部分上。
56.根据条款32至55中的任一项所述的细胞处理装置，其包括在所述主体部分中的采样端口。
57.根据条款32至56中的任一项所述的细胞处理装置，其包括在所述主体部分中的气体转移端口。
58.根据条款32至57中任一项所述的细胞处理装置，其中所述辅助容器端口被配置为接收辅助容器，所述辅助容器包括基部，与所述基部基本平行地布置的顶部，以及布置在所述顶部与基部之间并限定容器的内部腔体的壁元件，其中容器的壁元件优选地相对于顶部和基部是可压缩的，并且容器的壁元件由柔性材料组成。
59.根据条款32至58中任一项所述的细胞处理装置，其中主容器端口被配置为接收主容器，所述主容器具有基部，与所述基部基本平行地布置的顶部，以及布置在所述顶部与基部之间并限定容器的内部腔体的壁元件，其中容器的壁元件优选地相对于顶部和基部是可压缩的，并且容器的壁元件由柔性材料组成。
60.根据条款59所述的细胞处理装置，其中主容器还包括连接法兰，该连接法兰安装到主容器的顶部并且被配置为密封地接合并安装到主容器端口。
61.根据条款32至60中的任一项所述的细胞处理装置，其中，所述至少一个辅助容器是可压缩的。
62.根据条款32至60中任一项所述的细胞处理装置，其中所述至少一个辅助容器是以下之一：注射器或任何形状的容器，所述任何形状的容器，具有移动密封件，允许进行可变体积操作。
63.根据条款32至60中任一项所述的细胞处理装置，其中所述至少一个辅助容器是保持在框架中并且可相对于框架移动的袋。
64.根据条款32至63中任一项所述的细胞处理装置，其包括一个或多个辅助容器，所述一个或多个辅助容器可拆卸地连接到细胞处理平台的辅助容器端口。
65.根据条款64所述的细胞处理装置，其中一个或多个辅助容器通过无菌连接器连接到相应的辅助容器端口。
66.根据条款32至65中任一项所述的细胞处理装置，其中所述至少一个辅助容器位于细胞处理平台的顶部。
67.根据条款32至66中任一项所述的细胞处理装置，其中所述主容器位于细胞处理平台的底部。
68.根据条款32至67中任一项所述的细胞处理装置，其中辅助容器是以下之一：试剂容器、细胞培养容器、废物容器、过滤器、电穿孔器、纯化器、废物容器、过滤器、电穿孔器、纯化器、保持容器、血液分离/白细胞分离、分化室、色谱柱、沉降室、筛、摇动/混合器、离心机和磁珠分离器或生物反应器。
69.根据条款32至68中任一项所述的细胞处理装置，其中主容器是试剂容器、生物反应器、细胞培养容器、废物容器、过滤器、电穿孔器、纯化器、废物容器、过滤器、电穿孔器、纯化器、保持容器、血液分离/白细胞分离、分化室、色谱柱、沉降室、筛、摇动/混合器、离心机和磁珠分离器等、离心机和磁珠分离器等。
70.一种多步骤方法，其使用根据条款32至69所述的细胞处理装置在细胞和/或基因疗法制造中执行一个或多个单元操作。
71.根据条款70所述的方法，其包括将目的细胞群引入主容器中，并且将来自一个或多个辅助容器的一种或多种试剂顺序地添加到主容器中，以实现细胞和/或基因疗法制造中所需的一个或多个单元操作。
72.一种用于细胞和/或基因疗法制造中的一个或多个单元操作的细胞处理平台，平台包括主体部分，所述主体部分包括至少一个流体入口，所述至少一个流体入口流体连接到流体出口；以及辅助容器端口，所述辅助容器端口流体连接到主体部分的所述至少一个流体入口，其中所述辅助容器端口被配置并布置成接收辅助容器并与辅助容器密封接合并且将辅助容器内腔与主体部分的所述至少一个流体入口流体连接；以及主容器端口，所述主容器端口被配置并布置成与主容器密封接合并且将主容器内腔与主体部分的流体出口流体连接。
73.根据条款72所述的细胞处理平台，其中辅助容器端口包括容器容纳套筒，该容器容纳套筒连接至主体部分并被配置成围绕辅助容器的至少一部分，该部分包括容器的流体出口。
74.根据条款72或条款73所述的细胞处理平台，其中所述辅助容器端口包括配合元件，所述配合元件被配置成流体连接至辅助容器上的对应配合元件。
75.根据条款74所述的细胞处理平台，其中，所述配合元件是以下至少之一：无菌连接器末端或Luer LokTM。
76.根据条款72至75中的任一项所述的细胞处理平台，其中，所述主容器端口包括配合元件，所述配合元件被配置成流体连接至主容器上的对应配合元件。
77.根据条款76所述的细胞处理平台，其中，所述配合元件包括以下至少之一：无菌连接器末端或Luer LokTM。
78.根据条款72至77中任一项所述的细胞处理平台，其中辅助容器端口包括位于辅助容器端口的流体入口和/或流体出口处的无菌连接器末端，每个无菌连接器末端都被配置为分别与容器上的和/或主体部分上的另一个无菌连接器末端接合。
79.根据条款72至78中任一项所述的细胞处理平台，其中主体部分的流体出口包括无菌连接器末端，该无菌连接器末端被配置成与可附接到主体部分上的主容器上的另一无菌连接器末端接合。
80.根据条款72至79中的任一项所述的细胞处理平台，其中，所述主体部分是基本上中空的。
81.根据条款72至80中任一项所述的细胞处理平台，其中主体部分的所述至少一个流体入口和流体出口通过流体导管彼此流体连接。
82.根据条款81所述的细胞处理平台，其中所述流体导管包括阀，所述阀可操作以打开和关闭所述流体导管。
83.根据条款82所述的细胞处理平台，其中所述阀是以下之一：夹管阀、压敏阀、钳阀、膜阀、防爆片、静脉瓣和孔阀。
84.根据条款72至83中的任一项所述的细胞处理平台，其中，所述辅助容器端口包括容器填充端口。
85.根据条款84所述的细胞处理平台，其中，所述容器填充端口流体连接到所述辅助容器端口的流体入口。
86.根据条款84或条款85所述的细胞处理平台，其中，所述容器填充端口包括阀，所述阀可操作地联接至所述辅助容器端口的流体入口和流体出口，并且可操作以控制通过所述辅助容器端口的流体流动方向。
87.根据条款84至86中的任一项所述的细胞处理平台，其中，所述容器填充端口包括阀，所述阀可操作，以在打开位置时允许流体流向辅助容器端口的流体入口而不流向辅助容器端口的流体出口，在关闭位置时关闭容器填充端口，并允许流体从辅助容器端口的流体入口流向辅助容器端口的流体出口。
88.根据条款72至87中任一项所述的细胞处理平台，其包括多个辅助容器端口，其中的每一个都被配置并布置成接收辅助容器并与之密封地接合，并且将容器内腔与主体部分的流体入口流体连接。
89.根据条款88所述的细胞处理平台，其中每个辅助容器端口都联接到主体部分的单独的流体入口。
90.根据条款89所述的细胞处理平台，其中主体部分的每个单独的流体入口都流体连接到主体部分的流体出口。
91.根据条款72至90中任一项所述的细胞处理平台，其包括至少一个位置跟踪装置，其可操作以指示平台上的设置位置。
92.根据条款91所述的细胞处理平台，其中所述位置跟踪装置是以下中的至少一个：磁体、RFID传感器、光传感器或可操作以接合另一齿轮的齿轮。
93.根据条款91或条款92所述的细胞处理平台，其包括多个位置跟踪装置。
94.根据条款91至93中任一项所述的细胞处理平台，其中所述至少一个位置跟踪装置相对于辅助容器端口定位，使得位置跟踪装置的位置与辅助容器端口的位置有关。
95.根据条款91至94中任一项所述的细胞处理平台，其中所述至少一个位置跟踪装置相对于辅助容器端口位于主体部分上。
96.根据条款72至95中的任一项所述的细胞处理平台，其包括在所述主体部分中的采样端口。
97.根据条款72至96中的任一项所述的细胞处理平台，其包括在所述主体部分中的气体转移端口。
98.根据条款72至97中任一项所述的细胞处理平台，其中所述辅助容器端口被配置为接收容器，所述容器包括基部，与所述基部基本平行地布置的顶部，以及布置在所述顶部与基部之间并限定容器的内部腔体的壁元件，其中容器的壁元件优选地相对于顶部和基部是可压缩的，并且容器的壁元件由柔性材料组成。
99.根据条款72至98中任一项所述的细胞处理平台，其中所述主容器端口被配置为接收主容器，所述主容器包括基部，与所述基部基本平行地布置的顶部，以及布置在所述顶部与基部之间并限定容器的内部腔体的壁元件，其中容器的壁元件优选地相对于顶部和基部是可压缩的，并且容器的壁元件由柔性材料组成。
100.根据条款99所述的细胞处理平台，其中主容器还包括连接法兰，该连接法兰安装到主容器的顶部并且被配置为密封地接合并可拆卸地安装到主容器端口。

Claims (16)

1.一种用于细胞和/或基因疗法制造中的一个或多个单元操作的细胞处理容器，所述容器具有基部，与所述基部基本平行地布置的顶部，以及布置在所述顶部与基部之间并限定容器的内部腔体的壁元件，其中细胞处理容器的壁元件优选地相对于顶部和基部是可压缩的，并且细胞处理容器的壁元件由柔性材料组成，其中所述细胞处理容器包括至少一个无菌连接器末端，所述至少一个无菌连接器末端被配置为与另一个无菌连接器末端可操作地联接，从而在所述细胞处理容器与将要与所述细胞处理容器流体连接的另一个部件之间形成无菌连接器。
2.根据权利要求1所述的细胞处理容器，其中所述至少一个无菌连接器末端是不分凹凸的无菌连接器末端，被配置为与另一个不分凹凸的无菌连接器末端可操作地联接。
3.根据权利要求1所述的细胞处理容器，其中所述至少一个无菌连接器末端是凸形无菌连接器末端，被配置为与凹形无菌连接器末端可操作地联接。
4.根据权利要求1所述的细胞处理容器，其中所述至少一个无菌连接器末端是凹形无菌连接器末端，被配置为与凸形无菌连接器末端可操作地联接。
5.根据前述权利要求中任一项所述的细胞处理容器，其包括多个无菌连接器末端，每个无菌连接器末端都被配置成与单独的另一个无菌连接器末端可操作地联接，以在所述细胞处理容器与将要与所述细胞处理容器流体连接的至少一个另外的部件之间形成多个无菌连接器。
6.根据前述权利要求中任一项所述的细胞处理容器，其中无菌连接器末端嵌入到细胞处理容器中。
7.根据前述权利要求中任一项所述的细胞处理容器，其中无菌连接器末端可操作地连接到嵌入细胞处理容器中的夹管阀。
8.根据前述权利要求中任一项所述的细胞处理容器，其中细胞处理容器具有圆形、方形、矩形、椭圆形或三角形横截面。
9.根据权利要求8所述的细胞处理容器，其中，当细胞处理容器具有圆形形状时，无菌连接器末端以基本圆形的方式连接到细胞处理容器的顶部和/或基部。
10.一种细胞处理系统，其包括根据权利要求1-9中任一项所述的细胞处理容器，还包括一个或多个可拆卸地连接至所述细胞处理容器的辅助容器。
11.根据权利要求10所述的细胞处理系统，其中辅助容器中的一个或多个包括另一无菌连接器末端并通过所述另一无菌连接器末端连接到细胞处理容器。
12.根据权利要求10或权利要求11所述的细胞处理系统，其中辅助容器中的一个或更多个位于细胞处理容器的顶部上。
13.根据权利要求10或权利要求11所述的细胞处理系统，其中辅助容器中的一个或更多个位于或靠近细胞处理容器的基部。
14.根据权利要求10至13中的任一项所述的细胞处理系统，其中，所述一个或多个辅助容器具有基部，与所述基部基本平行地布置的顶部，以及布置在所述顶部与基部之间并限定容器的内部腔体的壁元件，其中辅助容器的壁元件优选地相对于顶部和基部是可压缩的，并且辅助容器的壁元件由柔性材料组成。
15.一种多步骤方法，其使用根据权利要求10-14的细胞处理系统在细胞和/或基因疗法制造中执行一个或多个单元操作。
16.根据权利要求15所述的方法，其包括将目的细胞群引入细胞处理容器中，并且将来自一个或多个辅助容器的一种或多种试剂顺序地添加到细胞处理容器中，以实现细胞和/或基因疗法制造中所需的一个或多个单元操作。
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