CN113365507A - 用作益生元剂的酵母产品以及包含其的组合物 - Google Patents

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Abstract

提供了用作益生元剂的酵母产品和包含其的组合物。还提供了作为益生元剂的酵母产品和包含其的组合物的非治疗用途。酵母产品和包含其的组合物刺激哺乳动物肠道微生物群中拟杆菌门的细菌的生长。

Description

用作益生元剂的酵母产品以及包含其的组合物
技术领域
本发明属于人类和/或动物营养与健康领域。本发明特别涉及用作益生元剂的酵母产品，以及包含其的组合物。它还涉及用作益生元剂的酵母产品以及包含其的组合物的非治疗用途。酵母产品以及包含其的组合物独立于供体和肠道型的初始微生物组成而刺激哺乳动物肠道微生物群中的拟杆菌门的细菌的生长。
背景技术
不可消化低聚糖(Non-digestible oligosaccharide,NDO)在人的小肠中抵抗消化和吸收，因此它们在大肠中被完全或部分发酵。这些碳水化合物有助于维持结肠功能的规律性，并可以通过降低慢性疾病的风险来促进人类健康。许多NDO被认为是益生元剂。
益生元剂对哺乳动物肠道微生物群，特别是人类肠道微生物群的活性，可以根据促进健康的细菌(如乳酸杆菌和双歧杆菌)的生长，肠道病原体的减少以及与健康有关的细菌代谢产物的产量的增加或减少来进行评估。后者包括例如直链短链脂肪酸(straightshort-chain fatty acid,SCFA)，诸如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，它们通常被认为对结肠健康产生积极影响，而氨和支链SCFA被认为是结肠癌发生的危险因素。
然而，乳酸杆菌和双歧杆菌是两个属，仅构成肠道微生物组，特别是人类肠道微生物群中的一小部分。由于益生元化合物的最初定义提到益生元化合物应通过包括双歧杆菌和乳酸杆菌的特定的细菌群组来选择性发酵，从而产生潜在的促进健康的作用，因此它们受到了广泛关注。由于这种狭义的定义，许多针对新型纤维的益生元作用的初步研究已采用针对这两组的靶向方法，从而忽略了益生元对大量其他肠道微生物的潜在作用。
肠道微生物群包含大量多种多样的微生物。例如，肠道微生物群中存在放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门和变形菌门的门类细菌。这些细菌中的某些细菌的生长已被证明是有益的，因为它们将促进健康的发酵，特别是增加短链脂肪酸(SCFA)，例如乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐的生成。
因此，需要提供新的益生元剂，其适于刺激哺乳动物肠道微生物群，并特别用于刺激拟杆菌门的细菌的生长。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一种酵母产品或包含其的组合物，其用作益生元剂以刺激哺乳动物肠道微生物群中拟杆菌门(Bacteroidetes phylum)的细菌的生长，其中该酵母产品包含酵母细胞壁或其级分。
在一些实施例中，酵母产品或包含其的组合物选自由以下组成的组：酵母属(Saccharomyces)、毕赤酵母属(Pichia)、念珠菌属(Candida)、克鲁维酵母属(Kluyveromyces)、耶氏酵母属(Yarrowia)和/或威克霍姆酵母属(Wickehomomyces)；优选地，其中酵母选自由以下组成的组：酿酒酵母种(Saccharomyces cerevisiae)、杰丁毕赤酵母种(Pichia jadinii)、马克斯克鲁维酵母种(Kluyveromyces marxianus)；更优选地，其中酵母是酿酒酵母。
在一些实施例中，拟杆菌门的细菌是拟杆菌纲的细菌；优选地拟杆菌目的细菌；更优选地拟杆菌科的细菌；仍更优选地拟杆菌属的细菌；最优选地卵形拟杆菌属某些种(Bacteroides ovatus spp)。
在一些实施例中，酵母产品增加了哺乳动物肠道微生物群中拟杆菌门的细菌相对于厚壁菌门(Fimicutes phylum)的细菌的比率。
在一些实施例中，益生元剂选自由以下组成的组：失活的完整酵母、酵母细胞壁、酵母细胞壁的级分，或其混合物。
在一些实施例中，酵母产品是使用破裂处理获得的级分；并且优选地，该酵母产品是酵母细胞的不溶级分。破裂处理可以是生化处理和/或机械处理。可以使用玻璃珠、加压均化、超声或微波来获得机械破坏。生化处理可以选自由以下组成的组：自溶、热质壁分离、酶促水解、渗透压休克和/或反复的冻融循环。
在一些实施例中，酵母产品是可溶亚级分，其通过以下方式获得：将整个酵母细胞进行破裂处理(优选热质壁分离)，将可溶级分与不溶级分分离，然后在从可溶亚级分中分离出富含蛋白质的不溶亚级分之前用核糖核酸酶(E.C.3.1.4.1)和葡聚糖酶(E.C.3.2.1)处理不溶级分。
在一些实施例中，酵母产品是可溶亚级分，其通过以下方法获得：将整个酵母细胞进行破裂处理(优选热质壁分离)，然后在从可溶亚级分中分离出富含蛋白质的不溶亚级分之前用核糖核酸酶(E.C.3.1.4.1)和葡聚糖酶(E.C.3.2.1)处理所得混合物。
在一些实施例中，酵母产品具有基于干物质按质量计15％至50％的β-葡聚糖含量(表示为葡萄糖的当量质量)；和/或基于干物质按质量计10％至40％的甘露聚糖含量(表示为甘露糖的当量质量)。
在一些实施例中，酵母产品包含：以下的至少90％的干物质含量：15％至50％的β-葡聚糖含量(表示为葡萄糖的当量质量)、10％至40％的甘露聚糖含量(表示为甘露糖的当量质量)、5％至15％的其他蛋白质、5％至15％的游离核苷酸、2％至8％的1千道尔顿(kDaltons)或更少的游离氨基酸和多肽、2％或更少的低聚糖、6％至11％的灰分，和1％至3％的脂肪成分；和至少90％的干物质含量。
在一些实施例中，酵母产品不刺激双歧杆菌属的细菌；优选双歧杆菌科的细菌；更优选双歧杆菌目的细菌的生长。
在一些实施例中，酵母产品不刺激乳酸杆菌属的细菌，优选乳酸杆菌科的细菌，更优选乳酸杆菌目的细菌的生长。
在一些实施例中，酵母产品或包含其的组合物口服；优选地，其中该酵母产品或包含其的组合物以500mg至15g的日剂量口服；优选地，其中该酵母产品或包含其的组合物以500mg至5g的日剂量口服，最多服用10次。
在一些实施例中，组合物被配制成胶剂、片剂、胶囊、丸剂、散剂、颗粒剂或混悬剂。
本发明的第二个目的是提供如本文所定义的酵母产品或包含其的组合物，其用于预防或限制肠道疾病(例如腹泻和肠易激综合症)，用于刺激免疫力，用于调节血糖和/或血脂异常，用于治疗或限制与肥胖相关的代谢紊乱。
本发明的第三个目的是提供如本文所定义的，作为益生元剂的酵母产品或包含其的组合物的非治疗用途，其用于刺激在哺乳动物肠道微生物群中的拟杆菌门的细菌的生长，其中该酵母产品包含酵母细胞壁或其级分。
在一些实施例中，该组合物是食品或食品补充剂；优选乳制品、基于水果的制品、饮料、固体食品或食品补充剂。
本发明使得可以解决现有技术的需求。特别地，本发明提供了一种酵母产品或包含其的组合物，用于刺激哺乳动物肠道微生物群中的拟杆菌门的细菌的生长。通过“刺激生长”是指增加哺乳动物肠道微生物群中的拟杆菌门的细菌种群和/或增加其相对于其他细菌的相对丰度。
酵母产品包含酵母细胞壁或其级分。因此，该酵母产品或包含其的组合物适于用作益生元剂。通过“益生元剂”是指不可消化或不可完全消化的食品，其通过选择性地刺激结肠中一种或有限数量的有益细菌的生长和/或活性来有益地影响宿主，从而改善宿主健康。益生元剂与益生菌剂的不同之处在于，益生元剂不是活的有机体。
发明人已经表明酵母，特别是酿酒酵母或其衍生物，特别是通过刺激拟杆菌门的细菌(例如拟杆菌属的细菌)的生长，来调节肠道微生物群。因此，已经证明，酵母产品在肠道微生物群上，通过积极和选择性地影响其代谢和组成，而具有益生元潜力。这种益生元潜力特别有益于预防或限制肠道疾病(例如腹泻和肠易激综合征)，用于刺激免疫力，用于调节血糖和/或血脂异常，用于治疗或限制与肥胖相关的代谢紊乱(例如，葡萄糖耐量和脂肪肝疾病)。
具体实施方式
现在将在不限制以下描述的情况下更详细地描述本发明。
在第一方面，本发明涉及酵母产品或包含其的组合物，其用作益生元剂以用于刺激哺乳动物肠道微生物群中的拟杆菌门的细菌的生长。在第二方面，本发明涉及酵母产品或包含其的组合物的非治疗用途，该酵母产品或包含其的组合物用作益生元剂以用于刺激哺乳动物肠道微生物群中的拟杆菌门的细菌的生长。
在一些实施例中，哺乳动物是人。
在其他实施例中，哺乳动物是动物。
酵母产品的治疗和非治疗用途取决于对谁或哪个施用的受试者。
如果受试者健康，则可以服用酵母产品以维持受试者的安康并促进胃肠道的功能。酵母产品可以非治疗地使用，例如作为食品补充剂，例如用于保持消化舒适。
如果受试者受到胃肠道疾病或任何相关病症的影响或处于受其影响的风险中，则可以服用酵母产品以预防、治疗或限制此类疾病，以及用于恢复或保持胃肠道的正常功能。然后可以将该酵母产品治疗性地使用并配制成药物组合物。
酵母产品包含酵母细胞壁或其级分。发明人已经表明，酵母细胞壁或其级分，特别是本文详述的亚级分，是特别有利的。
酵母可以选自由以下组成的组：酵母属(Saccharomyces)、毕赤酵母属(Pichia)、念珠菌属(Candida)、克鲁维酵母属(Kluyveromyces)、耶氏酵母属(Yarrowia)和/或威克霍姆酵母属(Wickehomomyces)；优选地，选自酿酒酵母种(Saccharomyces cerevisiae)、杰丁毕赤酵母种(Pichia jadinii)、马克斯克鲁维酵母种(Kluyveromyces marxianus)；更优选地，其中酵母是酿酒酵母属某些种(Saccharomyces cerevisiae spp)。
酵母尤其可以是面包酵母和/或啤酒酵母。
酵母包含被细胞膜包围的细胞质。细胞质包括细胞内区室，包括细胞核、线粒体和高尔基体。细胞膜被细胞壁包围。细胞膜和细胞壁之间的空间形成周质。
酵母产品可以选自由以下组成的组：失活的完整酵母、酵母细胞壁、酵母细胞壁的级分，或其混合物。
可以使用常规的破裂处理来获得包含酵母细胞壁的酵母产品。进行破裂处理后，获得了酵母细胞的不溶级分和可溶级分。可溶级分形成，通常被称为，“酵母提取物”，这两个术语在本文中可互换使用，并且主要包含：包括谷氨酸的游离氨基酸、多肽，和矿物质。不溶级分包括酵母细胞壁、聚合物、多糖、核苷酸，和热凝蛋白。
破裂处理可以是生化处理和/或机械处理。可以使用玻璃珠、加压均化、超声或微波来获得机械破坏。生化处理可以选自由以下组成的组：自溶、热质壁分离、酶促水解、渗透压休克和/或反复的冻融循环。
例如，酵母产品可以生产成酵母细胞的不溶级分，其基本上通过蛋白酶在自溶或酶促水解后获得，优选导致按整个酵母细胞的干物质的重量计，至少50％，更优选至少60％的溶解，并保留酵母细胞壁的结构多糖，即β-葡聚糖和甘露聚糖。
Figure BDA0003177319530000051
Wall Basic是适用于实现要求保护的发明的可商购酵母细胞壁产品的示例。
Figure BDA0003177319530000061
Wall Basic按产品总重量计包含约20％至约29％的β-1,3/1,6-葡聚糖，约18％至约25％的甘露聚糖，并且具有至少94％的干物质。
Figure BDA0003177319530000062
Wall Basic的营养成分如下：按产品总重量计，约10.0％至约31.2％的蛋白质、约10％至约25％的脂类、约38％的总碳水化合物，和约3％至约9％的灰分。
获得酵母细胞壁或其级分的方法是已知的。例如，欧洲申请EP2170359、PCT申请WO2005/021015和PCT申请WO2009/013357公开了由酵母细胞壁组成的酵母产品，其包含按重量计的特定总葡聚糖和甘露聚糖干物质含量，以及按重量计的特定糖原干物质含量。
在一些实施例中，酵母产品可以是可溶亚级分，其通过以下方法获得：将整个酵母细胞进行热质壁分离，然后在从可溶亚级分中分离出富含蛋白质的不溶亚级分之前用核糖核酸酶(E.C.3.1.4.1)和葡聚糖酶(E.C.3.2.1)处理所得混合物。通过该方法获得的可溶亚级分包含酵母提取物。
在替代实施例中，酵母产品可以是可溶亚级分，其通过以下方法获得：将整个酵母细胞进行热质壁分离，然后从可溶级分即酵母提取物中分离出不溶级分，然后在从可溶亚级分中分离出富含蛋白质的不溶亚级分之前用核糖核酸酶和葡聚糖酶处理获得的不溶级分。通过该方法获得的可溶亚组分不包含酵母提取物。
在2018年4月27日提交的法国申请FR 3080521 A1(1853748)及其相关的PCT申请WO 2019/207111 A1中公开了用于获得此类富含蛋白质的不溶亚级分和可溶亚级分的方法。
富含蛋白质的不溶亚级分包含少于3％的核苷酸和至少72％的蛋白质。
最终的可溶亚级分，例如不包含酵母提取物的可溶亚级分，包含按可溶级分总重量计45％至70％的碳水化合物。碳水化合物包含按碳水化合物总重量计25％至40％的葡聚糖和25％至35％的甘露聚糖。当进行用脱氨酶的处理步骤时，可溶亚级分也可以包含核苷酸。
根据本领域技术人员的经验，在以下时间段，在至少45℃，优选70℃至95℃的温度下可以进行热质壁分离：优选30秒至4小时，还优选1分钟至3小时，更优选40分钟至2小时。用核糖核酸酶和葡聚糖酶处理的步骤可以在40℃至65℃，优选60℃的温度下，以及在8小时至24小时，优选18小时的时间段进行。
用核糖核酸酶和葡聚糖酶处理的步骤也可以在脱氨酶存在下进行。
可以在乙醇、溶剂，或超临界CO2中进行将富含蛋白质的不溶亚级分与可溶亚级分分离的步骤，以消除脂类并增加蛋白质的比例。
酵母产品的制备可包括干燥步骤，例如喷雾干燥、真空干燥、流化床干燥、鼓式干燥和/或冷冻干燥。
在一些实施例中，酵母产品优选不含酵母细胞膜、酵母细胞质和细胞区室、它们的衍生物，或其混合物。
在一些实施例中，酵母产品不是酵母提取物，并且不包含这样的酵母提取物。酵母提取物是通过将整个酵母细胞进行破裂处理(例如生化处理和/或机械处理)而直接获得的可溶级分。
在一些实施例中，酵母产品不是活的完整酵母，例如速溶干酵母或活性干酵母。
优选地，酵母产品包含葡聚糖。
酵母产品，特别是本文所述的可溶亚级分，基于干物质按重量计，可以具有15％至50％，优选20％至40％，更优选20％至30％的β-葡聚糖含量(表示为葡萄糖的当量质量)。
优选地，葡聚糖包含β-1,3-葡聚糖、β-1,6-葡聚糖，或其组合。
优选地，酵母产品包含游离形式或甘露糖蛋白复合物形式的甘露聚糖。
酵母产品，基于干物质按质量计，可以具有10％至40％，优选15％至30％，更优选18％至25％的甘露聚糖含量(表示为甘露糖的当量质量)。
酵母产品可以包含额外的蛋白质，特别地基于干物质按质量计含量为5％至15％，优选为8％至12％。
酵母产品可以包含游离核苷酸，特别是基于干物质按质量计含量为5％至15％，优选为8至12％。
酵母产品可以包含1千道尔顿(kDaltons)或更少的游离氨基酸和多肽，特别是基于干物质按质量计含量为2至8％，优选为4％至6％。
酵母产品可以包含低聚糖，例如海藻糖，特别是基于干物质按质量计含量为2％或更少，优选为约1％。
酵母产品可以包含灰分，特别是基于干物质按质量计含量为6％至11％，优选为8％至9％。
酵母产品可以包含脂肪成分，特别是基于干物质按质量计含量为1％至3％的脂肪成分。
酵母产品的干物质含量可以为至少90％，优选为至少95％，更优选为98％。
在一个具体的实施例中，该酵母产品，例如不含酵母提取物的可溶亚级分，包含：基于干物质按质量计15％至50％的β-葡聚糖含量(表示为葡萄糖的当量质量)、10％至40％的甘露聚糖含量(表示为甘露糖的当量质量)、5％至15％的其他蛋白质、5％至15％的游离核苷酸、2％至8％的1千道尔顿(kDaltons)或更少的游离氨基酸和多肽、2％或更少的低聚糖、6％到11％的灰分和1％到3％的脂肪成分；以及至少90％的干物质含量。
根据本发明的酵母产品的益生元潜力可以例如使用模拟人类近端结肠中的发酵的体外短期模型来评估。
合适的模型是被称为
Figure BDA0003177319530000081
的人类微生物生态系统的连续模拟器，其已经使用了很多年并通过体内参数被验证，并且其由五个顺序反应器组成，它们分别模拟胃、小肠和三个结肠区室(上行、横向和下行)。还开发了简化版本。
体外短期模拟模型允许建立和测试代表性的微生物群落，它们在不同结肠区域中的组成和功能都不同。可以通过监测和测量相对于整体微生物发酵的不同参数、微生物活性的变化和微生物群落组成的变化，来评估益生元剂对肠道微生物群代谢的潜力。
整体微生物发酵可以通过测量pH值和产气量来监测。可以通过比较细菌代谢产物(包括SCFA和乳酸)产生的动力学来评估微生物活性的变化。可以通过扩增(靶向定量聚合酶链式反应(Quantitative polymerase chain reaction，qPCR)和基于16S的Illumina测序)定量特定细菌序列(16S rRNA基因)来评估微生物群落组成的变化。
在结肠温育过程中监测pH值可以提供SCFA、乳酸生产的好的指示。通常，在温育的最初24小时内观察到由于SCFA和乳酸的形成而导致的pH下降。该pH下降通常在接下来的24小时温育中由于蛋白水解发酵导致之后pH升高。
产气量是对于整体微生物活性以及发酵速度的好的量度。
SCFA产物由自结肠中的碳水化合物代谢产物产生，并且与各种健康影响有关。最丰富的生产的SCFA由乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐组成。乙酸盐可用作宿主的能量来源和体内脂类合成的潜在底物，而丙酸盐降低肝脏中的胆固醇和脂肪酸合成(对代谢平衡有有益作用)。另一方面，丁酸盐是结肠上皮细胞的主要能量来源，诱导这些细胞分化(与癌症预防有关)以及是肠粘膜免疫应答的调节剂(与调节性T细胞数量的增加有关)。SCFA的总水平反映了测试成分的整体发酵。
在一些实施例中，本发明的酵母产品独立于供体和肠道型的初始微生物组成而刺激哺乳动物肠道微生物群中的拟杆菌门的细菌的生长。酵母产品可以刺激拟杆菌纲的细菌；优选拟杆菌目的细菌；更优选地拟杆菌科的细菌；仍更优选地拟杆菌属的细菌；最优选地卵形拟杆菌属某些种(Bacteroides ovatus spp)的细菌的生长。
在一些实施例中，酵母产品不刺激双歧杆菌目的细菌；优选双歧杆菌科的细菌；更优选双歧杆菌属的细菌的生长。同样，酵母产品可能不刺激乳酸杆菌目的细菌；优选乳酸杆菌科的细菌；更优选乳酸杆菌属的细菌的生长。
在一些实施例中，酵母产品增加了拟杆菌门的细菌相对于厚壁菌门的细菌的比率。据报道，与肥胖的受试者相比，瘦的受试者中拟杆菌门相对于厚壁菌门的比率更高。此外，该比例的增加与预防与肥胖相关疾病(体重增加、葡萄糖耐受不良或脂肪肝疾病)有关。
酵母产品可以口服。酵母产品可以以日有效剂量，例如以500mg至15g的日剂量服用。日有效剂量最多可以服用十次，例如一、二、三、四或更多次。酵母产品可以这样服用或以组合物形式服用，以更适合口服的形式服用。
组合物可以是药物组合物。药物组合物可以包含任何合适的药学上可接受的载体或赋形剂。药物组合物可以进一步包含一种或多种药物活性剂。
组合物也可以是食品和/或食品补充剂。组合物可以是乳制品、基于水果的制品、饮料、固体食品或任何其他合适的可食用产品。组合物可以是营养保健组合物、饮食补充剂或任何其他合适的食物补充剂。
组合物可以是液体、糊剂或固体组合物。
组合物可以包含一种或多种额外的组分。该额外的成分可以是维生素(例如A、C、D、E、K、B1、B2、B3、B5、B6、B8、B9、B12或它们的混合物)、矿物质(例如钙、磷、钠、镁、铁或其混合物)。
组合物优选不含酵母提取物。
组合物优选不含活的完整酵母，例如速溶干酵母或活性干酵母。
酵母产品可以配制成片剂、胶囊、丸剂、散剂、胶剂、颗粒剂或混悬剂。如果配制成粉剂或颗粒剂，则可以将益生元剂或包含其的组合物包装在小袋中或任何合适的替代包装中。
实施例
下列实施例说明本发明而不是限制本发明。
实施例1–酵母细胞壁级分的益生元潜力的体外评估
概要–在补充有
Figure BDA0003177319530000101
Wall Basic的基本培养基上，从来自根据肠型的供体分层(Arumugam M等(2011)Enterotypes of the human gut microbiome.Nature 474(7353):666–666；Costea PI,et al.(2018)Enterotypes in the landscape of gutmicrobial community composition.Nat Microbiol 3(1):8–16.)而选择的一组代表性供体中，研究来自六个代表性微生物群的微生物的富集。使用严格的厌氧培养技术，在补充有
Figure BDA0003177319530000102
Wall Basic的培养基上选择性地富集了稀释的粪便浆液。进行培养48小时以允许在复杂底物上生长。分析富集48小时后的代谢产物和微生物组组成的变化，并将其与非选择性富集和非补充基本培养基进行比较，以鉴定预测对被测纤维底物反应的官能团。
益生元剂–
Figure BDA0003177319530000103
Wall Basic
培养液的制备-将来自代表三种所描述的肠型(即瘤胃球菌属(Ruminococcus)、普氏菌属(Prevotella)和拟杆菌属)的六个供体的新鲜粪便样品用作针对底物利用实验的培养液。为每个新鲜粪便样品收集200g的两等分试样，将978μL的50mM EDTA溶液添加到各等分试样中以稳定化，并将等分试样储存在-20℃下用于随后的提取和微生物群分析。收集1mL 1:10稀释的粪便浆液的两等分试样用于培养，并以16000g离心5’，除去上清液，将978μL的50mM EDTA溶液添加至小球(pellet)中以进行保护，并将小球储存在-20℃下。
底物富集–从六个供体的粪便样品稀释液开始的实验，在使用和没使用
Figure BDA0003177319530000104
Wall Basic补充的基于M2的基本培养基中以及在肉汤M2GSC培养基(Miyazaki K,MartinJ.,Marinsek-Logar R,Flint H.(1997)Degradation and Utilization of Xylans bythe Rumen Anaerobe Prevotella bryantii(formerly P.ruminicola subsp.brevis)B14.Anaerobe 3(6):373–381)中进行，得到54种富集。在37℃下进行富集48小时。从每次富集中，将1mL培养物以16000g离心5’，除去上清液，将978μL的50mM EDTA溶液添加至小球中用于稳定化，并将小球储存在-20℃下。
SCFA分析–SCFA分析是对乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐培养48小时后微生物碳水化合物代谢即相对代谢物浓度的评估。
通过高效液相色谱(high performance liquid chromatography,HPLC)确定了使用和没使用
Figure BDA0003177319530000111
Wall Basic补充的六种粪便样品和上清液的代谢图。HPLC分析使用连接到ResexTM ROA-有机酸H+(8％)柱(300x7.8mm)的SecurityGuartTM Carbo-H+筒(4x32mm)，用Hitachi LaChrome设备(Merck,Switzerland)进行的。在40μL的进样量、80℃的温度和0.6mL/min的流速下进行分析。含有叠氮化钠(0.005％)的H2SO4(10mM)被用作洗脱液。代谢物浓度通过折射率(refractive index,RI)检测进行定量。三种分析物的检出限(mM)如下：乙酸盐为2.06mM，丙酸盐为1.61mM，以及丁酸盐为1.55mM。三种分析物的定量限(mM)如下：乙酸盐为6.23mM，丙酸盐为4.89mM，以及丁酸盐为4.69mM。
SCFA分析的结果–下表1中显示了获得的SCFA浓度：
Spl Tr L ΔA ΔP ΔB Spl Tr L ΔA ΔP ΔB
D1 #1 w/ 14,16 6,83 5,08 D1 #1 w/o 8,05 1,86 2,70
D1 #2 w/ 14,24 6,36 4,83 D1 #2 w/o 7,17 0,96 4,75
D1 #3 w/ 15,36 6,95 6,27 D1 #3 w/o 8,52 1,83 4,54
D2 #1 w/ 11,73 1,64 2,77 D2 #1 w/o 8,13 1,45 2,56
D2 #2 w/ 8,45 2,32 2,31 D2 #2 w/o 5,82 2,00 4,69
D2 #3 w/ 9,93 3,33 2,42 D2 #3 w/o 6,89 1,47 2,89
D3 #1 w/ 14,52 5,67 5,41 D3 #1 w/o 8,34 0,66 3,23
D3 #2 w/ 14,34 3,54 6,44 D3 #2 w/o 8,91 1,58 3,32
D3 #3 w/ 15,67 1,93 5,22 D3 #3 w/o 9,37 1,43 2,76
D4 #1 w/ 11,18 2,61 4,95 D4 #1 w/o 6,64 0,63 1,85
D4 #2 w/ 10,61 1,96 7,21 D4 #2 w/o 6,50 0,76 3,75
D4 #3 w/ 9,83 5,42 6,78 D4 #3 w/o 5,41 1,09 4,38
D5 #1 w/ 9,07 5,79 9,64 D5 #1 w/o 7,14 1,48 1,74
D5 #2 w/ 9,22 8,82 7,86 D5 #2 w/o 6,72 0,75 1,11
D5 #3 w/ 11,92 8,03 6,45 D5 #3 w/o 7,47 0,94 1,62
D6 #1 w/ 8,84 0,93 2,44 D6 #1 w/o 6,30 3,48 3,41
D6 #2 w/ 11,72 0,97 5,11 D6 #2 w/o 6,01 0,95 3,88
D6 #3 w/ 9,36 1,64 5,44 D6 #3 w/o 6,38 3,82 3,25
注：“Spl”为供体样品(在6个样品中)；“Tr”为每个供体的测试编号(一式三份)；“w/L”或“w/o L”为使用或没使用
Figure BDA0003177319530000121
Wall Basic补充进行的测试；“ΔA”为乙酸盐浓度(mM)；“ΔP”为丙酸盐浓度(mM)；“ΔB”为丁酸盐浓度(mM)。
表1
DNA微生物提取–对来自每个供体的新鲜粪便样品的一份冷冻的等分试样、一份1:10稀释的粪便物质的小球，并对从富集实验中收集的所有小球进行微生物DNA提取。如生产商所指示的使用用于土壤的FastDNATM SPIN试剂盒(MP Biomedicals,USA)提取微生物DNA。在TAE-1.5％琼脂糖凝胶上确认DNA提取物的质量，并使用Tecan Spark M10多模式平板阅读器通过dsDNA Qubit分析法确定提取样品的总DNA的浓度。
16S rRNA基因扩增子测序–通过V3V4区的16S rRNA基因扩增子测序确定微生物组成。使用MiSeq v3双端试剂盒在MiSeq(Illumina,USA)平台上进行测序，该试剂盒获得大约450bp长度的ca.7Mio.高质量拼接读数(每个样品平均17k读数，每个处理平均51k)。
生物信息处理–原始读数经过修剪、合并和质量过滤。使用降噪算法unoise3进行操作分类单位(operational taxonomic unit,OTU)挑选(cf.Edgar RC(2016)UNOISE2:improved error-correction for Illumina 16S and ITS ampliconsequencing.bioRxiv:81257)。使用人体肠道数据库(HITdb–Ritari J,
Figure BDA0003177319530000122
J,LahtiL,de Vos WM(2015)Improved taxonomic assignment of human intestinal 16S rRNAsequences by a dedicated reference database.BMC Genomics16(1):1056)对获得的OTU进行了首次分类学分类，该人体肠道数据库使用带有HITdb和获得的881OTU(无单例)的系统发育树进行最终手动优化。
结果–对粪便样品的总细菌DNA进行了V3V4可变区的16S rRNA基因扩增子的下一代测序。
关键目标是鉴定被研究的底物
Figure BDA0003177319530000123
Wall Basic选择性促进的系统发育分类群。因此，所有测序的样品都分为三个实验组：(1)供体样品，分别包括来自六个供体的粪便样品和1:10的稀释液；(2)Lynside样品，由所有在补充了测试底物
Figure BDA0003177319530000124
Wall Basic的基本培养基中富集的样品组成；(3)在没有底物补充的基本培养基中进行阴性对照富集。
在包括所有样本的交叉比较中，进行了线性判别分析(LDA–Segata N,et al.(2011)Metagenomic biomarker discovery and explanation.Genome Biol 12(6):R60)以显著鉴定与所有其他组相比，在三个实验组中的任何一个富集的系统发育分类群(LDA≥2)。LDA分数显露，在补充有研究的底物
Figure BDA0003177319530000131
Wall Basic的培养基中的富集显示，属于拟杆菌门的系统发育分类群显著增加了高达四个数量级。在所有供体中，观察到
Figure BDA0003177319530000132
Wall Basic补充后拟杆菌门内的代表物的促进，而与他们的肠型或最初拟杆菌的丰度无关。
下表2示出了获得的LDA分数：
Figure BDA0003177319530000133
注：系统发育分类群如下：细菌>拟杆菌门>拟杆菌纲>拟杆菌目>拟杆菌科>拟杆菌属>拟杆菌种
表2
显示了，在补充有测试底物
Figure BDA0003177319530000134
Wall Basic的培养基中，所有六个研究供体的粪便样品中都存在底物降解物的大量和选择性富集。供体之间观察到代谢物组成的微小变化，而未观察到肠型依赖性模式。下一代测序的结果表明，在补充有测试底物
Figure BDA0003177319530000135
Wall Basic的培养基中，富集明确定义的系统发育分类单元(拟杆菌)的清晰模式。此外，拟杆菌显示独立于供体的初始微生物组成的最佳性能，表明需要一组复杂的酶用于降解底物。这些结果表明，酵母细胞壁产品
Figure BDA0003177319530000141
Wall Basic在人类肠道微生物群中刺激了拟杆菌门的细菌(例如拟杆菌属的细菌)的生长。
实施例2
益生元剂–测试了两种材料，即药剂#1；和药剂#2。根据2018年4月27日提交的法国申请FR 3080521 A1(1853748)和与其相关的PCT申请WO2019/207111A1中公开的方法，这两种材料均为酵母提取物的可溶亚级分，其在破裂处理，然后用核糖核酸酶和葡聚糖酶处理后获得。两种材料均包含基于干物质按质量计34.0wt％的总葡聚糖(包括31.0wt％的β-葡聚糖)和31.0wt％的甘露聚糖。它们具有不同的粒径。
营养培养基–营养培养基是一种贫糖营养培养基，其含有存在于结肠中的基础营养物(例如，宿主来源的聚糖，如粘蛋白)。
剂量–益生元剂以5g/L的最佳剂量测试，并针对空白(阴性对照)。
培养液–作为结肠微生物群的来源，添加了新鲜制备的人类粪便培养液。
培养–在37℃、振动(90rpm)和厌氧条件下执行48小时培养。该程序允许评估测试成分对结肠微生物群的代谢和群落组成分布的特定作用。
所测量的参数–监测了不同方面，即总体微生物发酵(pH和产气量)、微生物活性的变化以比较细菌代谢产物的生产中的动力学(短链脂肪酸或SCFA，和乳酸分析)、以及微生物群落组成的变化(靶向qPCR和基于16S的illumina测序)。
pH–实验过程中的酸化程度是潜在益生元(发酵)的细菌代谢强度的量度。在开始培养后的0、3、6、24和48小时确定培养的pH，从而给出不同纤维混合物的发酵速度的粗略指示。
产气量–在封闭的培养系统中进行结肠培养。这允许评估顶部空间中的气体积聚，可以使用压力计进行测量。产气量是微生物活性的量度，因此也是潜在益生元底物发酵速度的量度。H2和CO2是微生物发酵后产生的第一批气体。它们随后可以用作产生CH4的底物，减少了气体体积。H2还可以用于将硫酸盐还原为H2S，这是从蛋白水解发酵产生的。结果，N2、O2、CO2、H2和CH4占肠道气体体积的99％。其余的1％由NH3、H2S、挥发性氨基酸和短链脂肪酸组成。在开始培养后的0、3、6、24和48小时确定培养期间的产气量。
SCFA分析–SCFA分析是对微生物碳水化合物代谢(乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐)的评估，并可以与正常胃肠道微生物群的典型发酵模式进行比较。在培养0、3、6、24和48小时后分析用于SCFA分析的样品。
乳酸分析–人类的肠道内既有生成乳酸的细菌，又有利用乳酸的细菌。乳酸是由乳酸菌产生的，降低环境的pH值，因此也可作为抗微生物剂。质子化的乳酸可以渗透微生物细胞，然后它在细胞内解离并释放质子，从而导致酸化和微生物细胞死亡。它也可以被其他微生物迅速转化为特别是丁酸盐。培养0、3、6、24和48小时后，分析用于乳酸分析的样品。
靶向qPCR–定量PCR(qPCR)是一种分子技术，其基于通过扩增的特定细菌序列(16SrRNA基因)的定量。对于当前项目，在培养开始时、24小时后和48小时后，对双歧杆菌和乳酸杆菌进行定量。
基于16S的Illumina测序–因为Illumina测序方法是基于PCR的，所以微生物序列会被扩增直到达到饱和水平。因此，以不同的系统发育水平(微生物门、科和属或OTU水平)表达的结果以比例值相对于每个样品中序列总数来表示，从而提供了半定量结果。所使用的方法学涉及跨越16S rDNA的2个高变区(V3-V4)的引物。使用双端测序方法，对2x250bp进行测序得到424bp扩增子。与分类学较少信息的较小片段相比，此类片段在分类学上更有用。在培养48小时的开始和结束时取样。
结果–获得了以下结果：
pH降低–监测pH。下表3显示了获得的pH测量值：
培养的时间 药剂#1 药剂#2 空白
0h 6.59 6.53 6.55
3h 6.40 6.39 6.51
6h 6.25 6.26 6.49
24h 6.01 6.13 6.53
48h 5.98 6.05 6.44
表3
两种产品之间的初始pH值下降(3h和6h之后)相当，并且比空白培养更强。
产品的pH下降主要发生在0-24小时之间，并且比空白要强得多。发酵24小时后，与药剂#2相比，药剂#1的pH值下降幅度略大。
在与药剂#1进行培养的24至48小时间隔内，pH保持相对恒定，而在与药剂#2进行培养的过程中，pH略有降低。
与空白相比，有益生元剂的pH降低更强，这始终表明两种测试产品均具有高的发酵能力。
产气量–监测5g/L的测试的益生元剂和阴性对照发酵后在不同时间间隔内的平均产气量(kPa)。下表4显示了获得的测量值：
时间间隔 药剂#1 药剂#2 空白
24-48h 2.4 2.0 4.0
6-24h 26.2 22.9 10.9
3-6h 7.4 9.5 3.6
0-3h 9.1 10.5 5.5
表4
药剂#1和药剂#2的初始产气量(从0-3小时和从3-6小时)明显高于空白。
在6-24小时的时间段内产气量最高。与空白相比，两种产品均显示高的发酵率。
两种产品在24-48h的时间间隔内产生了相似但很小的气体产量的额外增加，略低于空白。
与空白相比，用两种益生元剂的更高水平的产气量，始终表明两种测试产品的高发酵能力。
SCFA产量–监测5g/L测试的益生元剂和阴性对照在发酵后不同时间间隔内的乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐和总SCFA(mM)的平均产量。
下表5显示了总SCFA产量(mM)的测量值：
时间间隔 药剂#1 药剂#2 空白
24-48h 4.5 7.2 6.5
6-24h 40.2 35.0 16.4
3-6h 8.6 10.6 3.6
0-3h 13.8 14.5 7.5
表5
两种益生元剂均将总SCFA水平极大地且相似地提高到将近70mM，因此与对照相比，SCFA的产量翻了一番。
下表6显示了对于乳酸产量(mM)所获得的测量值：
Figure BDA0003177319530000161
Figure BDA0003177319530000171
表6
与阴性对照相比，两种益生元剂的乙酸盐水平都翻了一番，增加了约差不多20mM。
下表7显示了对于丙酸盐产量(mM)所获得的测量值：
时间间隔 药剂#1 药剂#2 空白
24-48h 1.5 2.6 2.3
6-24h 15.8 13.0 3.6
3-6h 3.9 4.5 1.4
0-3h 3.4 3.7 1.8
表8
像乙酸盐一样，丙酸盐可由多种肠道微生物产生，其中最丰富丙酸盐的生产者是拟杆菌属某些种(Bacteroides spp)(门＝拟杆菌门)和某种肠道细菌(Akkermansiamuciniphila)(门＝疣微菌门(Verrucomicrobia))。由于后者是一种降解粘蛋白的微生物，因此所观察到的丙酸盐产物可能归因于拟杆菌属某些种。同样，与阴性对照相比，两种产品的最终丙酸盐水平均翻了一番以上。
下表8中显示了对于丁酸盐产量(mM)所获得的测量值：
时间间隔 药剂#1 药剂#2 空白
24-48h 1.08 1.30 1.03
6-24h 4.20 4.11 2.54
3-6h 0.25 0.30 0.12
0-3h 0.46 0.50 0.17
表8
两种产品同时施用后，丁酸盐产量大大增加了。
总之，与对照相比，两种益生元剂都使总SCFA产量翻了一番。这种增加与乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐产量的增加有关，与对照相比，这三者几乎翻了一番。与pH值和产气量的结果一致，在最初的24小时内增加最强烈，表明由这两种产品诱导的高发酵率。
乳酸产量–监测5g/L的益生元剂和阴性对照发酵后在不同时间间隔内的平均乳酸产量(mM)。
下表9显示了对于乳酸产量(mg/L)所获得的测量值：
时间间隔 药剂#1 药剂#2 空白
24-48h -0.43 -0.24 -0.12
6-24h -1.28 -1.61 0.01
3-6h -0.17 -0.19 -0.21
0-3h 1.90 2.16 0.71
表9
与对照相比，两种益生元剂均导致高的初始乳酸产量(0-3h)。从培养3h开始，乳酸被消耗，在3-6h和24-48h期间消耗少量，在6-24h时间段消耗最高。在6-24h时间段内乳酸的消耗量与在该时间段内主要发生的高丁酸盐生产非常吻合，因此表明乳酸可能是丁酸盐的前体。
双歧杆菌水平–监测5g/L测试的益生元剂和阴性对照发酵后在不同时间点的双歧杆菌的水平(以16S rRNA基因拷贝数/mL表示的平均绝对双歧杆菌数)。
下表10显示了平均绝对双歧杆菌数，以16S rRNA基因拷贝数/mL表示：
培养的时间 药剂#1 药剂#2 空白
0h BDL BDL BDL
24h 1.9x10<sup>5</sup> 2.0x10<sup>5</sup> 1.8x10<sup>5</sup>
48h 1.8x10<sup>5</sup> 2.1x10<sup>5</sup> 2.0x10<sup>5</sup>
BDL：低于检出限(below detection limit)
表10
培养开始时，双歧杆菌水平低于检出限。在培养期间，双歧杆菌以与空白相似的方式富集。因此，未观察到该处理对双歧杆菌的刺激作用。
乳酸杆菌水平–监测5g/L测试的益生元剂和阴性对照发酵后在不同时间点的乳酸杆菌水平(以16S rRNA基因拷贝数/mL表示的平均绝对乳酸杆菌数)。
下表11显示了平均绝对乳酸杆菌数，以16S rRNA基因拷贝数/mL表示：
培养的时间 药剂#1 药剂#2 空白
0h 1.5x10<sup>5</sup> 1.5x10<sup>5</sup> 1.5x10<sup>5</sup>
24h 1.2x10<sup>6</sup> 2.5x10<sup>6</sup> 2.7x10<sup>6</sup>
48h 1.7x10<sup>6</sup> 2.7x10<sup>6</sup> 2.5x10<sup>6</sup>
表11
与空白相比，益生元剂不刺激乳酸杆菌水平。
16S靶向的Illumina测序(门水平)–确定了与空白相比添加益生元剂后，原始培养液和结肠培养中不同门的相对丰度(％)。
下表12显示了不同门的相对丰度：
门 培养液 药剂#1 药剂#2 空白
放线菌 3.8％ 0.6％ 0.6％ 1.3％
拟杆菌门 45.2％ 78.5％ 69.7％ 58.2％
厚壁菌门 50.9％ 13.1％ 19.3％ 20.5％
变形菌门 0.1％ 7.9％ 10.4％ 20.1％
表12
最初在培养液中存在的所有主要门也都在体外培养期间得到了保存。与原始培养液相比和与空白相比时，两种益生元剂均能在培养48小时后富集拟杆菌门的水平。与药剂#2(69.7％)相比，在与药剂#1(78.5％)培养时，含有许多生成丙酸盐种的拟杆菌的比例较高，这与针对该产品同发酵相关的丙酸盐浓度略高是一致的。由于拟杆菌门的大量增加，在与测试产品培养过程中，厚壁菌门的相对丰度显著降低。
16S靶向的Illumina测序(科和OTU)–确定了与空白相比，添加益生元剂后，原始培养液中和结肠培养中拟杆菌门/拟杆菌科和厚壁菌门/韦荣球菌科(Erysipelotrichaceae)的细菌的相对丰度(％)。
下表13显示了拟杆菌门/拟杆菌科的细菌和厚壁菌门/韦荣球菌科的细菌的相对丰度：
Figure BDA0003177319530000191
表13
在培养液中，拟杆菌门的细菌的其余比例基本上由紫单胞菌科的细菌(1.3％)和理研菌科(Rikenellaceae family)的细菌(0.8％)组成。
已显示，通过益生元剂比空白中更富集拟杆菌科和韦荣球菌科。
在拟杆菌门/拟杆菌科的细菌中，确定了卵形拟杆菌种的相对丰度。同样，在厚壁菌门/韦荣球菌科的细菌中，确定了XVIII梭菌(OTU5)种的相对丰度。下表14显示了数据：
Figure BDA0003177319530000201
表14
在拟杆菌科的细菌中，与空白相比，益生元剂诱导了非常强的卵形拟杆菌富集。在韦荣球菌科的细菌中，与空白相比，益生元剂诱导了非常强的XVIII梭菌富集。
结论–在短期结肠培养中评估了测试的益生元剂的潜力，并将其与阴性对照(即无纤维的培养)进行了比较。多个终点表明这两种药剂的巨大的益生元潜力，从而导致：(1)pH降低和产气量增加；(2)提高促进健康的SCFA乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐的产量；(3)刺激最初的乳酸产生，然后消耗，可能导致丁酸盐浓度增加。此外，未观察到两种益生元剂对双歧杆菌和乳酸杆菌的刺激作用。此外，可以观察到益生元剂对拟杆菌门，特别是卵形拟杆菌属的刺激作用，从而说明了它们对乙酸盐和丙酸盐生成的刺激作用。

Claims (16)

1.一种酵母产品或包含其的组合物，其用作益生元剂以刺激哺乳动物肠道微生物群中拟杆菌门的细菌的生长；
其中所述酵母产品包含酵母细胞壁或其级分。
2.根据权利要求1所述的酵母产品或包含其的组合物，其中酵母选自由以下组成的组：酵母属、毕赤酵母属、念珠菌属、克鲁维酵母属、耶氏酵母属和/或威克霍姆酵母属；优选地，其中酵母选自由以下组成的组：酿酒酵母种、杰丁毕赤酵母种、马克斯克鲁维酵母种；更优选地，其中酵母是酿酒酵母。
3.根据任一前述权利要求所述的酵母产品或包含其的组合物，其中所述拟杆菌门的细菌是拟杆菌纲的细菌；优选地拟杆菌目的细菌；更优选地拟杆菌科的细菌；仍更优选地拟杆菌属的细菌；最优选地卵形拟杆菌属某些种。
4.根据任一前述权利要求所述的酵母产品或包含其的组合物，其中所述酵母产品增加了哺乳动物肠道微生物群中拟杆菌门的细菌相对于厚壁菌门的细菌的比率。
5.根据任一前述权利要求所述的酵母产品或包含其的组合物，其中所述益生元剂选自由以下组成的组：失活的完整酵母、酵母细胞壁、酵母细胞壁的级分，或其混合物。
6.根据任一前述权利要求所述的酵母产品或包含其的组合物，其中所述酵母产品是使用破裂处理获得的级分；并且优选地，其中所述酵母产品是使用破裂处理获得的酵母细胞的不溶级分。
7.根据任一前述权利要求所述的酵母产品或包含其的组合物，其中所述酵母产品是可溶亚级分，其通过以下方式获得：将整个酵母细胞进行破裂处理，将可溶级分与不溶级分分离，然后在从可溶亚级分中分离出富含蛋白质的不溶亚级分之前用核糖核酸酶和葡聚糖酶处理不溶级分。
8.根据任一前述权利要求所述的酵母产品或包含其的组合物，其中所述酵母产品是可溶级分，其通过以下方法获得：将整个酵母细胞进行破裂处理，然后在从可溶亚级分中分离出富含蛋白质的不溶亚级分之前用核糖核酸酶和葡聚糖酶处理所得混合物。
9.根据任一前述权利要求所述的酵母产品或包含其的组合物，其中所述酵母产品具有基于干物质按质量计15％至50％的β-葡聚糖含量(表示为葡萄糖的当量质量)；和/或基于干物质按质量计10％至40％的甘露聚糖含量(表示为甘露糖的当量质量)。
10.根据任一前述权利要求所述的酵母产品或包含其的组合物，其中所述酵母产品包含：以下的至少90％的干物质含量：15％至50％的β-葡聚糖含量(表示为葡萄糖的当量质量)、10％至40％的甘露聚糖含量(表示为甘露糖的当量质量)、5％至15％的其他蛋白质、5％至15％的游离核苷酸、2％至8％的1千道尔顿或更少的游离氨基酸和多肽、2％或更少的低聚糖、6％至11％的灰分，和1％至3％的脂肪成分；以及至少90％的干物质含量。
11.根据任一前述权利要求所述的酵母产品或包含其的组合物，其中所述酵母产品不刺激双歧杆菌属的细菌和/或乳酸杆菌属的细菌的生长。
12.根据任一前述权利要求所述的酵母产品或包含其的组合物，其中所述酵母产品或包含其的组合物口服；优选地，其中所述酵母产品或包含其的组合物以500mg至15g的日剂量口服；优选地，其中所述酵母产品或包含其的组合物以500mg至5g的日剂量口服，最多服用10次。
13.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物被配制成胶剂、片剂、胶囊、丸剂、散剂、颗粒剂或混悬剂。
14.根据任一前述权利要求所述的酵母产品或包含其的组合物，其用于预防或限制例如腹泻和肠易激综合症的肠道疾病，用于刺激免疫力，用于调节血糖和/或血脂异常，用于治疗或限制与肥胖有关的代谢紊乱。
15.作为益生元剂的酵母产品或包含其的组合物的非治疗用途，其用于刺激哺乳动物肠道微生物群中拟杆菌门的细菌的生长；其中所述酵母产品包含酵母细胞壁或其级分。
16.根据权利要求13所述的组合物的非治疗用途，其中所述组合物是食品或食品补充剂；并且优选乳制品、基于水果的制品、饮料、固体食品或食品补充剂。
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