CN113387996A - 一种五环三萜双胍偶联物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种五环三萜双胍偶联物，具有结构通式Ⅰ
Figure DDA0003165347390000011
五环三萜双胍偶联物具有抗肿瘤作用，将五环三萜双胍偶联物与其他抗肿瘤药物联用可发挥良好的协同作用。该五环三萜双胍偶联物能够显著改善五环三萜化合物的成药性。本发明还公开了上述五环三萜双胍偶联物的制备方法，该方法可降低副产物的生成，提高目标产物的产率。本发明还公开了五环三萜双胍偶联物在制备治疗癌症药物或制备有益于癌症治疗的功能性食品中的应用。上述五环三萜双胍偶联物可作为药物制剂的活性成分，与其他抗肿瘤药物联用发挥协同作用，达到更好的治疗效果；五环三萜自组装成药物的载体或与其他载体辅料共用载药制备成微粒给药系统。

Description

一种五环三萜双胍偶联物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种五环三萜双胍偶联物及其制备方法和应用。
背景技术
五环三萜类化合物在自然界种类繁多、分布广泛。根据结构特征，五环三萜类化合物可分为齐墩果烷型、熊果烷型、羽扇豆烷型及木栓烷型。大量研究表明，五环三萜类化合物具有广泛的药理作用和重要的生物活性，尤其在抗炎、护肝、抗肿瘤以及机体免疫调节等方面已经显现出令人关注的药理特性，这些化合物抗肿瘤作用呈现多部位、多环节、多靶点的特点。
齐墩果酸是主要从龙胆科植物獐牙菜属分离提取而得的一种五环三萜类化合物，具有广谱抗菌活性和抗肿瘤活性，临床上用于护肝降酶，治疗支气管炎、肺炎、急性扁桃体炎、牙周炎、菌痢、急性肠胃炎、泌尿系统感染以及抗肿瘤等。熊果酸存在于唇形科植物夏枯草(Prunella vulgaris L.)的全草、冬青科冬青属铁冬青(Ilex rotunda Thunb.)的叶等许多植物中。具有镇静、抗炎、抗肿瘤、抗菌、抗糖尿病、抗溃疡、降低血糖等多种生物学效应，临床上用于乙肝及高脂血症的辅助治疗。甘草次酸(GA)又叫甘草亭酸，化学名为(3b,20b)-3-羟基-11-氧代-齐墩果-12-烯-29-酸，是甘草酸在体内经肠道菌群水解后的产物。具有抗菌、抗病毒、抗免疫、抗炎、抗肿瘤、镇咳等活性，临床常用于风湿性关节炎、哮喘、过敏等的辅助治疗。
以齐墩果酸、熊果酸、甘草次酸为代表性的五环三萜化合物尽管具备一定的药理活性，但存在水溶性差、脂溶性强、口服吸收率差、制成静脉给药制剂难度较大等问题。目前已报道的微粒型给药剂型也存在载药量不高等问题。因此，寻找一种解决上述问题的方案迫在眉睫。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种五环三萜双胍偶联物，其能够显著改善五环三萜化合物的成药性。
本发明的目的之二在于提供一种五环三萜双胍偶联物的制备方法。
本发明的目的之三在于提供五环三萜双胍偶联物作为活性成分用于制备抗肿瘤药物。
本发明的目的之一采用如下技术方案实现：
一种五环三萜双胍偶联物，具有结构通式Ⅰ：
Figure BDA0003165347370000021
R1为CH3、H或CO-NH-X-C2H6N5；R2为CH3或CO-NH-X-C2H6N5；其中X为CnH2n，n为2至22的整数；-C2H6N5为双胍基团；
α为单键或双键，当α为单键时，R3为H；当α为双键时，R3为O；
R4为OH或O-CO-Rf，其中Rf选自甲基、乙基、直链或支链丙基、直链或支链丁基；
R5为H或CH3。
进一步地，所述R1为CO-NH-X-C2H6N5，R2为CH3，R3为O，R4为OH或O-CO-Rf，其中Rf为乙基，R5为H；其结构通式Ⅰa为
Figure BDA0003165347370000022
进一步地，所述R1为H，R2为CO-NH-X-C2H6N5，R3为H，R4为OH，R5为CH3；其结构通式Ⅰb为
Figure BDA0003165347370000023
进一步地，所述R1为CH3，R2为CO-NH-X-C2H6N5，R3为H，R4为OH，R5为H；其结构通式Ⅰc为
Figure BDA0003165347370000031
本发明的目的之二采用如下技术方案实现：
上述五环三萜双胍偶联物的制备方法，包括以下步骤：
合成路线a：
Figure BDA0003165347370000032
(1)将化合物A与双氰胺及催化剂溶于有机溶剂中，反应制备得到化合物B，化合物B在三氟乙酸的作用下生成化合物C；
(2)将化合物D与缩合剂溶于有机溶剂中，冰浴下反应得到中间产物E；然后将中间产物E溶于有机溶剂得到溶液1，向溶液1中依次加入缩合剂、步骤(1)得到的化合物C溶解于有机溶剂中得到的溶液2，反应得到终产物Ⅰ；
合成路线b：
Figure BDA0003165347370000033
(3)将化合物F溶于有机溶剂中，向其中加入缩合剂，惰性气体保护下室温搅拌；然后将上述反应体系逐滴加入到H2N-X-NH2中，室温反应得到化合物G；
(4)将步骤(3)得到的化合物G溶于有机溶剂中，依次加入双氰胺和催化剂，惰性气体保护下反应，加热反应得到最终产物Ⅰ；
其中X为CnH2n，n为2至22的整数。
进一步地，所述缩合剂选自HOBT、EDCL、DIPEA中的一种或几种，催化剂选自FeCl3或FeSO4中的一种。
进一步地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮、DMSO、二氧六环中的一种或几种。
本发明的目的之三采用如下技术方案实现：
上述五环三萜双胍偶联物的应用为五环三萜双胍偶联物作为活性成分用于制备抗肿瘤药物。优选地，用于制备抗乳腺癌、食管癌、胃癌、肝癌的药物。
进一步地，所述五环三萜双胍偶联物用于制备微粒给药系统。
进一步地，所述五环三萜双胍偶联物自组装制备微粒给药系统，或五环三萜双胍偶联物自组装包载药物制备微粒给药系统，或五环三萜双胍偶联物与其他载体辅料共用包载药物制备微粒给药系统。
优选地，采用乳化溶剂法将五环三萜双胍偶联物自组装包载药物制备成微粒，制备过程如下：
当待包载药物为脂溶性药物时，其制备过程为：将五环三萜双胍偶联物与待包载药物溶于有机溶剂中混合得到有机混合液，将水系溶液与有机混合液混合得到悬浊液；然后将悬浊液分散，除去有机溶剂，得到五环三萜双胍偶联物包载脂溶性药物的微粒给药系统的水系溶液；
当待包载药物为水溶性药物时，其制备过程为：将五环三萜双胍偶联物与有机溶剂混合得到有机混合液，将水系溶液与有机混合液混合得到悬浊液；然后将悬浊液分散，除去有机溶剂。将带负电的水溶性药物溶解于水系溶液中并加入到上述悬浊液中孵育，即得五环三萜双胍偶联物包载水溶性药物的微粒给药系统的水系溶液；也可以在制备悬浊液之前将水溶性药物直接加入到有机混合液或水系溶液中。
采用乳化溶剂挥发法将五环三萜双胍偶联物与其他载体辅料共用包载药物微粒给药系统，过程如下：
当待包载药物为脂溶性药物时，其制备过程为：将五环三萜双胍偶联物、其他载体辅料与待包载药物溶于有机溶剂中得到有机混合液，或者将五环三萜双胍偶联物、待包载药物分散于载体材料(脂类)中得到有机混合液；将水系溶液与有机混合液混合得到悬浊液；然后将悬浊液分散，除去有机溶剂，得到胆固醇单胍偶联物与载体辅料共用包载药物的微粒给药系统；
与其它载体辅料合用时，可以根据载体的性质，灵活采用相应的制备方法。例如，当合用载体辅料为固体脂质时，可以将脂质加热熔融以后，再加入药物和五环三萜双胍偶联物混匀；当合用辅料为液体脂质，如制备乳剂时，可以将药物和五环三萜双胍偶联物溶解于液体脂质中。因此制备方法中的有机溶剂并非不可或缺。
当待包载药物为水溶性药物时，其制备过程为：将五环三萜双胍偶联物、其他载体辅料与有机溶剂混合得到有机混合液，或者将五环三萜双胍偶联物分散于其他载体辅料(脂类)中得到有机混合液；将水系溶液与有机混合液混合得到悬浊液；然后将悬浊液分散，除去有机溶剂。将带负电的水溶性药物或其水溶液加入到上述悬浊液中孵育，即得五环三萜双胍偶联物与载体辅料共用包载带负电的水溶性药物的微粒给药系统的水系溶液；也可在制备悬浊液之前将水溶性药物直接加入到有机混合液或水系溶液中。
其中，所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮、DMSO中一种或两种以上的混合溶剂；优选为二氯甲烷与甲醇或乙醇的混合溶剂。
水系溶剂为水或溶解水溶性辅料的水溶液。
所述的其他载体辅料为常用的微粒制剂载体辅料或者脂溶性抗氧化剂等辅料，如PLGA、mPEG－PLGA、脂肪酸单甘油酯、脂肪酸二甘油酯、脂肪酸三甘油酯、脂肪酸、磷脂、PEG与/或靶向作用基团修饰的上述辅料的一种或者混合物。
所述的水溶性辅料包括PVA 1788、PEG、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、吐温80或SDS等符合给药途径要求的辅料或增加物理化学化学稳定性的辅料。
优选地，所述微粒给药系统为纳米粒、微粒、脂质体、乳剂或聚合物胶束中的一种。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
本发明提供了一种五环三萜双胍偶联物，所述五环三萜双胍偶联物具有抗肿瘤作用，将五环三萜双胍偶联物与其他抗肿瘤药物联用可发挥良好的协同作用。该五环三萜双胍偶联物能够显著改善五环三萜化合物的成药性，其可自身或与其他载体辅料共用作为药物的载体，形成具有载药功能的五环三萜双胍偶联物微粒给药系统。本发明还提供了上述五环三萜双胍偶联物的制备方法，该方法可降低副产物的生成，提高目标产物的产率。本发明还提供了五环三萜双胍偶联物在制备治疗癌症药物或制备有益于癌症治疗的功能性食品中的应用。上述五环三萜双胍偶联物可作为药物制剂的活性成分，与其他抗肿瘤药物联用发挥协同作用，达到更好的治疗效果；五环三萜自组装成药物的载体或与其他载体辅料共用载药制备成微粒给药系统。
附图说明
图1为本发明实验例18熊果酸双胍偶联物与阿霉素以质量比3:1联用时抗MCF-7/DOX增殖的CI值分布图；
图2为本发明实验例19紫杉醇与甘草次酸双胍偶联物以质量比1:5联用时抗H22细胞增殖的CI值分布图。
具体实施方式
下面，结合附图以及具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。
实施例1
一种五环三萜双胍偶联物及其制备方法：
Figure BDA0003165347370000061
(1)称取2.88g N-BOC-乙二胺、2.27g双氰胺、0.58g无水三氯化铁溶于36mL二氧六环中，100℃反应7h。将反应液离心，弃去上清，取下层油状物溶于20mL二氯甲烷乙醇的混合溶液(体积比为4:1)中，过滤去除沉淀，将滤液用旋转蒸发仪蒸干。加入三氟乙酸40mL将其溶解以后，室温搅拌12h，蒸除三氟乙酸即得1-(2-氨乙基)双胍。
(2)称取甘草次酸2.78g、EDC·HCl 4.55g、HOBT 3.19g溶于120mL二氯甲烷中，冰浴下反应4h，将反应液蒸除，加入体积150mL的5％盐酸水溶液超声分散，用布氏漏斗过滤并干燥滤饼，得到甘草酸活性酯。
将1.50g上述步骤得到的甘草次酸活性酯溶于60mL二氯甲烷中成溶液1，3.4167g步骤(1)得到的1-(2-氨乙基)双胍溶于二氯甲烷甲醇的混合溶液(体积比1:1)中成溶液2，在溶液1中加入3.02mL DIPEA后，再缓慢将溶液2滴加到溶液1中，室温反应12小时。过滤去除反应液中的沉淀，将滤液蒸干，再加入250mL的5％盐酸水溶液，过滤析出的白色沉淀并干燥。干燥得到的粗品经柱层析，采用梯度洗脱(展开剂：二氯甲烷与甲醇体积比分别为15:1、10:1、5:1)分离得到纯品化合物1甘草次酸偶联物(对应结构通式Ⅰa)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ7.84(s,1H,-N43-H-),δ7.54(s,1H,＝N37-H),δ6.95(s,5H,-N34-H2,-N36-H-,-N39-H-,＝N40-H),δ5.50(s,1H,＝C13-H-),δ4.33(s,1H,-O23H),δ3.21(d,2H,-C42-H2-),δ3.16(s,2H,-C41-H2-).13C NMR(400MHz,DMSO-d6),δ199.161(＝C14-),δ175.261(＝C30-),δ169.725(＝C12-),δ131.565(＝C35-),δ129.045(＝C38-),δ127.578(＝C13-),δ76.359(-C2-),δ65.093(-C10-).
实施例2
一种五环三萜双胍偶联物及其制备方法：
Figure BDA0003165347370000071
(1)称取2.88g N-BOC-乙二胺、2.27g双氰胺、0.58g无水三氯化铁溶于36mL二氧六环中，100℃反应7h。将反应液离心，弃去上清，取下层油状物溶于20mL二氯甲烷乙醇的混合溶液(4：1)中，过滤去除沉淀，将滤液用旋转蒸发仪蒸干。加入三氟乙酸40mL将其溶解以后，室温搅拌12h，蒸除三氟乙酸即得1-(2-氨乙基)双胍。
(2)称取30mg甘草次酸溶解于3.1mL四氢呋喃中，然后向其中加入1mL吡啶、1.3mL乙酸酐和70mg DMAP，室温反应50min，反应结束后减压蒸除反应溶剂。加入适量水，并用2mol/L的盐酸调节pH至3-4，用布氏漏斗抽滤，并用超纯水洗涤滤饼3次，干燥滤饼即得3-乙酰氧基-甘草次酸。称取3-乙酰氧基-甘草次酸2.89g、EDC·HCl 4.55g、HOBT 3.19g溶于120mL二氯甲烷中，冰浴下反应4h，将反应液蒸除，加入体积150mL的5％盐酸水溶液超声分散，用布氏漏斗过滤并干燥滤饼，得到3-乙酰氧基-甘草次酸活性酯。
将1.60g上述步骤得到的3-乙酰氧基-甘草次酸活性酯溶于60mL二氯甲烷中成溶液1，3.4167g的1-(2-氨乙基)双胍溶于二氯甲烷甲醇的混合溶液(体积比1:1)中成溶液2，在溶液1中加入3.02mL DIPEA后，再缓慢将溶液2滴加到溶液1中，室温反应12小时。过滤去除反应液中的沉淀，将滤液蒸干，再加入250mL的5％盐酸水溶液，过滤析出的白色沉淀并干燥。干燥得到的粗品经柱层析，采用梯度洗脱(展开剂：二氯甲烷与甲醇体积比分别为15:1、10:1、5:1)分离得到纯品化合物2(对应结构通式Ⅰa)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ7.89(s,1H,-N43-H-),δ7.74(s,1H,＝N37-H),δ7.05(s,5H,-N34-H2,-N36-H-,-N39-H-,＝N40-H),δ5.50(s,1H,＝C13-H-),δ4.31(s,1H,-C2-H-),δ3.81(d,2H,-C42-H2-),δ3.46(s,2H,-C41-H2-).13C NMR(400MHz,DMSO-d6),δ199.8(＝C14-),δ173.1(＝C44-),δ172.0(＝C30-),δ170.6(＝C12-),δ158.5(＝C35-),δ155.0(＝C38-),δ128.2(＝C13-),δ80.6(-C2-).
实施例3
一种五环三萜双胍偶联物及其制备方法：
Figure BDA0003165347370000081
实施例3与实施例1的区别在于：将步骤(2)的甘草次酸替换为熊果酸，其余与实施例1相同，最终得到化合物3━熊果酸双胍偶联物(对应结构通式Ⅰb)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ7.82(s,1H,-N36-H-),δ7.48(s,2H,＝N42-H,＝N43-H),δ6.63(s,2H,-N41-H2),δ5.19(s,1H,＝C13-H-),δ4.77(s,1H,-O23H)，δ2.5(s,1H,-N37-H-)，δ1.93(s,1H,-N39-H-)，δ2.99(d,2H,-C44-H2-),δ3.12(d,2H,-C45-H2-).13C NMR(400MHz,DMSO-d6),δ177.27(＝C33-),δ157.122(＝C40-)，δ138.087(＝C12-)，δ124.870(＝C13-)，δ76.738(-C2-)，δ54.633(-C4-)，δ47.002(-C10-)，δ41.494(-C11-).
实施例4
一种五环三萜双胍偶联物及其制备方法：
Figure BDA0003165347370000082
实施例4与实施例1的区别在于：将步骤(1)中的N-BOC-乙二胺调整为N-BOC-丁二胺，步骤(2)中的甘草次酸调整为熊果酸，其余与实施例1相同，最终得到化合物4(对应结构通式Ⅰb)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ7.94(s,1H,-N36-H-),δ7.48(s,2H,＝N42-H,＝N43-H),δ7.02(s,2H,-N41-H2),δ5.26(s,1H,＝C13-H-),δ4.42(s,1H,-O23H),δ3.58(d,2H,-C47-H2-),δ3.18(d,2H,-C44-H2-),δ2.2(s,1H,-N37-H-)，δ1.98(s,1H,-N39-H-),δ1.52(d,2H,-C45-H2-)，δ1.52(d,2H,-C46-H2-).13C NMR(400MHz,DMSO-d6),δ175.8(＝C33-),δ158.1(＝C40-),δ138.1(＝C12-)，δ123.0(＝C13-),δ78.6(＝C2-).
实施例5
一种五环三萜双胍偶联物及其制备方法：
Figure BDA0003165347370000091
(1)将齐墩果酸(OA)(10g,21.90mmol)溶于40mL无水DMF，再依次向其中加入EDCl(6.30g,32.85mmol)、HOBT(4.44g,32.85mmol)和DIPEA(7.24mL,43.80mmol)，在氮气保护下进行室温搅拌，2h后进行TLC检测，原料全部生成中间体活性酯。冰浴下将上述反应体系用恒压滴液漏斗逐滴加入到乙二胺(131.55mL,1.97moL)中，滴加完毕，转移至室温反应6h，然后用TLC检测(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)，反应完全后停止反应。向体系中加入大量水，析出白色固体，抽滤，沉淀水洗至中性，干燥滤饼，得到OA-EDA。
(2)将步骤(1)得到的OA-EDA(498.80mg,1mmol)溶于10mL无水二氧六环，依次加入双氰胺(84.08mg,1mmol)和无水FeSO4(151.91mg,1mmoL)，氮气保护，加热至90℃反应24h。然后用TLC检测(二氯甲烷与甲醇体积比20:1)，原料反应完全。停止反应，冷却至室温，加水析出沉淀，过滤，干燥沉淀，柱层析分离纯化得到化合物5━齐墩果酸双胍偶联物(对应结构通式Ⅰc)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ8.01(s,2H,＝N44-H-,＝N45-H-),δ7.30(s,1H,-N36-H),δ5.22(s,1H,＝C13-H-),δ4.28(s,1H,-O23H),δ3.10(d,2H,-C38-H2-),δ2.99(s,2H,-C37-H2-).13C NMR(400MHz,DMSO-d6),δ176.60(＝C33-),δ161.38(＝C40-,＝C42-),δ143.91(＝C12-),δ121.53(＝C13-),δ38.37(＝C38-),δ36.54(＝C38-).
实验例1至12制备得到的制剂外观数码照片如图1所示。
实验例1
化合物1自组装纳米制剂的制备
称取5mg实施例1得到的化合物1溶于1mL二氯甲烷、甲醇(体积比5:1)的混合溶液中，然后加入2mL 2％PVA溶液，超声(功率200w，工作4s，间歇5s，总工作时间5min)或搅拌分散均匀后，旋蒸除去有机溶剂，即得到化合物1自组装纳米粒混悬液。
检测上述步骤得到的化合物1自组装纳米粒混悬液，测得平均intensity粒径为59.3nm，PDI为0.285，zeta电位+17.1mV；室温条件下，5个月内稳定性良好。
实验例2
包载紫杉醇的化合物2固体脂质纳米粒的制备与表征
将75mg单硬脂酸甘油酯、175mg precirol ATO 5、125mg泊洛沙姆188加热熔融后，加入4mg紫杉醇和10mg实施例2得到的化合物2，用不锈钢小铲快速搅拌使药物分散，然后放到冰箱冷冻层固化1h。将恒温水浴锅中的水加热到60℃，将固化后的混合物转移到连有恒温水浴设备的保温套管中，在保温套管中加入4mL超纯水，细胞粉碎机超声分散(功率200w，工作4s，间歇5s，总工作时间5min)后，趁热用0.22μm的滤膜过滤，得到包载紫杉醇的化合物2-紫杉醇固体脂质纳米粒。
检测上述步骤得到的包载紫杉醇的化合物2固体脂质纳米粒，测得的平均intensity粒径为293.5nm，PDI为0.25，zeta电位+1.5mV。
实验例3
包载盐酸阿霉素的化合物3脂质体的制备
称取15mg蛋黄卵磷脂(ePC)、5mg实施例3得到的化合物3，溶于1mL乙醇和氯仿的混合溶液中(乙醇与氯仿体积比1:1)，用旋转蒸发仪在50℃水浴中减压蒸去有机溶剂，形成一层均匀的脂膜，加入1mL 250mmol/L硫酸铵水溶液，40℃超声使之水化，形成均匀的乳白色粗脂质体，冰浴超声，将制备的脂质体转移至(8000～14000Da)透析袋中，透析4h，每1h换一次水，通过透析法除去脂质体外的硫酸铵溶液，即得到空白脂质体。采用硫酸铵梯度主动包载DOX，在40℃条件下，向上述得到的空白脂质体中加入1.25mg DOX溶液(溶解于125μL超纯水中)，孵育1h，即得包载盐酸阿霉素的化合物3脂质体。
检测上述步骤得到的包载盐酸阿霉素的化合物3脂质体，测得平均intensity粒径为81.72nm，PDI为0.224，zeta电位+21.9mV。
实验例4
化合物5及mPEG-PLGA共包载多西他赛的纳米粒的制备与表征
精密称取5mg实施例5得到的化合物5、多西他赛0.5mg、mPEG-PLGA 10mg溶于1mL三氯甲烷与甲醇的混合溶液中(体积比为4:1)，然后加入2mL质量分数为2％的F68水溶液，超声(功率200w，工作4s，间歇5s，总工作时间5min)分散均匀后，旋蒸除去有机溶剂，即得到包载多西他赛的化合物2的纳米粒混悬液。
检测上述步骤得到的化合物5及mPEG-PLGA共包载多西他赛的纳米粒，测得平均intensity粒径为202.5nm，PDI为0.077，zeta电位-1.98mV。
实验例5
包载紫杉醇的化合物1脂质体的制备与表征
精密称取6mg实施例1得到的化合物1、紫杉醇1mg、蛋黄卵磷脂15mg溶于3mL氯仿与无水乙醇的混合溶液中(体积比为6:1)，然后加入2mL超纯水，细胞粉碎机超声分散(功率200w，工作4s，间歇5s，总工作时间5min)，旋蒸除去有机溶剂，过0.45μm的滤膜，得到包载紫杉醇的脂质体混悬液。
检测上述步骤得到的包载紫杉醇的化合物1脂质体，测得平均intensity粒径为153.2nm，PDI为0.264，zeta电位+0.8mV。4℃条件下保存，3个月内稳定性良好。
实验例6
包载多西他赛的化合物1固体脂质纳米粒的制备与表征
精密称取10mg实施例1得到的化合物1、多西他赛2mg，将单硬脂酸甘油酯0.075g、precirol ATO 5 0.175g、poloxamer 188 0.125g加热熔融后，加入处方量的多西他赛和化合物1，用不锈钢小铲快速搅拌使药物分散，然后放到冰箱冷冻层固化2h。将恒温水浴锅中的水加热到60℃，将固化后的混合物转移到连有恒温水浴设备的保温套管中，在保温套管中加入4mL的超纯水，细胞粉碎机超声分散(功率200w，工作4s，间歇5s，总工作时间5min)后，用0.45μm滤膜趁热过滤，得到包载多西他赛的化合物1固体脂质纳米粒。
检测上述步骤得到的包载多西他赛的化合物1固体脂质纳米粒，测得的平均intensity粒径为304.8nm，PDI为0.276，zeta电位+7.3mV。
实验例7
化合物1及mPEG-PLGA共包载多西他赛的纳米粒的制备与表征
精密称取5mg实施例1得到的化合物1、多西他赛0.5mg、mPEG-PLGA 10mg溶于1mL三氯甲烷与甲醇的混合溶液中(体积比4:1)，然后加入2mL质量分数为2％的PVA1788水溶液，搅拌均匀，然后用细胞粉碎机超声分散(功率200w，工作4s，间歇5s，总工作时间5min)，旋蒸除去有机溶剂，过0.45μm的滤膜，得到化合物1及mPEG-PLGA共包载多西他赛的纳米粒混悬液。
检测上述步骤得到的化合物1及mPEG-PLGA共包载多西他赛的纳米粒，平均intensity粒径为129.8nm，PDI为0.218，zeta电位+17.5mV。
实验例8
包载阿霉素的化合物1纳米粒的制备与表征
精密称取5mg实施例1得到的化合物1、阿霉素1mg溶于2mL二氯甲烷与甲醇的混合溶液中(体积比5:1)，然后加入2mL质量分数为2％的PVA1788水溶液，细胞粉碎机超声分散(功率200w，工作4s，间歇5s，总工作时间5min)后，旋蒸除去有机溶剂，过0.45μm孔径的微孔滤膜，得到包载阿霉素的化合物1纳米粒。
检测上述步骤得到的包载阿霉素的化合物1纳米粒，测得平均intensity粒径为83.2nm，PDI为0.204，zeta电位+21.2mV。
实验例9
包载甲氨蝶呤的化合物1纳米粒的制备与表征
精密称取5mg实施例1得到的化合物1、甲氨蝶呤0.5mg溶于2mL二氯甲烷与甲醇的混合溶液中(体积比5:1)，然后加入2mL质量分数为2％的PVA1788水溶液，细胞粉碎机超声分散后(功率200w，工作4s，间歇5s，总工作时间5min)，旋蒸除去有机溶剂，过0.45μm孔径的微孔滤膜，得到包载甲氨蝶呤的化合物1纳米粒。
检测上述步骤得到的包载甲氨蝶呤的化合物1纳米粒，测得平均intensity粒径为103.5nm，PDI为0.243，zeta电位+11.8mV。
实验例10
化合物3自组装纳米粒的制备与表征
称取10mg实施例3得到的化合物3溶于1mL有机溶剂中，然后加入2mL水系溶液，超声(功率200w，工作4s，间歇5s，总工作时间5min)或搅拌分散均匀后，旋蒸除去有机溶剂，即得到化合物3的自组装纳米粒混悬液。
检测上述步骤得到的化合物3的自组装纳米粒，测得平均intensity粒径为148.5nm，PDI为0.297，zeta电位+9.89mV。
实验例11
化合物3及mPEG-PLGA共包载红霉素的纳米粒的制备与表征
精密称取5mg实施例3得到的化合物3、红霉素1mg、mPEG-PLGA 3mg溶于1mL二氯甲烷与无水乙醇的混合溶液中(体积比4:1)，然后加入2mL超纯水，细胞粉碎机超声分散(功率200w，工作4s，间歇5s，总工作时间5min)后，旋蒸除去有机溶剂后，过0.45μm的滤膜，得到化合物3及mPEG-PLGA共包载红霉素的纳米粒。
检测上述步骤得到的化合物3及mPEG-PLGA共包载红霉素的纳米粒，测得的平均intensity粒径83.3nm，PDI为0.26，zeta电位+13.5mV。
实验例12
包载阿德福韦酯的化合物1纳米粒的制备与表征
精密称取5mg实施例1得到的化合物1、1mg阿德福韦酯溶于2mL二氯甲烷与甲醇的混合溶液中(体积比5:1)，然后加入2mL质量分数为2％的聚乙烯醇(PVA)水溶液，细胞粉碎机超声分散(功率200w，工作4s，间歇5s，总工作时间5min)后，旋蒸除去有机溶剂，过0.45μm孔径的微孔滤膜，得到包载阿德福韦酯的化合物1纳米粒。
检测包载阿德福韦酯的化合物1纳米粒，测得平均intensity粒径为177.5nm，PDI为0.285，zeta电位+1.76mV。
实验例13
MTT法测定化合物1及甘草次酸对人食管癌EC109细胞活性影响
取对数期生长的EC109细胞，经胰蛋白酶消化后接种到96孔板上，每孔150uL、7×103个细胞。待细胞培养24h后，除去旧的培养液后加药作用24h，每孔150μL。分别设置空白对照组和不含细胞的调零组以及给药组(实施例1得到的化合物1)，给药组每组设置6个浓度，甘草次酸的浓度分别为99.6、103.5、107.7、112、116、5、121.2μg/mL，化合物1的浓度分别为62.5、75、90、108、129、155.5μg/mL，每个浓度设置5个复孔。采用MTT法，测定药物与细胞共培养24h的细胞抑制率。
结果显示，甘草次酸的IC50值约为113.6μg/mL。甘草次酸双胍偶联物(化合物1)对EC109细胞的细胞毒性与甘草次酸毒性相当，IC50值约为113.9μg/mL。
实验例14
CCK-8法测定化合物1对鼠肝癌细胞H22细胞活性影响
将处于对数生长期的H22细胞接种于96孔板中细胞接种密度为10000个/孔，培养3h后加药，将细胞与药物共培养48h后，在每孔中加入10μL CCK-8溶液，在培养箱中继续培养4h，分别设置空白对照组和不含细胞的调零组以及给药组(实施例1得到的化合物1)，给药组每组设置6个浓度，分别为26.67、40、60、90、135μg/mL。每个浓度设置6个复孔，采用CCK-8法测定药物与细胞共培养48h的细胞抑制率。
结果显示，随着浓度升高，甘草次酸双胍偶联物(化合物1)纳米粒对H22细胞的细胞毒性增加，IC50值约为55.24μg/mL。
实验例15
MTT法测定齐墩果酸双胍偶联物(化合物5)以及齐墩果酸对人胃癌细胞MGC-803细胞活性影响
取对数期生长的MGC-803细胞，经胰蛋白酶消化后接种到96孔板上，每孔150uL、6×103个细胞。待细胞培养24h后，除去旧的培养液后加药作用24h，每孔150μL。分别设置空白对照组和不含细胞的调零组以及给药组(实施例5得到的化合物5和齐墩果酸)，给药组每组设置6个浓度，每个浓度设置5个复孔。其中化合物5的浓度分别为2.5、5、10、20、40、80μg/mL，齐墩果酸的浓度分别为80、116、152、188、224、260μg/mL。采用MTT法，测定两种药物的细胞抑制率。
结果显示，随着浓度升高，实施例5所制备的齐墩果酸双胍偶联物以及齐墩果酸对MGC-803细胞的细胞毒性增加，IC50值分别为23.98μg/mL和177.88μg/mL，本发明制备得到的齐墩果酸双胍偶联物与齐墩果酸相比对肿瘤细胞的抑制能力增加。
实验例16
MTT法测定熊果酸双胍偶联物(化合物3)以及熊果酸对人乳腺癌细胞MCF-7细胞活性影响
取对数期生长的MCF-7细胞，经胰蛋白酶消化后接种到96孔板上，每孔100uL、5×103个细胞。待细胞培养24h后，除去旧的培养液后加药作用48h，每孔150μL。分别设置空白对照组和不含细胞的调零组以及给药组(实施例3得到的化合物3)，给药组每组设置6个浓度，其中化合物3的浓度分别为150、75、37.5、18.75、9.375、4.688μg/mL，熊果酸的浓度分别为1、2、4、8、10、12μg/mL，每个浓度设置5个复孔。采用MTT法，测定药物与细胞共培养48h的细胞抑制率。
结果显示，随着浓度升高，实施例3所制备的熊果酸双胍偶联物和熊果酸对MCF-7细胞的细胞毒性增加，IC50值分别约为21.548μg/mL和8.099μg/mL。
实验例17
MTT法测定熊果酸双胍偶联物(化合物3)对耐阿霉素(DOX)的人乳腺癌细胞MCF-7/DOX细胞活性影响
取对数期生长的MCF-7/DOX细胞，经胰蛋白酶消化后接种到96孔板上，每孔100uL、5×103个细胞。待细胞培养24h后，除去旧的培养液后加药作用48h，每孔150μL。分别设置空白对照组和不含细胞的调零组以及给药组，给药组每组设置6个浓度熊果酸双胍偶联物(实施例3制备得到的化合物3)，分别为150、75、37.5、18.75、9.375、4.688μg/mL，每个浓度设置5个复孔。采用MTT法，测定药物与细胞共培养48h的细胞抑制率。
结果显示，随着浓度升高，实施例3所制备的熊果酸双胍偶联物对MCF-7/DOX细胞的细胞毒性增加，IC50值约为25.889μg/mL。
实验例18
熊果酸双胍偶联物与阿霉素协同抗耐阿霉素的人乳腺癌细胞MCF-7/DOX增殖的作用
取对数期生长的MCF-7/DOX细胞，经胰蛋白酶消化后接种到96孔板上，每孔150uL、5×103个细胞。待细胞培养24h后，除去旧的培养液后加熊果酸双胍偶联物(实施例3得到的化合物3)和阿霉素(质量比3:1)共孵育48h，每孔150μL。再分别设置空白对照组和不含细胞的调零组，每组设置3个浓度，其中化合物3的浓度分别为18.75、37.5、75μg/mL，阿霉素的浓度分别为6.25、12.5、25μg/mL，每个浓度设置5个复孔。采用MTT法，计算药物与细胞共培养48h的细胞抑制率和CI值。
结果显示，熊果酸双胍偶联物和阿霉素3:1的质量比联用时，CI＜1(图1)，表明二者具有协同抑制MCF-7/DOX细胞增殖的作用。
实验例19
甘草次酸双胍偶联物与紫杉醇协同抗肝癌细胞H22细胞增殖的作用
将处于对数生长期的H22细胞接种于96孔板中细胞接种密度为10000个/孔，培养3h，将紫杉醇和甘草次酸双胍偶联物(实施例1制备得到的化合物1)(质量比为1:5)与H22细胞共孵育48h后，在每孔中加入10μL CCK-8溶液，在培养箱中继续培养4h，分别设置空白对照组和不含细胞的调零组以及给药组，给药组每组设置6个浓度，其中给药组紫杉醇的浓度分别为0.14、0.28、0.57、1.14、2.27、4.54μg/mL，每个浓度设置6个复孔，采用CCK-8法，测定药物制剂与细胞共培养48h的细胞抑制率，计算CI值。
结果显示，紫杉醇和甘草次酸双胍偶联物以1:5的质量比联用时，CI＜1(图2)，表明二者具有协同抑制H22增殖的作用。
综上，本发明提供了一种五环三萜双胍偶联物，五环三萜双胍偶联物具有抗肿瘤作用，将五环三萜双胍偶联物与其他抗肿瘤药物联用可发挥良好的协同作用。该五环三萜双胍偶联物能够显著改善五环三萜化合物的成药性，其可自身或与其他载体辅料共用作为药物的载体，形成具有载药功能的五环三萜双胍偶联物微粒给药系统。本发明还提供了上述五环三萜双胍偶联物的制备方法，该方法可降低副产物的生成，提高目标产物的产率。本发明还提供了五环三萜双胍偶联物在制备治疗癌症药物或制备有益于癌症治疗的功能性食品中的应用。上述五环三萜双胍偶联物可作为药物制剂的活性成分，与其他抗肿瘤药物联用发挥协同作用，达到更好的治疗效果；五环三萜自组装成药物的载体或与其他载体辅料共用载药制备成微粒给药系统。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种五环三萜双胍偶联物，其特征在于，具有结构通式Ⅰ：
Figure FDA0003165347360000011
R1为CH3、H或CO-NH-X-C2H6N5；R2为CH3或CO-NH-X-C2H6N5；其中X为CnH2n，n为2至22的整数；-C2H6N5为双胍基团；
α为单键或双键，当α为单键时，R3为H；当α为双键时，R3为O；
R4为OH或O-CO-Rf，其中Rf选自甲基、乙基、直链或支链丙基、直链或支链丁基；
R5为H或CH3。
2.如权利要求1所述的五环三萜双胍偶联物，其特征在于，所述R1为CO-NH-X-C2H6N5，R2为CH3，R3为O，R4为OH或O-CO-Rf，其中Rf为乙基，R5为H；其结构通式Ⅰa为
Figure FDA0003165347360000012
3.如权利要求1所述的五环三萜双胍偶联物，其特征在于，其特征在于，所述R1为H，R2为CO-NH-X-C2H6N5，R3为H，R4为OH，R5为CH3；其结构通式Ⅰb为
Figure FDA0003165347360000013
4.如权利要求1所述的五环三萜双胍偶联物，其特征在于，其特征在于，所述R1为CH3，R2为CO-NH-X-C2H6N5，R3为H，R4为OH，R5为H；其结构通式Ⅰc为
Figure FDA0003165347360000021
5.如权利要求1至4任一项所述的五环三萜双胍偶联物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
合成路线a：
Figure FDA0003165347360000022
(1)将化合物A与双氰胺及催化剂溶于有机溶剂中，反应制备得到化合物B，化合物B在三氟乙酸的作用下生成化合物C；
(2)将化合物D与缩合剂溶于有机溶剂中，冰浴下反应得到中间产物E；然后将中间产物E溶于有机溶剂得到溶液1，向溶液1中依次加入缩合剂、步骤(1)得到的化合物C溶解于有机溶剂中得到的溶液2，反应得到终产物Ⅰ；
合成路线b：
Figure FDA0003165347360000023
(3)将化合物F溶于有机溶剂中，向其中加入缩合剂，惰性气体保护下室温搅拌；然后将上述反应体系逐滴加入到H2N-X-NH2中，室温反应得到化合物G；
(4)将步骤(3)得到的化合物G溶于有机溶剂中，依次加入双氰胺和催化剂，惰性气体保护下反应，加热反应得到最终产物Ⅰ；
其中X为CnH2n，n为2至22的整数。
6.如权利要求5所述的五环三萜双胍偶联物的制备方法，其特征在于，所述缩合剂选自HOBT、EDCL、DIPEA中的一种或几种，催化剂选自FeCl3或FeSO4中的一种。
7.如权利要求5所述的五环三萜双胍偶联物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮、DMSO、二氧六环中的一种或几种。
8.如权利要求1至4任一项所述的五环三萜双胍偶联物的应用，其特征在于，所述五环三萜双胍偶联物作为活性成分用于制备抗肿瘤药物。
9.如权利要求1至4任一项所述的五环三萜双胍偶联物的应用，其特征在于，所述五环三萜双胍偶联物用于制备微粒给药系统。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述五环三萜双胍偶联物自组装制备微粒给药系统，或五环三萜双胍偶联物自组装包载药物制备微粒给药系统，或五环三萜双胍偶联物与其他载体辅料共用包载药物制备微粒给药系统。
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Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101704874A (zh) * 2009-11-26 2010-05-12 中国药科大学 五环三萜及其衍生物的二甲双胍盐、其制备方法及医药用途
CN102512369A (zh) * 2011-12-19 2012-06-27 武汉大学 甘草次酸固体脂质纳米粒及其制备方法
CN106188209A (zh) * 2016-07-05 2016-12-07 福州大学 一种兼具抗肿瘤和抗肿瘤转移活性的二甲双胍偶联物及其应用
CN106581693A (zh) * 2016-11-03 2017-04-26 福州大学 一种具有抗癌活性的熊果酸偶联物作为药物载体或者分子探针载体的应用
CN107531900A (zh) * 2015-03-06 2018-01-02 北卡罗来纳-查佩尔山大学 聚合物二甲双胍和其作为治疗剂和作为递送载体的用途
WO2018045464A1 (en) * 2016-09-08 2018-03-15 University Of Saskatchewan Bifunctional alpha-synuclein binding agents and uses thereof
CN110251464A (zh) * 2019-07-10 2019-09-20 陈西敬 一种多西紫杉醇的复方脂质体及其制备方法和应用
CN111012918A (zh) * 2019-11-27 2020-04-17 郑州大学 兼具抗肿瘤及载体作用的胆固醇双胍偶联物及其盐在微粒型给药制剂中的应用

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101704874A (zh) * 2009-11-26 2010-05-12 中国药科大学 五环三萜及其衍生物的二甲双胍盐、其制备方法及医药用途
CN102512369A (zh) * 2011-12-19 2012-06-27 武汉大学 甘草次酸固体脂质纳米粒及其制备方法
CN107531900A (zh) * 2015-03-06 2018-01-02 北卡罗来纳-查佩尔山大学 聚合物二甲双胍和其作为治疗剂和作为递送载体的用途
CN106188209A (zh) * 2016-07-05 2016-12-07 福州大学 一种兼具抗肿瘤和抗肿瘤转移活性的二甲双胍偶联物及其应用
WO2018045464A1 (en) * 2016-09-08 2018-03-15 University Of Saskatchewan Bifunctional alpha-synuclein binding agents and uses thereof
CN106581693A (zh) * 2016-11-03 2017-04-26 福州大学 一种具有抗癌活性的熊果酸偶联物作为药物载体或者分子探针载体的应用
CN110251464A (zh) * 2019-07-10 2019-09-20 陈西敬 一种多西紫杉醇的复方脂质体及其制备方法和应用
CN111012918A (zh) * 2019-11-27 2020-04-17 郑州大学 兼具抗肿瘤及载体作用的胆固醇双胍偶联物及其盐在微粒型给药制剂中的应用

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ÖZLEM BAHADIR-ACIKARA 等: "Phytochemical Analysis of Podospermumand Scorzonera n-Hexane Extracts and the HPLC Quantitation of Triterpenes", 《MOLECULES》 *
RONGSHEN WANG 等: "A new triterpenoid and other constituents with cytotoxic activity from the roots of Sanguisorba officinalis L", 《NATURAL PRODUCT RESEARCH》 *
SHUOBIN LIANG 等: "Synthesis and structure-activity relationship studies of water-soluble β-cyclodextrin-glycyrrhetinic acid conjugates as potential anti-influenza virus agents", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
STEFANO DALL’ACQUA 等: "Phytochemical investigations and antiproliferative secondary metabolites from Thymus alternans growing in Slovakia", 《PHARMACEUTICAL BIOLOGY》 *

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