CN113388162B - 成膜组合物和膜 - Google Patents

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Abstract

提供一种成膜组合物，其包含：在20℃的粘度为2.5至4.5mPa·s的第一水溶性纤维素醚(WSCE)、在20℃的粘度为6.0至50.0mPa·s的第二WSCE、在20℃的粘度为4.5至15.0mPa·s的第三WSCE和溶剂，各WSCE的粘度是在2质量％的水溶液中确定的，其中所述第一WSCE选自组I的羟丙基甲基纤维素Ia和Ib和组II的羟丙基甲基纤维素IIa和甲基纤维素IIb的四个成员，所述第二WSCE与所述第一WSCE是相同的成员，只是所述第二WSCE的取代度可以与所述第一WSCE的相同或不同，并且所述第三WSCE选自与第一WSCE的组不同的组中的成员。

Description

成膜组合物和膜
技术领域
本发明涉及用于成膜的组合物和膜。
背景技术
水溶性纤维素醚，如甲基纤维素(在下文中也称为“MC”)和羟丙基甲基纤维素(又名：羟丙甲纤维素，在下文中也称为“HPMC”)，已被广泛用于药物或食品用途。在水溶性纤维素醚的例子中，HPMC特别在水中具有优异的溶解性，并且在HPMC水溶液被干燥时形成坚韧且柔性的膜。因为所形成的膜具有高透明性和优异的阻气性和防潮性，HPMC已被广泛用作包衣片剂和颗粒剂的成膜基质材料以及膜制剂和硬胶囊的基质材料。
硬胶囊因为易于配制并且可以掩盖其中的内容物的味道和气味而是传统上广泛使用的剂型。明胶已被广泛用作硬胶囊的基质材料。然而，明胶因为来源于动物而存在感染如牛海绵状脑病(BSE)等的危险。此外，当水分含量降低时，明胶易于破裂。因此，以明胶为基质材料制备的硬胶囊必须含有大量水分。结果，药物可能因水分而失活。
相反，水溶性纤维素醚来源于植物，并且即使降低膜中的水分含量，膜的强度也不会降低。因此，水溶性纤维素醚没有上述问题。
以水溶性纤维素醚为基质材料制备的硬胶囊具有上述众多优点，但是其具有的问题是，在水中的溶解性低于以明胶为基质材料制备的硬胶囊并且内容物的释放被延迟。
为了提高以水溶性纤维素醚为基质材料制备的硬胶囊的溶解性，JPH08-208458A描述了一种用于胶囊的成膜组合物，其含有：18至28重量份的HPMC作为基质材料，在2％的水溶液中确定的在20℃的粘度为2.4至5.4cSt；0.01至0.1重量份的角叉菜胶(carrageenan)作为胶凝剂；和0.05至0.6重量份的钾离子、钙离子或两者一起作为胶凝助剂。JP2010-270039A还描述了一种用于硬胶囊的膜，其含有羟丙甲纤维素和从由单糖、二糖和淀粉组成的组中选择的至少一种。
发明内容
然而，由相对低粘度的HPMC如JPH 08-208458A中所述的HPMC制成的膜是易碎的且强度不足。此外，诸如JP 2010-270039A中所述的添加剂，如单糖、二糖和淀粉，有诱发微生物的快速生长的可能。
鉴于上述情况，本发明的目的是提供一种能够形成兼具良好溶解性和良好强度的膜的成膜组合物以及所述膜。
作为为实现上述目标的深入研究的结果，本发明人发现，通过将具有不同粘度的相同类型的第一和第二水溶性纤维素醚与第三水溶性纤维素醚或第三聚合物结合，可以形成溶解性和强度优异的膜，所述第三水溶性纤维素醚与第一和第二水溶性纤维素醚类型相同但取代度不同，所述第三聚合物与第一和第二水溶性纤维素醚类型不同，并从而完成了本发明。
在本发明的一个方面，提供一种用于成膜的组合物，所述组合物包含：
第一水溶性纤维素醚，其在2质量％的水溶液中确定的在20℃的粘度为2.5至4.5mPa·s；
第二水溶性纤维素醚，其在2质量％的水溶液中确定的在20℃的粘度为6.0至50.0mPa·s；
第三水溶性纤维素醚，其在2质量％的水溶液中确定的在20℃的粘度为4.5至15.0mPa·s；以及
溶剂，
其中所述第一水溶性纤维素醚选自四个成员：
都在组I中的两个成员：
羟丙基甲基纤维素Ia：其甲氧基的取代度(DS)为1.10至1.60且羟丙氧基的摩尔取代度(MS)为0.10至0.33，和
羟丙基甲基纤维素Ib：其甲氧基的取代度(DS)为1.80至2.00且羟丙氧基的摩尔取代度(MS)为0.20至0.34，以及
都在组II中的两个成员：
羟丙基甲基纤维素IIa：其甲氧基的取代度(DS)为1.70至2.00且羟丙氧基的摩尔取代度(MS)为0.10至0.18，和
甲基纤维素IIb：其甲氧基的取代度(DS)为1.60至2.00，
其中所述第二水溶性纤维素醚为与所述第一水溶性纤维素醚相同的成员，只是所述第二水溶性纤维素醚的DS以及MS(如果有的话)可以与所述第一水溶性纤维素醚的DS以及MS(如果有的话)相同或不同，并且
其中所述第三水溶性纤维素醚选自与所述第一水溶性纤维素醚的组不同的组中的成员。
在本发明的另一个方面，提供一种膜，该膜包含第一水溶性纤维素醚、第二水溶性纤维素醚和第三水溶性纤维素醚。
根据本发明，可以获得强度和溶解性优异的膜。
附图说明
图1示出测量膜的溶解时间所用的样品架。
具体实施方式
1.成膜组合物
(1)水溶性纤维素醚
首先，将描述要在用于成膜的组合物中使用的水溶性纤维素醚。
第一水溶性纤维素醚、第二水溶性纤维素醚和第三水溶性纤维素醚，它们都是非离子的，被用于用于成膜的组合物。
<水溶性纤维素醚的粘度>
水溶性纤维素醚的膜的强度和溶解性与2质量％的水溶性纤维素醚水溶液在20℃的粘度相关。当水溶性纤维素醚的粘度太低时，膜的溶解性得到了改善，但膜的强度降低了。相反，当水溶性纤维素醚的粘度太高时，膜的强度得到了改善，但膜的溶解性降低了。因此，要在用于成膜的组合物中使用的第一、第二和第三水溶性纤维素醚的粘度必须在下述范围内。
第一水溶性纤维素醚的2质量％水溶液在20℃的粘度为2.5至4.5mPa·s，优选为2.8至4.5mPa·s，更优选为3.0至4.5mPa·s。当粘度小于2.5mPa·s时，膜的强度降低，引起例如膜易于破裂的问题。当粘度大于4.5mPa·s时，获得良好的膜溶解性变得困难。
第二水溶性纤维素醚的2质量％水溶液在20℃的粘度为6.0至50.0mPa·s，优选为6.0至40.0mPa·s，更优选为6.0至35.0mPa·s。当粘度小于6.0mPa·s时，因为具有低粘度的纤维素醚的含量增加，膜的强度降低，造成膜易于破裂的问题。当粘度大于50.0mPa·s时，难以获得良好的膜溶解性。
第三水溶性纤维素醚的2质量％水溶液在20℃的粘度为4.5至15.0mPa·s，优选为4.5至12.0mPa·s，更优选为4.5至9.0mPa·s。当粘度小于4.5mPa·s时，存在例如膜的强度降低和易于破裂的问题。当粘度大于15.0mPa·s时，难以获得优异的膜溶解性。
另外，从膜的溶解性的角度来看，第一水溶性纤维素醚和第二水溶性纤维素醚的2质量％水溶液在20℃的粘度之间的差(即(第二水溶性纤维素醚的2质量％水溶液在20℃的粘度)-(第一水溶性纤维素醚的2质量％水溶液在20℃的粘度))优选为2.0mPa·s或更高，更优选为2.5至45.0mPa·s，进一步更优选为2.8至30.0mPa·s。
因为第一、第二和第三水溶性纤维素醚各自的2质量％水溶液在20℃的粘度小于600mPa·s，所以可以根据日本药典第十七版中的一般测试中的“通过毛细管粘度计的粘度测量”，通过使用乌氏(Ubbelohde type)粘度计来确定该粘度。
<水溶性纤维素醚的类型和取代度>
接下来，将描述要在用于成膜的组合物中使用的水溶性纤维素醚的类型和取代度。
第一水溶性纤维素醚选自组I或组II中的四个成员(member)。第二水溶性纤维素醚是与第一水溶性纤维素醚相同的成员，只是第二水溶性纤维素醚的DS以及MS(如果有的话)可以与第一水溶性纤维素醚的DS以及MS(如果有的话)相同或不同。这意味着第二水溶性纤维素醚的DS可以与第一水溶性纤维素醚的DS相同或不同，并且当第一水溶性纤维素醚包含羟丙氧基时，第二水溶性纤维素醚的MS可以与第一水溶性纤维素醚的MS相同或不同。第三水溶性纤维素醚选自与第一水溶性纤维素醚的组不同的组中的成员。
通过使用是相同组中的相同成员的具有不同粘度并且可能具有相同或不同取代度的第一和第二水溶性纤维素醚，膜的溶解性得到了改善，同时保持了膜的强度。通过添加是与第一和第二水溶性纤维素醚的组不同的组中的成员的第三水溶性纤维素醚，膜的溶解性得到了进一步改善，并且能够提高用于成膜的组合物的胶凝性质(热胶凝温度和在80℃的储能模量G’)。
水溶性纤维素醚的组I包括两个提供优异溶解性的成员。
更具体地说，组I包括羟丙基甲基纤维素Ia：其甲氧基的取代度(DS)为1.10至1.60，优选为1.30至1.60，且羟丙氧基的摩尔取代度(MS)为0.10至0.33，优选为0.20至0.30；和羟丙基甲基纤维素Ib：其甲氧基的取代度(DS)为1.80至2.00，优选为1.85至2.00，且羟丙氧基的摩尔取代度(MS)为0.20至0.34，优选为0.22至0.30。
水溶性纤维素醚的组II包括两个提供优异胶凝性质的成员。
更具体地说，组II包括羟丙基甲基纤维素IIa：其甲氧基的取代度(DS)为1.70至2.00，优选为1.80至1.95，且羟丙氧基的摩尔取代度(MS)为0.10至0.18，优选为0.10至0.17；和甲基纤维素IIb：其甲氧基的取代度(DS)为1.60至2.00，优选为1.75至1.95。
作为第一、第二和第三水溶性纤维素醚的成员的组合，以括号中组合的这样的顺序，即表述为“(第一水溶性纤维素醚的成员，第二水溶性纤维素醚的成员，和第三水溶性纤维素醚的成员)”时，包括(Ia,Ia,IIa)、(Ia,Ia,IIb)、(Ib,Ib,IIa)、(Ib,Ib,IIb)、(IIa,IIa,Ia)、(IIa,IIa,Ib)、(IIb,IIb,Ia)和(IIb,IIb,Ib)。该组合优选为(Ia,Ia,IIa)、(Ib,Ib,IIa)、(IIa,IIa,Ia)或(IIa,IIa,Ib)，并更优选为(Ib,Ib,IIa)或(IIa,IIa,Ib)。
第二水溶性纤维素醚是与第一水溶性纤维素醚相同的成员，并且第二水溶性纤维素醚的取代度可以与第一水溶性纤维素醚的取代度相同或不同，换句话说，第二水溶性纤维素醚的甲氧基的取代度(DS)和羟丙氧基的摩尔取代度(MS)(如果有的话)可以与第一水溶性纤维素醚的DS以及MS(如果有的话)相同或不同。可以例如基于解聚程度的差异，通过调节至与第一水溶性纤维素醚的粘度不同的期望粘度，能够获得具有与第一水溶性纤维素醚的取代度相同的取代度的第二水溶性纤维素醚。从通过解聚容易调节粘度的角度来看，第二水溶性纤维素醚优选是与第一水溶性纤维素醚相同的成员，并具有与第一水溶性纤维素醚的取代度相同的取代度。
对羟丙基甲基纤维素而言，甲氧基的取代度(DS)和羟丙氧基的摩尔取代度(MS)可以通过转换根据日本药典第十七版中的用于测量“羟丙甲纤维素”和“甲基纤维素”取代度的测试所测量的值来确定。
<通过共混水溶性纤维素醚获得的混合物的性质>
将第一、第二和第三水溶性纤维素醚共混以获得优选具有以下性质的混合物，从而包含所述混合物的组合物能够具有优异胶凝性质。包含所述混合物的组合物能够形成溶解性等优异的膜。
从成膜组合物的胶凝性质或膜的溶解性的角度来看，通过共混第一、第二和第三水溶性纤维素醚获得的水溶性纤维素醚混合物的甲氧基的取代度(DS)优选为1.50至2.00，更优选为1.60至2.00，进一步更优选为1.70至1.95。
从成膜组合物的胶凝性质或膜的柔韧性的角度来看，通过共混第一、第二和第三水溶性纤维素醚获得的水溶性纤维素醚混合物的羟丙氧基的摩尔取代度(MS)优选为0.15至0.23，更优选为0.16至0.22，进一步更优选为0.17至0.21。
通过共混第一、第二和第三水溶性纤维素醚获得的水溶性纤维素醚混合物的甲氧基的取代度(DS)和羟丙氧基的摩尔取代度(MS)可以通过转换根据日本药典第十七版中的用于测量“羟丙甲纤维素”的取代度的测试所测量的值来确定。
从膜的强度或厚度控制的角度来看，通过共混第一、第二和第三水溶性纤维素醚获得的水溶性纤维素醚混合物的2质量％水溶液在20℃的粘度优选为3.0至15.0mPa·s，更优选为4.0至12.0mPa·s，进一步更优选为4.5至10.0mPa·s。
因为要在用于成膜的组合物中使用的共混后的水溶性纤维素醚混合物的2质量％水溶液在20℃的粘度小于600mPa·s，所以可以根据日本药典第十七版的一般测试的“通过毛细管粘度计测量粘度”，通过使用乌氏粘度计来确定粘度。
从膜厚度控制的角度来看，通过共混第一、第二和第三水溶性纤维素醚获得的水溶性纤维素醚混合物的20质量％水溶液的热胶凝温度优选为38至60℃，更优选为40至58℃，进一步更优选为42至56℃。
从在诸如胶囊成型销的三维基质上形成具有均匀膜厚度的膜的角度来看，通过共混第一、第二和第三水溶性纤维素醚获得的水溶性纤维素醚混合物的20质量％水溶液在80℃的储能模量G’优选为20000至150000Pa，更优选为21000至100000Pa，进一步更优选为22000至75000Pa，特别优选为23000至50000Pa。
可以例如通过由Anton Paar生产的流变仪MCR301来确定要在用于成膜的组合物中使用的水溶性纤维素醚混合物的20质量％水溶液的热胶凝温度和在80℃的储能模量G’。
预先将流变仪的样品测量部的温度调节为20℃，并且将要在成膜组合物中使用的水溶性纤维素醚混合物的20质量％水溶液放置在该样品测量部中。直径为50mm的平行板(PP-50)用作测量夹具。将测量间隙设置为0.5mm，然后去除多余的溶液。为了防止溶剂蒸发，在测量夹具的外周覆盖硅油，然后将溶液在20℃静置5分钟。此后，通过施加频率为1Hz且幅度为1％的扭变开始测量。通过使用Peltier温度控制将样品测量部的温度以2℃/min的速率从20℃升高到90℃，同时每分钟采集两个点的数据。通过该测量获得的储能模量G’(20→90℃)通常表示溶液的弹性，损耗弹性模量G”(20→90℃)通常表示溶液的粘性。换句话说，当测量样品处于液态时，满足G”＞G’，当测量样品处于凝胶(固体)状态时，满足G”＜G’。将满足G”＝G’时的温度指定为热胶凝温度。
<各水溶性纤维素醚的含量>
将描述第一、第二和第三水溶性纤维素共混以获得具有上述性质的混合物时，在用于成膜的组合物中各水溶性纤维素醚的优选含量。第一、第二和第三水溶性纤维素醚可以预先共混然后与用于成膜的组合物中的一种或多种其他成分混合。或者，可以将所述一种或多种其他成分与一或多种所述水溶性纤维素醚混合在一起。
从膜的强度或溶解性的角度来看，用于成膜的组合物中的第一水溶性纤维素醚的含量优选为3.0至15.0质量％，更优选为3.0至13.0质量％。
从膜的强度或膜厚度控制的角度来看，用于成膜的组合物中的第二水溶性纤维素醚的含量优选为0.5至7.0质量％，更优选为0.8至6.0质量％。
从膜的溶解性或胶凝性质的角度来看，用于成膜的组合物中的第三水溶性纤维素醚的含量优选为4.0至18.0质量％，更优选为5.0至15.0质量％。
<如何获得各水溶性纤维素醚>
第一、第二和第三水溶性纤维素醚可以作为市售产品买到或者可以通过如下述方法的已知方法来制备。
水溶性纤维素醚可以用包括以下步骤的方法制备：使纤维素浆粕与诸如氢氧化钠水溶液的碱金属氢氧化物溶液接触，以获得碱纤维素；在60至100℃使该碱纤维素与诸如氯甲烷或环氧丙烷的醚化剂反应，以获得反应产物；以及洗涤、干燥并粉碎该反应产物。该水溶性纤维素醚制备方法可以包括，在之后，例如通过在50至95℃在存在酸(例如盐酸)的情况将所获得的水溶性纤维素醚解聚20至120分钟的可选步骤，以降低粘度，从而获得具有一种或多种所需取代度和所需粘度的水溶性纤维素醚。
(2)<溶剂>
接下来，将描述要在用于成膜的组合物中使用的溶剂。
溶剂没有特别限制，只要其可以完全溶解所述水溶性纤维素醚即可。溶剂的实例包括水和水与具有1至4个碳原子的低级醇的混合溶剂。市售的溶剂可以用作该溶剂。必要时，溶剂可以两种或多种结合使用。从安全和环境方面的角度来看，作为用于成膜的组合物中所使用的溶剂，优选水。
具有1至4个碳原子的低级醇的实例包括甲醇、乙醇和丙醇。混合溶剂中的水含量没有特别限制，从维持用于成膜的组合物的均匀性的角度来看，优选为占混合溶剂的总质量的20.0至99.9质量％。
从控制膜厚度的角度来看，要在用于成膜的组合物中使用的溶剂的含量优选为60.0至92.5质量％，更优选为70.0至88.0质量％。
<添加剂>
用于成膜的组合物可以可选地包含添加剂，如胶凝剂、胶凝助剂、增塑剂、颜料和调味剂。然而，用于成膜的组合物优选不包含除了上述第一、第二和第三水溶性纤维素醚以外的水溶性纤维素醚。所述添加剂优选以该添加剂均匀地溶解或分散在用于成膜的组合物中的方式添加。必要时，添加剂可以两种以上组合使用。可以使用市售的添加剂。
胶凝剂没有特别限制，只要其可使成膜组合物在室温(即在15至35℃)附近胶凝即可。胶凝剂的实例可以包括卡巴-角叉菜胶(κ-角叉菜胶)、约塔-角叉菜胶(i-角叉菜胶)、结冷胶、果胶、热凝胶多糖(curdlan)、琼脂和罗望子胶。
当使用胶凝剂时，从膜的溶解性或厚度控制的角度来看，相对于100质量份的要在用于成膜的组合物中使用的水溶性纤维素醚混合物，用于成膜的组合物中的胶凝剂的量优选为0.50至5.0质量份，更优选为0.75至3.0质量份。
含有第一、第二和第三水溶性纤维素醚的成膜组合物因为它们的热胶凝性质而能够通过加热充分地形成膜，所以成膜组合物优选不含胶凝剂。
胶凝助剂的实例包括氯化钾、氯化钙、氯化铵和乙酸铵。
从防止胶凝助剂沉淀的角度来看，相对于100质量份的要在用于成膜的组合物中使用的水溶性纤维素醚混合物，用于成膜的组合物中胶凝助剂的量优选为10.0质量份以下，更优选为0.25至2.0质量份。
对增塑剂没有特别限制，只要其可用于药物或食品即可。增塑剂的实例包括柠檬酸三乙酯、三醋精、聚山梨酯80(80)、聚乙二醇和磺基琥珀酸二辛酯钠。
从膜的强度的角度来看，相对于100质量份的要在用于成膜的组合物中使用的水溶性纤维素醚混合物，用于成膜的组合物中的增塑剂的量优选为30.0质量份以下，更优选为0.1至15.0质量份。
颜料的实例包括氧化钛、铝色淀和食用染料。
用于成膜的组合物中颜料的量根据添加目的，如遮光和着色，而变化。从膜的强度的角度来看，相对于100质量份的要在用于成膜的组合物中使用的水溶性纤维素醚混合物，优选为5.0质量份以下，更优选为0.1至2.5质量份。
调味剂的实例包括精油，如柠檬油、橙油、薄荷、留兰香和薄荷香草；以及合成调味剂，如咖啡调味剂和酸奶调味剂。
从膜的强度的角度来看，相对于100质量份的要在用于成膜的组合物中使用的水溶性纤维素醚混合物，用于成膜的组合物中的调味剂的量优选为2.5质量份以下，更优选为0.1至1.0质量份。
2.用于成膜的组合物的制备方法
用于成膜的组合物可以例如用如下方法制备。
在不存在胶凝剂的情况下，制备用于成膜的组合物的第一种方法包括以下步骤：在80至95℃的热水浴中以300至1000rpm的搅拌，将第一、第二和第三水溶性纤维素醚、优选为85℃以上(更优选为90至98℃)的溶剂、和除了胶凝剂以外的可选的添加剂混合5至15分钟，同时放置盖以防止溶剂蒸发，从而将所述水溶性纤维素醚充分分散在溶剂中；将所得到的混合物在5至10℃的水浴中同时以50至100rpm搅拌冷却1.5至3小时，从而完全溶解所述水溶性纤维素醚；将冷却后的混合物从水浴中取出，然后将冷却后的混合物在优选5至10℃静置一到两天，然后在20至25℃再静置一到两天来去泡。
在存在胶凝剂的情况下，制备用于成膜的组合物的第二种方法包括以下步骤：将第一、第二和第三水溶性纤维素醚、优选在85到98℃的溶剂、和作为添加剂的胶凝剂混合以得到分散体，其中所述水溶性纤维素醚充分分散在溶剂中；以及在优选80℃以上的温度对所得到的分散体进行去泡，以获得浆粕样的成膜组合物，其中所述水溶性纤维素醚分散在溶剂中。
此外，将不存在胶凝剂的第一种方法制备的成膜组合物加热至胶凝剂的溶解温度以上，然后向其加入胶凝剂以完全溶解所述胶凝剂。结果，也能够制备水溶性纤维素醚被均匀溶解的成膜组合物。
3.用于成膜的组合物的应用
该成膜组合物可以在成膜方法中制备膜，因此其适用于膜制备物、硬胶囊制备物和膜包衣制备物等。因为不会显著损失膜的强度，所以其优选适合用于需要高强度的硬胶囊。
制备膜可以通过使用棒涂机或涂布机将成膜组合物涂布于玻璃板等基质上，或通过将诸如胶囊成型销的基质浸入成膜组合物中并从组合物中取出基质；然后从基质上的组合物去除溶剂。换句话说，可以通过包括以下步骤的方法制备膜：将成膜组合物涂布到基质上，从基质上的组合物中除去溶剂以获得膜，并可选地将膜从基质剥离。
此外，可以通过包括将成膜组合物喷雾到片剂等上，同时从组合物中蒸发溶剂步骤的方法来制造所述膜。
当使用不含胶凝剂的成膜组合物作为膜制备物时，例如，将30至50g的15至30℃的成膜组合物倒在保持水平的40至95℃的玻璃板上，从而不形成气泡，并且用YBA型烘烤涂布器(YOSHIMITSU SEIKI生产)进行浇铸。随后，将该玻璃板上的组合物干燥或进行溶剂去除处理，同时保持该玻璃板水平，例如在内部温度40至95℃的无风干燥机中以形成膜。对其干燥或去除溶剂直至膜中的水分含量或溶剂含量变为5质量％以下，然后将膜从玻璃板剥离。
当使用包含胶凝剂的成膜组合物作为膜制备物时，可以通过如下方式获得膜：将具有等于或高于胶凝剂的胶凝温度的温度的成膜组合物流铸在具有等于或低于胶凝剂的胶凝温度的温度的玻璃板上，并在等于或低于胶凝剂的胶凝温度的温度对组合物进行干燥或去除溶剂。
可以通过如下方式制备硬胶囊：将胶囊成型销浸入成膜组合物中，从组合物中取出所述销，对附着在所述销上的组合物进行干燥或除去溶剂以在所述销上形成膜，然后从所述销剥离所述膜，并且切割并贴合(fitting)该膜。
硬胶囊的制备方法的例子包括但不限于冷销法和热销法。在冷销法中，例如将5至20℃的销浸入含有胶凝剂的成膜组合物中。在热销法中，例如将40至95℃的销浸入不含胶凝剂的成膜组合物中。
可以例如通过如下方式制备膜包衣制备物：通过使用包衣设备如锅包衣设备、流化床包衣设备和滚筒流化床包衣设备，将成膜组合物施用于片剂、颗粒剂、细颗粒剂或核颗粒剂，同时对所述组合物进行干燥或除去溶剂。
实施例
接下来将参考实施例和比较例更具体地描述本发明。然而，不应解释为本发明限于实施例或受实施例限制。
<HPMC的合成>
将木浆粕碎屑(chip)浸入49质量％的氢氧化钠水溶液中，然后除去过量的氢氧化钠水溶液，以获得浆粕中碱金属氢氧化物与固体成分的质量比为0.70的碱纤维素。将18.8kg的此碱纤维素置于耐压反应器中，并且在抽真空后向其加入9kg的氯甲烷和3.1kg的环氧丙烷进行反应。反应结束后，洗涤产物混合物、干燥并粉碎以获得HPMC。
向HPMC喷雾盐酸然后转移到2L玻璃反应器中。在旋转玻璃反应器并在85℃的水浴中加热的同时，进行解聚反应90分钟，以得到甲氧基的取代度(DS)为1.46、羟丙氧基的摩尔取代度(MS)为0.25的HPMC-Ia-1。
以与HPMC-Ia-1相同的方式合成各种HPMC-Ia、HPMC-Ib和HPMC-IIa。
每种合成的HPMC的2质量％水溶液在20℃的粘度、甲氧基的取代度(DS)和羟丙氧基的摩尔取代度(MS)示于表1和表2。
<MC的合成>
将木浆粕碎屑浸入49质量％的氢氧化钠水溶液中，然后除去过量的氢氧化钠水溶液，以获得浆粕中碱金属氢氧化物与固体成分的质量比为1.00的碱纤维素。将17.2kg的此碱纤维素置于耐压反应器中，并且在抽真空后向其加入9kg的氯甲烷进行反应。反应结束后，洗涤产物混合物、干燥并粉碎以获得MC。
以与HPMC的解聚反应相同的方式进行解聚反应，以得到甲氧基的取代度(DS)为1.77、且在2质量％的水溶液中确定的在20℃的粘度为2.9mPa·s的MC-IIb-1。
以与MC-IIb-1相同的方式合成各种MC-IIb。
每种合成的MC的2质量％水溶液在20℃的粘度、和甲氧基的取代度(DS)示于表2。
表1
表2
实施例1
将8g HPMC-Ib-1、12g HPMC-Ib-4和20g HPMC-IIa-4放入300mL玻璃烧杯中，然后在其中加入90℃的热水，使总质量为200g。在将盖放在其上以防止溶剂蒸发后，将所得混合物在80℃的热水浴中以500rpm搅拌10分钟。在确认HPMC已充分分散在热水中之后，将烧杯放入5℃的水浴中，然后将烧杯中的混合物以50rpm再搅拌2小时，以完全溶解HPMC。将烧杯从水浴中取出，并在6℃放置1天再在20℃放置1天来去沫，以密封状态从而防止溶剂蒸发。
<水溶性纤维素醚的混合物的粘度测量>
在200mL玻璃烧杯中，将10.0g以上述方法制备的成膜组合物与90.0g纯水混合，以制备水溶性纤维素醚的2质量％的水溶液。之后，根据日本药典第十七版中的一般测试的“通过毛细管粘度计的粘度测量”，使用乌氏粘度计，测量包含在所述成膜组合物中的水溶性纤维素醚的2质量％水溶液在20℃的粘度。
<水溶性纤维素醚的混合物的热凝胶温度和储能模量G’的测量>
用流变仪MCR301(Anton Paar生产)测量水溶性纤维素醚混合物的热胶凝温度和在80℃的储能模量G’。结果示于表3。
<膜的制备>
将约40g的温度20℃的成膜组合物以不使气泡进入的方式倒在保持水平的60℃的玻璃板上，然后通过使用YBA型烘烤涂布器(YOSHIMITSU SEIKI生产)将该组合物手工流铸在玻璃板上。
然后，将所述玻璃板在保持水平的同时放入无风干燥机中，并在60℃干燥直到在玻璃板上形成的膜的水含量变为5质量％以下。之后，将膜从玻璃板剥离以获得厚度为100±5μm的膜。
<膜强度测量>
将获得的膜切成长8cm宽1cm的条，在80℃干燥2小时，然后在25℃和52RH％的环境中进行水分控制3天，以制备用加热型水分计(A&D株式会社生产的MX-50)测量的水分含量为6.5±0.5质量％的膜的测试片。
通过使用台式小型拉伸测试机(Aikoh Engineering Co.,Ltd.生产的MODEL-FTN-1-13A)，在设置为25℃和52RH％的恒温恒湿器(ESPEC CORP生产的PR-3J，PR-3J在前门上有两个φ15cm的操作口)中进行拉伸测试。为了防止膜滑动，用夹具在从测试件上部向内2cm和从下部向内2cm的位置处将测试件固定，该夹具有软质氯乙烯片附着在平的卡盘上(Aikoh Engineering Co.,Ltd.生产的MODEL-023)。在跨度为4cm、测试速率为10mm/min和称重传感器额定值为500N的条件进行测量。计算膜强度的平均值(n＝10)。在测量中获得的膜的强度示于表3中。
<膜的溶解时间测量>
为了评价溶解性，参考WO 2014/018279 A1日本阶段公开的JP2015-522614A，基于日本药典第十七版的崩解测试中描述的辅助管，制备所用的样品架。样品架包括第一样品架主体1、第一铬钢球2、样品架盖3、硅橡胶填料4、第二样品架主体6和第二铬钢球7。
第一样品架主体1是在崩解测试中所使用的辅助管的主体部分(内径12mm、外径17mm并且长度20mm)，并且样品架盖3是通过从崩解测试中使用的辅助管的盖(内径12mm、外径17mm并且长度4mm)去除丝网而得到的。第二样品架主体6是通过将要在崩解测试中所使用的辅助管的主体部分与辅助管的盖(内径12mm、外径17mm并且长度4mm)组合而形成的，其中所述辅助管的主体部分的侧表面中的孔用硅橡胶完全密闭，并且所述辅助管的盖的丝网用硅橡胶完全密闭。内径10mm、外径14mm并且厚度0.5mm的硅橡胶填料4用于固定膜并在测试期间保持要与水接触的膜面积恒定的目的。具有约1.0g的重量和约6.35mm(1/4英寸)的直径的第一铬钢球2用于再现在胃中施加到HPMC膜的应力的目的。具有约3.55g的重量和约9.53mm(3/8英寸)的直径的第二铬钢球7用于防止第二样品架6在测试期间漂浮的目的。
如下测量膜的溶解时间：首先，将所获得的膜在80℃干燥2小时，然后在25℃和52RH％的环境中进行水分控制3天，以具有用加热型水分计(A&D株式会社生产的MX-50)测得的6.5±0.5质量％的水分含量。之后，将通过冲压膜获得的φ14mm的膜片5放置在容纳第二铬钢球7的第二样品架主体6和硅橡胶填料4之间，同时将膜形成期间暴露于空气的表面保持向上。然后，通过样品架盖3从上方进一步固定膜片5。
随后，通过使用胶带将第一样品架主体1和样品架盖3无间隙地固定，将第一铬钢球2放在膜上，并将样品架放置在日本药典第十七版的崩解测试中描述的篮架组件(basket-rack assembly)中。并且将1150mL的纯水置于低型(low-sized)烧杯中，将篮架组件置于低型烧杯中，并通过使用崩解测试仪(Toyama Sangyo Co.,Ltd.生产的NT-400)，在以下条件下测量膜的溶解时间(n＝6)：水温为37±0.5℃，并且以每分钟15次循环(往复)的往复速度在55mm的距离之间升高并降低篮。膜的溶解时间被限定为从测试开始直到第一铬钢球2穿透膜进入第二样品架主体6并与第二铬钢球7接触所经过的时间。通过测量获得的膜的溶解时间示于表3。
考虑到膜溶解在胃中，使用崩解测试的pH值为1.2的第一方案进行测试是适当的。然而，因为HPMC膜在纯水中与在崩解测试的第一方案中的溶解性几乎相同，所以使用纯水对膜进行评估。
实施例2至11和比较例1至6
以与实施例1相同的方法制备用于成膜的组合物，只是将形成改变为表3和4中所示的那些之一。以与实施例1相同的方式对对所制备的组合物的各种性质进行评估。此外，并以与实施例1相同的方式制备膜，并进行强度和溶解时间的测量。结果示于表3和4。
通常，当水溶性纤维素醚的粘度变得较低时，或在保持相同粘度的前提下，当水溶性纤维素醚的羟丙氧基的摩尔取代度(MS)变得较高时，水溶性纤维素醚的溶解性变得较高。因此，在实施例和比较例之间进行比较和讨论，其中用于成膜的组合物中所包含的水溶性纤维素醚混合物的粘度和取代度几乎相同。
实施例1至3各自的结果示出膜的强度为59.0N/mm2以上，并且溶解时间比比较例1中的溶解时间短0.8至1.5分钟。
实施例4和5各自的结果示出膜的强度为57.0N/mm2以上，并且溶解时间比比较例2中的溶解时间短0.4至0.5分钟。
实施例6和7各自的结果示出膜的强度为59.0N/mm2以上，并且溶解时间比比较例3中的溶解时间短0.6至1.0分钟。
实施例8和9各自的结果示出膜的强度为58.0N/mm2以上，并且溶解时间比比较例4中的溶解时间短0.5至1.4分钟。
实施例10的结果示出膜的强度为55.0N/mm2，并且溶解时间比对比例5中的溶解时间短1.0分钟。
实施例11的结果示出膜的强度为56.5N/mm2，并且溶解时间比比较例6中的溶解时间短2.0分钟。
如上所述，已发现通过将具有不同粘度值和相同或不同取代度的第一和第二水溶性纤维素醚的相同成员与选自与第一和第二水溶性纤维素醚的组不同的组的第三水溶性纤维素醚的不同成员组合，能够形成强度和溶解性优异的膜。认为这是因为，在实施例中通过掺入具有高粘度的第二水溶性纤维素醚，维持了膜中的水溶性纤维素醚的缠结，从而维持了膜强度。此外，认为这是因为，通过掺入具有低粘度的第一水溶性纤维素醚，在溶解测试期间第一水溶性纤维素醚优先溶出，因此实施例中的溶解比比较例中的溶解能够表现出更好的溶解性。此外，认为这是因为，通过掺入第三水溶性纤维素醚，可以保持优选的胶凝性质。

Claims (9)

1.一种用于成膜的组合物，所述组合物包含：
第一水溶性纤维素醚，其在2质量％的水溶液中确定的在20℃的粘度为2.5至4.5mPa·s；
第二水溶性纤维素醚，其在2质量％的水溶液中确定的在20℃的粘度为6.0至50.0mPa·s；
第三水溶性纤维素醚，其在2质量％的水溶液中确定的在20℃的粘度为4.5至15.0mPa·s；以及
溶剂，
其中所述第一水溶性纤维素醚选自四个成员：
组I中的两个成员：
羟丙基甲基纤维素Ia：其甲氧基的取代度DS为1.10至1.60且羟丙氧基的摩尔取代度MS为0.10至0.33，和
羟丙基甲基纤维素Ib：其甲氧基的取代度DS为1.80至2.00且羟丙氧基的摩尔取代度MS为0.20至0.34，以及
都在组II中的两个成员：
羟丙基甲基纤维素IIa：其甲氧基的取代度DS为1.70至2.00且羟丙氧基的摩尔取代度MS为0.10至0.18，和
甲基纤维素IIb：其甲氧基的取代度DS为1.60至2.00，
其中所述第二水溶性纤维素醚为与所述第一水溶性纤维素醚相同的成员，所述第二水溶性纤维素醚的DS以及MS，如果有的话，与所述第一水溶性纤维素醚的DS以及MS，如果有的话，相同或不同，并且
其中所述第三水溶性纤维素醚选自与所述第一水溶性纤维素醚的组不同的组中的成员。
2.根据权利要求1所述的用于成膜的组合物，其中所述第一水溶性纤维素醚和所述第二水溶性纤维素醚各自为所述羟丙基甲基纤维素IIa，并且所述第三水溶性纤维素醚为所述羟丙基甲基纤维素Ia或Ib。
3.根据权利要求1所述的用于成膜的组合物，其中所述第一水溶性纤维素醚和所述第二水溶性纤维素醚各自为所述羟丙基甲基纤维素Ia，并且所述第三水溶性纤维素醚为所述羟丙基甲基纤维素IIa。
4.根据权利要求1所述的用于成膜的组合物，其中所述第一水溶性纤维素醚和所述第二水溶性纤维素醚各自为所述羟丙基甲基纤维素Ib，并且所述第三水溶性纤维素醚为所述羟丙基甲基纤维素IIa。
5.根据权利要求1所述的用于成膜的组合物，其中所述第一水溶性纤维素醚和所述第二水溶性纤维素醚各自为所述甲基纤维素IIb，并且所述第三水溶性纤维素醚为所述羟丙基甲基纤维素Ia或Ib。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的用于成膜的组合物，其中从所述第一水溶性纤维素醚、第二水溶性纤维素醚和第三水溶性纤维素醚获得的混合物的甲氧基的取代度DS为1.50至2.00，并且羟丙氧基的摩尔取代度MS为0.15至0.22。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的用于成膜的组合物，其中所述第一水溶性纤维素醚、第二水溶性纤维素醚和第三水溶性纤维素醚的混合物在2质量％水溶液中确定的在20℃的粘度为3.0至15.0mPa·s。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的用于成膜的组合物，其中所述第一水溶性纤维素醚、第二水溶性纤维素醚和第三水溶性纤维素醚的混合物在20质量％水溶液中确定的胶凝温度为38至60℃。
9.一种膜，包含：
第一水溶性纤维素醚，其在2质量％的水溶液中确定的在20℃的粘度为2.5至4.5mPa·s；
第二水溶性纤维素醚，其在2质量％的水溶液中确定的在20℃的粘度为6.0至50.0mPa·s；以及
第三水溶性纤维素醚，其在2质量％的水溶液中确定的在20℃的粘度为4.5至15.0mPa·s，
其中所述第一水溶性纤维素醚选自四个成员：
组I中的两个成员：
羟丙基甲基纤维素Ia：其甲氧基的取代度DS为1.10至1.60且羟丙氧基的摩尔取代度MS为0.10至0.33，和
羟丙基甲基纤维素Ib：其甲氧基的取代度DS为1.80至2.00且羟丙氧基的摩尔取代度MS为0.20至0.34，以及
组II中的两个成员：
羟丙基甲基纤维素IIa：其甲氧基的取代度DS为1.70至2.00且羟丙氧基的摩尔取代度MS为0.10至0.18，和
甲基纤维素IIb：其甲氧基的取代度DS为1.60至2.00，
其中所述第二水溶性纤维素醚是与所述第一水溶性纤维素醚相同的成员，所述第二水溶性纤维素醚的DS以及MS，如果有的话，与所述第一水溶性纤维素醚的DS以及MS，如果有的话，相同或不同，并且
其中所述第三水溶性纤维素醚选自与所述第一水溶性纤维素醚的组不同的组中的成员。
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