CN113387777B - 一种间位烯基或芳基取代的苯酚化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种间位烯基或芳基取代的苯酚化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药化工领域，公开了一种间位烯基或芳基取代的苯酚化合物及其制备方法和应用。本发明通过在反应容器中加入对醌醇、芳基/烯基硼酸、酒石酸和溶剂，反应混合物在rt～50℃下反应48小时，冷却到室温后，减压蒸除溶剂，然后经硅胶柱层析分离得到间位烯基或芳基取代的苯酚化合物。该方法具有以下优点：原料和催化剂便宜易得；反应条件温和，无需昂贵的过渡金属催化剂，操作简单方便；对环境友好，反应副产物是水，且底物范围广，官能团兼容性好，对一系列的间位烯基或芳基取代的苯酚化合物均可取得中等的产率。所得间位烯基或芳基取代的苯酚化合物具有抗菌性、杀菌等应用。

Description

一种间位烯基或芳基取代的苯酚化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药化工领域，特别涉及一种间位烯基或芳基取代的苯酚化合物及其制备方法和应用。
背景技术
苯酚是重要的有机化工原料，在有机合成中扮演着重要的角色，由它可制取己内酰胺、水杨酸、酚醛树脂等化工产品及中间体(A.Gardziella,L.A.Pilato,A.Knop,Phenolic Resins:Chemistry,Applications,Standardization,Safety and Ecology；Springer Science&Business Media:2013；Z.Qiu and C.-J.Li,Chem.Rev.,2020,120,10454)。同时，苯酚结构也广泛存在于天然产物，生物活性分子，以及功能材料分子中(Z.Rappoport,The Chemistry of Phenols,Wiley,Chichester,2003；S.Quideau,D.Deffieux,C.Douat-Casassus and L.Pouységu,Angew.Chem.,Int.Ed.,2011,50,586；L.Qin,L.Ren,S.Wan,G.Liu,X.Luo,Z.Liu,F.Li,Y.Yu,J.Liu and Y.Wei,J.Med.Chem.,2017,60,3606；L.Wu,X.Li,C.Huang and N.Jia,Anal.Chem.,2016,88,8332)。苯酚的衍生物如卤代酚、烷基酚、烯基酚还是一类具有高抗菌潜力的化合物，可有效杀灭细菌繁殖体、真菌、结核杆菌，以及灭活大部分病毒(F.Nazzaro,F.Fratianni,L.De Martino,R.Coppola,V.De Feo,Pharmaceuticals 2013,6,1451)。
基于苯酚母体结构的化学修饰是合成官能团化苯酚，包括卤代酚，烷基酚、烯基酚的最直接且重要的手段。由于酚羟基的强供电子效应，苯酚的邻位和对位具有很高的反应活性，能够与亲电试剂发生诸如卤代反应、傅克烷基化、傅克酰基化等重要反应，得到相应的邻位或对位官能团化苯酚。但是对于间位官能团化的苯酚，往往需要借助过渡金属催化手段，通过导向基团才能实现(J.Xu,J.Chen,F.Gao,S.Xie,X.Xu,Z.Jin and J.-Q.Yu,J.Am.Chem.Soc.,2019,141,1903；P.Wang,M.E.Farmer,X.Huo,P.Jain,P.-X.Shen,M.Ishoey,J.E.Bradner,S.R.Wisniewski,M.D.Eastgate and J.-Q.Yu,J.Am.Chem.Soc.,2016,138,9269；R.-J.Mi,J.Sun,F.E.Kühn,M.-D.Zhou and Z.Xu,Chem.Commun.,2017,53,13209；J.Luo,S.Preciado and I.Larrosa,J.Am.Chem.Soc.,2014,136,4109)，导致合成效率不高，原子和步骤经济性不佳。
终上所述，官能团化苯酚在医药上，尤其是在杀菌剂领域有很好的应用前景。因此，开发间位官能团化苯酚的合成方法能够丰富苯酚化合物的结构多样性，有助于筛选出有出色抗菌、杀菌活性的活性分子，从而推动该领域的发展和应用。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种间位烯基或芳基取代的苯酚化合物。
本发明另一目的在于提供上述间位烯基或芳基取代的苯酚化合物的制备方法。
本发明再一目的在于提供上述间位烯基或芳基取代的苯酚化合物的应用。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种间位烯基或芳基取代的苯酚化合物，其化学结构式如下式I所示：
Figure BDA0003133652140000021
其中，R1代表氢或烷基；R2代表烷基；R3代表芳基、取代芳基、杂芳基、烯基中的一种或至少两种的组合。
优选的，所述的间位烯基或芳基取代的苯酚化合物，其化学结构为如下所示结构中的一种：
Figure BDA0003133652140000031
一种上述的间位烯基或芳基取代的苯酚化合物的制备方法，包括以下步骤：
在氮气保护条件下，在反应容器中加入对醌醇(式II)、芳基/烯基硼酸(式III)、催化剂和溶剂，反应混合物在rt～50℃下反应24～48小时，冷却到室温后，减压蒸除溶剂，然后经硅胶柱层析分离得到间位烯基或芳基取代的苯酚化合物。
具体反应通式如下所示：
Figure BDA0003133652140000032
式II所示化合物为对醌醇类化合物，其可按照以下文献方法合成[M.C.
Figure BDA0003133652140000041
M.González-López,A.Urbano,Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,2737]。
式III所示化合物为芳基/烯基硼酸类化合物，可通过商业来源获得，或者可按照以下文献方法合成A.Boelke,L.D.Caspers,B.J.Nachtsheim,Org.Lett.2017,19,5344]。
所述催化剂为以下有机酸中的至少一种：苹果酸、扁桃酸、乙醇酸、酒石酸，优选为酒石酸。
所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、氯苯、二甲苯、甲苯、乙醇、氯仿、环己烷、丁酮、丙酮、石油醚、正辛烷、环己烷、乙醚中的至少一种，优选为二氯甲烷和乙腈混合溶剂体系，更优选为体积比为10:1的二氯甲烷和乙腈混合溶剂体系。
所述对醌醇类化合物、芳基/烯基硼酸、催化剂的物质的量之比为1～2:1:0.1～0.5，优选为1.2:1:0.2。
反应温度为rt～50℃，优选为50℃；反应时间为48小时。
所述分离纯化可按照以下步骤进行：反应结束后，将反应混合液减压蒸除溶剂，而后直接硅胶柱层析分离，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:9的溶液为洗脱剂，分离得到间位烯基或芳基取代的苯酚化合物(式I)。
所述的间位烯基或芳基取代的苯酚化合物具有出色的杀菌活性和抗氧化活性，因此可用于制备抗菌药物，尤其是制备抗水稻稻瘟病菌药物。
本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：
本发明提供了一种间位烯基或芳基取代的苯酚化合物及其制备方法和应用，本发明所述苯酚化合物为一系列新的间位烯基或芳基取代的苯酚化合物，所述间位烯基或芳基取代的苯酚化合物具有抗菌性、杀菌、抗氧化等应用。因此有望开发成一类新型的抗菌/抗氧化药物。本发明所述间位烯基或芳基取代的苯酚化合物的制备方法具有以下优点：原料和催化剂便宜易得；反应条件温和，无需昂贵的过渡金属催化剂，操作简单方便；对环境友好，反应副产物是水，且底物范围广，官能团兼容性好，对一系列的间位烯基或芳基取代的苯酚化合物均可取得中等的产率。
附图说明
图1为实施例1中制备的式Ⅰ-1所示间位烯基取代苯酚化合物的核磁氢谱。
图2为实施例1中制备的式Ⅰ-1所示间位烯基取代苯酚化合物的核磁碳谱。
图3为实施例2中制备的式Ⅰ-2所示间位烯基取代苯酚化合物的核磁氢谱。
图4为实施例2中制备的式Ⅰ-2所示间位烯基取代苯酚化合物的核磁碳谱。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
式II所示化合物为对醌醇类化合物，其可按照以下文献方法合成[M.C.
Figure BDA0003133652140000052
M.González-López,A.Urbano,Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,2737]。
式III所示化合物为芳基/烯基硼酸类化合物，可通过商业来源获得，或者可按照以下文献方法合成A.Boelke,L.D.Caspers,B.J.Nachtsheim,Org.Lett.2017,19,5344]。
实施例1
式Ⅰ-1所示间位烯基取代苯酚化合物的合成：
Figure BDA0003133652140000051
在氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入对醌醇Ⅲ-1(14.9mg,0.12mmol)、反式-β-苯乙烯硼酸Ⅱ-1(14.8mg,0.10mmol)、催化剂酒石酸(3mg,0.02mmol)和溶剂二氯甲烷(1mL)、乙腈(0.1mL)。将反应液在50℃油浴下搅拌48h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液旋干后直接柱层析，洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/9)分离得式Ⅰ-1白色固体16.3mg，产率78％。
式Ⅰ-1所示间位烯基取代苯酚化合物的表征数据：1H NMR(400MHz,D6-Acetone)δ8.17(s,1H),7.62(d,J＝7.4Hz,2H),7.40(dd,J＝18.0,12.0Hz,3H),7.28(t,J＝7.3Hz,1H),7.16(d,J＝2.5Hz,1H),7.04(dd,J＝12.2,8.6Hz,2H),6.71(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),2.35(s,3H).13C NMR(100MHz,D6-Acetone)δ＝155.73,137.75,137.07,131.23,129.50,128.63,127.51,126.65,126.55,126.38,114.85,111.60,18.10.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+Na]+calcd for C15H14NaO233.0937,found 233.0940.
实施例2
式Ⅰ-2所示间位烯基取代苯酚化合物的合成：
Figure BDA0003133652140000061
在氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入对醌醇Ⅲ-1(14.9mg,0.12mmol)、反式-2-(4-溴苯基)乙烯基硼酸Ⅱ-2(22.6mg,0.10mmol)、催化剂酒石酸(3mg,0.02mmol)和溶剂二氯甲烷(1mL)、乙腈(0.1mL)。将反应液在50℃油浴下搅拌48h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液旋干后直接柱层析，洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/9)分离得式Ⅰ-2白色固体17.9mg，产率62％。
式Ⅰ-2所示间位烯基取代苯酚化合物的表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50-7.45(m,2H),7.38-7.34(m,2H),7.25(d,J＝16.1Hz,1H),7.06(d,J＝2.7Hz,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.87(d,J＝16.1Hz,1H),6.69(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H),4.96(s,1H),2.33(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝153.89,137.10,136.45,131.81,131.56,128.91,128.31,128.09,126.92,121.43,114.94,111.82,18.99.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+Na]+calcd forC15H13BrNaO311.0042,found 311.0040.
实施例3
式Ⅰ-3所示间位烯基取代苯酚化合物的合成：
Figure BDA0003133652140000071
在氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入对醌醇Ⅲ-1(14.9mg,0.12mmol)、反式-2-(3-甲苯基)乙烯基硼酸Ⅱ-3(16.2mg,0.10mmol)、催化剂酒石酸(3mg,0.02mmol)和溶剂二氯甲烷(1mL)、乙腈(0.1mL)。将反应液在50℃油浴下搅拌48h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液旋干后直接柱层析，洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/9)分离得式Ⅰ-3白色固体15.3mg，产率68％。
式Ⅰ-3所示间位烯基取代苯酚化合物的表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.30(m,2H),7.25(t,J＝8.0Hz,2H),7.09(d,J＝7.7Hz,1H),7.07(d,J＝2.7Hz,1H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),6.92(d,J＝16.1Hz,1H),6.67(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H),4.84(s,1H),2.38(s,3H),2.34(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝153.83,138.29,137.59,137.46,131.45,130.34,128.62,128.57,128.25,127.29,126.04,123.83,114.59,111.82,21.47,19.02.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+Na]+calcd for C16H16NaO 247.1093,found 247.1099.
实施例4
式Ⅰ-4所示间位烯基取代苯酚化合物的合成：
Figure BDA0003133652140000081
在氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入对醌醇Ⅲ-1(14.9mg,0.12mmol)、反式-2-(4-氟苯基)乙烯基硼酸Ⅱ-4(16.6mg,0.10mmol)、催化剂酒石酸(3mg,0.02mmol)和溶剂二氯甲烷(1mL)、乙腈(0.1mL)。将反应液在50℃油浴下搅拌48h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液旋干后直接柱层析，洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/9)分离得式Ⅰ-4米白色固体15.6mg，产率54％。
式Ⅰ-4所示间位烯基取代苯酚化合物的表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.45(m,2H),7.18(d,J＝16.1Hz,1H),7.08-7.03(m,4H),6.91(d,J＝16.1Hz,1H),6.68(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H),4.87(s,1H),2.34(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝161.36(d,J＝247.3Hz),152.81,136.29,132.65(d,J＝3.3Hz),130.45,127.96,127.17,127.06(d,J＝8.0Hz),124.97(d,J＝2.3Hz),114.60(d,J＝21.6Hz),113.66,110.75,17.94.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ＝-114.10.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+Na]+calcd for C15H13FNaO 251.0843,found 251.0835.
实施例5
式Ⅰ-5所示间位烯基取代苯酚化合物的合成：
Figure BDA0003133652140000082
在氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入对醌醇Ⅲ-1(14.9mg,0.12mmol)、反式-2-(4-联苯基)乙烯基硼酸Ⅱ-5(22.4mg,0.10mmol)、催化剂酒石酸(3mg,0.02mmol)和溶剂二氯甲烷(1mL)、乙腈(0.1mL)。将反应液在50℃油浴下搅拌48h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液旋干后直接柱层析，洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/9)分离得式Ⅰ-5白色固体15.5mg，产率54％。
式Ⅰ-5所示间位烯基取代苯酚化合物的表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65-7.58(m,6H),7.46(t,J＝7.6Hz,2H),7.37(d,J＝7.4Hz,1H),7.33(d,J＝16.1Hz,1H),7.11(d,J＝2.7Hz,1H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.01(d,J＝16.1Hz,1H),6.70(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H),4.81(s,1H),2.38(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝152.82,139.64,139.43,136.44,135.52,130.47,128.68,127.80,127.26,126.36,126.34,126.02,125.92,125.23,113.67,110.77,17.98.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+Na]+calcd for C21H18NaO 309.1250,found309.1250.
实施例6
式Ⅰ-6所示间位烯基取代苯酚化合物的合成：
Figure BDA0003133652140000091
在氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入对醌醇Ⅲ-1(14.9mg,0.12mmol)、反式-2-(4-萘基)乙烯基硼酸Ⅱ-6(19.8mg,0.10mmol)、催化剂酒石酸(3mg,0.02mmol)和溶剂二氯甲烷(1mL)、乙腈(0.1mL)。将反应液在50℃油浴下搅拌48h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液旋干后直接柱层析，洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/9)分离得式Ⅰ-6白色固体12.8mg，产率49％。
式Ⅰ-6所示间位烯基取代苯酚化合物的表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.77(m,4H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.43(qd,J＝7.1,3.3Hz,2H),7.37(d,J＝16.1Hz,1H),7.12(d,J＝2.2Hz,1H),7.09(d,J＝11.1Hz,1H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),6.67(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),4.78(s,1H),2.36(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝153.94,137.54,135.04,133.76,133.13,131.57,130.32,128.39,128.37,128.08,127.77,126.78,126.56,126.44,126.02,123.65,114.77,111.84,19.11.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd forC19H17O261.1274,found 261.1284.
实施例7
式Ⅰ-7所示间位烯基取代苯酚化合物的合成：
Figure BDA0003133652140000101
在氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入3-甲基对醌醇Ⅲ-2(16.6mg,0.12mmol)、反式-2-苯基乙烯基硼酸Ⅱ-1(14.8mg,0.10mmol)、催化剂酒石酸(3mg,0.02mmol)和溶剂二氯甲烷(1mL)、乙腈(0.1mL)。将反应液在50℃油浴下搅拌48h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液旋干后直接柱层析，洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/9)分离得式Ⅰ-7白色固体7.2mg，产率32％。
式Ⅰ-7所示间位烯基取代苯酚化合物的表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.47(m,2H),7.36-7.31(m,3H),7.26-7.22(m,1H),6.89(s,1H),6.87(d,J＝15.9Hz,1H),6.60(d,J＝2.7Hz,1H),4.72(s,1H),2.24(s,3H),2.21(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝153.17,138.55,137.95,137.68,130.63,128.75,127.68,127.32,126.89,126.63,116.58,110.11,20.85,14.76.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+Na]+calcd for C16H16NaO 247.1093,found247.1088.
实施例8
式Ⅰ-8所示间位烯基取代苯酚化合物的合成：
Figure BDA0003133652140000111
在氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入4-乙基对醌醇Ⅲ-3(16.6mg,0.12mmol)、反式-2-苯基乙烯基硼酸Ⅱ-1(14.8mg,0.10mmol)、催化剂酒石酸(3mg,0.02mmol)和溶剂二氯甲烷(1mL)、乙腈(0.1mL)。将反应液在50℃油浴下搅拌48h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液旋干后直接柱层析，洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/9)分离得式Ⅰ-8米白色固体8.5mg，产率38％。
式Ⅰ-8所示间位烯基取代苯酚化合物的表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝7.5Hz,2H),7.38-7.24(m,4H),7.08(d,J＝2.6Hz,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.96(d,J＝16.1Hz,1H),6.71(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H),4.77(s,1H),2.71(q,J＝7.5Hz,2H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝153.84,137.63,136.96,134.68,130.38,130.11,128.78,127.75,126.67,126.00,114.93,112.13,25.79,15.86.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+Na]+calcd for C16H16NaO 247.1093,found 247.1099.
实施例9
式Ⅰ-9所示间位烯基取代苯酚化合物的合成：
Figure BDA0003133652140000112
在氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入对醌醇Ⅲ-1(14.9mg,0.12mmol)、反式-2-(4-丙苯基)乙烯基硼酸Ⅱ-7(19.0mg,0.10mmol)、催化剂酒石酸(3mg,0.02mmol)和溶剂二氯甲烷(1mL)、乙腈(0.1mL)。将反应液在室温油浴下搅拌48h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液旋干后直接柱层析，洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/9)分离得式Ⅰ-9白色固体15.0mg，产率60％。
式Ⅰ-9所示间位烯基取代苯酚化合物的表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝16.1Hz,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,2H),7.07(d,J＝2.7Hz,1H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),6.94(d,J＝16.1Hz,1H),6.66(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H),4.76(s,1H),2.62-2.56(m,2H),2.34(s,3H),1.65(dp,J＝14.9,7.4Hz,3H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ＝153.86,142.59,137.76,135.04,131.47,130.24,128.90,128.21,126.58,125.35,114.48,111.79,37.88,24.60,19.05,13.89.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C18H21O 253.1587,found 253.1582.
实施例10
式Ⅰ-10所示间位烯基取代苯酚化合物的合成：
Figure BDA0003133652140000121
在氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入对醌醇Ⅲ-1(14.9mg,0.12mmol)、反式-2-(4-甲酸甲酯基苯基)乙烯基硼酸Ⅱ-8(20.6mg,0.10mmol)、催化剂酒石酸(3mg,0.02mmol)和溶剂二氯甲烷(1mL)、乙腈(0.1mL)。将反应液在50℃油浴下搅拌48h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液旋干后直接柱层析，洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/9)分离得式Ⅰ-10白色固体14.0mg，产率53％。
式Ⅰ-10所示间位烯基取代苯酚化合物的表征数据：1H NMR(400MHz,D6-Acetone)δ8.15(s,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,2H),7.72-7.68(m,2H),7.53(d,J＝16.2Hz,1H),7.14(d,J＝2.5Hz,1H),7.07(d,J＝16.2Hz,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),6.69(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),3.84(s,3H),2.31(s,3H).13C NMR(100MHz,D6-Acetone)δ＝166.17,155.81,142.40,136.64,131.43,129.79,129.13,128.96,128.39,127.18,126.60,115.51,111.82,51.45,18.13.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+Na]+calcd for C17H16NaO3 291.0992,found 291.0984.
实施例11
式Ⅰ-11所示间位烯基取代苯酚化合物的合成：
Figure BDA0003133652140000131
在氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入对醌醇Ⅲ-1(14.9mg,0.12mmol)、反式-2-(3-氟苯基)乙烯基硼酸Ⅱ-9(16.6mg,0.10mmol)、催化剂酒石酸(3mg,0.02mmol)和溶剂二氯甲烷(1mL)、乙腈(0.1mL)。将反应液在50℃油浴下搅拌48h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液旋干后直接柱层析，洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/9)分离得式Ⅰ-11浅黄色固体15.2mg，产率67％。
式Ⅰ-11所示间位烯基取代苯酚化合物的表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.26(m,1H),7.22(dd,J＝5.8,1.9Hz,2H),7.20-7.15(m,1H),7.05-7.00(m,2H),6.93(td,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.87(d,J＝16.1Hz,1H),6.67(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H),4.95(s,1H),2.32(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝162.15(d,J＝245.2Hz),152.81,138.83(d,J＝7.7Hz,1H),135.94,130.52,129.09(d,J＝8.5Hz),127.94(d,J＝2.7Hz),127.39,126.48,121.54(d,J＝2.7Hz),114.01,113.43(d,J＝21.4Hz),111.82(d,J＝21.8Hz),110.87,17.92.19FNMR(377MHz,CDCl3)δ＝-113.41.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+Na]+calcd for C15H13FNaO251.0843,found 251.0845.
实施例12
式Ⅰ-12所示间位烯基取代苯酚化合物的合成：
Figure BDA0003133652140000141
在氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入对醌醇Ⅲ-1(14.9mg,0.12mmol)、反式-2-(3-甲氧基苯基)乙烯基硼酸Ⅱ-10(17.8mg,0.10mmol)、催化剂酒石酸(3mg,0.02mmol)和溶剂二氯甲烷(1mL)、乙腈(0.1mL)。将反应液在50℃油浴下搅拌48h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液旋干后直接柱层析，洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/9)分离得式Ⅰ-12浅黄色油状12.3mg，产率51％。
式Ⅰ-12所示间位烯基取代苯酚化合物的表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.20(m,2H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),7.02(dd,J＝11.3,5.3Hz,3H),6.88(d,J＝16.2Hz,1H),6.81(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),6.65(dd,J＝8.2,2.6Hz,1H),4.96(s,1H),3.83(s,3H),2.31(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝158.81,152.80,137.95,136.31,130.43,129.00,128.64,127.22,125.55,118.31,113.69,112.11,111.07,110.83,54.27,17.93.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+Na]+calcd for C16H16NaO2 263.1043,found 263.1043.
实施例13
式Ⅰ-13所示间位烯基取代苯酚化合物的合成：
Figure BDA0003133652140000142
在氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入对醌醇Ⅲ-1(14.9mg,0.12mmol)、4-甲氧基苯硼酸Ⅱ-11(15.2mg,0.10mmol)、催化剂酒石酸(3mg,0.02mmol)和溶剂二氯甲烷(1mL)、乙腈(0.1mL)。将反应液在50℃油浴下搅拌48h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液旋干后直接柱层析，洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/9)分离得式Ⅰ-13浅黄色油状12.9mg，产率60％。
式Ⅰ-13所示间位烯基取代苯酚化合物的表征数据：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.24(dd,J＝7.4,6.3Hz,2H),7.11(d,J＝7.9Hz,1H),6.96-6.92(m,2H),6.74-6.69(m,2H),4.76(s,1H),3.85(s,3H),2.18(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝158.59,153.46,142.75,134.17,131.45,130.22,127.68,116.76,113.91,113.58,55.40,19.69.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C14H15O2215.1067,found 215.1069.
实施例14
式Ⅰ-14所示间位烯基取代苯酚化合物的合成：
Figure BDA0003133652140000151
在氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入对醌醇Ⅲ-1(14.9mg,0.12mmol)、苯并噻吩-2-硼酸Ⅱ-12(17.8mg,0.10mmol)、催化剂酒石酸(3mg,0.02mmol)和溶剂二氯甲烷(1mL)、乙腈(0.1mL)。将反应液在50℃油浴下搅拌48h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液旋干后直接柱层析，洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/9)分离得式Ⅰ-14黄色油状5.8mg，产率24％。
式Ⅰ-14所示间位烯基取代苯酚化合物的表征数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(d,J＝7.4Hz,1H),7.40-7.30(m,2H),7.24(s,1H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),6.97(d,J＝2.7Hz,1H),6.78(dd,J＝8.3,2.7Hz,1H),4.85(s,1H),2.39(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ＝153.44,143.08,140.16,140.01,135.16,131.97,128.57,124.39,124.19,123.55,123.10,122.06,117.31,115.33,20.18.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C15H13OS241.0682,found 241.0674.
实施例16
式I-1所示使用催化剂苹果酸合成间位烯基取代苯酚化合物：
Figure BDA0003133652140000161
在氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入对醌醇Ⅲ-1(14.9mg,0.12mmol)、反式-β-苯乙烯硼酸Ⅱ-1(14.8mg,0.10mmol)、催化剂苹果酸(2.7mg,0.02mmol)和溶剂二氯甲烷(1mL)、乙腈(0.1mL)。将反应液在50℃油浴下搅拌48h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液旋干后直接柱层析，洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/9)分离得式Ⅰ-1白色固体15.2mg，产率72％。
本实施例所得产物的分析数据与实施例1基本一致，说明使用苹果酸作为催化剂同样可以催化合成式I-1所示间位烯基取代苯酚化合物。
实施例17
式I-1所示使用催化剂扁桃酸合成间位烯基取代苯酚化合物：
Figure BDA0003133652140000162
在氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入对醌醇Ⅲ-1(14.9mg,0.12mmol)、反式-β-苯乙烯硼酸Ⅱ-1(14.8mg,0.10mmol)、催化剂扁桃酸(4.2mg,0.02mmol)和溶剂二氯甲烷(1mL)、乙腈(0.1mL)。将反应液在50℃油浴下搅拌48h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液旋干后直接柱层析，洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/9)分离得式Ⅰ-1白色固体13.7mg，产率65％。
本实施例所得产物的分析数据与实施例1基本一致，说明使用扁桃酸作为催化剂同样可以催化合成式I-1所示间位烯基取代苯酚化合物。
实施例18
式I-1所示使用催化剂乙醇酸合成间位烯基取代苯酚化合物：
在氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入对醌醇Ⅲ-1(14.9mg,0.12mmol)、反式-β-苯乙烯硼酸Ⅱ-1(14.8mg,0.10mmol)、催化剂乙醇酸(1.5mg,0.02mmol)和溶剂二氯甲烷(1mL)、乙腈(0.1mL)。将反应液在50℃油浴下搅拌48h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液旋干后直接柱层析，洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/9)分离得式Ⅰ-1白色固体12.8mg，产率61％。
Figure BDA0003133652140000171
本实施例所得产物的分析数据与实施例1基本一致，说明使用乙醇酸作为催化剂同样可以催化合成式I-1所示间位烯基取代苯酚化合物。
实施例19
式I-1所示室温下合成间位烯基取代苯酚化合物：
Figure BDA0003133652140000172
在氮气保护下，在10mL反应瓶中依次加入对醌醇Ⅲ-1(14.9mg,0.12mmol)、反式-β-苯乙烯硼酸Ⅱ-1(14.8mg,0.10mmol)、催化剂酒石酸(3mg,0.02mmol)和溶剂二氯甲烷(1mL)、乙腈(0.1mL)。将反应液在室温下搅拌48h后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液旋干后直接柱层析，洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚＝1/9)分离得式Ⅰ-1白色固体14.5mg，产率69％。
本实施例所得产物的分析数据与实施例1基本一致，说明室温下反应也可以制备合成式I-1所示间位烯基取代苯酚化合物。
实施例20
间位烯基取代苯酚化合物的杀菌活性测试：
我们接下来对以上实施例中所提及的化合物进行了杀菌活性测试。如背景介绍中所述，苯酚的衍生物如卤代酚、烷基酚、烯基酚是一类具有高抗菌潜力的化合物，例如化合物2-甲基-5-异丙基-4-溴苯酚(1a)，它具有抗细菌、抗真菌、杀虫等多种生物活性。本发明方法合成的化合物与其结构具有一定的相似性，因此本发明以2-甲基-5-异丙基-4-溴苯酚为对照物，水稻稻瘟病菌(Magnaporthe oryzae)植物病原真菌作为指示菌种对化合物的抗真菌活性进行测试，测试了实施例I-1～8的化合物的抗菌活性。
Figure BDA0003133652140000181
采用菌丝生长速率法(黄艳飞，汪汉成，陈庆元，等.六种杀菌剂对烟草赤星病菌菌丝生长和分生孢子萌发的抑制作用[J].农药学学报，2016,18(2):263-267)，用1％吐温80稀释实施例I-1～8的化合物，实施例I-1～8均分别配制浓度梯度为0.02、0.08、0.32、1.28和5.12μg/mL的药剂，依次加入50～55℃可溶性淀粉培养基(购自青岛高科技工业园海博生物技术有限公司，货号HB8513-1)中，混合均匀制成可溶性淀粉培养基与配制药剂体积比为9:1的含药平板。将水稻稻瘟病菌(ATCC 201236)在另一可溶性淀粉培养基上活化，用直径5mm的打孔器在病菌菌落边缘打取菌饼，将菌饼接种于前面制备的含药平板中央，28℃、黑暗培养14d后，用垂直十字法测量不同质量浓度药剂处理的病菌菌落直径，每个处理重复5次，取其平均值，以含1％吐温80的2-甲基-5-异丙基-4-溴苯酚可溶性淀粉培养基作为对照，按公式(1)计算各处理的抑制率。
抑制率(％)＝(对照菌落增长直径-处理菌落增长直径)/对照菌落增长直径×100％(1)
在各实施例浓度对数lgX与抑制率值Y间进行回归分析，通过查生物统计机率值换算表，以抑制率对应的几率值作为纵坐标，求出每个实施例浓度的回归方程和相关系数R，以抑制率为50％时对应的几率值求出EC50的值。EC50结果见表1。
表1 2-甲基-5-异丙基-4-溴苯酚和实施例I-1～8所述间位烯基取代苯酚化合物的抑制水稻稻瘟病菌测试数据
Figure BDA0003133652140000191
Figure BDA0003133652140000201
从表1中的数据可以看出，化合物I-1～8都具有抑制水稻稻瘟病菌的能力，其抑制能力因各化合物中取代基的不同而有所差异，其中化合物I-2、I-4、I-7抑制水稻稻瘟病菌的能力优于2-甲基-5-异丙基-4-溴苯酚。总体上来说，表1中的活性测试数据表明本发明所述间位烯基取代苯酚化合物具有一定抗真菌活性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种苯酚化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
在氮气保护下，在反应容器中加入式III的对醌醇、式II所示化合物、催化剂和溶剂，反应混合物在rt～50℃下反应48小时，冷却到室温后，减压蒸除溶剂，然后经硅胶柱层析分离得到式I所示的苯酚化合物；
反应通式如下所示：
Figure FDA0003509011050000011
其中R1代表氢或烷基；R2代表烷基；R3代表芳基、取代芳基、杂芳基、烯基中的一种；
所述催化剂为以下有机酸中的至少一种：苹果酸、扁桃酸、乙醇酸、酒石酸；
所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、氯苯、二甲苯、甲苯、氯仿、环己烷、丁酮、丙酮、石油醚、正辛烷、环己烷、乙醚中的至少一种。
2.一种苯酚化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
在氮气保护下，在反应容器中加入式III的对醌醇、式II所示化合物、催化剂和溶剂，反应混合物在rt～50℃下反应48小时，冷却到室温后，减压蒸除溶剂，然后经硅胶柱层析分离得到式I所示的苯酚化合物；
反应通式如下所示：
Figure FDA0003509011050000012
其中式I所示的苯酚化合物的结构为以下结构中的一种：
Figure FDA0003509011050000021
所述催化剂为以下有机酸中的至少一种：苹果酸、扁桃酸、乙醇酸、酒石酸；
所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、氯苯、二甲苯、甲苯、氯仿、环己烷、丁酮、丙酮、石油醚、正辛烷、环己烷、乙醚中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的苯酚化合物的制备方法，其特征在于：
所述催化剂为酒石酸。
4.根据权利要求1或2所述的苯酚化合物的制备方法，其特征在于：
所述对醌醇类化合物、式II所示化合物、催化剂的物质的量之比为1～2:1:0.1～0.5。
5.根据权利要求1或2所述的苯酚化合物的制备方法，其特征在于：
所述对醌醇类化合物、式II所示化合物、催化剂的物质的量之比为1.2:1:0.2。
6.根据权利要求1或2所述的苯酚化合物的制备方法，其特征在于：
反应是指在50℃反应48h。
7.根据权利要求1或2所述的苯酚化合物的制备方法，其特征在于：
所述减压蒸除溶剂，然后经硅胶柱层析分离按照以下步骤进行：反应结束后，将反应混合液减压蒸除溶剂，而后直接硅胶柱层析分离，以乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:9的溶液为洗脱剂，分离得到式I所示的苯酚化合物。
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