CN113368855A - 一种具有生物催化效果的多功能磁控纳米链 - Google Patents

一种具有生物催化效果的多功能磁控纳米链 Download PDF

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Abstract

本申请提供了一种由三维磁场控制合成、能实现群体运动、具有生物催化效果的多功能磁控纳米链，其由Fe3O4纳米球和SiO2组成。本申请还提供了其合成控制与功能实现方法。本申请通过控制磁控纳米链合成过程中反应动力学与磁场的相互作用，获得结构可控的纳米链；在旋转磁场和流体力学的耦合下，能够分析和模拟纳米链的群体运动行为，以了解其组装机理，为纳米搅拌提供原理支撑；研究了纳米链用于生物催化的三种不同机理：纳米搅拌子、高频磁场电荷传输介质和铁氧化物化学催化；将磁控纳米链用于“葡萄糖氧化酶——辣根过氧化物酶”和“无细胞蛋白表达系统”中都表现出优异的反应速率提升效果。

Description

一种具有生物催化效果的多功能磁控纳米链
技术领域
本发明属于生物催化领域，具体涉及一种由三维磁场控制合成、实现群体运动、具有生物催化效果的多功能磁控纳米链的合成控制与功能实现方法。
背景技术
磁响应纳米材料在药物主动给药、磁共振成像、远程微操作、催化、可控磁分离等领域有着广泛的应用前景，受到了越来越多的研究关注。与零维磁性微粒相比，一维磁性材料如纳米链、纳米棒、纳米线等具有独特的各向异性和可调的结构特性，具有更为复杂和多样的应用前景。在制备一维磁控纳米链的各种方法中，磁场诱导的溶胶——凝胶法能够促进磁偶极相互作用，从而促使磁性粒子以更可控的方式排列。二氧化硅、碳和高分子聚合物都可以构成外壳以形成一维核壳结构，在生物催化、药物传递、光子晶体等领域有重要应用。在磁控纳米链的制备过程中，反应动力学和磁场的相互作用对一维纳米链的结构起着决定性的作用。
磁控纳米链由于其独特的各向异性结构，能够作为纳米催化剂和纳米搅拌子用于提高反应速率。特别是在微滴、胶束、微流道、生物芯片等微纳反应器中，在这种微尺度反应中不能使用通常意义的磁力搅拌，机械搅拌又非常不方便，微纳转子成为优势突出的选择。在二维旋转磁场下，纳米链充当纳米搅拌棒，在化学反应中能够增强传质，从而加快整体反应速率。纳米链的搅拌过程，本质上是磁性纳米马达群体的运动。
无细胞生物学，包括无细胞多酶系统和无细胞蛋白质合成，已经迅速发展，可用于体外快速诊断和复杂蛋白质表达的潜在应用。与细胞系统相比，无细胞系统提供了更开放的反应环境，并以更工程化的方式实现了对浓度和反应条件的更多可控性。然而，由于没有有效混合的低质量传递比，特别是在纳米级反应器如微滴和微流体上的生物测定中，通过酶催化进行体外诊断的效率受到限制。此外，无细胞蛋白的表达总是耗时的(甚至超过1天)，而每个反应体系的体积很小(约20微升)阻碍了使用搅拌器来快速反应，导致反应效率的瓶颈。因此，纳米级搅拌棒和催化剂是高效加速无细胞生物反应所必需的。
在磁控纳米链的制备过程中，反应动力学和磁场的相互作用对一维纳米链的结构起着决定性的作用。遗憾的是，复杂的物理-化学耦合过程的机理还没有被系统地用于纳米链结构的合理设计。
此外，纳米链的搅拌过程本质上是磁性纳米马达群的集体运动，但对影响搅拌效率的纳米链在流体中的聚集行为和组装行为的研究却很少。
另外，磁控纳米链用于生物催化的机理尚不明确，且协同性差。除了物理搅拌以外，还有其他反应机理在先前没有被关注到。一方面，纳米氧化铁本身的优异催化性能很少被考虑通过纳米链来进一步提高反应速率。此外，交变电磁场诱导的磁致伸缩纳米颗粒由于能够促进自由基的产生而被证明可以催化降解有机物。据我们所知，用于催化的一维交变磁场和用于纳米搅拌的二维旋转磁场控制尚未整合在一起以实现全面的反应增强。集成化对磁控系统之间的协同工作提出了更高要求。因此，仅通过一种纳米材料，利用集成三维磁场和不同任务的同时多重催化机制来深度强化生化反应的研究尚未见报道。
发明内容
本发明提出了多功能磁控纳米链的合成方法，以及磁控纳米链从群体运动到生物催化的综合精细三维磁场控制方法，从而解决了以上问题。
具体来讲，首先通过合理控制磁控纳米链合成过程中反应动力学与磁场的相互作用，获得结构可控的纳米链。通过改变磁场参数，能够合成不同形态的纳米链。然后，在旋转磁场和流体力学的耦合下，能够分析和模拟纳米链的群体运动行为，以了解其组装机理，为纳米搅拌提供原理支撑。进一步地，结合其独特的磁场控制特性，本专利创新性地给出了纳米链用于生物催化的三种不同机理，分别是纳米搅拌子、高频磁场电荷传输介质和铁氧化物化学催化。在三维磁场控制下，上述的多功能纳米链对“葡萄糖氧化酶——辣根过氧化物酶”和“无细胞蛋白表达系统”中都表现出优异的反应速率提升效果。
一方面，本申请提供了一种磁控纳米链，其特征在于，其由Fe3O4纳米球和表面包裹的SiO2组成。
进一步地，所述磁控纳米链是在无水乙醇溶剂中，以浓氨水催化Fe3O4纳米球和正硅酸乙酯反应形成。
进一步地，所述磁控纳米链制备过程包括将Fe3O4纳米球置于无水乙醇中；加入浓氨水；加入正硅酸乙酯，预水解反应，使得正硅酸乙酯预水解为硅氧烷的活性寡聚物并附着在Fe3O4纳米球表面；将反应容器置于磁场中，使磁感线穿过液体，进行磁场诱导处理从而使Fe3O4纳米球定向排列。
进一步地，磁场处理中使得磁感线水平横穿过反应容器中的液体。
进一步地，磁场处理使用条形磁铁进行，时间为90秒，磁场强度不低于10mT，不高于30mT。
进一步地，最佳的预水解反应时间为22.5分钟。
另一方面，本申请提供了对上述磁控纳米链进行群体控制的方法，其特征在于，通过环形磁场对磁控纳米链的漩涡动态进行控制。
另一方面，本申请提供了上述磁控纳米链或的方法在生物催化中的应用，优选地，磁控纳米链作为微转子以均相和/或异相反应促进扩散、与高频磁场交互作用促进电荷传输和/或发挥其自身铁氧化物化学催化作用。
进一步地，物催化反应为葡萄糖氧化酶—辣根过氧化物酶级联反应
进一步地，生物催化反应为无细胞反应合成蛋白。
有益效果
本专利创新性地通过反应动力学与磁场的相互作用来控制纳米链的形态，包括但不限于调整反应前体的水解时间、调整磁场强度、改变磁通密度的覆盖区域等，从而与先前方法的被动合成相比，进行了纳米链形态的主动调控。
在旋转磁场和流场的耦合下对纳米链群体运动行为进行分析的思路为本专利的创新点，先前方法并未将纳米链引入到群体控制物理场分析的范畴。通过物理场边界条件的构建，利用Comsol Multiphysics建模，本专利能够说明纳米链旋转运动模态的物理本质。
纳米链具有生物催化作用，但本专利首先提出了纳米链具有纳米搅拌子、高频磁场电荷传输介质和铁氧化物化学催化这三种分立的生物催化机理，并且通过实验验证了这三种机理的存在性和分立性。
本专利以“葡萄糖氧化酶——辣根过氧化物酶”反应为例，验证了纳米链的催化效果。与此同时，创造性地利用这一反应对纳米链三种催化机理的存在性和分立性进行了成功验证。本专利创造性地将磁控纳米链用于无细胞蛋白质合成反应的催化，并且经过验证具有明显的催化效果，这有望用于蛋白质的批量生产。
附图说明
图1为Fe3O4@SiO2 Nanochain和Fe3O4 Particles的材料表征图；
图2为Fe3O4@SiO2 Nanochain的群体磁控合成图；
图3为磁铁尺寸对Fe3O4@SiO2 Nanochain合成的影响图；
图4为反应动力学对Fe3O4@SiO2 Nanochain合成的影响图；
图5为Fe3O4@SiO2 Nanochain纳米链漩涡动态的群体控制图；
图6为从群体控制到生物催化图；
图7为葡萄糖氧化酶——辣根过氧化物酶级联反应示意图；
图8为葡萄糖浓度——A734工作曲线标定过程图；
图9为Fe3O4@SiO2纳米链实现生物催化的三种机理及其实验探究过程图；
图10为Fe3O4@SiO2纳米链在无细胞反应中的生物催化应用图；
图11为多功能磁控纳米链反应体系框架图。
具体实施方式
本专利合成了由三维磁场控制合成、实现群体运动、具有生物催化效果的多功能磁控纳米链。下面以“葡萄糖氧化酶——辣根过氧化物酶”反应和“无细胞蛋白表达系统”为例，描述其生物催化效果，为了使技术人员能够更好地理解本发明，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1材料的合成
磁控纳米链作为一种新的材料形态，由于其纳米转子的特性、很强的修饰/吸附能力、对磁场响应的特性，近年来受到越来越多的关注。其合成的主要反应物是四氧化三铁纳米球(直径 100-400nm均可用)和TEOS(正硅酸乙酯)，溶剂为无水乙醇，催化剂为浓氨水。对于常用的合成反应，我们在250ml三颈烧瓶中加入50mg四氧化三铁纳米球和60ml无水乙醇，超声分散，加入3.5ml浓氨水，机械搅拌700rpm维持20min，使得氨在体系中均匀分散，并且在四氧化三铁颗粒表面形成配位。然后把转速降低到300rpm，快速加入240-400μL TEOS，反应15-30min，在这一步TEOS发生了预水解，生成了硅氧烷的活性寡聚物，一部分分散在液相中，更多的附着在四氧化三铁颗粒表面形成表面具有活性基团可以进一步聚合的二氧化硅薄层。随后停止机械搅拌，在三颈烧瓶下方横向放置条形磁铁使得三颈烧瓶液体下端与烧瓶瓶壁接触点处的磁场强度在5-20 mT之间，磁感线水平横穿过烧瓶中的液体，这使得四氧化三铁定向排列并彼此粘结从而组装成纳米链的形态。磁场处理时间90s为宜，过短则成链比例低，过长则不规则聚集现象严重。90s 后撤去条形磁铁，将三颈烧瓶静置6-10h，将得到的产物用磁铁吸引分离并分别用去离子水、75％乙醇和无水乙醇洗涤，烘干即得Fe3O4@SiO2Nanochain产物粉末。
材料合成的表征见附图1。(a)是四氧化三铁纳米球的SEM照片，尺寸分布比较均匀，平均直径318nm。(b)(c)是Fe3O4@SiO2 Nanochain产物的SEM照片，能够观察到明显的纳米链结构，单个纳米链的长度大多在10μm到20μm之间。(d)是Fe3O4@SiO2 Nanochain产物的TEM 照片，外圈SiO2与内部Fe3O4的衬度对比说明SiO2确实在Fe3O4的外表面形成一薄层，也正是二氧化硅才把各个四氧化三铁纳米球连接起来形成纳米链。(e)(f)(g)是Fe3O4@SiO2Nanochain 的EDS能谱照片，元素分布的差异更清晰地展示了核壳结构的存在。(h)为红外谱图，Fe3O4@SiO2 Nanochain兼具有Fe3O4和SiO2的峰，再次说明Fe3O4和SiO2均在产物中存在。(i)为Fe3O4@SiO2 Nanochain产物和四氧化三铁纳米球的XRD衍射强度分布，由图可见，Fe3O4@SiO2 Nanochain 产物仍然保留了四氧化三铁的衍射峰，这说明原有的铁磁材料没有被破坏。二氧化硅是无定形的，故不产生额外的衍射峰。(j)是Fe3O4@SiO2 Nanochain产物和四氧化三铁纳米球的磁滞回线，都体现出较高的磁化强度。由于Fe3O4@SiO2 Nanochain加上了非磁性物质二氧化硅的质量，故单位质量的磁化强度会低于纯的四氧化三铁，但仍然在易于发生磁场相应的范围之内。
磁场群体控制对Fe3O4@SiO2 Nanochain合成的影响主要体现在，磁场会使得四氧化三铁纳米球定向排列并聚集，磁场施加方式和磁场强度的改变都会改变四氧化三铁纳米球的群体排列状态，从而影响最终的合成产物(图1)。
从磁场的施加方式来看，如果不加磁场则会合成Fe3O4@SiO2纳米球，并不成链。对于施加磁场的情况，可以大致分为两种：一种是平行诱导磁场，即让磁感线水平穿过三颈烧瓶中的液体，四氧化三铁纳米球按照磁感线方向进行排列，由于场强大致相等、没有明显的梯度，故四氧化三铁纳米颗粒主要成单链，不发生明显的聚集。另一种是梯度吸引磁场，把磁铁放在三颈烧瓶下方，令磁铁的磁化面法向直接与竖直方向平行，这也会使得四氧化三铁纳米球沿磁感线发生定向排列——但不同的是，这时的诱导磁场自带强烈的梯度，越靠近下方则场强越大。因此，此时的四氧化三铁纳米球除了沿着磁感线排列以外，也会向烧瓶底部靠近并聚集，表观上就形成了多股链的“麻花”状聚集体。因此，四氧化三铁颗粒排列成链的群体控制需要合适的磁场施加方式，最合适的是平行诱导磁场，其核心在于有促进同向排列的磁感线且诱导定向排列的磁感线本身不能有强烈的磁场梯度。
从磁场的强度来看，所施加的磁场强度越大，对四氧化三铁纳米球的磁化就越强，纳米球诱导偶极之间的吸引力越大，所形成的链状集合体也就更难以由于扰动因素而断开，故总体的平均链长提高；散落的纳米球也更容易由于磁偶极吸引力而被吸引到附近已经形成的纳米链上，故总体的成链比例也提高。因此，想要成更长的链，需要施加更高的磁场强度；即使想要成稍短的链，也要控制磁场强度不能过低(不建议低于10mT)，否则将会出现大量散落的、未成链的四氧化三铁纳米球，严重影响反应产率。
此外，所用条形磁铁的尺寸也会影响合成产物。相较于小的条形磁铁，使用更大的条形磁铁能够合成更长的链，且成链比例更高。这是因为，四氧化三铁纳米球的群体排列控制需要有效的定向磁场输入。而大磁铁和小磁铁的差别可以由附图3看出，左右两个烧瓶虽然在液相下方与瓶壁的相切标志处有相同的磁场强度，但大磁子的磁通密度有效覆盖范围更大，能够让更多靠近烧瓶侧壁的液体也受到平行诱导磁场的作用；相应地，小磁子的磁通密度有效覆盖范围就很小，只有靠近瓶底的一小部分得到了充分磁化，其余地区并没有被有效磁化，即最初的时候就因为局部磁通密度太低而不成链，反应后期也不可能再成链。这说明，要实现有效的磁场群体控制，保证磁场的覆盖区域足够是非常必要的。
除了磁场的影响，反应动力学的控制也是一个重要的调控因素。在该反应过程中，通过在碱性条件下催化并在四氧化三铁纳米球表面上缩合的TEOS的水解在油/水界面处产生低聚物硅酸盐。在反应过程中的适当时间窗口的磁诱导下，由于有效的电磁力，Fe3O4偶极子相互吸引并组装成链，并且低聚物硅酸盐的缩合固定了四氧化三铁纳米球之间的连接以形成二氧化硅表层。因此，在反应过程中施加磁场的时间段非常重要。磁诱导的适宜时间是水解和缩合动力学的化学活性最高的时间。我们在预水解反应过程后15分钟，22.5分钟和30分钟施加磁场，平均链长分别为7.8微米、19.6微米和15微米，链形成比例分别为83.2％，95.1％和66.2％。据推测，15分钟后，TEOS水解不足，低聚物硅酸盐浓度低导致缩合速率低，从而不能很好地固定链结构。在22.5分钟的时候，低聚物硅酸盐的活性缩合有助于在纳米链内形成紧密的化学连接，导致更长的链和更高的成链比例。在30分钟的时候，进一步交联的低聚物在磁诱导期间经历了化学活性的降低。综上所述，22.5分钟是最优的预水解时间。
实施例2 Fe3O4@SiO2 Nanochain纳米链漩涡动态的群体控制
与单体控制相比，群体控制是一个更高级的概念——通过磁场调控使得大量磁性颗粒呈现特定的群体排布，从而有可能实现机器人单体所不能实现的功能。材料的结构调控和磁场的参数调控对于群体运动的形式都有重要的影响。
在我们的相关研究中，通过磁诱导合成方法，合成了Fe3O4@SiO2纳米链。在环形磁场的作用下，纳米链体现出“团聚去特征化”和“链结构转子涡旋”这两种彼此制约的相互作用，呈现出比单个纳米链扫掠面积更大的“涡旋体”。通过调控磁场参数，可以对这种涡旋体进行旋转速度、涡旋尺寸、漂移情况等进行调控，即实现Fe3O4@SiO2纳米链的群体控制。
经过磁场群体控制合成出来的Fe3O4@SiO2 Nanochain，由于表面能的影响，其在水溶液中会发生动态可逆的吸引和聚集。如果加定向的磁场，聚集体会朝着同一个方向排列。进一步地，如果加环形磁场，则会朝着同一个方向转动，即成为许多个旋转的漩涡体。通过调控所加磁场的强度和频率，可以改变漩涡体的群体动态，从而实现漩涡动态的群体控制。
如图5(a-1和a-2)，纳米链自由的聚集态是相对混乱的(a-1)，但加了定向的磁场诱导之后(a-2)其排列就变得非常整齐，几乎指向同一个方向。这意味着，纳米链能够跟随外界磁场的方向发生转动，转动到纳米链聚集体的长轴与外场方向平行为止。那么，如果外界磁场方向一直在转动，纳米链的聚集体就会跟随外界的环形磁场一直转动，从而形成漩涡。
磁场强度对漩涡群体控制的影响主要体现在：磁场强度越大，实际上发生有效转动形成漩涡的纳米链(聚集体)比例更高，或者可以用“漩涡扫掠面积占视野总面积的比例”来定量表示。实际上，漩涡发生转动要克服流体的粘滞阻力、界面非平整造成的额外阻力、纳米链与基底之间的吸引力等阻力，更高的磁场强度有利于纳米链聚集体克服这一阻力从而成功实现转动，因此有效转动的比例更高。
磁场频率对漩涡群体控制的影响主要体现在：磁场频率越高，漩涡直径越小。这是因为，对于以一定速度旋转的漩涡，其离心力需要与内聚力平衡，否则就会被甩出去，从而使得漩涡直径减小。由于在平衡时漩涡的转动频率与环形磁场的频率一致，故磁场频率越高，漩涡的转动角速度也就越快，漩涡边缘的离心力越高，更容易把边缘的纳米链甩出去，从而漩涡直径越小。利用COMSOL Multiphysics进行的模拟也支持这一结论：同样是在已经形成的漩涡边缘释放粒子并追踪其运动，(b-1)与(b-2)相比频率更高，漩涡转速更快，把边缘的粒子也甩得更远。那么在实际的转动过程中，这种将边缘粒子甩得更远的趋势，定将使得频率更高的涡旋甩出去的粒子更多，自身的涡旋半径更小。
因此，通过调节磁场的强度和频率，可以实现Fe3O4@SiO2 Nanochain涡旋动态的群体控制，有效调节其转动比例和涡旋尺寸。
实施例3 Fe3O4@SiO2 Nanochain纳米链用于生物催化
群体控制的结果是，对化学反应体系或生物体系产生定向的驱动，相当于加上了“眼睛，手和大脑”，从而有可能用于反应催化。例如我们所研究的Fe3O4@SiO2纳米链，其在磁场作用下产生涡旋，这些涡旋对周围的流场会产生影响，从而加快扩散传质、提高反应速率，充当了“纳米搅拌子”的角色。此外，铁氧化物本身就有促进自由基产生和传递的作用，因此其本身就有催化的功能——一方面，可以与高频磁场相互作用产生自由基以促进反应；另一方面，铁氧化物自己就有化学催化的能力。物理搅拌、高频磁场和化学反应三种机理的叠加，使得Fe3O4@SiO2纳米链的催化效果进一步提高(图6)。
为了探索清楚Fe3O4@SiO2纳米链作用于生物催化有何机理，我们采用生物化学的经典反应：葡萄糖氧化酶——辣根过氧化物酶反应体系(图7)来进行研究，其反应速率适中且受条件改变的影响明显，适合用作反应速率的相关研究；具有实际的应用价值，在高通量血糖检测中有望发挥其显著优势。产物ABTS自由基阴离子为深绿色，在734nm或415nm处有吸收峰，可以直接用分光光度法检测ABTS自由基阴离子的生成(需要事先标定工作曲线，见图 8)。
通过以“葡萄糖氧化酶——辣根过氧化物酶级联反应”为例的探索，我们可以把Fe3O4@SiO2纳米链作用于生物催化(注：这里的催化是广义催化，泛指加快化学反应速率)的机理分为三个相对独立的部分：物理搅拌促进扩散传质，高频磁场与纳米链交互促进电荷传输(形成自由基)，铁氧化物的化学催化。以下研究将通过特别的实验设计，分别揭示这三种催化机理 (图9)。
微转子搅拌促进扩散传质——均相反应
磁控纳米链由于其细长的形态结构，在环形磁场作用下会发生转动，从而形成漩涡，相当于起到了微转子的作用，促进其附近流场的扩散传质，从而加快反应速率。对于扩散控速的反应，这种微转子的效果会尤其明显。
为了说明微转子确实可以通过搅拌加快反应速率，实验设计如下。
先配制酶溶液。取9mg葡萄糖氧化酶和9mg辣根过氧化物酶依次加入离心管中，然后加入30ml的PBS溶液,混合均匀即得到酶液，分装到若干1.5ml小离心管中，储存在零下20度的冰箱中，需要使用时取出化冻，尽量避免反复冻融。
配制浓度为40mmol/L(3.603g/L)的葡萄糖溶液以及1.064mmol/L(0.292g/L)的ABTS 溶液，二者1:1体积比混合作为反应原液。由于ABTS容易被空气中的氧气氧化，因此ABTS 溶液要现配现用。预先准备好质量浓度为2mg/ml的、Fe3O4@SiO2纳米链在水中的分散液，取 1ml加入到10ml反应原液中，再加入10ml去离子水，超声处理并充分搅拌，得到反应液 (现配现用，每次取液前都要将管摇匀)。
搭建光纤光谱仪装置，把比色皿(通光槽)放在第一章所述的磁场线圈中，这样即可通过磁场控制调节比色皿中纳米链的运动。向比色皿中加入3ml反应液，读取734nm处吸收强度的时间曲线，在比色皿的液面处轻柔但迅速地加入20μL酶液，不进行任何吹打和搅拌。为了控制纳米链的运动，需要设置不加磁场的对照组，也需要设置加不同强度、不同频率的环形磁场的实验组。每一组测量都记录A734增加值为1.0所用的时间，然后经过换算可以求得反应的平均速率。由于此时葡萄糖的浓度很高，且相对于ABTS大大过量，故酶促反应的进行实际上很快——只要是酶分子接触到的地方，几乎就会立刻发生反应。那么，本实验在液体表面加酶但不搅拌，就是为了让扩散控制反应进程。显然，有纳米链且加环形磁场的组别，由于纳米转子的搅动作用，扩散传质一定会有明显促进。因此，像葡萄糖氧化酶反应这种反应物高浓度时由酶分子或某些反应物分子扩散速控的反应，纳米转子会对反应加速有重要贡献。
从实验结果来看，磁场强度越高，反应速率越快；随着磁场频率增大，反应速率先升高后降低。实验结论可以结合COMSOL多物理场分析得到解释。关于磁场强度的影响，纳米链的有效密度越大(对应着磁场强度越大)，对流场的扰动越剧烈，对扩散传质的促进作用越强，反应速率越快。而频率的影响稍显复杂，频率升高的同时一方面转速加快，另一方面等效转子的尺寸也缩小。转速越快，对流场扰动越剧烈，反应速率越快；转子的等效尺寸越小，对流场扰动越小，反应速率越慢。因此，频率升高所带来的转速加快与漩涡尺寸缩小这两个因素对反应速率的影响互相制约，那么必然在某个接近中间的值存在一个全局最优解，如果频率过大或过小则都会把某一种缺陷放大。这就解释了随着频率升高，反应速率先增大后减小，在大于5Hz处取得最优解的实验事实。
微转子搅拌促进扩散传质——异相反应
在实际的生物化学工程中，未必所有反应都是均相反应，还有更多的反应需要在气液/ 固液/液液界面上进行。为了对微转子搅拌加快扩散传质进行更全面的探究，我们也设计了需要跨越液液界面的异相反应，并验证纳米转子对这一反应扩散传质的提速效果。
仍然取之前配制好的反应原液10ml，加1ml质量浓度为2mg/ml的纳米链分散液，然后加入10ml乙二醇，混合均匀得到异相反应液，此时的溶剂相当于是50％的乙二醇。取细玻璃刻度管(满刻度约为5ml)，加入3.5ml异相反应液，放在磁场线圈中施加一定强度、频率的磁场，平缓地滴加100μL酶液到玻璃管中，开始计时。此时，酶液与下方的乙二醇形成比较清晰的相界面(如果不手动搅拌，两相混合均匀的时间是很长的，会在相当一段时间内保持清晰的相界面)。由于酶和葡萄糖的互相扩散，相界面处呈现ABTS自由基的特征深绿色。记录在6min内相界面向下移动的刻度数目，即可定性表征扩散速度(相界面的推移速度)。其定量表示需要用到扩散层理论，即把液液反应看作是A相的扩散、相界面的反应平衡、B相的扩散这三个过程耦合的结果，三个步骤都会给反应带来阻力。根据界面扩散的速度，可以估计出这一反应的表观速率常数，以此定量表示反应的速度——但这个“速率常数”并不是反应动力学当中的速率常数，只是反应速率与扩散速率相互耦合得出的表观值。
场强和频率对反应速率的影响关系，结论与均相扩散相同。场强越大，扩散越快，异相反应越快；随着频率增大，异相反应速率先增大后减小，在约5Hz处达到了极大值。同样地，这一结论可以用COMSOL物理场仿真进行说明。原理和结论与均相扩散都可以直接类比，此处不再赘述。
综上，Fe3O4@SiO2纳米链实现生物催化的“纳米搅拌子”机理是可行的，且对于均相反应和异相反应都有促进扩散传质、加快反应进程的效果。
纳米链与高频磁场交互作用促进电荷传输
Fe3O4@SiO2纳米链相当于内核是铁磁性材料，而外壳是电介质的结构。在施加低频磁场的时候，并不会产生独特的电磁效应。但当磁场的频率提高时，铁磁材料的内核将会产生更强的顺时偶极，这种偶极一方面会促进电荷传输，另一方面在表观上会与水反应生成羟基自由基和超氧阴离子使得体系内自由基浓度上升。类似的铁电材料并不少见，例如CFO-BFO核壳结构结合高频磁场用于清除废水中的有机物，但先前的研究尚未把这种高频磁场的电荷——自由基作用与Fe3O4@SiO2纳米链结合考虑，更没有把这种反应归纳为生物催化的机理。
由于高频磁场是在反应动力学层面上影响反应本质，故不能把用于探究微转子促进扩散的试验方案直接应用于高频磁场的探究。对于高频磁场的探究，合理的一种试验方案如下：取0.57g/L的ABTS溶液与120mg/L的葡萄糖溶液，体积比1:1混合，每次反应时在比色皿中加入3ml混合液和0.1ml纳米链分散液(2mg/ml)，放在光谱仪中，根据需要开启磁场，测量A734随时间的变化曲线，滴加20μL酶液并在滴加后立刻用细玻璃棒迅速搅拌50圈，然后静置。吸光度随时间的变化曲线在初始阶段基本上就是直线，并不会明显受到初期搅拌的影响。如果高频磁场与纳米链的耦合作用确实加快了反应速率，那么会使得吸光度——时间曲线初始段的斜率增大。由于葡萄糖氧化酶反应对于葡萄糖是准一级反应，故初始段的斜率对应的就是反应速率常数。这就是为什么该反应的实验设计要求葡萄糖浓度很稀，且葡萄糖的摩尔浓度低于ABTS的摩尔浓度——因为此时反应速度本身就慢且容易控制，反应动力学控速而非扩散控速，由时间曲线反映的是反应速率常数，这恰好符合高频磁场的催化机理。根据实验结果，高频磁场的频率越高、磁场强度越大，表观反应速率常数越大。这是符合常理的，因为频率越高、场强越大，高频磁场与铁磁材料的电磁耦合就越明显，其促进电荷传输、加快反应速率的效果也就越强。
为了进一步证实高频磁场确实与Fe3O4@SiO2纳米链发生了电荷耦合，我们考虑检测其羟基自由基和超氧阴离子——高频磁场电荷耦合的自由基典型产物。对于羟基自由基，我们使用对苯二甲酸法进行捕获，对苯二甲酸与羟基自由基的结合产物可以用酶标仪测荧光(激发波长315nm，发射波长425nm)；使用超氧化物检测试剂盒来检测超氧阴离子(酶标仪测定450 nm吸光度)。根据实验结果，同样是在加Fe3O4@SiO2纳米链的情况下，加高频磁场组与不加高频磁场组相比，其羟基自由基浓度和超氧阴离子浓度都更高。虽然差异不是非常高，但考虑到Fe3O4@SiO2纳米链在结构设计时就不是单纯为了高磁场耦合的铁电性能，这样的差异已经能够说明高频磁场耦合机理的可行性。在未来的材料设计中，如果有需要，也可以考虑把BFO-CFO 等高频磁场耦合更强的材料制成纳米链，从而在发挥其本身物理化学性能的同时，也能够以微纳转子等群体控制形式，更充分地发挥其功能。
纳米链自身的化学催化效应
实际上，即使不加任何磁场，只是加Fe3O4@SiO2纳米链与不加相比，表观反应速率系数也会有所提高(图9h)。这是因为，四氧化三铁自身作为铁氧化物材料，对于羟基自由基、电子等的传导就有化学催化作用。虽然四氧化三铁的外壳包裹了二氧化硅，但二氧化硅并不是分子级致密，内部的四氧化三铁仍能能够与溶液中的自由基和电子等发生相互作用，从而实现化学催化。
生物催化在复杂生化反应中的应用
葡萄糖氧化酶——辣根过氧化物酶级联反应作为标准化程度较高的生化反应，能够体现材料的催化性能，但主要用于反应机理的探索。对于群体控制微纳机器人的生物催化，如果在复杂生化反应中实现应用，那么其可信度和实用性会有显著提升。本章以cell-free反应为例，探究Fe3O4@SiO2纳米链对这一反应的生物催化效果，从而展现微型机器人磁场群体控制在生物催化领域的实用性。
Cell-free反应，即无细胞反应，是大批量表达所需蛋白质的常见方法。根据中心法则，蛋白质的表达需要细胞内的DNA转录成RNA，然后在核糖体的参与之下翻译成蛋白质。但细胞反应对于条件的要求苛刻，种群数量受到限制，培养技术比较繁琐，这对蛋白质的大批量生产造成了不便。在这种需求之下，无细胞反应体系应运而生。生化反应的本质是化学反应，如果把蛋白质表达所需要的全部化学物质全都混合在一个试管中，理论上来讲中心法则从DNA 到蛋白质的路径就可以走通。随着生物科技的发展，目前已经有多种蛋白质都可以通过无细胞反应进行表达。其对反应条件的要求低，操作与细胞实验相比要简单很多。但目前无细胞反应体系的缺点在于反应速度慢，生产周期长。如果能够加入合适的催化剂以提升无细胞反应的速度，缩短其实验或生产周期，必将为生物化学工程的发展提供重要帮助。
本实验所表达的蛋白质是超折叠绿色荧光蛋白(sfGFP)，因其表达量高，酶标仪荧光检测方便，有利于体现纳米链的催化效果。
反应体系配比如下：每个PE管(1.5mL)中反应液总体积为20μL,反应时将盖子盖紧防止反应液挥发，管内液体上方的空气为反应提供所需的氧。对于每个PE管的反应体系，加10x盐溶液2μL，PEP溶液1.6μL，NTP溶液0.8μL，19种氨基酸混合溶液0.8μL， GSSG溶液0.8μL，0.1M MgSO4溶液0.4μL，GSH溶液0.2μL，T7RNA聚合酶溶液0.2μL，PEG 8000溶液2.5μL，大肠杆菌提取物5μL。对于空白对照，以上溶液总体积为14.3 μL，还需要加5.7μL无菌水以补齐到20μL。对于阴性对照或实验组，需要使其表达蛋白质，因此还需要加1μL质粒(在本实验中是含有slGFP基因的质粒)，此时总体积为15.3 μL，对于阴性对照还需要加4.7μL无菌水以补齐到20μL，对于实验组可以利用这4.7μ L的空间加入影响反应体系的待探究物质。在本实验中，分别设置四种纳米链浓度不同的实验组，即加入1μL/2μL/3μL/4μL的、Fe3O4@SiO2纳米链质量浓度为1mg/mL的分散液，不到20μL的部分用无菌水补齐。这就相当于，在反应体系中调整Fe3O4@SiO2纳米链的浓度，从0到0.20mg/ml。分别在室温下和磁场线圈(环形磁场，频率3Hz，场强6mT)中反应，在不同时间点取样测荧光，荧光强度与绿色荧光蛋白的表达量成正比。
由图10可以看出，在反应初期(105min和210min，尤其是105min的区别更明显)，对于有纳米链的组别，在磁场线圈下的反应速率比在室温静置的反应速率更快，这说明环形磁场的纳米磁子涡旋群体搅拌效应确实有效地加快了反应速率。对于没有纳米链的组别，是否施加磁场看不出明显区别，这也是符合常理的，因为磁场单独发挥作用比较困难，环形磁场往往要带动群体涡旋才能引发扩散传质的提速。对于反应速率的提升，磁场下的纳米链最适浓度大约是0.1mg/ml，室温静置下的纳米链最适浓度大约是0.15mg/ml。在反应时间很长(例如16小时)的时候，磁场中或室温下、不加纳米链或者加不同浓度纳米链的组别，其绿色荧光蛋白的表达量没有显著差异。这说明，Fe3O4@SiO2纳米链的加入并不能改变反应的平衡点，但可以在反应初期显著提高反应速率——这在生物化学工程中是有重要意义的，可以依靠Fe3O4@SiO2纳米链的催化在较短时间内就得到较高的表达量，虽然反应没有达到平衡，但这种短时间+较高产率的反复迭代要比每一组都等到接近平衡点再收集反应产物的方式产生更高的生产效益。
最后应说明的是：以上应用了具体个例对本发明进行阐述，只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明。对于本发明所属技术领域的技术人员，依据本发明的思想，还可以做出若干简单推演、变形或替换，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种磁控纳米链，其特征在于，其由Fe3O4纳米球和表面包裹的SiO2组成。
2.根据权利要求1所述的磁控纳米链，其是在无水乙醇溶剂中，以浓氨水催化Fe3O4纳米球和正硅酸乙酯反应形成。
3.根据权利要求2所述的磁控纳米链，其制备过程包括将Fe3O4纳米球置于无水乙醇中；加入浓氨水；加入正硅酸乙酯，预水解反应，使得正硅酸乙酯预水解为硅氧烷的活性寡聚物并附着在Fe3O4纳米球表面；将反应容器置于磁场中，使磁感线穿过液体，进行磁场诱导处理从而使Fe3O4纳米球定向排列。
4.根据权利要求3所述的磁控纳米链，磁场处理中使得磁感线水平横穿过反应容器中的液体。
5.根据权利要求3或4所述的磁控纳米链，其中磁场处理使用条形磁铁进行，时间为90秒，磁场强度不低于10mT，不高于30mT。
6.根权利要求3-5任一项所述的磁控纳米链，其中最佳的预水解反应时间为22.5分钟。
7.对根据权利要求1-6任一项的磁控纳米链进行群体控制的方法，其特征在于，通过环形磁场对磁控纳米链的漩涡动态进行控制，优选地，磁控纳米粒链作为微转子以均相和/或异相反应促进扩散、与高频磁场交互作用促进电荷传输和/或发挥其自身铁氧化物化学催化作用。
8.根据权利要求1-6任一项所述的磁控纳米链或根据权利要求7所述的方法在生物催化中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其中生物催化反应为葡萄糖氧化酶—辣根过氧化物酶级联反应。
10.根据权利要求8或9所述的应用，其中生物催化反应为无细胞反应合成蛋白。
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