CN113286555A - 使用皮肤表面温度测量和相关联方法的剂量测定的确定过程和预测闭环控制 - Google Patents

Abstract

公开了一种用于确定合适的参数集合的方法，所述合适的参数集合用于操作用于靶向包埋在介质中的发色团的光热靶向治疗系统内的光源。所述方法包括，在施用治疗方案之前：1）以预设功率水平向待治疗的位置施用来自光源的至少一个激光脉冲，预设功率水平在已知损伤阈值以下；2）在施用所述至少一个激光脉冲之后，测量待治疗位置处的皮肤表面温度；3）估计用于操作光源的参数和皮肤表面温度之间的关系；以及4）限定用于操作光源的参数的安全操作范围，以便避免对待治疗的位置处的介质的热损伤，同时在施用治疗方案中仍然有效地靶向发色团。

Description

使用皮肤表面温度测量和相关联方法的剂量测定的确定过程 和预测闭环控制

技术领域

本发明涉及光热靶向治疗，并且更具体地涉及用于确定针对包埋介质中的目标特定发色团的光诱导热治疗的正确剂量测定的系统和方法。

背景技术

包埋诸如真皮之类的介质中的发色团可能通过用诸如激光之类的目标光源加热发色团而被热损伤。然而，施加足够的热能来损伤发色团也可能对周围的真皮和覆盖的表皮有损伤，从而导致表皮和真皮损伤以及受试者的疼痛。该问题也适用于诸如皮脂腺之类的目标，其中诸如皮脂之类的发色团用于将目标加热到足够高的温度以造成对目标的损伤。

防止表皮和真皮损伤以及受试者疼痛的先前方法包括：

1.预冷表皮，然后施加光热治疗；和

2.预冷表皮，也在预热方案中预调节（即，预热）表皮和真皮，然后在不同的治疗方案中施加光热治疗。在某些情况下，预热方案和治疗方案由同一激光器执行，尽管这两个方案牵涉不同的激光器设置和应用方案，因此导致治疗方案和装备的另外复杂性。

发明内容

根据本文所述的实施例，公开了一种用于确定合适的参数集合的方法，所述参数集合用于操作用于靶向包埋在介质中的发色团的光热靶向治疗系统内的光源。所述方法包括，在向第一受试者施用治疗方案之前，1）以预设功率水平向第一治疗位置施用至少一个激光脉冲，其中预设功率水平在已知损伤阈值以下。所述方法还包括2）在施用所述至少一个激光脉冲之后，测量第一治疗位置处的皮肤表面温度。所述方法进一步包括3）估计用于操作光源的参数和第一治疗位置处的皮肤表面温度之间的关系，以及4）限定用于操作光源的参数的安全操作范围，以便避免对第一治疗位置处的介质的热损伤，同时在施用治疗方案中仍然有效地靶向发色团。

在实施例中，在第二治疗位置处施用治疗方案之前，在第一受试者上的第二治疗位置处重复步骤1）至4）。在另一个实施例中，在对第二受试者施用治疗方案之前，在第二受试者上的第一治疗位置处重复步骤1）至4）。在仍另一个实施例中，所述方法进一步包括5）在光热靶向治疗系统的存储器中存储用于在第一治疗位置处操作第一受试者的光源的参数的安全操作范围，以及6）当在稍后时间对第一受试者施用治疗方案时，将如此存储在存储器中的参数考虑在内。

在另一个实施例中，公开了一种用于靶向包埋在介质中的发色团的光热靶向治疗系统。所述系统包括：光源，所述光源被配置用于当使用参数集合操作时，在一功率水平范围内提供激光脉冲，所述功率水平范围包括发色团的已知损伤阈值和治疗位置。所述系统还包括用于测量治疗位置处的皮肤表面温度的温度测量装置，以及用于控制光源和温度测量装置的控制器。所述控制器被配置用于估计光源参数和治疗位置处皮肤表面温度之间的关系，为光源参数集合限定安全操作范围以便避免对治疗位置处介质的热损伤，同时在施用治疗方案中仍然有效地靶向发色团，并将光源设置为在安全操作范围内施用激光脉冲。

在又一个实施例中，公开了一种用于调整合适参数集合的方法，所述合适参数集合用于在第一治疗位置处对第一受试者施用治疗方案期间操作用于靶向包埋在介质中的发色团的光热靶向治疗系统内的光源。所述方法包括：1）在第一治疗位置处测量皮肤表面温度至少一次；2）当在第一治疗位置处对第一受试者施用治疗方案时，预测皮肤温度；以及3）调整用于操作光源的至少一个参数，使得第一治疗位置处的皮肤表面温度的未来测量将不超过指定值。预测表皮温度考虑传热模型和一系列实验结果中的至少一个。

附图说明

图1图示了根据实施例的示例性光热靶向治疗系统。

图2图示了根据实施例的用于与光热靶向治疗系统一起使用的示例性扫描仪布置。

图3示出了根据实施例的适合于用作集成预调节/光治疗方案的示例性光脉冲集合的示意图。

图4示出了根据实施例的当向皮肤表面施加治疗光脉冲时作为时间的函数的皮肤表面处的测量温度。

图5示出了一流程图，该流程图图示了用于分析测量皮肤表面温度、当施加后续激光脉冲和/或附加冷却时预测皮肤温度、然后相应地修改治疗方案的示例性过程。

图6示出了对于两个不同的个体在相似的治疗区域处对于各种施加激光脉冲功率的测量皮肤表面温度。

图7示出了一流程图，该流程图图示了根据实施例的用于基于实时皮肤表面温度测量的激光系统参数闭环控制的示例性过程。

图8示出了根据实施例的由向治疗区域施加四个脉冲而产生的测量皮肤表面温度，所述四个脉冲被用作用于预测受试者随着后续脉冲施加的皮肤温度升高的数据，以及结果所得曲线拟合和实际温度测量。

本发明实施例的详细描述

下文参考附图更全面地描述了本发明，附图中示出了本发明的实施例。然而，本发明可以以许多不同的形式体现，并且不应该被解释为限于本文阐述的实施例。而是，提供这些实施例使得本公开将透彻和完整，并将使本发明的范围完全传达给本领域技术人员。在附图中，为了清楚，各层和各区的大小和相对大小可能被放大。同样的数字始终指代同样的元素。

将理解，尽管术语第一、第二、第三等在本文可以用于描述各种元件、组件、区、层和/或区段，但是这些元件、组件、区、层和/或区段不应该被这些术语限制。这些术语仅用于区分一个元件、组件、区、层或区段与另一个区、层或区段。因此，在不脱离本发明的教导的情况下，下面讨论的第一元件、组件、区、层或区段可以被称为第二元件、组件、区、层或区段。

为了易于描述，可以在本文中使用诸如“下面”、“下方”、“下部”、“之下”、“上方”、“上部”等空间上的相对术语，以描述一个元件或特征与如图中图示的另外（一个或多个）元件或（一个或多个）特征的关系。将理解，除了图中描绘的定向之外，空间上的相对术语还旨在涵盖使用或操作中的设备的不同定向。例如，如果图中的设备被翻转，则被描述为在其他元件或特征“下方”或“下面”或“之下”的元件于是将被定向为在其他元件或特征“上方”。因此，示例性术语“下方”和“之下”可以涵盖上方和下方的定向两者。该设备可以以其他方式定向（旋转90度或在其他定向），并且本文使用的空间上相对的描述符相应地进行解释。此外，还将理解，当一层被称为在两层“之间”时，它可以是两层之间的唯一层，或者也可以存在一个或多个中间层。

本文使用的术语仅仅是为了描述特定实施例的目的，并且不旨在限制本发明。如本文使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”也旨在包括复数形式，除非上下文清楚地另有指示。将进一步理解，当在本说明书中使用时，术语“包括”和/或“包含”指定所陈述的特征、整数、步骤、操作、元件和/或组件的存在，但是不排除一个或多个其他特征、整数、步骤、操作、元件、组件和/或其组的存在或添加。如本文使用的，术语“和/或”包括一个或多个相关联列出项目的任何和所有组合，并且可以缩写为“/”。

将理解，当一元件或层被称为在另一个元件或层“上”、“连接到”、“耦合到”或“邻近于”另一个元件或层时，它可以直接在该另一个元件或层上、直接连接到、耦合到或邻近于该另一个元件或层，或者可以存在中间元件或层。相比之下，当一元件被称为“直接”在另一个元件或层“上”、“直接连接到”、“直接耦合到”或“紧邻”另一个元件或层时，没有中间元件或层存在。同样地，当“从”一个元件接收或提供光时，它可以直接从该元件或从中间元件被接收或提供。另一方面，当“直接从”一个元件接收或提供光时，没有中间元件存在。

本发明的实施例在本文参考横截面图示进行描述，该横截面图示是本发明的理想化实施例（和中间结构）的示意性图示。照此，作为例如制造技术和/或公差的结果，将预期图示形状的变化。因此，本发明的实施例不应该被解释为限于本文图示的区的特定形状，而是要包括例如由制造导致的形状上的偏差。因此，图中图示的区在本质上是示意性的，并且它们的形状不旨在图示设备区的实际形状，并且不旨在限制本发明的范围。

除非另有限定，否则本文使用的所有术语（包括技术和科学术语）具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。将进一步理解，术语、诸如在常用词典中限定的那些应该被解释为具有与它们在相关领域和/或本说明书的上下文中的含义一致的含义，并且将不以理想化或过度正式的意义来解释，除非在本文明确如此限定。

图1示出了用于靶向目标并且将目标加热到足够高的温度以便在不损伤周围介质的情况下损伤目标的示例性光热靶向治疗系统，其中目标包括包埋在介质中的特定发色团。该系统可以用于例如以靶向方式对皮脂腺进行光热消融，同时保留目标皮脂腺周围的表皮和真皮，其中皮脂是包埋在皮脂腺内的发色团。

仍然参考图1，光热靶向治疗系统100包括冷却单元110和光治疗单元120。冷却单元110向治疗区域（即覆盖目标皮脂腺的外部皮肤层区域）提供用于冷却效果的冷却机制，诸如通过接触或通过直接空气冷却。冷却单元110与光治疗单元120内的控制器122连接。注意到，虽然控制器122被示为包含在图1中的光治疗单元120内，但控制器位于冷却单元110和光治疗单元122两者之外、或者甚至在冷却单元110内也是可能的。

控制器122进一步控制光治疗单元120内的其他组件，诸如激光器124、显示器126、温度监视单元、脚踏开关130、门互锁装置132和紧急开/关开关。激光器124为光治疗方案提供激光功率，并且控制器122调节激光器的特定设置，诸如输出功率和脉冲时间设置。激光器124可以是单个激光器或者两个或更多个激光器的组合。如果使用多于一个激光器，则以光学方式组合激光器输出以充当一个更强大的激光器。显示器126可以包括诸如冷却单元110、激光器124和其他系统状态的操作条件之类的信息。例如，温度监视单元128用于监视治疗区域中皮肤表面的温度，并且控制器122使用治疗区域处测量的皮肤表面温度来调整光治疗方案。控制器122还与脚踏开关130对接，用于远程开启或关闭激光器124和/或冷却单元110。附加地，门互锁装置132可以用作附加的安全措施，使得当治疗室的门半开时，门互锁装置132检测到该状况并指令控制器122不允许光治疗单元120或至少激光器124操作。此外，可以提供紧急开/关开关134，以在紧急情况下快速关闭光热靶向治疗系统100。在另一个修改中，可以添加附加的光电二极管或其他传感器来监视从激光器124发射的能量的功率水平。

继续参考图1，光热靶向治疗系统100进一步包括扫描仪160，该扫描仪160是用户在将治疗方案施加给受试者中手持的设备的部分。扫描仪可以以例如枪状或棒状形状而形成，以易于由用户持握。扫描仪160经由冷却连接162与冷却单元110连接，使得可以使用扫描仪160施加冷却方案。附加地，来自激光器124的输出经由光纤输送164与扫描仪160连接，使得可以使用扫描仪160施加光治疗方案。扫描仪160经由温度连接166连接到温度监视单元128，以便将治疗区域处的皮肤温度反馈到例如控制器122。

图2示出了根据实施例的扫描仪160的另外的细节。冷却连接162与冷却输送单元202连接，冷却输送单元202被配置为向治疗区域输送冷却机构（例如，冷空气流）。来自激光器124的光纤输送164与激光能量输送单元204连接，该激光能量输送单元204包括用于将用于光热治疗方案的光能输送到治疗区域的光学组件。最后，温度连接166与温度传感器206连接，该温度传感器206测量治疗区域处的温度，以反馈给控制器122。附加地，扫描仪160包括开/关开关210（诸如打开/关闭激光器124的触发开关）和可选的状态指示器212，其指示扫描仪160的操作状态，诸如激光器是否正在操作。虽然扫描仪160在图2中示意性地示出为框，但实际形状是为了易于使用而配置的。例如，扫描仪160可以被成形为带有手柄的喷嘴、手枪形状或易于用户瞄准和控制的另一合适形状。

在示例性使用场景中，覆盖待治疗皮脂腺的完全治疗区域被冷却。冷却方案可以包括例如在规定的时间段（诸如10秒）内，跨治疗区域施加冷气流。在预冷却之后，冷却机构（例如，冷气流或接触冷却）保持有效，并且对治疗区域施加光治疗方案。在一个实施例中，正方形、“平顶”光束的脉冲与扫描仪装置组合使用，以顺序地将激光脉冲施加到治疗区域。例如，光治疗方案可以包括将设置数量的光脉冲施加到治疗区域的每个区段上，其中所述区段被激光脉冲顺序地照射。在另一个实施例中，区段以随机次序被照射。

根据实施例，适合用于调节/光治疗方案的脉冲集合的示例在图3中图示。序列300包括施加在治疗区域处的光脉冲322、324、326、328、330、332和334。在一个实施例中，所有七个光脉冲具有相等的功率，并且由均匀的脉冲间隔分离（由双箭头342表示），并且具有相同的脉冲持续时间（由间隙344表示）。在示例中，脉冲持续时间344是150毫秒，并且脉冲间隔是2秒。2秒脉冲间隔旨在例如允许块中的表皮和真皮冷却下来，以便防止对其的损伤。在脉冲分离时间段期间，可以将激光扫描到治疗区域内的不同区段之上，以便增加激光使用效率。注意到，图3未按比例绘制。

图4示出了根据实施例的作为光脉冲（诸如图3中所示那些）被施加到治疗区域的测量皮肤表面温度。在图4中所示的示例中，治疗区域已经通过直接空气冷却被预冷却了7秒，然后以22瓦的功率和150毫秒的持续时间的来自1720 nm波长激光器的光脉冲以2秒的时间段被施加，同时冷却保持开启。在该特定的示例中，用于冷却并且在治疗期间的直接空气冷却输送被冷却到-22℃的高速空气柱，从而导致皮肤和空气之间的传热系数近似为350W/m^2 K。在实施例中，光束大小为4.9平方mm。取决于治疗区域的大小、激光的功率分布、身体治疗区域的位置和其他因素，可以使用例如准直光学器件来调整确切的光束大小。

皮肤表面温度中的结果所得改变在图表400中示出，其中峰值422对应于如图3中所示的施加光脉冲322，并且对于峰值424、426、428和430类似。在图4中所示的示例中，每光点平均功率是22 W * 0.15s / 2s = 1.65W。例如，通过以2 s的脉冲间隔以33瓦发脉冲达100ms，或者通过以1.9s的脉冲间隔以25.1W发脉冲达125 ms，可以实现相同的每光点平均功率。此外，每面积平均激光功率应该与冷却系统实现的热量提取平衡。

在使受试者不适最小的情况下对特定发色团进行成功的光热靶向治疗的要求包括：1）保留表皮，即确保皮肤表面处的峰值温度值小于55℃左右；2）保留真皮，即通过平衡治疗脉冲的峰值和平均功率与冷却系统的热量提取来避免使真皮过热；以及3）发色团和包含发色团的目标的选择性加热，诸如对于皮脂腺治疗的大于55℃的峰值温度。注意到，55℃的峰值温度值高度取决于特定的治疗方案，并且可调整到其他温度，以保持在安全的操作范围内，从而避免损伤周围的真皮和表皮。

在文献中已知的是，诸如表皮和真皮的厚度之类的组织参数根据诸如年龄、性别和种族之类的因素而在个体间变化以及在身体上不同皮肤位置之间变化。例如，即使对于同一个体，前额也具有与背部不同的组织属性，因此使针对不同治疗位置的不同治疗参数设置成为必要。在确定特定的治疗方案中，考虑到组织属性中这样的变化对于基于激光的痤疮治疗有重要意义。附加地，由于制造可变性和操作条件，例如特定激光系统之间的确切激光功率、光点大小和冷却能力中可能有变化。事实上，系统间的制造变化可能导致不同激光治疗系统间的15%或更多的注量变化。此外，输送治疗的用户所使用的个体技术也可以影响治疗，例如，通过对皮肤表面施加不同的压力，这进而影响例如治疗部位处的血液灌注。

在痤疮的激光治疗中，操作热范围一般上端界定在表皮和真皮损伤阈值温度处并且下端由将皮脂腺带到其损伤阈值温度所需的温度界定。虽然目前没有好的方式直接测量治疗方案靶向的皮脂腺的温度，但是皮肤表面温度可以是皮脂腺温度的指标。然后，提供皮脂腺温度和皮肤表面温度之间对应关系的关联模型可以用于使用皮肤表面温度测量来制定实际的治疗方案，以用于有效地靶向皮脂腺损伤同时保持在表皮损伤阈值以下。可以使用例如分析传热模型、或者通过在给定特定治疗方案施加的情况下使用临床数据（例如，经由活检）将皮肤表面温度与皮脂腺损伤相关联，来开发关联模型。

基于临床数据，使用例如图3和图4中图示的治疗方案，以终末皮肤表面温度表述的痤疮治疗的操作温度范围近似为45℃到55℃。在45℃以下的皮肤表面温度下，已经确定对皮脂腺没有损伤。当皮肤表面温度在45℃与55℃之间时，存在不同程度的皮脂腺损伤，其中无表皮损伤。在55℃以上，除了对皮脂腺损伤之外，还存在表皮损伤。

然而，临床数据也指示，终末皮肤表面温度对特定个体的特定治疗区域处的组织参数有强依赖性。虽然现有的治疗方案已经是基于“一种治疗拟合所有”类型的方法，但是可以将创新的分析方案并入到治疗方法中，以便直接从较低激光功率下的终末皮肤温度和/或在治疗的初始部分期间达到的皮肤表面温度和/或在先前治疗期间达到的终末皮肤表面温度的测量中推断出单独制定的治疗参数，以避免表皮损伤，同时有效地造成皮脂腺损伤。这样，可以针对特定个体的特定治疗区域定制治疗方案，并且还减轻了可以由特定机器的激光功率输出中的变化以及治疗条件（诸如环境湿度和温度）中的变化造成的治疗变化。因此，将合期望的是优化针对不同受试者以及甚至针对同一受试者的不同组织位置的治疗方案，以便不造成不希望的组织损伤，同时仍然有效地治疗目标组织组成部分（例如，皮脂腺）。

例如，通过在图3的前四个脉冲期间直接测量皮肤表面温度，可以以高度准确性预测施加后续脉冲之后的最大表皮表面温度。该预测可以用于实时修改特定皮肤区域的特定治疗方案，诸如针对后续脉冲而减少所施加的脉冲数量、调整脉冲宽度或修改激光功率。如果激光系统并入了能够足够快速反应的冷却系统，则冷却也作为治疗系统参数的实时修改的部分可调整。该定制过程大大增强了在治疗过程期间的受试者舒适性和安全性。

该分析方案可以通过并入温度测量来执行，所述温度测量使用例如可以内置于由医学专业人员持有以对受试者施加治疗的扫描仪中（例如，参见图2的温度传感器206）的商业现成的低成本相机，或者通过使用单独的商业现成的单像素或多像素热测量设备。预测过程可以在高度局部化的水平上执行，从而联机（on the fly）或在治疗开始之前调整治疗方案，甚至调整治疗矩阵中每个个体光点的方案。这样，治疗方案可以被指定为提供必要的治疗激光功率，同时保持在表皮和真皮损伤阈值温度以下。

转到图5——图示了根据实施例的用于分析方案的示例性过程的流程图。分析方案假设针对目标（例如，皮脂腺）的最大表皮温度和损伤阈值温度是已知的。附加地，皮肤表面温度与目标（例如，皮脂腺）之间的关联模型已经使用诸如例如传热的有限元建模之类的计算分析或者通过使用活检的临床实验来建立。因此，对于分析方案，假设了对于终末皮肤表面温度的目标值的知识。作为示例，对于较早前在图3和图4中描述的治疗方案，已知目标峰值皮肤表面温度为51℃。

如图5中所示，分析方案500通过在步骤512中向治疗区域施加低功率激光脉冲开始。激光功率应该设置在表皮损伤的损伤阈值以下的值。然后在步骤514中测量治疗区域处的皮肤表面温度。温度测量可以例如使用低速红外相机或类似装置来执行。然后在判定516中进行是否已经收集了足够的数据来将收集的数据拟合到预建立的关联模型中的确定。如果对判定516的答案为否，则过程返回到步骤512，在步骤512处，将以不同的低功率设置的激光脉冲施加到治疗区域，以收集在施加的激光功率和表皮温度之间的附加关联数据。

如果对判定516的答案为是，则分析方案500在步骤518中继续进行以将测量的皮肤表面温度数据拟合到建立的关联模型。接下来，在步骤520中，为特定个体的特定治疗区域确定适当的激光参数。最后，在步骤522中，根据在步骤520中找到的适当的激光参数，修改要用于特定个体的特定治疗区域的确切治疗方案。

继续参考图5，可选地，分析方案500可以在实际治疗方案期间继续。在示例性实施例中，在步骤522中设置激光参数之后，在步骤530中发起具有适当激光参数的治疗方案。然后，在步骤532中，该过程继续测量治疗区域处的皮肤表面温度。在步骤534中，使用测量的皮肤表面温度来更新关联模型计算，并且在步骤536中，基于更新的计算来更新治疗方案的激光参数。然后进行判定538以确定治疗方案（即，施加到治疗区域的激光脉冲的数量）是否完成。如果对判定538的答案为否，则分析方案返回到步骤532以继续测量皮肤表面温度。如果对判定538的答案为是，则在步骤540中终止治疗方案。

换句话说，直到治疗方案完成，分析方案500可以实现可选步骤530至540，以即使在实际治疗方案期间也继续调整激光参数。事实上，如果存在关于受试者的其他相关数据、诸如来自同一受试者的同一治疗区域中的先前治疗的激光设置，则它们也可以被馈送到模型计算中，以用于激光参数的进一步细化。

现在转到图6，示出了根据实施例的分析方案和后续治疗方案的示例。图表600示出了对两个不同的受试者（标识为“C Carlton”和“S Carlton”）施加一系列激光脉冲期间激光功率和峰值皮肤表面温度之间的关系。大点612、614和616示出了施加到受试者“CCarlton”的初始三个低功率激光脉冲，此后，上述分析方案用于预测如IR相机测量的峰值皮肤表面温度，从而限定了如水平虚线618和垂直虚线620指示的安全操作范围。点622、624和626示出了在同一受试者“C Carlton”上以稍微更高的激光功率设置取得的数据。

继续参考图6，为了确定同一剂量测定确定过程在不同的受试者上的适用性，将相同功率的激光脉冲施加到第二受试者“S Carlton”，以如点630所示的相似起始温度开始。对第二受试者“S Carlton”，立即施加增加激光功率的治疗方案，而没有在较低温度下的剂量测定方案，如点632、634和636所示。虽然第二受试者“S Carlton”的实际测量表皮温度不同于第一受试者“C Carlton”的那些，但是图表600指示由虚线618和620指示的安全操作范围也将同样适用于第二受试者“S Carlton”。这样，上述分析方案在为特定个体上的特定治疗区域制定治疗方案中将这些个体差异考虑在内。分析方案的有效性已经用体内数据进行了验证。

例如，当受试者在预约或在预治疗期中被检查时，分析方案可以先于实际治疗期执行。由于使用了低功率，可以在不需要局部麻醉的情况下，在施加分析方案期间几乎没有出现表皮或真皮损伤的情况下执行分析方案。例如，在准备治疗中，受训练的操作者可以快速地预测量各种治疗位置，并且在每皮肤位置一次扫描的情况下，开发个性化的治疗方案。

一旦针对特定受试者和/或特定皮肤位置和/或特定激光设备已经建立了激光功率和结果所得皮肤表面温度之间的关系，该关系（由图6中连接点612、614、616、622、624和626的线的斜率指示）就可以用于持续调整未来治疗。此外，随着治疗计划继续进行，可以将所有的治疗数据添加到用于建立皮肤表面对比功率关联的基础。这样，即使在发起治疗方案之后，该关联也持续更新和细化。例如，基于激光功率和在特定治疗位置处达到的结果所得皮肤表面温度之间的已知关系，可以向皮肤科医生给出用于调整激光参数（诸如激光功率）的建议以便手动调整，或者该设备可以自动调整例如针对下一治疗位置的激光功率。

上述分析方案的概念可以扩展到使用闭环控制过程对治疗方案的实时调整。皮肤的表面温度可以使用例如红外（IR）相机或其他温度测量机制来测量。例如，通过将测量的温度拟合到皮肤组织的数学模型，可以将测量的皮肤表面温度与不能被直接测量的目标组成部分（诸如皮脂腺）的温度关联。

也就是说，根据另一个实施例，一种系统，凭此在特定位置的治疗的初始部分期间皮肤表面的温度测量被用于预测该特定位置处的皮肤表面的未来温度。通过调整一个或多个参数、诸如激光功率、脉冲宽度、脉冲数量以及影响由激光器输送的热能的其他参数，或者通过调整冷却系统的一个或多个参数、诸如空气流动，使用如此预测的未来温度来调整由一个激光器或多个激光器输送的热能，使得特定位置的皮肤表面的未来温度以及因此不能容易地以直接方式测量的组织的下层区和组成部分的温度达到期望值或不超过指定值。

换句话说，可以通过使用预测控制过程实时调整施用到受试者的剂量测定（例如，光治疗的设置，包括例如激光光源的功率设置）。例如，通过直接测量图3中所示的脉冲322、324和326期间的皮肤温度，可以以高度准确性计算在施加后续脉冲之后预测的最大表皮表面温度。该预测是通过在施加例如三或四个治疗脉冲之后，将数学函数拟合到测量的表皮表面温度来实现的。合适的数学函数进而基于治疗方案中使用的脉冲方案的知识来选择。例如，对于图3中所示的治疗方案，单指数函数可以提供在后续治疗脉冲施加之后皮肤表面温度的准确模型。然后，该预测可以用在实时修改特定皮肤区域的特定治疗方案中。例如，用户可以修改所施加的附加脉冲的数量以及后续脉冲的脉冲宽度和激光功率中的一个或多个。附加地，如果光治疗系统包括足够响应性的冷却单元，则作为治疗系统参数的实时修改的部分，施加到治疗区域的冷却也是可调整的。该定制过程大大增强了在治疗过程期间的患者舒适性和安全性。

供在预测控制过程中使用的分析可以使用温度测量设备、例如并入到扫描仪（例如，图2的温度传感器206）中的商业现成的低成本相机或者通过使用诸如单像素或多像素热成像仪之类的单独的热测量设备来执行。通过控制目标治疗区域的大小并具体测量目标治疗区域处的皮肤表面温度，可以在高度局部化的水平上执行预测过程，从而使得施用治疗方案的医学专业人员能够在治疗方案开始之前、在治疗期间实时地或者甚至针对治疗矩阵中的每个单独光点进行调整。这样，治疗方案可以以高度可定制的方式进行施用，以提供必要的治疗激光功率，同时保持在表皮和真皮损伤阈值温度以下。

例如，Arhenius损伤函数得出目标损伤与峰值温度指数相关；后续，皮肤表面的峰值温度与目标组成部分的峰值温度关联。在示例中，对于用22W激光以150ms的脉冲在5mm乘5mm的光点之上的辐射，温度升高近似为180℃/秒；在该情况下，皮肤表面测量应该近似每2.5ms或者以400Hz更新，以便将温度测量用作治疗方案的控制输入。利用这样的快速温度测量方法，当测量的皮肤表面温度达到预设阈值时，可以关闭激光器。

替代地，可以使用较慢的温度测量设备，通过测量在治疗方案中早期脉冲施加期间的温度上升和下降行为来预测峰值温度。可以在治疗区域处施加的前几个激光脉冲期间测量皮肤表面温度，并且使用温度测量来推断后续脉冲施加期间的预期皮肤表面温度，使得可以相应地调整后续脉冲的能量分布。例如，可以调整诸如激光脉冲持续时间、功率和脉冲间隔之类的激光参数，以便向目标发色团输送适当量的能量，同时避免对周围介质的损伤。

图7中所示的流程图图示了根据实施例的基于实时皮肤表面温度测量的激光系统参数闭环控制的示例性过程。过程700开始于激光治疗方案的初始化，其中激光系统设置在治疗设置（即，功率、脉冲宽度等治疗水平）。在步骤712中，根据治疗方案将激光脉冲施加到治疗区域。治疗方案可以牵涉例如施加顺序增加功率的脉冲，或者重复施加到治疗区域的基本相同功率设置的脉冲。示例治疗方案牵涉重复施加来自22W激光器的激光脉冲，其具有5毫米乘5毫米的光点大小和150ms持续时间。

继续参考图7，在施加每个激光脉冲期间，在步骤714中测量治疗区域处的皮肤表面温度。可选地，在脉冲之间的冷却下来时段期间测量皮肤表面温度。例如，可以通过25Hz刷新率红外相机进行测量。更快的设备、诸如400Hz刷新率温度测量设备可以用于在施加激光脉冲时和之后对皮肤表面温度进行更准确的测量。

然后在判定716中进行是否已经收集了足够的皮肤表面温度数据用于曲线拟合目的的确定。如果对判定716的答案为否，则过程返回到步骤712以便施加另一个激光脉冲。如果对判定716的答案为是，则在步骤718中，将测量的皮肤表面温度数据拟合到预测模型。在步骤718期间，生成最大皮肤表面温度和可选的最小皮肤表面温度的曲线拟合。例如，可以通过编辑大量的温度测量或者通过组织的分析建模来生成预测模型，所述温度测量对应于在临床设置中对测试受试者施加激光脉冲。

基于在步骤718中生成的曲线拟合，在步骤720中针对正在治疗的个体的特定治疗区域的适当激光参数进行确定。例如，如果曲线拟合预测皮肤表面温度将上升到预定的阈值温度（诸如45℃）以上，则调整激光参数以减少激光功率。在该情况下，皮肤表面的表面温度测量可以指示受试者上的特定治疗区域对激光脉冲能量吸收特别敏感。替代地，如果曲线拟合预测所期望温度（诸如对于目标发色团损伤为55℃）在当前激光脉冲功率设置下将达不到，则可以调整激光参数以提供必要的治疗功率。如果表皮和真皮的特性使得特定的治疗区域不容易吸收激光脉冲能量，则可能出现这样的情形。

图8图示了根据实施例的基于测量的皮肤表面温度结果的示例性预测闭环控制过程。图8中的图表800示出了在诸如图7中图示的预测闭环控制过程中使用的作为时间的函数的各种温度测量和计算曲线。在图8中，时间零对应于第一激光脉冲（在该情况下，来自22W激光器，150ms脉冲和5毫米乘5毫米平方光点）的施加时刻，在该时刻之前是近似15秒的空气冷却（即，时间-15到零）。在本示例中，贯穿激光脉冲施加，空气冷却被施加于治疗区域。在本示例中，使用25Hz更新率IR相机来测量皮肤表面温度，尽管设想到使用其他温度测量设备。

继续参考图8，由曲线810示出在初始冷却期间测量的皮肤表面温度。由曲线812示出在施加激光脉冲期间测量的皮肤表面温度。由虚线816指示目标皮肤表面温度，这里示出在45.5℃处。

在时间零处开始，在前四个脉冲（用圆点指示）之后的第一温度测量被拟合到预测模型。具体地，在图8中所示的示例中，峰值温度以及紧接在下一次脉冲施加之前的冷却下来温度被拟合到临床生成的预测模型中。最大温度峰值822、824、826和828以及最小温度最低点823、825、827和829被曲线拟合以生成最大温度曲线830和最小温度曲线832（如虚曲线所示）。可选地，在激光脉冲施加之间的冷却下来时段期间进行的温度测量用于改进最大温度峰值和最小温度最低点的测量准确性。

如曲线812中所示，在后续的激光脉冲施加期间测量皮肤表面温度。可以看出，最大和最小温度曲线830和832准确地跟踪测量的皮肤表面温度（即，曲线812的峰值842、844、846和848以及最低点843、845和847）。注意到，预测的温度上升（即，虚曲线830）和实际测量温度（具体地是峰值846和848）指示通过施加脉冲6和7已经实现45.5℃的期望温度，因此激光治疗方案在没有施加第八脉冲的情况下停止。

即使利用相对慢的温度测量设备、诸如25Hz刷新IR相机，在激光脉冲施加之间的冷却下来时段期间拟合温度数据也允许对利用每次脉冲施加而实现的快速温度上升的良好估计。如果使用更快的温度测量设备（例如，400Hz刷新率或更快），则可以直接实时测量温度分布。

前述内容是对本发明的说明，并且不应解释为对本发明的限制。尽管已经描述了本发明的几个示例性实施例，但是本领域技术人员将容易领会，在示例性实施例中，在本质上不脱离本发明的新颖教导和优点的情况下，许多修改是可能的。例如，可以使用具有其他波长（诸如大约1210 nm）的激光。替代地，上述预治疗分析方法可以与其他治疗方案一起使用，所述其他治疗方案诸如在Sakamoto等人的WIPO 专利申请WO/2018/076011和McDaniel的WIPO 专利申请WO/2003/017824中描述的那些。事实上，所述方法适用于牵涉可能受系统、用户、大气条件和治疗间的其他可变性影响的装备的任何热治疗方案。

因此，许多不同的实施例源于以上描述和附图。将理解，字面上描述和说明这些实施例的每个组合和子组合将是过度重复和混淆的。照此，包括附图在内的本说明书应被解释为构成对本文所述实施例的所有组合和子组合以及制作和使用它们的方式和过程的完整书面描述，并应支持对任何这样的组合或子组合的权利要求。

例如，设想到诸如下面的实施例：

1.一种用于确定光热靶向治疗系统内的光源的合适参数集合的方法，所述光热靶向治疗系统用于靶向包埋在介质中的发色团，所述方法包括，在施用治疗方案之前：1）以预设功率水平向待治疗的位置施用至少一个激光脉冲，所述预设功率水平在已知损伤阈值以下；2）在施用所述至少一个激光脉冲之后，测量待治疗位置处的皮肤表面温度；3）估计光源参数和皮肤表面温度之间的关系；以及4）限定光源参数的安全操作范围，以便避免待治疗位置处的热损伤。

2. 项目1的方法，其中对第一受试者针对第一治疗区域执行步骤1）至4），然后对第一受试者针对第二治疗区域重复步骤1）至4）。

3. 项目1的方法，其中对第一受试者针对治疗区域执行步骤1）至4），然后对第二受试者针对所述治疗区域重复步骤1）至4）。

4. 项目1的方法，进一步包括将来自同一受试者的先前治疗的治疗数据考虑在内。

5. 项目1的方法，其中在对受试者执行实际治疗方案的同时，重复步骤2）至4）。

6. 一种系统，凭此在特定位置的治疗的初始部分期间皮肤表面的温度测量被用于预测该特定位置处的皮肤表面的未来温度。通过调整一个或多个参数、诸如激光功率、脉冲宽度和影响由一个激光器或多个激光器输送的热能的其他参数，或者通过调整冷却系统的一个或多个参数、诸如空气流动，来使用如此预测的未来温度来调整由一个激光器或多个激光器输送的热能，使得特定位置的皮肤表面的未来温度以及因此不能容易地以直接方式测量的组织的下层区和组成部分的温度达到期望值。

7. 一种系统，凭此在一个相邻区域或多个相邻区域的治疗期间取得的皮肤表面温度测量被用于预测该特定位置处的皮肤表面的未来温度。通过调整一个或多个参数、诸如激光功率、脉冲宽度和影响由一个激光器或多个激光器输送的热能的其他参数，或者通过调整冷却系统的一个或多个参数、诸如空气流动，来使用如此预测的未来温度来调整由一个激光器或多个激光器输送的热能，使得特定位置的未来皮肤表面温度以及因此不能容易地以直接方式测量的组织的下层区和组成部分的温度达到期望值。

在说明书中，已经公开了本发明的实施例，并且尽管采用了特定术语，但是它们仅在一般和描述性的意义上使用，而不是出于限制的目的。尽管已经描述了本发明的几个示例性实施例，但是本领域技术人员将容易领会，在示例性实施例中，在本质上不脱离本发明的新颖教导和优点的情况下，许多修改是可能的。因此，所有这样的修改都旨在被包括在如权利要求中限定的本发明的范围内。因此，应理解，前述内容是对本发明的说明，并且不应被解释为限于所公开的具体实施例，并且对所公开的实施例以及其他实施例的修改旨在被包括在所附权利要求的范围内。本发明由以下权利要求——其中将包括权利要求的等同物——来限定。

Claims (15)

1.一种用于确定合适的参数集合的方法，所述合适的参数集合用于操作用于靶向包埋在介质中的发色团的光热靶向治疗系统内的光源，所述方法包括在向第一受试者施用治疗方案之前：

1）以预设功率水平向第一受试者上的第一治疗位置施用来自光源的至少一个激光脉冲，所述预设功率水平在已知损伤阈值以下；

2）在施用所述至少一个激光脉冲之后，测量第一治疗位置处的皮肤表面温度；

3）估计用于操作光源的参数和第一治疗位置处的皮肤表面温度之间的关系；以及

4）限定用于操作光源的参数的安全操作范围，以便避免对第一治疗位置处的介质的热损伤，同时在施用治疗方案中仍然有效地靶向发色团。

2.根据权利要求1所述的方法，进一步包括：

在第二治疗位置处施用治疗方案之前，在第一受试者上的第二治疗位置处重复步骤1）至4）。

3.根据权利要求1所述的方法，进一步包括：

在对第二受试者施用治疗方案之前，在第二受试者上的第一治疗位置处重复步骤1）至4）。

4.根据权利要求1所述的方法，进一步包括：

5）在光热靶向治疗系统的存储器中存储用于在第一治疗位置处操作第一受试者的光源的参数的安全操作范围，以及

6）当在稍后时间对第一受试者施用治疗方案时，将如此存储在存储器中的参数考虑在内。

5.根据权利要求1所述的方法，进一步包括，在施用治疗方案期间：

5）在第一治疗位置处测量皮肤表面温度至少一次；

6）在第一治疗位置处调整光源参数的安全操作范围，同时在继续治疗方案中仍然提供有效的光热靶向治疗。

6.根据权利要求5所述的方法，进一步包括：

7）如果在第一治疗位置处的皮肤表面温度达到预设的阈值温度，则调整光源参数以减少在第一治疗位置处入射的有效功率。

7.根据权利要求1所述的方法，其中限定光源参数的安全操作范围包括设置激光功率、脉冲宽度、脉冲间隔、最大功率输出和皮肤表面冷却机制中的至少一个。

8.一种用于靶向包埋在介质中的发色团的光热靶向治疗系统，所述系统包括：

光源，被配置用于当使用参数集合操作时，在一功率水平范围内提供激光脉冲，所述功率水平范围包括发色团的已知损伤阈值和治疗位置；

用于测量治疗位置处的皮肤表面温度的温度测量装置；以及

用于控制光源和温度测量装置的控制器，

其中控制器被配置用于

估计光源参数和治疗位置处皮肤表面温度之间的关系，

为光源参数集合限定安全操作范围以便避免对治疗位置处介质的热损伤，同时在施用治疗方案中仍然有效地靶向发色团，以及

将光源设置为在安全操作范围内施用激光脉冲。

9.一种用于调整合适参数集合的方法，所述合适参数集合用于在第一治疗位置处对第一受试者施用治疗方案期间操作用于靶向包埋在介质中的发色团的光热靶向治疗系统内的光源，所述方法包括：

1）在第一治疗位置处测量皮肤表面温度至少一次；

2）当在第一治疗位置处对第一受试者施用治疗方案时，预测皮肤温度；以及

3）调整用于操作光源的至少一个参数，使得第一治疗位置处的皮肤表面温度的未来测量将不超过指定值，

其中预测皮肤温度考虑传热模型和一系列实验结果中的至少一个。

10.根据权利要求9所述的方法，进一步包括：

4）如果在第一治疗位置处的皮肤表面温度达到预设的阈值温度，则进一步调整用于操作光源的参数以减少在第一治疗位置处入射的有效功率。

11.根据权利要求9所述的方法，进一步包括：

在第二治疗位置处施用治疗方案期间，在第一受试者上的第二治疗位置处重复步骤1）–3）。

12.根据权利要求9所述的方法，进一步包括：

在对第二受试者施用治疗方案期间，在第二受试者上的第一治疗位置处重复步骤1）–3）。

13.根据权利要求9所述的方法，进一步包括：

4）在存储器中存储用于在第一治疗位置处操作第一受试者的光源的参数；和

5）当在稍后时间对第一受试者施用治疗方案时，将如此存储在存储器中的用于操作光源的参数考虑在内。

14.一种用于在治疗位置处靶向包埋在介质中的发色团的光热靶向治疗系统，所述系统包括：

光源，被配置用于当使用参数集合操作时，在一功率水平范围内提供激光脉冲，所述功率水平范围包括发色团的已知损伤阈值和治疗位置；

用于测量在治疗位置处的皮肤表面温度的温度测量装置；以及

用于控制光源和温度测量装置的控制器，

其中控制器被配置用于

估计光源参数和治疗位置处皮肤表面温度之间的关系，

基于光源参数和如此估计的皮肤表面温度之间的关系，预测治疗位置处的未来皮肤表面温度，以及

调整光源的至少一个参数，使得皮肤表面温度的未来测量将不超过指定值。

15.根据权利要求14所述的光热靶向治疗系统，其中光源参数包括激光功率、脉冲宽度、脉冲数量和冷却空气流动中的至少一个。

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