CN113272643A - 样品大小色谱装置 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种色谱装置，该色谱装置具有通过将上部壳体超声焊接到下部壳体而形成的壳体。压缩延伸部和凸台位于该壳体的内部，其中介质被设置在压缩延伸部和凸台之间，使得该介质的周边被压缩在压缩延伸部和凸台之间，从而在上部壳体被超声焊接到下部壳体之后沿着周边形成液体不可透过的密封部。

Description

样品大小色谱装置

背景技术

在药物分子的开发过程中，必须纯化实验室用量的流体。在生物制药实验室筛选中，必须纯化少量含有重组蛋白、单克隆抗体或疫苗的溶液以用于进一步分析和测试。通常存在与之一起使用的有限量的原型溶液。因此，需要能够纯化少量溶液的小型装置。

发明内容

膜色谱法是离子交换色谱法的相对新的方法，该方法从生物加工行业对克服常规的基于树脂-珠的色谱法的限制的需求发展而来。膜色谱装置包括微孔膜(介质)，该微孔膜具有包含可结合目标蛋白质的吸附位点的孔隙。由于膜色谱装置依赖于对流质量传递，因此可使用更高的流速而没有显著的压降，从而具有更高的通过量和减少的处理时间。基于膜的色谱装置有三种主要类型：平板、中空纤维和径流。平板色谱装置通常更受欢迎，因为它们具有更大的吸收膜体积。

膜色谱装置具有通常与分子的开发阶段相关的各种大小。实验室装置通常具有约0.08mL至3mL的膜(介质)体积。大型装置或原型装置通常具有约15mL至100mL的膜(介质)体积。商业生产装置通常具有大于或等于200mL的膜(介质)体积。应当指出的是，可取决于客户的需要提供其他膜体积。在本发明的各种实施方案中，膜(介质)体积可小于或等于14mL、13mL、12mL、11mL、10mL、9mL、8mL、7mL、6mL、5mL、4mL或3mL并且大于或等于0.01mL。

计算膜(介质)体积的一种方式是将有效过滤面积(EFA)乘以标称膜(介质)高度或厚度。标称膜(介质)高度或厚度可使用卡尺测量，并且EFA可通过将染料溶液过滤通过装置来测量。染料结合到膜(介质)，并且在染料穿透到出口流之后，将装置切开，并且测量膜(介质)的(一个或多个)层中的染料污渍的直径以确定平均直径，或者可例如使用光学方法直接测量染色面积。染料污渍(如果多于一个层)的平均直径用于使用圆面积的公式计算EFA，或者可将每层的测量面积求平均来得出EFA。

虽然本发明可与任何期望的膜(介质)体积一起使用，但其特别适用于实验室装置。虽然本发明称之为“色谱装置”和“膜色谱装置”，但本发明的所有方面同样适用于其他类型的过滤和色谱介质，诸如(但不限于)水凝胶官能化非织造物、纤维素和硅藻土基带电介质、活性炭和官能化膜。具有小膜(介质)体积的实验室色谱装置具有三个主要挑战。对于膜(介质)体积小于或等于0.5mL的装置，这些挑战变得甚至更显著。

空气截留-在小型装置中，膜或介质的直径与生物加工行业中使用的标准鲁尔连接器的直径具有相同的数量级。这留出很少空间来添加将流体引入到装置中的入口和同时吹扫上游空气的通气孔两者。当今市场上的注射器过滤器和其他小型色谱装置不具有通气孔。因此，这些装置常常伴随着用于吹扫空气的复杂的多步骤方法。即使采用了吹扫这些装置中的空气的详细工序，空气截留也是该大小的装置中的显著问题。

隧穿-在早期实验室测试期间，可用流体的体积通常非常低。因此，实验室装置应在膜或介质上游具有低顶部空间，以使流体损失最小化。与和膜或介质盘轴向对齐的入口联接的小顶部空间使得进料溶液“隧穿”穿过盘的中心，从而导致过早穿透。这种隧穿效应在行业中也是已知的，并且是由于较差的上游流重新分布导致溶质在膜或介质的中间饱和。一种可能的解决方案是增加顶部空间，当与膜或介质背压组合时，这导致一些重新分布以及更好的膜或介质利用率。然而，该方法是不可取的，因为其增加了滞留体积。

边缘效应-在平板色谱装置中，膜或介质边缘通常通过压缩密封。这在边缘附近形成局部区域，在该局部区域处可降低膜或介质渗透性。这可导致较高的压降和色谱膜或介质的较小利用率。在未压缩膜或介质面积比压缩边缘的面积大得多的较大装置中，该问题较少。然而，在实验室装置中，边缘压缩可具有显著影响。另外，当膜或介质在装置中被密封到恒定高度时，批次间的膜或介质厚度变化可导致装置性能的显著变化。

由于上述效应，与大型装置或生产装置相比，实验室装置通常将具有不同的性能特性。因此，需要一种减轻这些效应并控制实验室装置中的媒体变化以匹配大型装置或生产装置的性能特性的方法。

本发明解决了这些问题中的一者或多者，并且驻留在色谱装置中，该色谱装置包括：上部壳体，该上部壳体具有入口；下部壳体，该下部壳体具有出口；上部壳体和下部壳体通过互锁焊接延伸部和相对台阶超声焊接在一起，从而形成壳体，互锁焊接延伸部位于上部壳体和下部壳体中的一者上并具有倒角尖端，并且所述相对台阶位于上部壳体或下部壳体中的另一者上并与互锁焊接延伸部相对；壳体纵向轴线，该壳体纵向轴线穿过壳体；压缩延伸部和相对凸台，压缩延伸部位于上部壳体和下部壳体中的一者上并被定位成比互锁焊接延伸部更靠近纵向轴线，相对凸台位于上部壳体和下部壳体中的另一者上并与压缩延伸部相对；以及介质，该介质被设置在该压缩延伸部和该凸台之间，使得介质的周边被压缩在该压缩延伸部和该凸台之间，从而在该上部壳体被超声焊接到该下部壳体之后沿着该周边形成液体不可透过的密封部。

在另一个实施方案中，本发明在于一种色谱装置，该色谱装置包括：上部壳体，该上部壳体具有带有入口纵向轴线的入口、带有通气孔纵向轴线的通气孔以及腔室；入口和通气孔与腔室流体连通；下部壳体，该下部壳体具有出口；介质，该介质被设置在入口和出口之间的腔室中；上部壳体和下部壳体在不透流体的密封部中彼此结合，从而形成具有壳体纵向轴线的壳体；并且其中入口纵向轴线被设置成与壳体纵向轴线成角度α；通气孔纵向轴线被设置成与壳体纵向轴线成角度β；并且其中α和β介于10度至80度之间。

在另一个实施方案中，本发明在于一种匹配色谱装置的动态结合能力(DBC)的方法，该方法包括：确定第一色谱装置的介质对测试溶液(challenge solution)的DBC；提供第二色谱装置，该第二色谱装置具有通过将上部壳体超声焊接到下部壳体的而形成的壳体、压缩延伸部以及凸台，压缩延伸部和凸台位于壳体的内部，其中介质被设置在压缩延伸部和凸台之间，使得介质的周边被压缩在压缩延伸部和凸台之间，从而在上部壳体被超声焊接到下部壳体之后沿着周边形成液体不可透过的密封部；在超声焊接期间在不同条件下形成多个第二装置以改变沿周边的介质压缩；测试多个第二装置以确定每个第二装置对测试溶液的DBC；针对与第一装置的DBC大致相同的第二装置的DBC来选择超声焊接条件；以及使用所选择的超声焊接条件制造另外多个第二装置。

附图说明

图1为色谱装置的前视图。

图2为图1的色谱装置的俯视图。

图3为图1的色谱装置的仰视图。

图4是图1的色谱装置的透视图。

图5为图2中在5-5处截取的色谱装置的剖视图。

图6是示出另一个实施方案的图5中所描绘的色谱装置的剖视图。

图7是如图6所示的色谱装置在超声焊接上部壳体和下部壳体之前的剖视图。

图8是色谱装置的一个实施方案的结合能力与壳体高度Y的图示。

具体实施方式

在整个该文档中，以一个范围格式表达的值应当以灵活的方式解释为不仅包括作为范围的极限明确列举的数值而且还包括涵盖在该范围内的所有单个数值或子范围，如同明确列举了每个数值和子范围一样。例如，范围“约0.1％至约5％”或“约0.1％至5％”应当解释为不仅包括约0.1％至约5％，而且还包括在指示范围内的单个值(例如，1％、2％、3％、和4％)和子范围(例如，0.1％至0.5％、1.1％至2.2％、3.3％至4.4％)。除非另外指明，否则表述“约X至Y”具有与“约X至约Y”相同的含义。同样，除非另外指明，否则表述“约X、Y或约Z”具有与“约X、约Y或约Z”相同的含义。

在该文档中，除非上下文清楚地指明，否则术语“一个”、“一种”或“该/所述”用于包括一个(种)或多于一个(种)。除非另外指明，否则术语“或”用于指非排他性的“或”。表述“A和B中的至少一者”或“A或B中的至少一者”具有与“A、B或者A和B”相同的含义。此外，应当理解，本文所用且未以其他方式定义的措辞或术语仅出于说明的目的而不具有限制性。部分标题的任何使用均旨在有助于文档的理解且不应当解释为是限制性的；与部分标题相关的信息可在该特定部分内或外出现。

如本文所用，术语“约”可允许例如数值或范围的一定程度的可变性，例如在所述值或所述范围极限的10％内、5％内或1％内，并且包括确切表述的值或范围。

如本文所用，术语“基本上”是指大部分或大多数，如至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.9％、99.99％、或至少约99.999％或更多、或100％。本文所用的术语“基本上不含”可意为没有或具有微不足道的量使得所存在的材料量不影响包含该材料的组合物的材料性能，使得组合物含有约0重量％至约5重量％的材料，或约0重量％至约1重量％，或约5重量％或更少，或少于或等于约4.5重量％、4重量％、3.5重量％、3重量％、2.5重量％、2重量％、1.5重量％、1重量％、0.9重量％、0.8重量％、0.7重量％、0.6重量％、0.5重量％、0.4重量％、0.3重量％、0.2重量％、0.1重量％、0.01重量％，或约0.001重量％或更少。

色谱装置

现在参见图1、图2、图3、图4和图5，示出了色谱装置8。该装置具有通过将上部壳体12结合到下部壳体14而形成的壳体10。壳体具有入口16、出口18和任选的通气孔20。腔室24中的膜或介质22被设置在入口16和出口18之间，使得来自入口16的流体进入内部腔室24，然后穿过介质22并离开出口18。腔室24与入口16和通气孔20流体连通，使得腔室24中的任何空气可被吹扫出通气孔20。鲁尔锁连接器(未示出)可附接到通气孔20并且用作阀以从腔室24吹扫空气，直到来自入口16的液体开始离开通气孔20并且阀关闭为止。在例示的实施方案中，膜体积为0.08mL，但这可通过增加或减小介质的直径并将壳体的大小调节至该直径而容易地改变。

如图1所示，入口16和通气孔20中的至少一者被设置成与壳体10的纵向轴线26成一定角度，并且优选地两者均被设置成与纵向轴线成一定角度。如图所示，入口16被设置成与壳体纵向轴线26成角度α，并且通气孔被设置成与壳体纵向轴线成角度β。这产生了两个有益效果。首先，其为待使用的入口16和通气孔20两者上的鲁尔锁定连接器的使用提供足够的间隙，从而提供从腔室24吹扫空气的快速且方便的方法。轴向对准的入口在小体积实验室装置中不提供足够的间隙以包括具有可靠锁定(positive lock)密封部(诸如鲁尔锁定连接器)的通气孔。

其次，成角度的入口16在进入的流体流穿过腔室24时引导该进入的流体流以如图5中的箭头所示的除90度之外的角度撞击介质的上表面。在入口平行于纵向轴线26轴向对齐的情况下，进入的流体以大约90度直接在介质的中心撞击介质的表面。该设计遭遇上述隧穿问题。使入口16成角度使得进入的流体流具有平行于介质的上表面的切向速度分量，这将导致进入的流体中的至少一些在流过介质之前流过介质的上表面的至少一部分。这与将一桶水以一定角度抛到地板上以冲洗地板并使水沿着地板在远离排空桶的人的方向上铺展的动作不同。使入口成角度不仅有助于防止隧穿，而且还有助于将空气从腔室24朝向通气孔20驱动并离开该通气孔驱动。入口的角位置可被设计成使得流入装置中的一定体积的缓冲液或溶质不会由于表面张力和边缘效应而立即渗透介质，而是相反在介质的顶部上流动并进入腔室壁中。进入的流体体积的这种运动导致腔室内的自动重新分布和混合，从而提供介质容量的更均匀利用。

在装置的各种实施方案中，入口的纵向轴线28与壳体纵向轴线26之间的角度α可为约10度至约80度、约25度至约65度或约40度至约50度。在装置的各种实施方案中，通气孔的纵向轴线30和壳体纵向轴线26之间的角度β可为约10度至约80度，约25度至约65度，或约40度至约50度。角度α可与角度β相同、小于或大于角度β。附加地，如果入口和通气孔中的仅一者成角度以用于鲁尔锁定间隙，则优选地入口成角度以用于上述正流动效应。在所示实施方案中，角度α为45度并且角度β为45度，使得入口和通气孔可根据需要互换并且用于相反的功能。

上部壳体12和下部壳体14被设计成被超声焊接在一起以形成最终的不透液体的壳体，同时还为介质提供封边。具体地讲，在组装期间施加到壳体以用于压缩上部壳体部分和下部壳体部分的力受到控制，同时超声焊接以可靠地控制介质的压缩，而不管介质厚度的变化如何。下文将更详细地讨论独特的焊接工艺。壳体10通常为圆形，但可采用任何其他合适的形状。

如图5最佳所示，上部壳体12包括两个圆柱形突起部32，该突出部在壳体纵向轴线26的每侧上从上部盘36的上表面34延伸并且被设置成与壳体纵向轴线成一定角度，从而在它们之间形成截短的V形形状。每个圆柱形突起部具有锥形内部镗孔38以适配鲁尔锁渐缩部并且与腔室24流体连通。截顶半球形表面40存在于腔室24的内部，并且在入口和出口之间模制到上部盘36的中心以减小腔室的体积。入口和通气孔的锥形孔38与通向腔室24的圆柱形通道42流体连通，从而使流体通过锥形孔进入圆柱形通道并进入组装好的壳体的腔室中。该腔室的形状大致为圆柱形，具有如图所示的截顶半球形上表面。可采用其他腔室形状，并且一般来讲，腔室的总体大小尽可能小以减小滞留体积，同时仍然允许入口、通气孔、腔室和介质表面之间的流体连通。

如本文所用，为了方便起见，上部壳体12是相对术语，并且在一个实施方案中，上部壳体是具有到腔室24中的入口16和通气孔20两者的壳体部分。以类似的方式，为了方便起见，下部壳体是相对的术语。第一壳体部分可用于代替上部壳体，并且第二壳体部分可用于代替下部壳体。在本说明书通篇中，对于提及的任何元件，术语“上”出现之处可用“第一”代替，并且术语“下”出现之处可用“第二”代替。

如图5、图6和图7所示，压缩延伸部46从上部壳体12的上部盘36的下表面44延伸，该压缩延伸部在一些实施方案中是突出的环形结构。对于除圆形之外的介质周边的其他几何形状，诸如正方形或六边形，压缩延伸部将呈现与介质周边相同的对应形状。压缩延伸部46与支撑介质22的凸台60协作将介质的周边压缩至如图所示的距离X。这密封了介质的周边，防止流体从腔室24渗漏并绕过介质的周边到达出口18。需要足够的压缩以防止渗漏；然而，如果介质被过度压缩，则由于压缩而损失过多的介质面积，并且实验室装置的性能可显著偏离使用相同介质的大型装置或生产装置。因此，从下表面44突出的压缩延伸部的高度联合上部壳体和下部壳体在被超声焊接时被挤压在一起的紧密程度来控制距离X和所得的介质盘22的边缘压缩。在实际超声焊接期间，焊接能量被设定为控制介质的相对边缘压缩。虽然利用从上部壳体的下表面延伸的压缩延伸部46与下部壳体上的凸台60结合来描绘壳体，但两个部件可被切换并且压缩延伸部46可从下部壳体延伸，并且凸台60可驻留在上部壳体上。同样在另选的实施方案中，凸台60可从壳体内部的周围表面凸起。例如，可使用两个延伸部来挤压介质的周边以将其密封。

从上部壳体12的下表面44突出的是互锁焊接延伸部48，该互锁焊接延伸部被焊接到下部壳体14。在一些实施方案中，互锁焊接延伸部也是具有倒角尖端49的突出环，以在超声焊接工艺期间使用。互锁焊接延伸部位于压缩延伸部的外侧，与壳体纵向轴线相距更大的距离。互锁焊接延伸部48最初邻接下部壳体中的任选凹槽53中的台阶51，如图7所示。壳体的中心部分在焊接之前具有高度Y’，并且压缩延伸部具有高度X’。由于斜面和台阶的缘故，壳体Y的最终高度可随着在焊接期间施加到壳体的超声能量的量的增加而改变。这然后影响最终压缩边缘尺寸X。随着在超声焊接工艺期间施加的能量越多，台阶高度51减小得越多并且倒角尖端49滑动到凹槽53中的深度更深。将图7与图6进行比较。因此，即使零件被完全焊接到彼此，胶囊Y的最终高度也可以变化，这继而改变边缘压缩距离X。如稍后将看到的，由于超声焊机的焊头和砧座迫使两个壳体部分在一起，因此在超声焊接期间，装置的动态结合能力与由壳体的高度Y控制的距离X成比例。施加更多的能量通过允许倒角尖端53和互锁焊接延伸部49更深地滑动到凹槽53中而减小最终组装高度Y，从而导致介质的更多边缘压缩和减小的高度X。对于所施加的更少的焊接能量而言，相反的情况是产生更大的最终组装高度Y和更小的边缘压缩以及更大的尺寸X。虽然壳体被描绘成具有从上部壳体12的下表面44延伸的互锁焊接延伸部48和位于下部壳体14上的台阶51，但是互锁焊接延伸部48可从下部壳体14延伸，并且台阶51可驻留在上部壳体上。互锁的焊接延伸部的横截面轮廓及其周边的形状可针对不同的壳体几何形状进行调整。环形形状适用于如图所示的圆形介质22。

在一个实施方案中，使用圆形介质，并且压缩延伸部和互锁焊接延伸部为突出环，如下所述。用于压缩延伸以压缩介质周边的第一突出环46和用于互锁焊接延伸的第二突出环48从上部盘36的下表面44延伸，该第二突出环设置在上部盘36的外径50的内侧。选择第一突出环的纵向长度以压紧并密封介质周边。第二突出环的纵向长度被选择为超声焊接下部壳体上的特征并与该特征配合，同时允许尺寸X在一定高度范围内变化，同时仍沿着所述周边保持介质密封。具有显著厚度变化的介质可需要具有针对突出环的不同纵向长度尺寸，以便不会过度压缩介质，从而降低性能或无法沿着边缘密封介质以防止绕过。如图所示，第一突出环和第二突出环具有侧壁，该侧壁随着较厚的基部和较窄的尖端而渐缩。可利用其他横截面几何形状。第一突出环46的第一侧壁52形成腔室24的位于入口和通气孔下方的侧壁的一部分。

如在图5中最佳所见，下部壳体14具有从下部盘56的上表面延伸的第三突出环52和第四突出环54。这些突出环是任选的，但是是优选的。在两个环之间形成谷或凹槽53，互锁焊接延伸部被设置在该谷或凹槽中以用于超声焊接附接到下部壳体。第四突出环52的外部侧壁形成组装好的壳体的大部分外部侧壁，并且可任选地滚花或具有沿着周边间隔开的纵向肋58，以在握持壳体10的时提供增强的抓握。第三突出环和第四突出环的内部侧壁倾斜以匹配上部壳体上的第二突出环的锥度，以用于嵌套两个壳体部分。将互锁焊接延伸部48嵌套在第三突出环52和第四突出环54之间为焊接壳体提供更大的结构完整性，从而允许组装的壳体更好地抵抗对壳体的侧向力而不破坏超声焊接。另外，第三突出环52的内表面用作导向装置和定心装置，以用于在组装部件时将圆形介质22定位到凸台60上，如图7最佳所示。

圆形凸台60位于第四突出环在其最内侧壁的基部处的内侧，该圆形凸台支撑被放置在下部壳体的中心中的圆形介质盘22的周边。第四突出环通常可引导介质到适当位置并将介质中心定位到支撑凸台60上。从凸台的上表面62到第一突出环46的尖端64(压缩延伸)的距离X被选择为影响介质的必要压缩，以沿着介质盘的周边提供不透流体的密封，并且通过在超声焊接过程中控制该距离来将实验室装置的性能与大型装置或生产装置最佳地匹配。任选的圆碟形凹槽66位于圆形凸台下方，该圆碟形凹槽充当漏斗以将过滤后的流体引导至出口。平行于壳体纵向轴线26并与其同心的圆柱形突起部32从下部盘56的下表面68延伸。圆柱形突起部具有锥形内部镗孔38以适配鲁尔锁渐缩部，并且与碟形凹槽66流体连通。出口的锥形内部镗孔38与通向碟形凹槽的圆柱形通道42流体连通，从而使流体从碟形凹槽通过圆柱形通道并通过锥形镗孔流出壳体。

壳体设计的独特特征是介质压紧与装置内的介质的所讨论的周边密封部的组合。通常，色谱装置具有O形环或垫圈以密封和压缩介质。该设计的特征之一是经由第一突出环的尖端和圆形凸台结合上部壳体和下部壳体之间的介质挤压，如图5所示。这提供了控制介质压缩的直接方式，并且可适应色谱介质中的厚度变化，因为壳体部分在固定负载下被超声焊接，并且最终焊接高度可随着介质的厚度变化而变化。装置组件的这种设计与上部壳体部分和下部壳体部分的超声焊接相结合确保了边缘效应保持一致(尽管介质厚度变化)，并且提供了如在实施方案中所见的可预测的装置容量和压降的方式。

当今市场上的典型实验室级色谱装置是通过下列步骤来制造的：组装两件式壳体(入口壳体部分、出口壳体部分)，其中内部介质被设置在壳体部分之间，将整个组装好的壳体压缩到固定高度，然后使用重叠注塑工艺。重叠注塑工艺涉及将两个壳体部分压缩到最终指定高度，然后将熔融塑料喷射到壳体组件的外部，以形成不透流体的壳体，该壳体在施加熔融塑料之前保持预定的压缩组件高度。在该工艺期间，可将若干吨的力施加在色谱介质上，这导致突出且大的压缩周边区。该大的压缩周边区降低了如上所讨论的色谱装置的性能。在重叠注塑工艺期间，组装的壳体部分上的大压缩力是容纳熔融塑料并防止毛边所必需的。选择预定模具高度以防止毛边。因此，较厚的介质比较薄的介质经历更大的压缩，从而导致小体积色谱装置的显著性能变化。这种制造色谱装置的方法在以下意义上不那么灵活：将需要用于重叠注塑工艺的多个模具以确保色谱介质在周边处的压缩对于各种介质厚度是相同的。

另一方面，超声波粘结可涉及将入口壳体部分、出口壳体部分和内部色谱介质的组件压缩到指定的力而不是固定的高度。在达到该预定力时，超声焊接过程开始，并且施加到导能器的振动能引起局部熔融和粘结。在该方法中，色谱介质的边缘仅经受数磅的力(比重叠注塑方法期间观察到的力小多个数量级)。超声波粘结导致较小的压缩周边区，并且实际压缩量可通过在超声焊接过程期间施加的能量来控制，这改变了组装好的壳体的最终高度。此外，因为焊接的开始由力设定值触发，所以介质厚度的正常变化不会明显地影响周边受影响的压缩区的大小。较厚的介质将具有较高的壳体高度，而较薄的介质将具有较短的壳体高度。焊接过程为对介质厚度的变化的自补偿。因此，本设计提供了确保组装性能一致的简单方式。

这种制造色谱装置的方法非常通用，并且可适应不同厚度的色谱介质。不同类型的产品的介质厚度的大偏差可需要压缩延伸部和互锁焊接延伸部的不同纵向长度，但是由于制造公差的标称变化易于处理，并且由该方法制造的色谱装置将具有更一致的性能。

现在参见图6，图中示出了色谱装置的另一个实施方案。挡板70从腔室的顶板延伸，该挡板将入口流重新导向至更平行于壳体纵向轴线的方向，如箭头所示。在一个实施方案中，挡板是第五突出环，该第五突出环具有大致平行于纵向轴线26的侧壁72，并且在纵向方向上延伸足够的距离以如所述重新导向入口流，但足够短以防止溶胀介质和挡板特征部之间的干扰。第五突出环的外径足够小以适配在入口和通气孔的圆柱形通道42之间，其中第五突出环标称地刚好从这些通道与腔室24交汇的位置的内侧开始，如图所示。在一些实施方案中，第五突出环在纵向上的高度与鲁尔连接器的直径相同数量级，诸如介于约3mm至约6mm之间。

取决于色谱膜的表面张力和润湿特性，可需要挡板70。挡板有助于引导缓冲液或溶质的入口流沿着腔室侧壁并到达介质的压缩周边上。由于介质在该区域中的渗透性可较低，因此缓冲液或溶质趋于朝介质盘的中心重新分布以通过介质。这种现象是抵抗如前所述隧穿效应的另一种方式。

与装置一起使用的合适的色谱膜或介质是已知的，并且可包括购自3M公司(3MCorporation)、颇尔公司(Pall Corporation)或赛多利斯(Sartorius)的色谱膜或介质。一般来讲，将介质冲切成对于期望应用具有正确膜体积的合适直径，并且将圆形凸台的直径选择为与介质的直径相同或略大于介质的直径。

形成入口、出口和通气孔的圆柱形突起部的尺寸可被设定成与渐缩鲁尔锁连接器配合。为了有利于鲁尔锁连接器，这些圆柱形突起部32的外表面可具有两个相对的横向突片80，该横向突片从圆柱形突起部的外部圆形直径延伸并且被设置在该圆柱形突起部的远侧端部附近。突片与凸鲁尔锁定连接器中的螺纹接合。任选地，其他流体连接器诸如软管倒钩也可用于引导流体进出色谱装置。

色谱装置优选地由合适的材料注塑而成。有利地，该材料易于被超声焊接，使得上部壳体和下部壳体可以不透流体的方式接合。用于壳体的合适材料包括热塑性塑料，诸如乙缩醛(POM)、丙烯酸(PMMA)、丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)、聚碳酸酯(PC)、聚乙烯(LD/HDPE)、聚苯醚(PPO)、聚苯硫醚(PPS)、聚丙烯(PP)等。

另选地，可使用将上部壳体紧固到下部壳体的其他装置，诸如例如在通用水管上使用的不透液体的螺纹连接件。上部壳体和下部壳体可由用于螺纹连接的合适材料制成，诸如塑料或金属。

另选地，壳体可使用三维打印机进行3D打印。在这种情况下，壳体可使用粘合剂诸如环氧树脂或丙烯酸类树脂粘结在一起以形成不透液体的密封部。

匹配实验室色谱装置性能与另一色谱装置性能的方法。

药物开发的初始工作在实验室规模上完成。然后，合适的候选物发展至大型规模，然后发展至生产中用于商业销售。在该方法中使用具有不同容量和介质体积的不同色谱装置。重要的是，无论所选择的装置大小如何，都实现一致的结果，使得随着试验的进行，当移动到下一个更大的装置时，实现类似的结果。

所有色谱装置具有反映介质上的活性化学物质已被充分利用的点的结合能力。此时，装置停止工作以用于预期目的，并且不再从通过介质的溶液中移除目标分子。匹配装置性能的一种方式是确保实验室装置的相对结合能力与大型装置或生产装置的相对结合能力相同。因此，如果具有基本上不同的膜体积的装置对于合适的测试溶液具有相同的结合能力(mg/cm²)，则它们将具有类似的性能。

动态结合能力(DBC)可使用已知的测试溶液在待移除的目标分子的指定初始浓度下测量，然后使该溶液通过具有相同介质但具有显著不同的膜体积或大小的装置。监测装置的流出物，直至观察到目标分子的指定最终浓度，从而提供穿透曲线；据此，通过介质的测试溶液的量可用于计算每平方厘米介质面积移除的目标分子的以mg为单位的质量。如果实验室装置和较大的装置均具有相同的DBC值，则它们在过滤测试溶液时的性能将是类似的(如果不相同的话)。

然而，在本发明之前，不存在改变实验室色谱装置的结合能力的简单方法。发现了意想不到的相关性，表明对于小型装置，DBC与介质的周边压缩大致线性相关(图7)。因此，将实验室装置性能与大型装置或生产装置的性能匹配的一种方式是调节由距离X控制的介质压缩以实现与较大装置相同的DBC。

进行该操作的一种方式是测量对测试溶液具有显著较大膜体积的另一个色谱装置的DBC。对于一些具有特定介质构造的3M大型装置和生产装置，初始浓度为大约1mg/ml的牛血清白蛋白(BSA)溶液的10％透过处的DBC在18mg/cm²至20mg/cm²的范围内。接下来，针对不同水平的周边压缩X映射使用相同介质构造的实验室装置在10％穿透时的相同DBC，如图7所示。因为这是难以直接测量的内部尺寸，所以测量壳体中心的总高度Y，从该总高度可确定距离X。在超声焊接过程中，以焦耳为单位的焊接能量是变化的，这改变了壳体Y的总体高度，从而改变了影响介质的周边压缩的尺寸X。针对一系列能级，诸如200焦耳至700焦耳，制造了各种实验室装置。然后测试每个实验室装置以确定10％穿透BSA溶液的大约1mg/ml的DBC，并相对于壳体边缘高度Y作图，如图7所示且列于表1中。如图所示，对于大约0.490英寸的壳体边缘高度，实验室装置的DBC在18mg/cm²至20mg/cm²的范围内，这与先前测量的生产色谱装置的性能相匹配。这发生在大约200焦耳的焊接能量下。因此，实验室装置的生产随后在与生产装置的动态结合能力性能相匹配的超声焊接条件下进行。因此，实现了实验室装置与生产装置的匹配性能，从而在药物开发过程中提供了显著的客户益处。

如本文所用，“动态结合能力(DBC)”意指在指定流速下由膜(介质)以指定浓度从测试溶液捕集的靶分子的质量随膜(介质)面积的变化，其中终点被定义为在装置流出物中检测到的靶分子的指定浓度。在一个实施方案中，通过使用BSA在20mM磷酸钠(水溶液)中的约1.0mg/ml的准确已知浓度来测量DBC。使溶液在210LMH(升/米²膜表面积/小时)的标准流动条件下通过测试装置。终点通过BSA测试溶液的穿透来确定，如使用280nm下的UV检测由流出物的10％吸光度值(基于初始BSA溶液，定义为100％)所指示。然后使用在达到终点条件之前通过测试装置的测试溶液的体积并计算该体积中BSA的质量来确定动态结合能力。动态结合能力是该质量除以有效膜(介质)面积。

如本文所用，“测试溶液”是指具有准确已知浓度的可选择性地结合到装置的膜(介质)的目标分子的溶液。在一个实施方案中，测试溶液具有1mg/mL BSA的目标值。由溶于1升水的2.75±0.005g一水合磷酸钠制备20mM磷酸水溶液。将大约300mg BSA喷洒在250mL磷酸盐溶液的表面上。通过缓慢水合至少1小时使BSA溶解于缓冲液中。然后使溶液通过0.2μm过滤器进入无菌介质瓶中。BSA的绝对浓度使用Beers定律通过测量溶液在280nm下的UV吸光度来确定，其中0.667作为消光系数(ε)b。

实施例

评估具有大约1mL介质或膜体积的色谱装置。使用质量熔体流动速率(MFR)为9.0g/10min的聚丙烯无规共聚物注塑上部壳体和下部壳体。所选择的色谱介质具有三种主要组分：阴离子交换非织造物、阴离子交换膜和膜载体。阴离子交换非织造介质由四层具有共价附接的季铵官能聚合物的聚丙烯非织造物构成。阴离子交换膜由三层具有共价附接的胍鎓官能聚合物的高孔隙率聚酰胺膜构成。之后是用作组装的壳体胶囊中的支撑层的聚丙烯非织造物。

为了组装色谱装置，对介质部件进行冲压以获得1.0625英寸直径的圆盘。将盘放置在突出环54的内侧的下部壳体14中。上部壳体被定位在介质的顶部上，使得上部壳体的突出环48在下部壳体的突出环52和54之间滑动。将该组件倒置并置于嵌套件或固定件中，使得下部壳体14的外表面68可与超声焊头接触。为了焊接零件，使用Branson 20kHz超声焊机(2000xdt型)、黑色增强器和增益为2.5x的焊头。将50psi的气压、50％的下降速度、80％的振幅、2秒的焊接时间和50lbf的开始焊接触发力被设定为固定参数。焊接能量在200焦耳至700焦耳之间变化，以获得具有不同介质压缩水平的样品，其中较高的能量导致较高的压缩。

将具有色谱介质的壳体组件放置在焊头正下方的嵌套件中，使得壳体纵向轴线26与超声焊头的轴线对准。当焊接过程开始时，焊头在下部壳体上向下压缩壳体和介质组件，直到达到50lbf的力。此时，剪切导能器处于压缩状态。焊头开始振动，将设定量的能量递送到塑料导能器并引起局部熔融和粘结。在焊接持续时间之后，焊头回缩，使焊接色谱装置留在嵌套件中。

为了展示周边压缩对色谱装置性能的影响，制造具有不同介质压缩的样品。在

Pure System(GE Healthcare Life Sciences)上测试这些样品。280nm下的同轴UV监测用于检测蛋白质穿透。用25mM TRIS、50mM NaCl(pH8)溶液以1.94(mL/min)/cm²介质冲洗色谱装置，得到4.12mL/cm²介质。然后，对于0.36mL/cm²介质，将流速减慢至1.09(mL/min)/cm²介质，并读取Δ压力读数。然后用前述缓冲液中的约1mg/mL BSA溶液激发色谱装置，直到出现10％透过。为了确定测试的终止点，测量BSA测试溶液在280nm下的吸光度并计算10％透过值。使用公式1计算色谱装置在10％穿透时的动态结合能力(DBC)。

该色谱装置的滞留体积经测量为约1.1mL。对于所有样本，测量壳体Y的边缘高度。壳体高度Y越小，介质压缩越大。表1示出了各种样品的壳体高度Y、焊接能量和BSA DBC。所有样品的Δ压力均低于5psi，这与这些流速下的膜Δ压力一致。

表1

图7示出BSA DBC作为壳体边缘高度Y的函数。随着壳体边缘高度Y减小，色谱介质具有减小BSA容量的较高周边压缩效应。对于该特定的色谱介质，BSA DBC应为18mg/cm²至20mg/cm²以匹配使用相同介质但具有大得多的膜体积的色谱装置的性能。为了匹配该性能，应将大约200焦耳的超声焊接能量与所述的其他条件一起使用。

Claims (20)

1.一种色谱装置，所述色谱装置包括：

上部壳体，所述上部壳体具有入口；

下部壳体，所述下部壳体具有出口；

所述上部壳体和所述下部壳体通过互锁焊接延伸部和相对台阶超声焊接在一起，从而形成壳体，所述互锁焊接延伸部位于所述上部壳体和所述下部壳体中的一者上并具有倒角尖端，并且所述相对台阶位于所述上部壳体和所述下部壳体中的另一者上并与所述互锁焊接延伸部相对；

壳体纵向轴线，所述壳体纵向轴线穿过所述壳体；

压缩延伸部和相对凸台，所述压缩延伸部位于所述上部壳体和所述下部壳体中的一者上并被定位成比所述互锁焊接延伸部更靠近所述纵向轴线，所述相对凸台位于所述上部壳体和所述下部壳体中的另一者上并与所述压缩延伸部相对；以及

介质，所述介质被设置在所述压缩延伸部和所述凸台之间，使得所述介质的周边被压缩在所述压缩延伸部和所述凸台之间，从而在所述上部壳体被超声焊接到所述下部壳体之后沿着所述周边形成液体不可透过的密封部。

2.根据权利要求1所述的色谱装置，其中所述压缩延伸部和所述互锁焊接延伸部均位于所述上部壳体上并且均包括突出环。

3.根据权利要求2所述的色谱装置，其中所述下部壳体包括第三突出环和第四突出环，并且所述互锁焊接延伸部位于所述第三突出环和所述第四突出环之间的谷中。

4.根据权利要求3所述的色谱装置，其中所述互锁焊接延伸部具有倒角尖端，并且台阶位于所述谷中，并且所述倒角尖端与所述台阶接触。

5.根据权利要求1所述的色谱装置，其中所述入口具有入口纵向轴线，所述入口纵向轴线被设置成与所述壳体纵向轴线成角度α；并且其中α介于10度至80度之间。

6.根据权利要求5所述的色谱装置，所述色谱装置包括挡板，所述挡板将所述入口流的一部分重定向到平行于所述壳体纵向轴线的方向。

7.根据权利要求5所述的色谱装置，所述色谱装置包括通气孔，并且所述通气孔具有通气孔纵向轴线，所述通气孔纵向轴线被设置成与所述壳体纵向轴线成角度β；并且其中β介于10度至80度之间。

8.一种色谱装置，所述色谱装置包括：

上部壳体，所述上部壳体具有带有入口纵向轴线的入口、带有通气孔纵向轴线的通气孔以及腔室；所述入口和所述通气孔与所述腔室流体连通；

下部壳体，所述下部壳体具有出口；

介质，所述介质被设置在所述入口和所述出口之间的所述腔室中；

所述上部壳体和所述下部壳体在不透流体的密封部中彼此结合，从而形成具有壳体纵向轴线的壳体；并且

其中所述入口纵向轴线被设置成与所述壳体纵向轴线成角度α；所述通气孔纵向轴线被设置成与所述壳体纵向轴线成角度β；并且其中α和β介于10度至80度之间。

9.根据权利要求8所述的色谱装置，其中所述介质具有小于或等于3mL的膜体积。

10.根据权利要求8所述的色谱装置，其中所述介质的周边位于压缩延伸部和凸台之间，并且所述周边被压缩在所述压缩延伸部和所述凸台之间，以防止流体绕过所述介质的所述周边附近而穿过所述装置。

11.根据权利要求10所述的色谱装置，其中所述压缩延伸部和互锁焊接延伸部均位于所述上部壳体上并且均包括突出环。

12.根据权利要求11所述的色谱装置，其中所述下部壳体包括第三突出环和第四突出环，并且所述互锁焊接延伸部位于所述第三突出环和所述第四突出环之间的谷中。

13.根据权利要求8所述的色谱装置，所述色谱装置包括挡板，所述挡板将所述入口流的一部分重定向到平行于所述壳体纵向轴线的方向。

14.根据权利要求13所述的色谱装置，其中所述挡板是从所述上部壳体延伸到所述腔室中的第五突出环。

15.一种匹配色谱装置的动态结合能力(DBC)的方法，所述方法包括：

确定第一色谱装置的介质对测试溶液的DBC；

提供第二色谱装置，所述第二色谱装置具有通过将上部壳体超声焊接到下部壳体而形成的壳体、压缩延伸部以及凸台，所述压缩延伸部和所述凸台位于所述壳体的内部，其中所述介质被设置在所述压缩延伸部和所述凸台之间，使得所述介质的周边被压缩在所述压缩延伸部和所述凸台之间，从而在所述上部壳体被超声焊接到所述下部壳体之后沿着所述周边形成液体不可透过的密封部；

在超声焊接期间在不同条件下形成多个第二装置以改变沿所述周边的所述介质压缩；

测试所述多个第二装置以确定每个第二装置对所述测试溶液的DBC；

针对与所述第一装置的所述DBC大致相同的所述第二装置的所述DBC来选择所述超声焊接条件；以及

使用所选择的超声焊接条件制造另外的多个第二装置。

16.根据权利要求14所述的方法，其中所选择的超声焊接条件包括在所述上部壳体和所述下部壳体被夹持在超声焊机中时将恒定的力施加到所述上部壳体和所述下部壳体。

17.根据权利要求14所述的方法，其中用于超声焊接的不同条件包括改变所施加的以焦耳为单位的能量。

18.根据权利要求14所述的方法，其中所述第一装置对所述介质的体积容量大于15mL，并且所述第二装置对所述介质的体积容量小于3mL。

19.一种制造根据权利要求1所述的色谱装置的方法，所述方法包括将所述上部壳体和所述下部壳体夹持在超声焊机中，并且在所述超声焊接操作期间施加恒定的力。

20.根据权利要求19所述的方法，其中在超声焊接之后由于所述介质的厚度变化，允许所述壳体的组装高度Y变化。

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